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CN1217918C - 氨基环己基醚化合物和其用途 - Google Patents

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S·L·永
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
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Abstract

本发明公开了式(I)的氨基环己基醚化合物或其溶剂化物或可药用盐。在所述式中，A、X和R1-R5如说明书定义。本发明的化合物可配制成组合物和药盒。本发明也公开了所述化合物和组合物的各种体外和体内用途，包括治疗心律失常以及产生止痛和局部麻醉。

Description

氨基环己基醚化合物和其用途
本发明涉及氨基环己基醚化合物，包含氨基环己基醚化合物的药物组合物和药盒，及其治疗用途。
心律失常是一种心跳的正常节律改变现象，通常是由于离子-通道结构、数量或功能异常产生的结果。心房心律失常和心室心律失常均是公知的。由于心脏心律失常而引起的这种不幸的主要原因是被称之为心室纤维性颤动(VF)的心室心律失常亚型。保守的估计表明，仅仅在美国，每年有超过一百万的美国人将会新产生或复发冠状发作(被称之为心肌梗塞或致死性冠心病)。其中，大约650,000人为首次心脏病发作，而450,000人为复发性发作。大约三分之一的人将因这些疾病发作而死亡。每年死于至冠心病的人至少为250,000人，在送达医院前有症状的时间为1小时。由于心脏停止跳动(通常因心室纤维性颤动)而引起突然死亡。
在临床实践中，心房纤维性颤动(AF)是最普通的心律失常，在许多个体中是发病的原因(Pritchett E.L.，N.Engl.J.Med.327(14)：1031 1992年10月1日，discussion 1031-2；Kannel和Wolf，Am.Heart J.123(1)：264-7 1992年1月)。这种疾病的流行可能会随年龄增大而增加，据估计，超过60岁的3-5％的患者具有AF(KannelW.B.，Abbot R.D.，Savage D.D.，McNamara P.M.，N.Engl..IMed.306(17)：1018-22，1982；Wolf P.A.，Abbot R.D.，Kannel W.B.Stroke.22(8)：983-8，1991)。在AF很少是致命的同时，其可损伤心脏功能，并是中风的主要原因(Hinton R.C.，Kistler J.P.，FallonJ.T.，Friedlich A.L.，Fisher C.M.，American Journal ofCardiology 40(4)：509-13，1977；Wolf P.A.，Abbot R.D.，KannelW.B.，Archives of Internal Medicine 147(9)：1561-4，1987；WolfP.A.，Abbot R.D.，Kannel W.B.Stroke.22(8)：983-8，1991；CabinH.S.，Clubb K.S.，Hall C.，Perlmutter R.A.，Feinstein A.R.，American Journal of Cardiology 65(16)：1112-6，1990)。
业已开发了一些抗心律失常药以预防或缓减心脏的心律失常。例如，I类抗心律失常药化合物用来治疗室上的心律失常和心室的心律失常。心室的心律失常治疗是非常重要的，因为这种心律失常是致命的。严重的心室心律失常(心室心搏过速和心室纤维性颤动)常见于心肌局部缺血和/或梗塞形成。心室的纤维性颤动经常在急性心肌局部缺血下发生，通常发生于梗塞完全发生之前。目前，还没有一种令人满意的药物治疗方法可用来治疗和/或预防在急性局部缺血过程中发生的心室纤维性颤动。事实上，大多数的I类抗心律失常化合物实际上会增加具有心肌梗塞的患者的死亡率。
Ia、Ic和III类抗心律失常药用来将最新开始的AF转化成静脉窦节律并防止心律失常复发(Fuch和Podrid，1992；Nattel S.，Hadjis T.，Talajic M.，Drugs 48(3)：345-71，1994)。但是，药物治疗经常受到副作用的限制，包括增加死亡率的可能和功效不充分(Feld G.K.，Circulation.83(6)：2248-50，1990；Coplen S.E.，Antman E.M.，Berlin J.A.，Hewitt P.，Chalmers T.C.，Circulation1991；83(2)：714和Circulation 82(4)：1106-16，1990；Flaker G.C.，Blackshear J.L.，McBride R.，Kronrnal R.A.，Halperin J.L.，HartR.G.，Journal of the American College of Cardiology20(3)：527-32，1992；CAST，N Engl.J Med.321：406，1989；NattelS.，Cardiovascular Research.37(3)：567-77，1998)。I类抗心律失常药的转化率为50-90％(Nattel S.，Hadjis T.，TalajicM.，Drugs 48(3)：345-71，1994；Steinbeck G.，Remp T.，HoffmannE.，Journal of Cardiovascular Electrophysiology.9(8 Suppl)：S 104-8，1998)。III类抗心律失常药显示对于终止心房颤动比对AF更有效，通常其对终止AF被认为较之I类药效率更低(Nattel S.，Hadjis T.，Talajic M.，Drugs.48(3)：345-71，1994；Capucci A.，Aschieri D.，Villani G.Q.，Drugs & Aging 13(1)：51-70，1998)。这些药物的实例包括：伊布利特、多非利特和索他洛尔。这些药物对刚开始的AF转化度为30-50％(Capucci A.，Aschieri D.，Villani G.Q.，Drugs & Aging 13(1)：51-70，1998)，它们还存在诱发Torsades dePointes心室心律失常的危险。对于伊布利特来说，心室前心律失常的危险据估计为约4.4％，大约1.7％的患者需要对顽固性心室心律失常进行心倒转手术(Kowey P.R.，VanderLugt J.T.，Luderer J.R.，AmericanJournal of Cardiology 78(8A)：46-52，1996)。由于这种心律失常很少是致命的，因此，在AF情形下，这些事情是特别悲惨的。
因而，现有技术中需要确定新的抗心律失常治疗，不仅用于心室心律失常，而且用于心房心律失常。本发明满足了这种要求，并还提供了其它的一些相关的优点。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种式(I)的氨基环己基醚化合物，或其溶剂化物或其可药用盐，包括其分离的对映异构体、非对映异构体和立体异构体和其混合物：
Figure C9980668200291
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、-C(R6，R14)-Y-和-C(R13)＝CH-，条件是：
1)当X为单键，R1，R2，R3，R4和R5分别为氢时，A不为苯基，和
2)当R1和R2独立选自氢或C1-C8烷基，或R1和R2和与其直接连接的氮原子一起形成苯二酰亚氨基，X，R3，R4和R5如上定义，A为C3-C13碳环时，A不为被另一芳基取代的芳环；
Y选自：单键、O、S和C1-C4亚烷基；
R13选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基；
R1和R2选自：氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基、C1-C8羟基烷基和C7-C12芳烷基；或
R1和R2与式(I)中直接与其相连的氮原子一起形成式(II)所示的环：
其中，式(II)的环是如所示的氮以及3-9个其它环原子形成的，所述环原子选自：碳、氮、氧和硫；其中，任何两个相邻的环原子可通过单或双键连接在一起，并且，任何其它碳环原子中的一个或多个可被1或2个取代基取代，所述取代基选自：氢、羟基、C1-C3羟基烷基、氧代、C2-C4酰基、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基、C1-C20链烷酰氧基，或者可被取代而形成包含1或2个选自氧和硫的杂原子的螺五或六元杂环；并且，任何两个相邻的其它碳环原子可稠合成C3-C8碳环，以及其它氮环原子中的1个或多个可被选自下述的取代基取代：氢、C1-C6烷基、C2-C4酰基、C2-C4羟基烷基和C3-C8烷氧基烷基；或
R1和R2与式(I)中直接与其相连的氮原子一起形成二环体系，所述二环体系选自：3-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基和3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基；
R3和R4独立地在3-、4-、5-或6位上与式(I)中所示的环己烷环相连，它们独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，当R3和R4均与相同的环己烷环原子相连时，它们可一起形成包含1个或2个选自氧和硫的杂原子的螺五或六元杂环；
R5、R6和R14独立地选自：氢、C1-C6烷基、芳基和苄基，或R6和R14与和其相连的碳一起可形成螺C3-C5环烷基；
A选自：C5-C12烷基、C3-C13碳环和选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的环体系：
Figure C9980668200302
其中，R7、R8和R9选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基、和N(R15，R16)，其中，R15和R16选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；
Figure C9980668200311
和
其中，R10和R11选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；
Figure C9980668200313
其中，R12选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；和Z选自：CH、CH2、O、N和S，其中，当Z为CH或N时，Z可直接与式(I)中所示的“X”相连，或者，当Z为N时，Z可直接与R17相连，R17选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基；
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物或药物，其包含式(I)的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂，本发明还提供了生产含式(I)化合物的组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物，其用量应可有效地对患病的温血动物的疾病进行治疗和/或对可能患有疾病的温血动物的疾病进行预防，所述组合物还包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明进一步提供了一种对患病的温血动物的疾病进行治疗和/或对可能患有疾病的温血动物的疾病进行预防的方法，其中，将治疗有效量的式(I)的化合物或包含式(I)化合物的组合物给药于需要治疗的患者。本发明的化合物、组合物和方法所能应用的疾病为下述疾病：心律失常、中枢神经系统疾病、惊厥、癫痫性痉挛、抑郁症、焦虑、精神分裂症、帕金森氏病、呼吸机能障碍、囊性纤维变性、哮喘、咳嗽、发炎、关节炎、变应性变态反应、胃肠疾病、尿失禁、刺激性肠综合征、心血管疾病、脑或心肌局部缺血、高血压、长期-QT综合征、中风、偏头痛、眼疾病、糖尿病、肌病、贝克氏病、重症肌无力、先天性肌强直病、恶性过热、血钾过高周期性麻痹、先天性肌强直、自免疫性疾病、在器官移植或骨髓移植中的移植物排斥、心衰竭、低血压、早老性痴呆或其它金属疾病和脱发。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含在所需温血动物中产生局部止痛或麻醉有效量的式(I)化合物，可药用载体，赋形剂或稀释剂。本发明还提供了一种在温血动物中产生局部止痛或麻醉的方法，包括向需要进行治疗的温血动物给药有效量式(I)化合物或含式(I)化合物的药物组合物。这些组合物和方法可用来缓减或预先阻止温血动物的疼痛感觉。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含增强温血动物性欲有效量的式(I)化合物，可药用载体，赋形剂或稀释剂。本发明还提供了一种增强温血动物性欲的方法，包括向需要进行治疗的温血动物给予有效量式(I)化合物或含式(I)化合物的药物组合物。这些组合物和方法例如可用来治疗性机能障碍，例如男性阳萎，和/或增强无性机能障碍的患者的性渴望。作为另一个实例，治疗有效量可给药于公牛(或其它种畜)，以促进增加射精，而通过收集并贮藏射出的精液用于使母牛受精，促进繁殖计划。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或含式(I)化合物的组合物，用于温血动物调节离子通道活性或用于调节体外离子通道活性。
本发明的这些或其它实施方案通过参考下述附图及详细描述将明显。
附图简述
图1说明了在实施例1中所述的反应顺序，用于制备本发明的氨基环己基醚化合物。
图2说明了制备本发明的顺-或反-氨基环己基醚化合物的过程。
图3说明用来制备本发明化合物顺或反立体异构体的合成方法。
图4A和4B说明了实施例15的合成方法。
如上所述，本发明涉及氨基环己基醚化合物，包含氨基环己基醚化合物的药物组合物，和所述化合物和组合物的各种用途。这些用途包括阻滞体外或体内的离子通道，治疗心律失常，产生麻醉，以及本文所述的其它用途。通过参考下述定义和常规约定的解释有助于理解本发明。
定义和约定
本发明的氨基环己基醚化合物在环己烷环的1位上具有醚氧原子，在环己烷环的2位上具有胺氮原子，如在以下结构式(A)中所示在相应的次序标记其它位置：
在上式中，环己烷环与1-氧和2-氮原子间的键可相互间以顺或反关系布置。在本发明优选的实施方案中，环己烷环的胺和醚取代基的立体化学为(R，R)-反或(S，S)-反。在另一个优选的实施方案中，立体化学为(R，S)-顺或(S，R)-顺。
在本发明的式中，连接取代基的键和/或连接分子链与化合物其它部分的键可视为在环结构中插入一个或多个键。这表明，这些键可与构成环结构中的任一个原子相连，只要在该原子上存在氢原子。当对于结构中的特定位置无特定的取代基的时候，则在该位置存在氢原子。例如，本发明包含A-X-CH(R5)-基团的化合物，其中，A等于式(III)
Figure C9980668200342
该化合物倾向于包含具有基团(B)的化合物：
其中，其中(B)包含了如下的基团，其中，任何可用氢取代的环原子可被R7、R8或R9取代，条件是，每一个R7、R8和R9出现一次，并仅在环上出现一次。那些未被R7、R8和R9任一种取代的环原子被氢取代。在本发明所表明非芳族环被多于一个R基团取代的情形下，那些R基团显示出与非芳环通过对分环键连接，而R基团可存在于环的不同原子上，或在环的相同原子上，只要这些原子可用氢原子取代。
类似地，在本发明所表明化合物包含A-X-CH(R5)-基团，其中，A为芳基团(VI)时，
本发明包含了如下的化合物，其中，-X-CH(R5)-通过X在形成芳基基团(VI)的任何原子上连接至芳基基团(VI)上，只要基团(VI)的原子可用氢原子取代。因此，在结构式(VI)中有七个可以连接基团-X-CH(R5)-的位置(用字母“a”-“g”识别)，其可连接至这七个位置中的任一个位置上。基团R12将占据其它六个位置中的一个且仅占据一个，氢原子将存在于其余的五个位置的每一个上。可以理解，Z代替二价原子，例如氧或硫，因此，Z不可以直接连接至-X-CH(R5)-。
当本发明指明了不对称二价基团的位置时，则该二价基团可以任何使化学结构稳定的可能的方式定位。例如，对于含A-X-CH(R5)-基团的化合物来说(其中，X为C(R14，R6)-Y-)，本发明提供了同时具有A-C(R14，R6)-Y-CH(R5)-和A-Y-C(R14，R6)-CH(R5)-基团的化合物。
由取代基至中心环己烷环上的波状键表明该基团可位于中心环平面一侧。
本发明的化合物包含至少两个不对称的碳原子，因此，存在对映异构体和非对映异构体。除非另有说明，本发明包括所有本发明氨基环己基醚化合物的对映异构体和非对映异构体。本发明包括所有纯的立体异构体、对映异构体和/或非对映异构体的混合物、不同化合物的混合物。因此，本发明的化合物可以为外消旋体、外消旋体混合物及单独的非对映异构体，或者本发明包括的所有异构体形式的对映异构体。外消旋体或外消旋体混合物并非指立体异构体50∶50的混合物。
术语“在每种情形下独立地”是指：(i)当在本发明的化合物中出现多于一个变量时，在每种情形下该变量的定义均与在其它情形下的定义无关；和(ii)选择两个不同变量中任一个的标识(例如在定义组R1和R2中的R1)无需考虑该组中其它成员的标识。取代基和/或变量的组合仅仅在这种组合导致稳定的化合物时才被允许。
按照本发明和如下所使用的，下述术语定义为具有下述含量，除非另有说明：
“酸加成盐”是指如下的盐：它们能够保留游离碱的生理学效力和性能，并且不是在生理学上不希望出现的盐，它们是与下述无机酸形成的盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或与下述有机酸形成的盐，有机酸例如为乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“酰基”是指末端为羰基-(C＝O)-的支链或直链的烃链，其包含特定数目的原子。其实例包括乙酰基[CH3C＝O-，C2酰基]和丙酰基[CH3CH2C＝O-，C3酰基]。
“烷酰氧基”是指酯取代基，其中，醚氧是连接分子的位置。实例包括丙酰氧基[(CH3CH2C＝O-O-，C3烷酰氧基]和乙酰氧基[CH3C＝O-O-，C2烷酰氧基]。
“烷氧基”是指由烷基取代的O-原子，例如甲氧基[-OCH3，C1烷氧基]。
“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的亚烷基。例如，甲氧基乙基[CH3OCH2CH2-]和乙氧基甲基[CH3CH2OCH2-]均为C3烷氧基烷基。
“烷氧羰基”是指酯取代基，其中，羰基碳是与分子相连的位置。其实例包括乙氧羰基[CH3CH2OC＝O-，C3烷氧羰基]和甲氧羰基[CH3OC＝O-，C2烷氧羰基]。
“烷基”是指包含特定数目的碳原子的支链或直链的烃链，并具有一个连接点。其实例包括正丙基(C3烷基)、异丙基(也是C3烷基)和叔丁基(C4烷基)。
“亚烷基”是指包含特定数目的碳原子的支链或直链的二价基团，并具有二个连接点。其实例包括亚丙基[-CH2CH2CH2-，C3亚烷基]。
“烷基羧基”是指末端为羧酸基团[-COOH]的支链或直链烃链。其实例包括羧基甲基[HOOC-CH2-，C2烷基羧基]和羧基乙基[HOOC-CH2CH2-，C3烷基羧基]。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的芳族基团，包括碳环芳基、杂环芳基(也被称之为杂芳基)和联芳基。在本发明中通常优选碳环芳基，其中，苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“芳烷基”是指其中连接点之一是芳基的亚烷基。芳烷基的实例为苄基[C6H5CH2，C7芳烷基]。
“环烷基”是指一个环，其可是饱和或不饱和的，完全由碳原子形成的单环、二环或三环。环烷基的实例是环戊烯基(C5H7-)，其为五碳(C5)的不饱和环烷基。
“碳环”是指一个可为如前所述芳环或环烷基环的环。
“碳环芳基”是指其中形成芳环的原子为碳原子的芳基。碳环芳基包括单环碳环芳基如苯基，和二环碳环芳基如萘基。
“杂原子”是指非碳原子，硼、氮、氧、硫和磷是优选的杂原子，在本发明的化合物中特别优选的杂原子为氮、氧和硫。
“杂芳基”是指具有1-9个碳原子且其余原子为杂原子的芳基，包括那些在下述文献中所述的杂环体系：“化学和物理手册”第49版，1968，R.C.Weast编辑；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH.特别参见第C节，有机化合物的命名规则，B.基础杂环体系。适宜的杂芳基包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。
“羟基烷基”是指带有一个羟基(-OH)基团的支链或直链烃基链。其实例包括羟基甲基(-CH2OH，C1羟基烷基)和1-羟基乙基(-CHOHCH3，C2羟基烷基)。
“烷硫基”是指被烷基取代的硫原子，例如甲硫基(CH3S-，C1烷硫基)。
与离子通道活性相关联的“调节”是指，离子通道的活性可通过给予本发明的化合物或组合物或方法增加或减少。因此，离子通道可被活化，从而转移更多的离子，或可被阻塞，从而由该通道只能转移很少或不能转移离子。
用于治疗的“可药用载体”是药物领域中公知的，例如描述于下述文献中： Remingtons Pharmaceutical Sciences.Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。例如，可采用pH值在生理学范围内的无菌盐水和磷酸盐缓冲的盐水。在药物组合物中还可包含防腐剂、稳定剂、染料以及矫味剂。例如，苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯可用作防腐剂。上述文献的1449页。此外，还可采用抗氧化剂和悬浮剂，同上述文献。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐可来自该化合物与有机酸或无机酸形成的盐(酸加成盐)或与有机碱或无机碱形成的盐(碱加成盐)。本发明的化合物可以游离碱或盐形式使用，它们均被认为是在本发明的范围之内。
本发明化合物的“治疗有效量”将取决于给药方式、接受治疗的温血动物的类型以及所述具体温血动物的身体特性。这些因素及其确定所述量的关系是药物领域中的技术人员公知的。所述用量及给药方法可具体给出以达到最佳效果，但这将取决于体重、饮食、共同给药及其它本领域技术人员公知的因素。
在本文中以“含式(I)化合物”所描述的组合物包括含有多于一种式(I)化合物的组合物。
本发明的化合物为由式(I)表示的胺：
Figure C9980668200381
式(I)的化合物为氨基环己基醚。更具体地说，这些氨基环己基醚是在环己基环的2位上被氨基基团-NR1R2取代。环己基环也可被其它以下面将详细描述的取代基(标记为R3和R4)取代。式(I)所示本发明化合物的具体实施方案的实例将在下面描述。
根据对取代基R1和R2的选择，式(I)的化合物可为伯胺、仲胺或叔胺(即，R1和R2均为氢，R1和R2中一个为氢，或者R1和R2均不为氢)。当胺为叔胺时，其可为环胺。胺取代基R1和R2可独立地选自下述取代基：氢、含1-8个碳原子的烷基(即C1-C8烷基)、含3-8个碳原子的烷氧基烷基(即C3-C8烷氧基烷基)、含1-8个碳原子的烷基且其中一个碳原子被羟基取代(即C1-C8羟基烷基)和含7-12个碳原子的芳烷基(即C7-C12芳烷基)。
或者，R1和R2与式(I)中直接与其相连的氮原子一起形成式(II)所示的环：
其中，式(II)的环是如所示的氮以及3-9个其它环原子形成的，所述环原子选自：碳、氮、氧和硫；其中，任何两个相邻的环原子可通过单或双键连接在一起，并且，任何其它碳环原子中的一个或多个可被1或2个取代基取代，所述取代基选自：氢、羟基、C1-C3羟基烷基、氧代、C2-C4酰基、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基、C1-C20链烷酰氧基，或者可被取代而形成包含1或2个选自氧和硫的杂原子的螺五或六元杂环；并且，任何两个相邻的其它碳环原子可稠合成C3-C8碳环，以及其它氮环原子中的1个或多个可被选自下述的取代基取代：氢、C1-C6烷基、C2-C4酰基、C2-C4羟基烷基和C3-C8烷氧基烷基。含稠环体系的取代基的实例包括全氢吲哚基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。
在连接式(II)的环中，任何两个相邻的环原子可通过单键或双键连接在一起。因此，式(II)的环可为饱和或不饱和环，不饱和环可包含一个或多个不饱和位点。也就是说，式(II)的环可包含一个或多个双键，但可以理解，式(II)的不饱和环在化学上是稳定的。
或者，R1和R2与式(I)中的2-氨基氮一起可构成二环。二环例如包括：3-氮杂二环[3.2.2]壬烷、2-氮杂二环[2.2.2]辛-烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷和3-氮杂二环[3.2.0]庚烷。对这些衍生物，式(I)的环己基醚的2-取代基为下述基团：3-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基和3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基。
优选地，R1和R2一起时仅包含一个杂原子。优选的杂原子包括氮、氧和硫。R1和R2一起包含氧杂原子的环的实例是吗啉基。R1和R2一起包括第二个氮杂原子的环的实例为哌嗪基。
环己烷取代基R3和R4独立地在3-、4-、5-或6位上连接(即，R3和R4均可连接至相同的环位置上或者它们分别连接至不同的环位置上)。R3和R4独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，当R3和R4均与相同的环己烷环原子相连时，它们可一起形成包含1个或2个选自氧和硫的杂原子的螺五或六元杂环。优选的杂环取代基包含1个氧环原子或1个硫环原子。
根据对X的标记，在式(I)中的醚侧链-CH(R5)-X-A可分为几种形式。例如，式(I)的化合物可具有X作为-C(R6，R14)-Y-，其中，Y可为单键、氧原子(O)、硫原子(S)或C1-C4亚烷基。R6和R14独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基和苄基，或者R6和R14与和其相连的碳原子一起可形成螺C3-C5环烷基。因此，本发明的化合物包括以下的式(I)化合物，其中，R6和R14为氢，Y为单键，从而X为CH2-。
或者，X可为亚烯基基团，例如，顺或反-亚烯基基团，C(R13)＝CH，其中，R13可为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或苄基中的任一种。对于其中X为亚烯基基团的式(I)化合物，X优选为反-亚烯基基团。
或者，X可为单键。A、X和其它变量的选择是独立的，R5选自氢、C1-C6烷基、芳基和苄基。
醚侧链部分A通常为疏水基团。通常，疏水基团包括非极性化学基团，如用卤素或醚或含氮、氧或硫环原子的杂环基团取代的烃。适宜的烃为C5-C12烷基和C3-C13碳环。特别优选的环烃包括选择的芳族基团，例如苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、二氢苊基、芴基，它们分别由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)表示。本发明化合物中的适宜的“A”基团为下式(III)的苯环：
其中，R7、R8和R9独立地选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基、和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基。
对于其中X为单键或CH2的式(I)的化合物，R7、R8和R9中至少一个优选选自胺(-NR15R16，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基)、溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、硝基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基或芳基。对于其中X为CH＝CH的式(I)化合物，R3和R4为氢，R7、R8和R9中至少一种优选为除氢以外的取代基。
在本发明化合物中的其它适宜的“A”基团为由下式(IV)表示的1-萘基：
Figure C9980668200412
其中，R10和R11独立地选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基。
在本发明化合物中的其它适宜的“A”基团为由下式(V)表示的2-萘基：
其中，R10和R11独立地选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，如前定义。
在本发明化合物中的其它适宜的“A”基团为由下式(VI)表示的芳族基团：
其中，R12选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；和Z选自：CH、CH2、O、N和S，其中，当Z为CH或N时，Z可直接与式(I)中所示的“X”相连，或者，当Z为N时，Z可直接与R17相连，R17选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基。
式(VI)的芳基为Z分别是亚甲基、氮、氧和硫时的茚、吲哚、苯并呋喃和硫茚的衍生物。优选的式(VI)的杂环基包括吲哚，其中，Z为NH；苯并呋喃，其中，Z为O；硫茚，其中，Z为S。如下所述，在优选的实施方案中，Z为O、S或N-R17，在特别优选的实施方案中，Z为O或S。
在本发明化合物中的另一个适宜的“A”基团为由下式(VII)表示的二氢苊基：
Figure C9980668200431
在本发明化合物中的另一个适宜的“A”基团为由下式(VIII)表示的芴基：
Figure C9980668200432
优选地，仅当X为单键或CH2时，醚侧链部分A为二氢苊基或芴基。在进一步优选的实施方案中，二氢苊基为1-二氢苊基，芴基为9-芴基。
如上所述，本发明提供了式(I)所示的氨基环己基醚。在优选的实施方案中，X为(CH2)-Y。对于这些实施方案，Y优选为单键、氧原子或硫原子。在特别优选的实施方案中，Y为单键或氧原子。在另一个优选的实施方案中，Y为单键，X为C(R6，R14)，其中，R6和R14均如上定义。在另一个优选的实施方案中，其中，X为C(R13)＝CH，R13为氢原子。对于这些实施方案中，R3和R4优选独立地在4-或5-位上与环己烷相连。
在优选的实施方案中，本发明提供了具有式(IX)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、-CH＝CH-和-C(R6，R14)-Y-，条件是：
1)当X为单键，R1，R2，R3，R4和R5分别为氢时，A不为苯基，和
2)当R1和R2独立选自氢或C1-C8烷基，或R1和R2和与其直接连接的氮原子一起形成苯二酰亚氨基，X，R3，R4和R5如上定义，A为C3-C13碳环时，A不为被另一芳基取代的芳环；
Y选自：单键、O和S；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、A和Z如上面对式(I)化合物定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(X)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、-CH＝CH-和-C(R6，R14)-Y-，条件是：
1)当X为单键，R1，R2，R3，R4和R5分别为氢时，A不为苯基，和
2)当R1和R2独立选自氢或C1-C8烷基，或R1和R2和与其直接连接的氮原子一起形成苯二酰亚氨基，X，R3，R4和R5如上定义，A为C3-C13碳环时，A不为被另一芳基取代的芳环；
Y选自：单键、O和S；和
R1、R2、R6和R14如上述对式(I)化合物定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和C1-C6烷氧基；和
A选自：C5-C12烷基、C3-C8环烷基，如上述对式(I)化合物定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中任一个，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上述对式(I)化合物定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(XI)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如上述对式(I)化合物定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和甲氧基；和
A选自：C5-C12烷基、C3-C8环烷基，如上述对式(I)化合物定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一个，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上述对式(I)化合物定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(XII)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如上述对式(I)化合物定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和甲氧基；和
A选自：C5-C12烷基、C3-C8环烷基，如上述对式(I)化合物定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一个，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上述对式(I)化合物定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(XIII)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键和-CH＝CH-，条件是：
1)当X为单键，R1，R2，R3，R4和R5分别为氢时，A不为苯基，和
2)当R1和R2独立选自氢或C1-C8烷基，或R1和R2和与其直接连接的氮原子一起形成苯二酰亚氨基，X，R3，R4和R5如上定义，A为C3-C13碳环时，A不为被另一芳基取代的芳环；
R1和R2如上述对式(I)化合物定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和甲氧基；和
A选自：C3-C8环烷基，如上述对式(I)化合物定义的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一个，其中，R8和R9如上述对式(I)化合物定义，R7、R10、R11和R12为氢，Z选自：O、S和N-R17，其中，R17选自：氢和甲基；条件是：仅当X为单键时，A可选自式(VII)和(VIII)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(XIV)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
Figure C9980668200472
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如上述对式(I)化合物定义；
A选自：如上述对式(I)化合物定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一种，其中，R7、R10、R11和R12为氢，R8和R9独立地选自：氢、羟基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺酰基、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，条件是：至少R8和R9之一不为氢；和Z选自：O和S。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(XV)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如上述对式(I)化合物定义；
A选自：如上述对式(I)化合物定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一种，其中，R7、R10、R11和R12为氢，R8和R9独立地选自：氢、羟基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺酰基、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，条件是：至少R8和R9之一不为氢；和Z选自：O和S。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有式(XVI)的化合物，其溶剂化物或可药用盐：
Figure C9980668200482
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键.反-CH＝CH-、-CH2-和-CH2-O-；
R1和R2均为甲氧基乙基，或它们与和其相连的氮原子一起形成一个环，所述环选自：吡咯烷基、酮基吡咯烷基、乙酰氧基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、酮基哌啶基、乙酰基哌嗪基、1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基、六氢吖庚因基、吗啉基、N-甲基哌嗪基和3-氮杂二环[3.2.2]壬基；和
A选自：环己基、一氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-溴代苯基、2，4-二溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、1-萘基、2-萘基、3-苯并(b)噻吩基、4-苯并(b)噻吩基、(2-三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基和(4-三氟甲基)苯基。
以下为本发明进一步优选的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(2-萘乙氧基)]环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷
(1R，2R)/1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]环己烷
Figure C9980668200493
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基]]环己烷
Figure C9980668200494
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]]环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷
Figure C9980668200503
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)]环己烷
Figure C9980668200504
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)]环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]环己烷
Figure C9980668200512
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基)]环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]环己烷
Figure C9980668200515
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二氯苯乙氧基)环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷
Figure C9980668200522
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1-(2-萘乙氧基)环己烷
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷
Figure C9980668200524
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷
(1R，2S)/(1S，2R)-2-(4-吗啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]环己烷一盐酸盐
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(环己基)丙氧基)环己烷一盐酸盐
Figure C9980668200532
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷一盐酸盐
Figure C9980668200533
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]环己烷一盐酸盐
Figure C9980668200534
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]环己烷一盐酸盐
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-羟基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷一盐酸盐
Figure C9980668200541
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷一盐酸盐
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷一盐酸盐
(1R，2S)/(1S，2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷一盐酸盐
Figure C9980668200544
本发明的氨基环己基醚化合物含有在环己烷环上设置于1，2-排列中的氨基和醚侧链。因此，相对于相互间关系及环已烷环的平面，氨基和醚侧链可以呈顺或反关系。本发明提供了合成方法，从而可以制备顺式或反式化合物。
本发明的反式化合物可以公知的合成方法制备(例如，参见Shanklin，Jr.等的U.S.专利5,130,309)。图1给出了本发明反式化合物的制备方法，其中，该制备过程在实施例1中有更详细的描述。同样如图1所示，本发明反式化合物的制备可通过下述四步过程完成。
第一步(图1中标记为“i)”)，己烯环氧化物用胺进行开环反应，例如参见Szmuszkovicz的U.S.专利4,145,435。反应可在室温下进行，通常优选升高温度以使反应以工业上所希望的反应时间内完成。反应通常在溶剂如水中进行，溶剂的回流温度提供了适宜的温度。等摩尔量的胺与环己烯环氧化物通常提供满意的结果。此时，胺氮与环氧基团反应形成1-羟基2-氨基环己烷，而羟基和胺基团通常以反式关系设置。在该常规反应中，可采用各种胺化合物和取代的环己烯氧化物，图1说明了该反应，其中，胺为吗啉，而环己烯氧化物未取代。对于其它可包含其它活性官能团的胺或取代的环己烯环氧化物，在步骤i)之前可引入适宜的保护基。适宜的保护基例如在下述文献中有述：Greene，“有机化学中的保护基”，John Wiley & Sons，New YorkNY(1991)。
第二步(图1中标记为“ii)”)，由环氧化物得到的羟基被转化成活化形式。本文中“活化形式”是指羟基被转化成优良的可离去基团。在图1中说明的离去基团为甲磺酸基团，其为优选的离去基团。而羟基可按照本领域技术人员公知的方法转化成其它的离去基团。在常规反应中，氨基环己醇化合物用甲磺酰氯在碱存在下处理，例如在图1中所述碱为三乙胺。反应可在0℃下满意地进行。相对于氨基环己醇，甲磺酰氯的用量优选过量，以最大程度地转化更有价值的氨基环己醇成活化形式。对于某些其它的氨基环己醇化合物来说，有必要在进行步骤ii)之前引入适宜的保护基。适宜的保护基例如在下述文献中有述：Greene，“有机化学中的保护基”，John Wiley & Sons，New YorkNY(1991)。
第三步(图1中标记为“iii)”)，醇与强碱反应得到醇盐。采用强碱使醇向醇盐转化是常规反应，且各种含羟基的化合物均会进行该反应。在某些时候，醇化合物可具有其它活性官能团，它们在进行醇与强碱反应之前应进行保护。适宜的保护基例如在下述文献中有述：Greene，“有机化学中的保护基”，John Wiley & Sons，New YorkNY(1991)。这种醇或者是可商购，或者可按照现有技术中所述及采用的方法获得，其中，适宜的方法可通过化学文摘(由美国化学文摘协会开发和出版)及其索引确认。
第四步(图1中标记为“iv”)，步骤“iii)”的醇盐与步骤“ii)”的活性氨基环己醇反应。因此，一般说来，本发明的化合物可通过使活性形式的适宜的1，2-氨基环己醇(1mol)与醇盐(1.25mol)反应制备，所述醇盐是通过例如用氢化钠(1.3mol)处理选择的醇(1.25mol)得到的。1，2-氨基环己醇(1mol)可通过形成相应的甲磺酸酯而活化，活化过程可在甲磺酰氯(1.25mol)和三乙胺(1.5mol)存在下进行。在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中，快速将甲磺酸酯加至醇盐中。通常应小心地监控反应温度以避免不希望出现的副反应如β-消去反应。通常，在80-90℃下反应2小时是适宜的，可形成本发明的化合物。当反应基本完成后，通常用常规的有机化学技术可从反应混合物中回收所需的产物，通过柱色谱及随后进行重结晶纯化产物。保护基团可以反应过程中的适当阶段除去。适宜的方法例如在下述文献中有述：Greene，“有机化学中的保护基”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)。
上面所述(及图1所示)的反应顺序产生了作为游离碱的氨基环己基醚。纯对映异构体形式可通过制备手性HPLC获得。如果需要的话，游离碱可通常公知的方法转化成盐酸盐，随后，如果需要的话，通过与无机有机盐反应形成其它的酸加成盐。酸加成盐也可通过使酸加成盐与比初始盐的阴离子更强的酸反应而进行的置换反应来制备。
本发明的顺和反式化合物可按照图2所列出的化学制备。如图2所示，2-氨基环己酮可通过相应的反-1，2-氨基环己醇化合物(可如前所述制备)，采用草酰氯/二甲基硫化物进行Swern氧化反应制备(参见Synthesis 1980，165)。随后氨基环己酮与氢化锂铝或氢硼化钠的反应可提供顺-和反-氨基环己醇的混合物。氨基醇的混合物可用适宜的羧酸通过在甲苯中于催化量的对甲苯磺酸存在下进行共沸蒸馏酯化，得到顺-和反-酯的非对映异构体。非对映异构体的酯混合物可通过本领域技术人员公知的制备色谱分离开。然后，在路易斯酸存在下，用硼氢化钠还原外消旋的顺-或反-酯成相应的顺-或反-醚(例如参见，J.Org.Chem.25，875，1960和Tetrahedron 18，953，1962)。外消旋的顺-醚可通过制备手性HPLC折分，如前面对反-化合物的讨论。
或者，本发明的顺和反式化合物可按照图3列出的化合物制备。如图3所示，环己烯氧化物可与醇(ROH)反应，反应过程中存在Mg(ClO4)2(例如参见，M.Chini等，Synlett，673-676，1992)，得到1，2-羟基环己基醚。用重铬酸吡啶鎓进行氧化(例如参见，R.Oshima等，J.Org.Chem.，50，2613-2621，1985)得到相应的1，2-烷氧基环己酮。随后的还原胺化反应(R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93(12)，2897-2904，1971)提供顺-和反-氨基环己基醚。非对映异构体醚的混合物可通过本领域技术人员公知的色谱法分离开。所制备的外消旋的顺-或反-乙醚可通过本领域技术人中公知的分级重结晶法分开，或者通过制备手性HPLC分开，得到单独的对映异构体：反-(1R，2R)、反-(1S，2S)、顺-(1R，2S)或顺-(1S，2R)氨基醚。
本文所述的合成过程，特别是当采用本领域公知的常识时，可向本领域的技术人员提供足够的指导以合成、分离及纯化本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含如前所述的环己基胺化合物，其混有或结合有一种或多种惰性载体、赋形剂或稀释剂，以及根据需要采用的选择性成分。这些组合物例如可用作制造散装装运或组合物的实验标准，便利的手段。本发明化合物的可测定的用量是通过公知的标准实验方法和技术易于测得的，也是本领域技术人员可以理解的。本发明化合物的可测定的用量通常为组合物总重量的约0.001至约75wt％。惰性载体包括了不会与本发明化合物进行共价反应或不会使其降级的任何材料。适宜的惰性载体的实例为水；水性缓冲液，如那些通常用于高效液相色谱(HPLC)分析中的那些；有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等(其适用于进行体外诊断或实验，但通常不适于给药于温血动物)；和可药用载体，如生理盐水。
因此，本发明提供了一种药物组合物或兽药组合物(本文中，简称为药物组合物)，其包含如前所述的环己基胺化合物，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。本发明进一步提供了包含有效量如前所述的环己基胺化合物及联合有可药用载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可为允许将其给药于患者的任一种形式。例如，组合物可以是固体、液体或气体(气溶胶)。典型的给药方式包括但不限于：口服给药、局部给药、非肠道给药、舌下给药、直肠给药、阴道给药和鼻内给药。本文所用的术语非肠道给药包括：皮下注射、静脉内注射、肌内注射、硬膜外注射、胸骨内注射或输注。本发明的药物组合物可配制成在将组合物给药于患者时使包含于其中的活性成分能够得到生物利用。给药于患者的组合物可采取一或多剂量单位，例如，片剂、胶囊剂或扁囊剂可为单剂量单体，而以气溶胶形式的环己基胺化合物的容器则可容纳多剂量单位。
用于制备药物组合物的物质在所用用量下应为药物纯和无毒的。本发明的组合物可包含对于特定的所需作用公知的一种或多种化合物(活性成分)。例如，肾上腺素可结合本发明的氨基环己基醚化合物提供一种用于引起局部麻醉的组合物。本领域的技术人员可以明显地看出，在药物组合物中活性成分的最佳剂量将取决于各种因素。相关的因素包括但不限于：患者的类型(例如，人类)、活性成分的具体形式、给药方式及所采用的组合物。
通常，药物组合物包含如本文所述的环己基胺化合物，和一种或多种载体。载体可为微粒状，从而使组合物例如为片剂或粉剂。载体也可为液体，使组合物例如为口服糖浆或可注射液体。此外，载体可为为气体，从而提供用于如吸入给药的气溶胶组合物。
当准备口服给药时，组合物优选为固体或液体形式，其中，半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式也包括在所述固体或液体形式之内。
作为用于口服给药的固体组合物，组合物可配制成粉剂、丸剂、胶囊剂、扁胶囊剂、口香糖剂、糯米纸囊剂、锭剂等形式。这种固体组合物通常将包含一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，还可存在一种或多种下述佐药：粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶及其混合物；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；填充剂如乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸钙、山梨醇、甲基纤维素和其混合物；润滑剂如硬脂酸镁、高分子量聚合物如聚乙二醇、高分子量脂肪酸如硬脂酸、硅石；润湿剂如月桂基硫酸钠；滑动剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂及着色剂。
当组合物为胶囊形式，如明胶胶囊时，除了包含上述类型的材料外，还可包含液体载体如聚乙二醇或脂肪油。
组合物可以为液体形式，例如酏剂、糖浆溶液、水或油乳剂或悬浮液，甚至在使用前与水和/或其它液体进行复配的干粉。液体例如可用于口服给药或用于通过注射给药。当准备口服给药时，优选的组合物除包含本发明的化合物外还包含一或多种甜味剂、增稠剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸烷基酯)、染料/着色剂和风味增强剂(矫味剂)。在准备通过注射给药的组合物中，可包含一种或多种表面活性剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸烷基酯)、润湿剂、分散剂、悬浮剂(如山梨醇、葡萄糖或其它糖浆)、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。乳化剂可选自卵磷脂或山梨醇一油酸酯。
本发明的液体药物组合物不论其是溶液、悬浮液或其它可能的形式中的那一种、均可包含下述佐剂：无菌稀释剂、如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、不挥发油如可用作溶剂或悬浮介质的合成单或二甘油酯，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用来调节张性的试剂，如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可包封于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水为优选的佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌组合物。
准备用于非肠道或口服给药的液体组合物应包含本发明化合物的用量以获得适宜的剂量。通常，组合物中化合物的量至少为0.01％。当准备口服给药时，化合物的用量可为组合物重量的0.1-约70％。优选口服组合物包含约4-约50％的活性环己基胺化合物。优选制备本发明的组合物和制剂以使非肠道剂量单位包含0.01-10wt％的活性化合物。
药物组合物可局部给药，在此情形下，载体可适当地含有溶液、乳液、软膏、乳油或凝胶基质。所述基质例如可包括下述中的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂如水和醇，乳化剂和稳定剂。在局部给药的药物组合物中还可包含增稠剂。如果准备透皮给药，则组合物可包括透皮贴或离子电渗疗装置。局部制剂中本发明化合物的浓度可为约0.1-25％w/v(重量/单位体积)。
组合物可以直肠给药，例如以栓剂形式，栓剂在直杨中熔化并释放出药物。用于直肠给药的组合物可包含作为适宜的无刺激性赋形剂的油脂性基质。这种基质包括但不限于：羊毛脂、椰子油和聚乙二醇。低熔点蜡优选用于制备栓剂，其中，适宜的蜡为脂肪酸甘油酯和/或椰子油的混合物。可将蜡熔化，通过搅拌将环己基胺化合物均匀地分散于其中。然后，将熔化的均匀的混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却并固化。
组合物可包括各种改善固体或液体剂量单位物理形式的物质。例如，组合物可包括围绕活性成分的包衣壳的物质。形成包衣壳的物质通常为惰性的物质，例如可选自：糖、紫胶和其它肠衣剂。或者，活性成分可包入明胶胶囊或扁囊剂中。
以固体或液体形式的组合物可包括与环己基胺化合物结合的试剂，从而有助于传送活性成分。可起这种作用的适宜的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可由气体剂量单位组成，例如，其可为气溶胶形式。术语气溶胶是指各种系统，从胶态特性到由加压包装组成的系统。传送过程可通过液化或压缩空气完成，或者通过分配活性成分的适宜的泵系统完成。本发明化合物的气溶胶可以单相、双相或三相体系传送活性成分。气溶胶的传送包括必要的容器、活化剂、阀、次容器等，它们组合在一起形成药盒。优选的气溶胶可由本领域技术人员确定，无需进行实验。
不论是固体、液体或气体形式，本发明的药物组合物均可包含一种或多种公知的用于调节温血动物离子通道活性或用于调节体外离子通道活性或用于治疗下述疾病的药理学试剂：心律失常、中枢神经系统疾病、惊厥、癫痫性痉挛、抑郁症、焦虑、精神分裂症、帕金森氏病、呼吸机能障碍、囊性纤维变性、哮喘、咳嗽、发炎、关节炎、变应性变态反应、胃肠疾病、尿失禁、刺激性肠综合征、心血管疾病、脑或心肌局部缺血、高血压、长期-QT综合征、中风、偏头痛、眼疾病、糖尿病、肌病、贝克氏病、重症肌无力、先天性肌强直病、恶性过热、血钾过高周期性麻痹、先天性肌强直、自免疫性疾病、在器官移植或骨髓移植中的移植物排斥、心衰竭、低血压、早老性痴呆或其它金属疾病和脱发。其它公知增强性欲、增强局部止痛或麻醉的试剂可与本发明的化合物结合使用。
药物组合物可通过药物领域中公知的方法制备。本发明的氨基环己基化合物可为在可药用溶剂如水或生理盐水中的溶剂化物。或者，化合物可为游离碱形式或可药用盐形式，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、杏仁酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐和其它现有技术中公知的盐。可选择适宜的盐以增强用在所采用适当模式(如口服给药或非肠道给药)的化合物的生物利用度或稳定性。
准备注射给药的组合物可通过将环己基胺化合物与水，优选缓冲剂一起组合而形成溶液。水优选无菌无热源水。可加入表面活性剂以便形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与环己基胺化合物非共价相互作用的化合物，有助于环己基胺化合物在水传送体系中的溶解和均匀悬浮。在本发明的含水组合物中，最好包含表面活性剂，其原因是本发明的环己基胺化合物通常是疏水的。其它注射用载体包括但不限于：无菌无过氧化物油酸乙酯、脱水醇、丙二醇及其混合物。
用于注射溶液的适宜的药物佐剂包括：稳定剂、增溶剂、缓冲剂和粘度调节剂。这些佐剂的实例包括：乙醇、乙二胺四乙酸(EDTA)、酒石酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和高分子量聚氧乙烷粘度调节剂。这些药物制剂可经肌内、硬膜外、腹膜内或静脉内注射。
如上所述，本发明提供了在体外和体内方法中利用如上所述的化合物。在一种实施方案中，离子通道如心钠通道在体外或体内被阻断。
离子通道是在温血动物如哺乳动物的细胞中到处存在的膜蛋白质。它们的关键生理学作用包括控制穿过膜的电位、离子的间介作用和流体平衡、神经肌肉和神经元传送的接通作用、迅速的跨膜信号转导以及分泌及收缩性的调节。
因此，能够调节适宜的离子通道的活性或功能的化合物将可用来治疗或预防各种由于离子通道缺损或功能不适引起的各种疾病。已发现本发明的化合物在调节离子通道体外和体内活性方面具有显著的活性。
因此，本发明提供了一种对患病的温血动物的疾病进行治疗和/或对可能患有疾病的温血动物的疾病进行预防的方法，其中，将治疗有效量的式(I)的化合物或包含式(I)化合物的组合物给药于需要治疗的温血动物。本发明的化合物、组合物和方法所能应用的疾病为下述疾病：心律失常、中枢神经系统疾病、惊厥、癫痫性痉挛、抑郁症、焦虑、精神分裂症、帕金森氏病、呼吸机能障碍、囊性纤维变性、哮喘、咳嗽、发炎、关节炎、变应性变态反应、胃肠疾病、尿失禁、刺激性肠综合征、心血管疾病、脑或心肌局部缺血、高血压、长期-QT综合征、中风、偏头痛、眼疾病、糖尿病、肌病、贝克氏病、重症肌无力、先天性肌强直病、恶性过热、血钾过高周期性麻痹、先天性肌强直、自免疫性疾病、在器官移植或骨髓移植中的移植物排斥、心衰竭、低血压、早老性痴呆或其它金属疾病和脱发。
进而，本发明提供了一种在温血动物中产生局部止痛或麻醉的方法，包括向需要进行治疗的温血动物给予有效量式(I)化合物或含式(I)化合物的药物组合物。这些组合物和方法可用来缓减或预先阻止温血动物的疼痛感觉。
进而，本发明提供了一种方法，其中，包含离子通道的制剂与本发明有效量的氨基环己基醚化合物进行接触，或者将本发明有效量的氨基环己基醚化合物给药于温血动物。适宜的含心钠通道的制剂包括由心脏组织分离出来的细胞以及培养的细胞系。接触步骤例如包括：用化合物在一定条件下培养离子通道，并培养足够长的时间以允许化合物来调节通道的活性。
在另一个实施方案中，上述化合物用于治疗心律失常。在本文中，“治疗心律失常”是指治疗心律失常和预防发生在心脏中易患心律失常的心律失常。本发明的有效量的组合物用于治疗温血动物如人类的心律失常。有效量的抗心律失常药的给药方式是本领域中公知的，包括口服或非肠道剂量形式。这种剂量形式包括但不限于：非肠道溶液、片剂、胶囊剂、缓释植入物及透皮传送系统。通常，优选口服给药或静脉内给药。选择剂量和频率以使有效量的试剂在有害作用范围以内。通常，在口服或静脉内给药用于抗心律失常作用时，剂量范围为约0.1至约100mg/kg/天，优选约0.1至10mg/kg/天。
本发明组合物的给药可联合其它试剂的给药。例如，如果一种化合物显示出不希望有的阿片样物质活性，则最好给予一种阿片样物质拮抗药，如纳洛酮。纳洛酮可拮抗所给药化合物的阿片样物质活性，但不会对抗心律失常活性有不利的影响。另一个实例是，本发明的氨基环己基醚化合物可与肾上腺素共同给药以包括局部麻醉。
为了评价化合物是否具有所需的本发明的药理学活性，进行一系列实验。采用的精确实验取决于所感兴趣的生理学反应。公开的文献包含许多种测试潜在治疗剂效果的方案，这些方案可用于本发明的化合物和组合物中。
例如，在有关治疗或预防心律失常中，可进行一系列的四个实验。在第一个实验中，本发明的化合物每8分钟以增加(每次剂量加倍)的静脉团注方式给药于戊巴比妥麻醉的大鼠。在每次剂量后30秒，1、2、4和8分钟测量化合物对血压、心率和ECG的影响。将剂量增大直至大鼠死亡。死亡的原因被确认为是源于呼吸或心脏。该实验给出了一个指示，该化合物或者调节钠通道的活性和/或调节钾通道的活性，此外，还给出了有关急性中毒的信息。钠通道阻塞的指数增加了P-R间隔和ECG的QRS拓宽。钾通道的阻塞导致ECG的Q-T间隔延长。
第二个实验涉及给药化合物于输注戊巴比妥麻醉的大鼠，其中，大鼠的左心室按照在下面详细描述的预先设置的方案进行矩形波电刺激。该方案包括确定诱导期外收缩和心室纤维性颤动的阈值。此外，通过单外搏动技术评价对电不应性的作用。此外，还记录对血压、心率和ECG的作用。在该实验中，钠通道阻断剂产生由第一实验预期的ECG变化。另外，钠通道阻断剂也提高了诱导期外收缩和心室纤维性颤动的阈值。通过增加不应性宽拓宽ECG的Q-T间隔显示钾通道阻断。
第三个实验涉及暴露分离的大鼠心脏上增加化合物的浓度。在各种浓度的化合物存在下，在分离的心脏中记录心室压力、心率、传导速度和ECG。该实验提供对心肌层的直接毒性作用的证据。此外，在模拟局部缺血的条件下，确认化合物作用的选择性、能力和功效。在该实验中还预期有效地发现在电生理学研究中有效的浓度。
第四个实验用来评价化合物对在麻醉的大鼠中由冠状动脉咬合诱导的心律失常的抗心律失常活性。可以预期，优良的抗心律失常化合物将在正常条件下对ECG、血压或心率影响最小的剂量下具有抗心律失常活性。
所有的上述实验均采用大鼠组织进行。为了确保化合物不会仅对特定的大鼠组织有作用，还对狗和灵长目动物进行了实验。为了评价对狗体内可能的钠通道和钾通道阻断活性，测试化合物对ECG、心室心外膜传导速度以及对电刺激反应的影响。将麻醉的狗进行开胸手术以暴露其左心室心外膜。在从心脏上除去必外膜后，在左心室的心外膜表面上缝合记录/刺激电极。采用该实验，以及适宜的刺激方法，可评价穿过心外膜的传导速度和对电刺激的响应能力。该信息与对ECG的测量联系起来可使我们评价是否产生钠和/或钾通道阻断。如在第一个实验在大鼠中的那样，化合物以一系列增加的浓注剂量给出。同时，评价了化合物对狗心血管系统可能的毒性结果。
化合物对ECG的作用及对电刺激的反应也可在完整的氟烷麻醉的狒狒(Papio anubis)上进行评价。在准备过程中，将血压套管和ECG电极适当地放置在麻醉的狒狒上。此外，将刺激电楹放置在右心室，并同时具有一个单相作用的势电极。如在上述实验中所述，ECG和对化合物的电刺激反应显示出，可能存在钠和/或钾通道阻断。单相作用电位也表明是否化合物拓宽了作用电位，钾通道阻断剂的预期作用。
作为另一个实例，结合疼痛感觉的减轻或防止，进行下述实验。为了测定本发明化合物对动物剧痛感觉的反应的影响，在皮下给予足量(50μl，10mg/ml)盐水溶液以提高对皮肤的可视大疱，评价对天竺鼠(豚鼠属)剃过的背部用配有23G针的7.5g重量注射器轻刺的作用。每一次实验针对大疱的中心区域，也针对其边缘区域，以检测对给药点试验溶液的扩散。如果实验动物响应刺激产生畏缩，则表明对疼痛感觉还缺乏阻断作用。在给药后4小时内以一定的时间间隔进行实验。大疱的形成位置在24小时后检测，结果表明，局部给药受试物质或盐水(用于制剂实验溶液的赋形剂)的结果未显示皮肤异常。
本发明也提供了包含包括一种或多种上述化合物的药物组合物的药盒。该药盒也包括用来调节离子通道活性的药物组合物、用来治疗心律失常或用于产生局部止痛和/或麻醉，以及用于本发明所述的其它用途的使用说明。优选商用包装将包含一种或多种药物组合物的单位剂量。例如，这种单位剂量可为足以用于制备静脉内的注射的量。本领域的技术人员很清楚，光和/或空气敏感的化合物需要特殊的包装和/或配制。例如，包装可采用对光不透明的，和/或与环境空气密封，和/或用适宜的包衣或赋形剂进行配制。
下述实施例用来说明本发明，并非对本发明的限制。除非另有说明，在实施例中，原料是由公知的市售公司获得的，如AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)，它们均是标准级和纯的。其中，“GC”指气相色谱；“v/v”指体积比；除非另有说明，比例均指重量比例。
                        实施例1
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-萘乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#1)
(i)将吗啉(5mL，57mmol)，环己烯氧化物(5.8mL，57mmol)和水(3mL)回流1.5小时。GC分析表明，反应完成。将冷却后的混合物在饱和氢氧化钠溶液(50mL)和乙醚(75mL)间分配。水层用乙醚(30mL)反洗，合并后的醚层用硫酸钠干燥。真空除去乙醚，得到一种黄色油(9.83g)。将粗产物(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇，通过蒸气蒸馏进行纯化(在完全真空下，b.p.75-80℃)，得到一种澄清的液体(8.7g)。收率为82.5％。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(6.0g，32.4mmol)和三乙胺(6.8mL，48mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(3.10mL，40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到8.5g(收率100％)的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×20mL)洗涤过)(1.24g，51.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-萘乙醇(6.8g，40mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，随着反应混合物在室温下进行搅拌，其开始胶凝。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至醇盐的浆液中。将反应混合物加热至80℃，然后将温度减至40℃。将形成的黄色溶液倒入冰水(1500mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×300mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反萃(500mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到13.4g的琥珀色油，将其溶解于水(150mL)中，用1M的盐酸调节pH值至2。将酸性的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，然后用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10。将碱性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到7.16g的粗产物游离氨基醚。将这种粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-氯仿(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到4.37g的纯游离碱。将产物溶解于乙醚(80mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(80mL)溶液转化成一盐酸盐。油从溶液中析出，将溶剂经真空蒸发，将残余物溶解于少量的温的乙醇中，加入大量的乙醚引起结晶。收集结晶，得到3.83g(收率31％)的标题化合物，m.p.158-160℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例2
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#2)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(6.0g，32mmol)和三乙胺(6.8mL，48mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(3.10mL，40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到9.0g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×20mL)洗涤过)(1.24g，51.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-萘乙醇(6.8g，40mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至醇盐的浆液中(3分钟)。将反应混合物加热至80℃并加热3小时，然后在过夜搅拌下将温度减至35℃。将反应混合物倒入冰水(1500mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×300mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反萃(500mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到12.0g的油，将其溶解于乙醚(80mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液进行处理。粘稠的产物从溶液中取出，真空蒸出溶剂，将形成的粗盐酸盐溶解于水(200mL)中。将酸性的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，然后用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10。将碱性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到7.20g的粗产物游离氨基醚。将这种粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱。将产物溶解于乙醚(80mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(80mL)溶液转化成-盐酸盐。白色产物沉淀出来，收集这种固化，并溶解于少量的温的乙醇中；加入大量的乙醚引起结晶。收集结晶，得到2.30g的标题化合物，m.p.198-200℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例3
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#3)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。在5分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(25mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.7g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.62g，25.8mmol)的无水二甲基甲酰胺(25mL)溶液中经套管加入4-溴苯乙醇(4.0g，20mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至醇盐的浆液中(3分钟)。将反应混合物加热至80℃并加热2小时，然后将温度减至35℃，过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(150mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到7.4g的油，将其溶解于乙醚(80mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液进行处理。将油从溶液中取出，真空蒸出溶剂，将残余物溶解于水(100mL)中。将酸性的水溶液用乙醚萃取(2×50mL)，然后用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10。将碱性水溶液用乙醚萃取(2×50mL)，合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.67g的粗产物游离氨基醚。将这种粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱。将产物溶解于乙醚(30mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(30mL)溶液转化成一盐酸盐。蒸出溶剂，将残余物溶解于少量的乙醇中；加入大量的乙醚引起结晶。收集结晶，得到1.31g的标题化合物，m.p.148-151℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例4
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#4)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.3g(收率100％)的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.7g，29mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-(2-萘乙氧基)乙醇(3.76g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(3分钟)。将形成的反应混合物过夜在90℃下加热，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(150mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到7.8g的油，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(100mL)进行处理。收集形成的沉淀，将其部分溶解于水(200mL)中。将非均相的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，收集不溶解的物质，并在沸腾的乙醇(75mL)中进行重结晶，得到所需产物的第一部分。将酸性的水溶液用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10。并用乙醚萃取(2×50mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.6g的粗产物游离氨基醚。将这种粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物作洗脱剂，得到0.73g的浅黄色油。然后，将这种纯游离碱溶解于乙醚(50mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(50mL)溶液转化成一盐酸盐。收集沉淀并在沸腾的乙醇(40mL)中重结晶，得到第二部分产物。合并两部分产物，得到1.03g的标题化合物，m.p.235-237℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                   实施例5
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基)]]环己烷一盐
                          酸盐
                       (化合物#5)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.95g(收率92％)的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.63g，26mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-(4-溴苯氧基)乙醇(4.34g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(3分钟)。将形成的反应混合物在90℃下加热90分钟，然后冷却至40℃，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到8.35g的油，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(100mL)进行处理。收集形成的白色固体，并在沸腾的乙醇(150mL)中重结晶，得到3.7g(收率54％)的标题化合物，m.p.228-230℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例6
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]环己烷一盐酸
                         盐
                       (化合物#6)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.18g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.64g，27mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入3，4-二甲氧基苯乙醇(3.64g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(3分钟)。将形成的反应混合物在80℃下加热90分钟，然后冷却至40℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到7.18g的粗产物，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(100mL)进行处理。真空蒸发溶剂，将残余的油吸收于水(100mL)中，并用乙醚萃取(2×50mL)。水层用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，并用乙醚萃取(2×50mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到2.8g的浅黄色油。然后，将这种纯游离碱溶解于乙醚(80mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(80mL)溶液转化成一盐酸盐。收集粘性沉淀，溶解于少量的乙醇中，加入大量的乙醚引起结晶，得到2.24g(收率为36％)的标题化合物，m.p.148-150℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                         实施例7
(±)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#7)
(i)将吡咯烷(25mL，300mmol)，环己烯氧化物(30mL，297mmol)和水(10mL)回流3小时。GC分析表明，反应完成。将冷却后的混合物在饱和氢氧化钠溶液(10mL)和乙醚(150mL)间分配。水层用乙醚(2×100mL)反洗，合并后的醚层用硫酸钠干燥。真空除去乙醚，得到一种黄色油(9.83g)。将粗产物通过真空蒸馏进行纯化(在完全真空下，b.p.66-69℃)，得到一种澄清的液体(43.9g)。收率为87％。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(吡咯烷基)]环己醇(2.74g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.24g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.64g，27mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入1-萘乙醇(3.64g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(3分钟)。将形成的反应混合物在80℃下加热90分钟，然后冷却至40℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到9.00g的粗产物，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(50mL)进行处理。真空蒸发溶剂，将残余的油吸收于水(100mL)中，并用乙醚萃取(2×50mL)。水层用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，并用乙醚萃取(2×50mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用甲醇-氯仿的混合物(2∶8，v/v)作洗脱剂。将这种纯游离碱部分溶解于乙醚(80mL)中，滤除不溶性物质，然后向滤液中加入饱和氯化氢的乙醚(80mL)溶液。真空蒸出溶剂，将残余物溶解于丙酮中，加入等量的乙醚引发缓慢结晶。收集2次的标题化合物(0.88g)，m.p.103-105℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例8
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[B]噻吩-3-基)乙氧基)]环己烷
                        一盐酸盐
                       (化合物#8)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(3×30mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到5.25g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.60g，25mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙醇(3.56g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(2分钟)。将形成的反应混合物在75℃下加热2小时，然后冷却至65℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到7.7g的粗产物，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(100mL)进行处理。由溶液中沉淀出一种油，真空蒸发溶剂，将形成的粗盐酸盐吸溶解于水(200mL)中。将酸性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。水层用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10。碱性溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.30g的粗游离氨基醚。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到游离碱。然后，将产物溶解于乙醚(100mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(100mL)溶液转化成一盐酸盐。真空蒸出溶剂，将残余物溶解于少量的沸腾的甲醇中，冷却后得到第一部分经结晶产物(0.7g)。向甲醇滤液中加入乙醚，得到第二部分产物(0.55g)。合并两部分产物，得到1.25g的标题化合物，m.p.158-160℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                          实施例9
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[B]噻吩-4-基)乙氧基)]环己烷
                          一盐酸盐
                         (化合物#9)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(2×30mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.24g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.60g，25mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙醇(3.56g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(2分钟)。将形成的反应混合物在85℃下加热2小时，然后冷却至40℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到8.2g的粗产物，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(100mL)进行处理。沉淀出油并真空蒸发溶剂，将形成的粗盐酸盐溶解于水(200mL)中。酸性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。水层用50％(w/v)的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，碱性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.0g的粗游离氨基醚。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱。将产物溶解于乙醚(50mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(50mL)溶液转化成一盐酸盐。真空蒸出溶剂，将残余物溶解于少量的冷乙醇中，加入乙醚引起结晶，得到1.17g的标题化合物，m.p.178-180℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例10
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#10)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(2×30mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到5.4g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.60g，25mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入3-溴苯乙醇(4.0g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(2分钟)。将形成的反应混合物在85℃下加热2小时，然后冷却至45℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到8.0g的油，将其溶解于乙醚(100mL)中，用饱和氯化氢的乙醚溶液(100mL)进行处理。沉淀出油和真空蒸发溶剂，将形成的粗盐酸盐溶解于水(200mL)中。酸性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。水层用50％(w/v)的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，碱性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2.9g的粗游离氨基醚。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱。将产物溶解于乙醚(50mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(50mL)溶液转化成一盐酸盐。真空蒸出溶剂，将残余物溶解于少量的冷乙醇中，加入乙醚引起结晶，得到0.53g的标题化合物，m.p.145-148℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例11
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]环己烷一盐酸盐
                       (化合物#11)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(2×30mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到5.9g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.60g，25mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-溴苯乙醇(4.0g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(2分钟)。将形成的反应混合物在85℃下加热2小时，然后冷却至45℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到8.4g的油，将其溶解于1.0M的盐酸水溶液(50mL)中，用水调节至体积为200mL，用1.0M的盐酸水溶液调节pH值至2。酸性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。水层用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，碱性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2.8g的粗游离氨基醚。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱。将产物溶解于乙醚(50mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(50mL)溶液转化成一盐酸盐。真空蒸出溶剂，将残余物溶解于少量的冷乙醇中，加入乙醚引起结晶，分两部分收集结晶，得到0.74g的标题化合物，m.p.140-142℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例12
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]环己
              烷一盐酸盐(化合物#12)
(i)按照实施例1制备原料反-氨基环己醇。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[2-(4-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.6g，27mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(3.93g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放气体，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(3分钟)。将形成的反应混合物在90℃下加热90分钟，然后冷却至45℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到8.5g的粗产物，将其溶解于15％的盐酸水溶液(200mL)中，并用乙醚萃取(2×100mL)。水层用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，碱性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶60(70-230目)进行色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱，将其溶解于乙醚(80mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(80mL)溶液转化成一盐酸盐。收集粘性的沉淀，将其溶解于少量的温乙醇中，加入大量的乙醚引起结晶，得到标题化合物，m.p.175-177℃，具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例13
(±)-反-[2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]环己烷一盐
                         酸盐
                      (化合物#13)
(i)将双(2-甲氧基乙基)胺(25mL，169mmol)，环己烯氧化物(17.2mL，170mmol)与水(5mL)混合，将形成的混合物回流30小时。将冷却后的反应混合物在10％的氢氧化钠溶液(200mL)和乙醚(200mL)间分配。水层用乙醚萃取(2×100mL)两次，合并后的醚层用水(8mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过真空蒸馏进行纯化，得到26.4g的纯无色油。
(ii)向冷却至0℃的(±)-反-[双(2-甲氧基乙基)氨基]环己醇(4.63g，20.00mmol)和三乙胺(3.4mL，24.00mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中经套管加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分钟加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(2×30mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.87g的粗甲磺酸酯。
(iii)向氢化钠(80％油分散液)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过)(0.60g，25mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中经套管加入2-萘乙醇(3.4g，20.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后释放氢气，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将上述(ii)中制备的甲磺酸酯溶解于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，将形成的溶液经套管迅速加至反应混合物中(3分钟)。将形成的反应混合物在90℃下加热2小时，然后冷却至40℃并过夜搅拌。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取(3×200mL)。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液反洗(300mL)，并用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后，得到8.1g的油，将其溶解于1M的盐酸水溶液(50mL)中，并用乙醚萃取(2×100mL)，然后用50％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10，碱性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.58g的粗游离氨基醚。粗产物用硅胶60(70-230目，来自BDH Inc.)进行色谱纯化，用甲醇-二氯甲烷的混合物(2∶8，v/v)作洗脱剂，得到纯游离碱，将产物溶解于乙醚(50mL)中，并通过加入饱和氯化氢的乙醚(50mL)溶液转化成一盐酸盐。真空蒸出溶剂，得到0.75g的标题化合物(未重结晶)。
                       实施例14
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二氯苯乙氧基)环己烷一盐
                         酸盐
                      (化合物#14)
用于合成该化合物的基本过程与图1所示类似。
(i) (1R，2R)/(1S，2S)-2-4-吗啉基)环己醇：将环己烯氧化物(206.5mL，2mol，98％)和吗啉(175mL，2mol)的混合物在水(60mL)中回流3.5小时。往反应混合物中加入吗啉(5.3mL)，然后再回流1.5小时，以完成反应。将冷却后的反应混合物在40％氢氧化钠水溶液(100mL)和乙醚(200mL)间进行分配。使水层与有机层分离，用乙醚进行萃取(2×100mL)。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。真空蒸馏得到342.3g(92.4％)的标题化合物。
(ii)向冷却至0℃的(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)环己醇(40.76g，0.22mol)和三乙胺(36.60mL，0.26mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(20.53mL，0.26mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，再在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用水(2×100mL)洗涤，合并后的洗涤水用二氯甲烷(100mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到无需进一步纯化即可用于下一步骤的粗甲磺酸酯。
(iii) 3.4-二氯苯乙醇：向氢化锂铝(7.79g，195mmol)的无水乙醚(435mL)溶液中经滴液漏斗缓慢加入粉末，3，4-二氯苯基乙酸(27.20g，130mmol)。当加完后，将反应混合物回流12小时。通过小心加入饱合硫酸钠水溶液(20mL)使反应停止，将形成的不溶性物质滤出，真空浓缩滤液，得到25.09g所需的醇。
(iv)向氢化钠(6.00g，0.2mol，80％油分散液)的无水乙二醇二甲醚(200mL)中加入3，4-二氯苯乙醇(38.87g，0.2mol)的无水乙二醇二甲醚(100mL)溶液。将形成的混合物在室温下于氩气氛下搅拌3小时。
(v)将于无水乙二醇二甲醚(100mL)中的甲磺酸酯(ii)快速加至醇盐(iv)中，将形成的反应混合物迅速回流16小时。向冷却后的反应混合物中加入水(200mL)，用10％的盐酸水溶液调节pH值至1.5。将酸性水层用乙醚萃取(500mL)，除去未反应的3，4-二氯苯乙醇。用5M的氢氧化钠水溶液进一步碱化水层pH值至5.7，再用乙醚萃取，得到标题化合物粗产物，含有一些剩余的甲磺酸酯(ii)。将pH值为5.7的有机萃取液的溶剂通过真空蒸出，再将残余物在乙醇-水(1∶1，v/v，200mL)中于氢化钠(4.12g，0.1mol)存在下回流2小时，以使残余的甲磺酸酯水解。将冷却后的反应混合物用水(300mL)稀释，真空蒸出有机溶剂。用6M的盐酸水溶液调节残余的水溶液的pH值至5.7，再用乙醚萃取(700mL)。将有机萃取液进行真空浓缩，得到纯氨基醚。将残余的产物再在1M的盐酸水溶液(300mL)与二氯甲烷(300ML)间进行分配。酸性水溶液再用二氯甲烷萃取(2×300mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，将残余物用乙醇-己烷的混合物(3∶7，v/v，700mL)进行重结晶，得到49.3g的标题化合物，具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例15
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷一盐
                         酸盐
                      (化合物#15)
化合物#15的合成过程按照图4A和4B所示的反应次序进行，如以下详细描述。
(i) N-苄氧羰基-3-吡咯烷醇：向冷却至-60℃的(R)-(+)-3-吡咯烷醇(20.0g，98％，224.9mmol)和三乙胺(79.2mL，99％，562mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加入氯甲酸苄酯(33.8mL，95％，224.9mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液。在45分钟内加完后，将反应混合物(黄色的悬浮液)升温至室温，在氩气氛及室温下搅拌过夜。然后，用1M盐酸水溶液(350mL)使反应混合物停止反应，收集有机层。酸性的水层用二氯甲烷萃取(2×150mL)，合并后的有机层用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂，得到59.62g的浅黄色油，将其在高真空下进一步抽吸15分钟，得到58.23g(高于理论收率17％)的标题化合物粗产物，其可不经纯化进一步用于下一步骤。
(ii) N-苄氧羰基-3-吡咯烷酮：向冷却至-60℃的草酰氯(23mL，98％，258.6mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加无水二甲基硫化物(36.7mL，517.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加速度应使得温度保持在低于-40℃。然后，将反应混合物在-60℃下搅拌15分钟。然后，滴加入N-苄氧羰基-3-吡咯烷醇(58.22g，步骤i，不超过224.9mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液，保持反应温度低于-50℃。然后，将反应混合物在-60℃下搅拌30分钟，再另入三乙胺(158.3mL.99％，1.125mol)。将反应混合物升温至室温，然后用水(600mL)、1M盐酸溶液(580mL)和水(400mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到54.5g的琥珀色油，将其在搅拌下于室温下进一步在高真空下抽吸25分钟，得到52.08g(高于理论收率5.6％)的标题化合物粗产物，其不经纯化可进一步用于下一步骤。
(iii) 7-苄氧羰基-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷：
将N-苄氧羰基-3-吡咯烷酮(51.98g，步骤ii，不超过224.9mmol)和乙二醇(18.8mL，99+％，337.4mmol)在甲苯(180mL)中的混合物与催化量的对甲苯磺酸一水合物(1.04g，5.4mmol)在Dean & Stark装置中回流16小时。然后，将反应混合物用甲苯(250mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和氯化钠水溶液(2×150mL)洗涤。合并后的水层用甲苯(100mL)反萃。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到79.6g的黑色油。将这种粗产物溶解于乙醇(500mL)中，使其通过活性炭(80g)床，使形成的溶液脱色。再用乙醇(1000mL)和甲苯(500mL)洗涤活性炭。将滤液进行真空浓缩，再用高真空抽吸1小时，得到63.25g(超过理论收率6.8％)的标题化合物粗产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
(iv) 1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷：在室温下，将苄氧羰基-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(34.79g，步骤iii，不超过123.7mmol)和10％的Pd-C(13.9g)在乙醇(90mL)中的混合物在Parrshaker装置中氢化(60psi)1.5小时。滤除催化剂，真空蒸出溶剂，将残余物在高真空下抽吸20分钟，得到15.85g的标题化合物(收率99.3％)。
(v) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基) 环己醇：将1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(23.54g，步骤iv，不超过182mmol)、环己烯氧化物(22.6mL，98％，219mmol)和水(7.8mL)的混合物在80℃下加热2小时。然后，将反应混合物在40％氢氧化钠水溶液(60mL)和乙醚(120mL)间分配。碱性的水层用乙醚(2×120mL)萃取，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。然后，将残余物在高真空及50℃下于搅拌下抽吸(除去过量的环己烯氧化物)，得到32.79g的标题化合物粗产物(收率79.3％)。
(vi)向冷却至0℃的(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(27.47g，120mmol，步骤v)和三乙胺(15.86g，156mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(18.23g，156mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，再在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用水-饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1，v/v，120mL)洗涤。收集洗涤层，再用二氯甲烷(120mL)反萃。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，将在在高真空下抽吸4小时，得到粗甲磺酸酯，其不经纯化即可用于下一步骤。
(vii)向悬浮于无水乙二醇二甲醚(80mL)中的氢化钠(4.32g，144mmol)中加入1-萘乙醇(25.31g，144mmol)的无水乙二醇二甲醚(80mL)溶液。然后，在室温下将形成的混合物搅拌4小时。
(viii) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7- 基]-1-(1-萘乙氧基)环己烷：将甲磺酸酯(vi)的无水乙二醇二甲醚(80mL)溶液快速加至醇盐(vii)中，将形成的混合物在氩气氛下加热回流66小时。用水(200mL)使冷却后的反应混合物停止反应，真空蒸出有机溶剂。将残余的水溶液用水(500mL)稀释，再用10％盐酸水溶液酸化至pH0.5。酸性水层用乙醚(2×500mL)萃取，以萃取未反应的1-萘乙醇。水溶液的pH用5M的氢氧化钠水溶液调节至4.8，然后用醚(600mL)萃取。在pH值为6.5和12.1下重复相同的过程。不同醚萃取物的气相色谱分析表明，在pH4.8、5.7和6.5下的有机萃取液包含标题化合物，而在pH12.1下的醚萃取液仅包含未知的杂质。在pH4.8、5.7和6.5下的有机萃取液合并后，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将残余物在高真空下抽吸3.5小时，得到35.82g(75％收率)的标题化合物，其不经纯化即可用于下一步骤。
(ix) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环 己烷一盐酸盐：将(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)环己烷(13.73g，36.0mmol，步骤vi)与6M盐酸水溶液(50mL)的2-丁酮(200mL)溶液回流12小时。真空蒸出丁酮，将残余物水溶液用250mL水稀释。水溶液用乙醚(2×200mL)萃取，再用二氯甲烷(2×200mL)萃取。冷却后的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。将残余的油与甲苯进行共沸蒸馏。将形成的粘性产物在乙醚(500mL)中过夜进行剧烈搅拌，有时进行刮擦以引发反应产物的结晶。收集形成的固体，并溶解于少量的二氯甲烷(约10mL)中，再加入大量的乙醚(约400mL)进行重结晶。收集固体，高真空下干燥3小时，得到9.3g(收率76％)的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例16
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1-(2-萘乙氧基)环己烷一盐
                         酸盐
                      (化合物#16)
化合物#16按照与图1所示类似并在实施例14详细描述的过程制备。
(i) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1-环己醇：将1-乙酰基哌嗪(5g，39mmol)和环己烯氧化物(3.95mL，39mmol)的水(1.2mL)溶液回流16小时。将冷却后的反应混合物在40％氢氧化钠水溶液(20mL)和乙醚(2×20mL)间分配。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂得到7.63g的标题化合物，为白色结晶(87％收率)。
(ii)向冷却至0℃的(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1-环己醇(3.65g，16.2mmol)和三乙胺(3.4mL，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(1.55mL，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，再升温至室温。然后，将反应混合物用水(2×50mL)洗涤，合并后的洗涤液用二氯甲烷反萃取(50mL)。再将合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到粗甲磺酸酯，其不经纯化即可用于下一步骤。
(iii)向氢化钠(0.8g，24mmol，己用己烷(2×15mL)洗涤过)在无水二甲基甲酰胺(50mL)中的悬浮液中加入2-萘乙醇的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。
(iv) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1(2-萘乙氧基)环 己烷一盐酸盐：将甲磺酸酯(ii)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液快速加至醇盐混合物(iii)中，将形成的混合物在80℃下加热16小时。将冷却后的混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并后的有机萃取液用盐水进行反萃取(200mL)，真空蒸出溶剂。将残余的油吸收于水(80mL)中，将形成的水溶液用6M的盐酸水溶液酸化至pH2。将酸性水溶液用乙醚(3×40mL)萃取，以萃取未反应的2-萘乙醇。水层的pH用50％的氢氧化钠水溶液调节至pH10，再用乙醚(3×40mL)萃取。将合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到粗游离氨基醚。用硅胶柱色谱进行纯化，采用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1，v/v)作为洗脱剂，得到纯游离碱。用氯化氢的乙醚溶液进行盐酸盐的转化，再在乙醇-乙醚混合物中进行重结晶，得到标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例17
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己
                       烷一盐酸盐
                       (化合物#17)
化合物#17按照实施例16所述过程分10步制备，其中步骤(i)至(v)同实施例16。
(vi)向冷却至0℃的(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(27.77g，120mmol)和三乙胺(22mL，156 30mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液中加入甲磺酰氯(12.32mL，156mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用水(2×100mL)洗涤，合并后的洗涤液用二氯甲烷(120mL)反萃。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂得到粗甲磺酸酯，其在用于步骤ix前在高真空下抽吸4小时。
(vii) 2，6-二氯苯乙醇：
经粉末加料漏斗将氢化铝(13.75g，365.75mmol)的无水乙醚(500mL)溶液加至2，6-二氯苯基乙酸(50g，243.75mmol)中。将形成的反应混合物回流16小时，然后通过缓慢地加入饱和硫酸钠水溶液(25mL)使反应停止。将形成的浆液搅拌3小时，然后过滤，小心地用乙醚(2×100mL)洗涤不溶性物质。将合并后的乙醚滤液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到38.6g(85％收率)的标题化合物。
(viii)向无水乙二醇二甲醚(80mL)中的氢化钠(144mmol，4.32g，80％油分散液)加入2，6-二氯苯乙醇(27.65g，144mmol)的无水乙二醇二甲醚(80mL)溶液。将形成的混合物在室温及氩气氛下搅拌小时。
(ix) (1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7- 基]-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷：将无水乙二醇二甲醚(80mL)中的甲磺酸酯(vi)快速加至醇盐混合物(viii)中，将形成的混合物回流66小时。将冷却后的反应混合物倒入水(200mL)中，真空蒸出有机溶剂。将残余的水溶液用水稀释至700mL，用6M盐酸水溶液酸化至pH0.5，用乙醚(2×600mL)萃取。水层的pH调节至5.9，然后水溶液用乙醚(700mL)萃取。有机萃取液用用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到34.0g的标题化合物(70％收率)。
(x) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧 基)环己烷一盐酸盐：将(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷(15.85g，38.9mmol，步骤ix)和6M盐酸水溶液(100mL)在2-丁酮(400mL)中的混合物回流16小时。将冷却后的反应混合物用水(100mL)稀释剂，真空蒸出有机溶剂。有机层再用水(400mL)稀释，用乙醚(500mL)和二氯甲烷(2×600mL)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。用甲苯进行共沸蒸馏，得到标题化合物，将其在高真空下进一步干燥15分钟。用乙醚进行研制结晶盐酸盐。收集结晶，并用乙醇-乙醚的混合物进行重结晶，得到11.85g的纯产物(77％收率)，其具有如表1所示的元素分析结果。
                             实施例18
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘
                       乙氧基)环己烷一盐酸盐
                            (化合物#18)
将乙醚(80mL)中的(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)环己烷(1.2g，3.14mmol，来自实施例15，步骤(viii))用氯化氢的乙醚溶液进行处理。真空蒸出溶剂，将残余物吸收于乙醚中，研制后，得到一种固体，从二氯甲烷-乙醚的混合物中收集并沉淀该固体，得到0.85g的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                           实施例19
(1R，2S)/(1S，2R)-2-(4-吗啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]环己烷
                      一盐酸盐(化合物#19)
(i) 2-(4-吗啉基)环己酮：向冷却至-70℃的草酰氯(20mL，0.23mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加入无水二甲基硫化物(34mL，0.48mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，将形成的混合物在低于-60℃下搅拌5分钟。然后，滴加入(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)环己醇(37.05g，0.2mol)的二氯甲烷(50mL)溶液以保持反应温度低于-60℃，并将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中滴加入三乙胺(140mL)，保持反应温度低于-50℃，然后，将反应混合物升温至室温。将反应混合物倒入水(600mL)中，分离出水层，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。真空蒸馏得到35.1g(96％收率)的标题化合物。
(ii) 2-(4-吗啉基)环己醇：向冷却至0℃的氢硼化钠(2.14g，56mmol)的异丙醇(120mL)悬浮液中加入2-(4-吗啉基)环己醇(24.7g，135mmol，步骤i)的异丙醇(80mL)溶液。将形成的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(200mL)，真空蒸出有机溶剂。将残余的水溶液用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到22.48g的标题化合物，其不经纯化即可用于下一步骤。
(iii) (1S，2R)/(1R，2S)-2-(4-吗啉基)环己基-2-(三氟甲基)苯 基乙酸酯：将2-(4-吗啉基)环己醇(7.41g，40mmol，步骤ii)、2-(三氟甲基)苯基乙酸(10.21g，49mmol)和对甲苯磺酸一水合物(40mg)在甲苯(60mL)中的混合物在Dean & Stark装置中回流48小时。向冷却后的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，分离出水层，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到(1S，2R)/(1R，2S)-2-(4-吗啉基)环己基2-(三氟甲基)苯基乙酸酯和(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)环己基2-(三氟甲基)苯基乙酸酯的混合物。采用乙酸乙酯-己烷(+0.5％异丙基胺v/v)的混合物作为洗脱剂对顺/反混合物进行于柱色谱处理，得到3.19g的标题化合物粗产物，其还包含原料2-(4-吗啉基)环己醇。将粗产物在二氯甲烷(30mL)和0.5M盐酸水溶液(7mL)间进行分配。分离出水层，再用二氯甲烷(2×18mL)进一步萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。用乙醇-己烷的混合物进行重结晶，得到2.78g的标题化合物。
(iv) (1S，2R)/(1R，2S)-2-(4-吗啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧 基]环己烷一盐酸盐：在回流下，在1.5小时内，向(1S，2R)/(1R，2S)-2-(4-吗啉基)环己基2-(三氟甲基)苯基乙酸酯(1.64g，4.28mmol，步骤iii)和氢硼化钠(332mg，8.70mmol)在无水四氢呋喃(35mL)中的混合物中加入三氟化硼乙醚化物(8.2mL，65mmol)。通过加入水(约70mL)使反应混合物停止反应，真空蒸出有机溶剂，将残余水溶液的pH值调节至9.6。水层用乙醚(2×70mL)萃取，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。使残余物在0.5M盐酸水溶液(50mL)和乙醚(2×50mL)间分配。将水溶液碱化至pH5.9，再用乙醚(50mL)萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到粗游离氨基醚。通过在0.5M的盐酸水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)间进行分配而将游离碱转化成盐酸盐。酸性水溶液用二氯甲烷(10mL)萃取多次，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂；用乙醇-己烷的混合物进行重结晶，得到636mg(38％收率)的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例20
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(环己基)丙氧基]环己
                      烷一盐酸盐
                      (化合物#20)
(i) 3-环己基-1-丙基溴：向冷却至0℃的3-环己基-1-丙醇(5g，35.15mmol)中缓慢加入三溴化磷(1.1mL，17.6mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。加完后，将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和10％NaOH(10mL)使反应停止。将形成的混合物用乙醚(3×50mL)萃取，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到一种油。经真空蒸馏，得到3.4g(47％收率)的标题化合物。
(ii) (1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7- 基]-1-[3-(环己基)丙氧基]环己烷：向氢化钠(200mg，8.33mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)的悬浮液中加入(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(1.5g，6.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)溶液。将形成混合物在室温下搅拌30分钟，然后，快速加入3-(环己基)丙基溴(1.67g，8.15mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有机萃取液用盐水(50mL)反洗，真空蒸出溶剂。将残余物用水(50mL)吸收，用6M盐酸水溶液将pH值调节至1.0。酸性水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，然后用5M的氢氧化钠水溶液碱化至pH5.0-5.5，再用乙醚(3×50mL)萃取。合并后pH为5.0-5.5的有机萃取液进行真空浓缩，得到标题化合物粗产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
(iii) (1R，2S)/(1S，2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(环己基)丙 氧基]环己烷一盐酸盐：将(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-[3-(环己基)丙氧基]环己烷(ii)在6M盐酸水溶液-丁酮的混合物(1∶4，v/v，100mL)中回流16小时。将冷却后的反应混合物真空浓缩，将残余的水溶液用水稀释(约50mL)。酸性水溶液用乙醚(50mL)萃取，再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到标题化合物粗产物。将盐酸盐通过用乙醚-己烷(1∶1，v/v，约200mL)研制而结晶。然后从二氯甲烷-乙醚-己烷的混合物中沉淀，得到0.8g的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                       实施例21
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷一盐酸盐
                      (化合物#21)
(i) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-羟基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环 己烷一盐酸盐：向冷却至0℃的氢硼化钠的异丙醇(20mL)溶液中加入(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷一盐酸盐(1.4g，3.75 30mmol)的异丙醇(30mL)溶液。将形成的混合物在0℃下搅拌15分钟，再在室温下搅拌30分钟。通过加入水使反应停止。将反应混合物蒸发至，将残余物用二氯甲烷(2×20mL)洗涤，二氯甲烷洗涤液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到标题化合物。
(ii) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧 基)环己烷一盐酸盐：将中间体醇(i)在乙酸酐(15mL)中回流2小时。将过量的乙酸酐经真空除去；将残余物吸收于水(100mL)中，并用乙醚(2×30mL)萃取。将水溶液碱化至pH8.0，并用乙醚(3×50mL)萃取。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，并进行真空浓缩。将残余的油溶解于少量二氯甲烷中，加入大量的乙醚以引发结晶，得到1.0g(65％收率)的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                             实施例22
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]环己烷
                       一盐酸盐(化合物#22)
化合物#22的制备按照Williamson醚合成过程进行。向氢化钠(80％油分散液)(337mg，11mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的悬浮液中加入(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-环己醇(2.0g，10.8mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。将形成的反应混合物在室温及氩气氛下搅拌3小时，然后加入2，6-二氯苄基溴的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。将反应混合物回流16小时。再将冷却后的混合物倒入水(40mL)中，真空蒸出有机溶剂。将残余的水溶液用水(60mL)稀释多次，用6M盐酸水溶液酸化至pH0.5。酸性水溶液用乙醚(2×40mL)萃取，然后将pH值调节至5.5。用乙醚(3×50mL)萃取，再用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到纯氨基醚。用氯化氢的乙醚溶液对游离碱进行处理沉淀出盐酸盐。用丙酮-甲醇-乙醚的混合物进行重结晶，得到2.6g(68％收率)的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                         实施例23
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]
                       环己烷一盐酸盐
                        (化合物#23)
化合物#23按照实施例15所述分7个步骤制备。步骤(i)至(v)与实施例15所述相同。醚合成步骤(步骤vi)按照Williamson醚合成方法如实施例#22进行。
(vi) (1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]-壬-7- 基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]环己烷：向氢化钠(80％油分散液)(222mg，7.25mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)的悬浮液中加入(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(1.5g，6.60mmol，实施例15步骤(v))的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入2，6-二氯苄基溴(1.9g，7.9mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。将反应混合物在氩气氛下回流16小时，真空蒸出溶剂，将残余物吸收于水(70mL)中。将水溶液用6M盐酸水溶液酸化至pH0.5，然后用乙醚(2×40mL)萃取。碱化水溶液至pH4.5-5.5，再用乙醚(4×40mL)萃取，用硫酸钠干燥合并后的有机萃取液，真空蒸出溶剂，得到中间体标题化合物。
(vii) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2，6-二氯苯 基)甲氧基]环己烷一盐酸盐：将缩酮中间体(步骤vi)在6M盐酸-丁酮(1∶4，v/v，100mL)混合物中回流16小时。真空蒸出丁酮，将残余的水层用水(100mL)洗涤多次。酸化后的水层用乙醚(2×40mL)萃取，再用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到标题化合物粗产物。将产物在乙醚中研制而结晶，并用二氯甲烷-乙醚的混合物进行重结晶，得到1.8g(72％收率)的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例24
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-羟基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己
                       烷一盐酸盐
                       (化合物#24)
向化合物#17(5.0g，12.7mmol)的异丙醇(120mL)溶液中加入粉末状的氢硼化钠(2.0g，52.8mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌直至完全反应。用水(40mL)使反应停止，然后浓缩至干。将残余物用二氯甲烷(50mL)洗涤；滤液用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，在高真空下对其进行结晶3小时。产物的元素分析结果如表1所示。
                        实施例25
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己
                       烷一盐酸盐
                       (化合物#25)
化合物#25按照实施例15和17所述相同的过程分10步进行。步骤(i)至(v)与实施例15相同。
(vi)向冷却至0℃的(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(2.0g，8.8mmol)和三乙胺(2.1mL，15mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.9mL，11.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，将合并后的洗涤液用二氯甲烷(25mL)反萃。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到粗甲磺酸酯，将其在高真空下抽吸30分钟，然后用于步骤ix。
(vii) (2，2-二苯基)乙醇：向氢化锂铝(2.85g，23.56mmol)的无水乙醚(150mL)中加入粉末状的二苯基乙酸(5.0g，56mmol)。将形成的反应混合物温和地回流1小时，用硫酸钠饱和水溶液使反应停止，滤除形成的沉淀。将滤液真空浓缩，得到4.0g(86％收率)的标题化合物。
(viii)向氢化钠(已用己烷洗过)(253mg，10.56mmol)在乙二醇二甲醚(15mL)的悬浮液中加入2，2-二苯基乙醇(2.09g，10.56mmol，步骤vii)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液。将形成的混合物在氩气氛及室温下搅拌30分钟。
(ix) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(1.4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7- 基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷：将乙二醇二甲醚(20mL)中的甲磺酸酯(vi)快速加至醇盐(viii)中，将反应混合物回流5天。将冷却后的反应混合物真空浓缩，将残余物吸收于水(50mL)中，用6M盐酸水溶液调节pH至1.0。酸性水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，收集水层，碱化至pH6.0。再用乙醚(2×50mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，得到1.55g(43％收率)的标题化合物。
(x) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，2-二苯基乙氧 基)环己烷一盐酸盐：将(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷(1.55g，3.8mmol)在6M氯化氢的丁酮溶液(1∶4，v/v，50mL)中回流2小时。真空蒸出丁酮，将残余物吸收于水(50mL)中。水溶液用乙醚(2×50mL)萃取；收集水层，再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗产物。将该产物用乙醚研制而结晶，再用二氯甲烷-乙醚进行重结晶，得到1.21g(80％收率)的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                        实施例26
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷一
                         盐酸盐
                       (化合物#26)
(i)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)环己醇：向无水的高氯酸镁(12.93g，53.3mmol)中加入环己烯氧化物(6.1mL，58.6mmol)的无水乙腈(25mL)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌20分钟。然后，加入噻唑烷(5.16g，55.0mmol)的无水乙腈溶液，将反应混合物在35℃下加热16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物在水(350mL)和乙醚(350mL)间分配。分离出水层，用乙醚(350mL)多次萃取。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用干柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到4.83g(47％收率)的标题化合物。
(ii)向冷却至0℃的(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)环己醇(3.17g，16.9mmol)和三乙胺(3.08mL，22.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(1.74mL，22.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(2×30mL)洗涤。合并后的洗涤液用二氯甲烷(25mL)反萃，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂，得到甲磺酸酯。其不经纯化即可用于下一步骤。
(iii)向在乙二醇二甲醚中的氢化钠(80％油分散液)(608mg，20.28mmol)中加入2，6-二氯苯乙醇(3.87g，20.28mmol，实施例4，步骤vii)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液。将形成的混合物在室温及氩气氛下搅拌2小时。
(iv) (1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基) 环己烷一盐酸盐：将乙二醇二甲醚(15mL)中的甲磺酸酯(ii)快速加至醇盐(iii)中，将反应混合物回流40小时。将冷却后的反应混合物倒入水(100mL)中，真空蒸出有机溶剂。将残余的水溶液用水(100mL)稀释，将pH值调节至1.5。酸性水溶液用乙醚(3×100mL)萃取，合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到粗游离碱。将产物用干柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶10，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到2.4g的粗游离氨基醚。将纯化后的产物(1.0g)经氯化氢的乙醚溶液处理转化成盐酸盐，将形成的盐用丙酮-乙醚的混合物进行重结晶，得到0.69g的标题化合物，其具有如表1所示的元素分析结果。
                         实施例27
(1R，2S)/(1S，2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷一盐
                           酸盐
                       (化合物#27)
化合物#27按照图3所示合成方案分8步制备。步骤(i)至(iv)与
实施例15所述相同。
(v) (1R，2R)/(1S，2S)-1-(1-萘乙氧基)-2-环己醇：向无水乙腈(1.7mL)中的无水高氯酸镁(270mg，1.2mmol)中加入环己烯氧化物(0.12g，1.2mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌15分钟，再加入1-萘乙醇(2.7g，10.15mmol)。将反应混合物回流，向形成的反应混合物中加入更多的环己烯氧化物(2.0mL，2.0g，20mmol)，加入速度为0.4mL/小时，16小时后停止回流，使冷却后的反应混合物在乙醚(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)间分配。分离出水层，用乙醚(2×40mL)萃取。合并后的有机萃取液用水(15mL)、盐水(15mL)反洗，用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂，得到标题化合物粗产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
(vi) 1-(1-萘乙氧基)-2-环己酮：向(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-萘乙氧基)-1-环己醇(1.0g，步骤v)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中分批加入重铬酸吡咯鎓(5.0g，13.2mmol)，将形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。再将反应混合物倒入水(100mL)中，将形成的浆液用乙醚(3×50mL)萃取。合并后的有机萃取液用1M的氢氧化钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)反洗，用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，得到1.0g的标题化合物粗产物，其适用于下一反应步骤。
(vii) (1R，2S)/(1S，2R)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7- 基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷：向1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(5.17g，40mmol)和1-(1-萘乙氧基)-2-环己酮(1.79g，6.58mmol，步骤vi，77％纯度)的无水甲醇(10mL)溶液中加入5N氯化氢的甲醇溶液(2.7mL)。然后，加入氰基氢硼化钠(397mg，6mmol)。将反应混合物用无水甲醇(7mL)稀释，并在室温下搅拌10小时。通过加入6M氯化氢的水溶液(40mL)使反应混合物停止反应，真空蒸出有机溶剂，将残余的水溶液用水稀释至100mL，用6M盐酸水溶液调节pH至0.5。酸性水层用乙醚(100mL)萃取；分离出水层，用5M的氢氧化钠水溶液碱化至pH6.7。用乙醚(100mL)萃取，再用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，在用干柱色谱纯化(采用乙酸乙酯-己烷的混合物作洗脱剂(1∶9至1∶6，v/v，+0.5％v/v异丙胺))，得到1.28g的粗产物(1R，2S)/(1S，2R)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷和(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷。通过制备HPLC(Waters Delta Prep 4000，PrePakcartridge 40×100mm，异丙醇-己烷(2∶98，v/v，+0.05％ v/v二乙胺)，从(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷中分离出(1R，2S)/(1S，2R)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷，得到590mg的标题化合物。
(viii) (1R，2S)/(1S，2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基) 环己烷一盐酸盐：将(1R，2S)/(1S，2R)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷(480mg，1.23mmol，步骤vii)在6M氯化氢水溶液-丁酮(1∶4，v/v，40mL)的混合物回流2小时。真空蒸出有机溶剂，残余的水溶液用水稀释至50mL，用乙醚(2×50mL)萃取，然后，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂，残余的油再通过与甲苯进行共沸蒸馏干燥。通过在己烷中进行研制结晶得到标题化合物(430mg，93％收率)，其具有如表1所示的元素分析结果。
                                                 表1
  化合物       式            计算值          实测值
    #1  C22H30NO2Cl   C70.29，H8.04，N3.73％   C69.36，H8.17，N3.73％
    #2  C22H30NO2Cl   C70.29，H8.04，N3.73％   C69.78，H8.06，N3.56％
    #3  C18H27NO2BrCl   C53.41，H6.72，N3.46％   C53.16，H6.77，N3.35％
    #4  C22H30NO3Cl   C67.42，H7.72，N3.57％   C67.31，H7.75，N3.59％
    #5  C18H27NO3BrCl   C51.38，H6.47，N3.33％   C51.38，H6.21，N3.28％
    #6  C20H32NO4Cl   C62.24，H8.36，N3.63％   C61.69，H8.64，N3.63％
    #7  C22H30NOCl   C73.41，H8.40，N3.89％   C73.26，H8.64，N3.94％
    #8  C20H28NO2SCl   C62.89，H7.39，N3.67％   C61.94，H7.42，N3.70％
    #9  C20H28NO2SCl   C62.89，H7.39，N3.67％   C62.53，H7.56，N3.64％
    #10  C18H27NO2BrCl   C53.41，H6.72，N3.46％   C53.29，H6.94，N3.57％
    #11  C18H27NO2BrCl   C53.41，H6.72，N3.46％   C52.61，H7.46，N4.01％
    #12  C21H34NO4Cl   C63.06，H8.57，N3.50％   C62.45，H8.41，N3.45％
    #14  C18H26NO2Cl3   C54.77，H6.64，N3.55％   C58.80，H6.85，N3.51％
    #15  C22H28NO2Cl   C70.67，H7.55，N3.75％   C70.12，H7.55，N3.73％
    #16  C24H33N2O2ClH2O   C63.63，H8.23，N6.18％   C62.93，H8.56，N6.05％
    #17  C18H24NO2Cl3   C55.05，H6.16，N3.57％   C54.39，H6.30，N3.49％
    #18  C24H32NO3Cl   C68.97，H7.72，N3.35％   C68.49，H7.64，N3.31％
    #19  C19H27NO2ClF3   C57.94，H6.91，N3.56％   C57.75，H6.91，N3.56％
    #20  C19H34NO2Cl   C66.35，H9.96，N4.07％   C66.22，H9.72，N4.12％
    #21  C24H32NO3Cl   C68.97，H7.72，N3.35％   C67.52，H7.99，N3.17％
    #22  C17H24NO2Cl2.H2O   C51.21，H6.57，N3.51％   C51.03，H6.57，N3.36％
    #23  C17H22NO2Cl2   C53.91，H5.86，N3.70％   C53,88，H5.79，N3.59％
    #24  C18H26NO2Cl3.H2O   C52.38，H6.84，N3.39％   C53.98，H7.24，N3.33％
    #25  C24H30NO2Cl   C72.07，H7.56，N3.50％   C71.87，H7.57，N3.51％
    #26  C17H24NOCl3S   C51.46，H6.10，N3.53％   C51.48，H5.86，N3.44％
    #27  C22H28NO2Cl   C70.67，H7.55，N3.75％   C70.63，H7.53，N3.65％
                       实施例28
                 抗心律失常药功效评价
抗心律失常药的功效通过研究化合物对在进行冠状动脉闭塞的有意识的大鼠中心脏心律失常的发生率影响进行评价。将重量为200-300g的大鼠进行预备手术并随机分配成几组。在每种情形下，在进行外科手术准备过程中用氟烷麻醉大鼠。在左股骨插入套管用来测量平均动脉血压和取血样。同时，也在左股骨静脉中也插套管用来注射药物。打开胸腔，聚乙烯咬合器宽松地围绕左前面下降的冠状动脉放置。通过沿心脏的解剖学的轴插入放置的电极来记录ECG。所有的套管和电极导线均在中间的肩胛部位外置。以随机和双盲方式，约0.5-2小时手术后，输注赋形剂或实验的化合物。在15分钟的输注后，拉起咬合器以产生心脏动脉闭塞。在闭塞后监视ECG、心律失常、血压、心率和死亡率。记录心律失常与心室心搏过速(VT)及心室纤维性颤动(VF)间的关系，并根据下述文献所述进行评价：Curtis，M.J.andWalker，M.J.A.，Cardiovasc.Res.22：656(1988)(见表2)。
                        表2
    评价                      说明
    0 0-49VPBs
    1 50-499VPBs
    2 ＞499VPBs和/或自发恢复VT或VF之1发作
    3 ＞1VT或VF发作或均发作(＞60秒总结合持续时间)
    4 VT或VF或两者(60-119秒总结合持续时间)
    5 VT或VF或两者(＞119秒总结合持续时间)
    6 在大于闭塞后15分钟开始致死的VF
    7 在闭塞后4至14分钟59秒间开始致死的VF
    8 在闭塞后1至3分钟59秒间开始致死的VF
    9 在闭塞后小于1分钟时开始致死的VF
其中：
VPB＝心室早搏
VT＝心室心搏过速
VF＝心室纤维性颤动
如果大鼠不能显示出预闭塞血清钾浓度于2.9-3.9mM内，则将排除这些大鼠。闭塞与在R-波高度的增加和“S-T”段上升相关；闭塞的区域(在由于心绿染色充满死亡后测量)在总左心室的重量25-50％的范围内。
表3说明了本文所述化合物随给定输注速度(mmol/kg/min)(ED50AA)的实验结果，它将减少受治疗的动物的心律失常数量为那些仅用溶解有实验药物的赋形剂进行治疗的动物的50％。
                         表3
  化合物    ED50AA
    #1     0.8
    #2     1.0
    #3     2.1
    #4     2.0
    #5     3.0
    #6     4.0
    #7     4.0
    #8     1.0
    #9     1.0
    #10     2.0
    #11     1.0
    #14     1.5
    #15     0.43
    #12     1.1
    #19     1.4
    #21     1.4
    #22     1.8
    #23     2.1
    #24     0.6
    #25     2.5
    #26     6.5
                      实施例29
                     测量ECG参数
重量为200-250g的大鼠用于该实施例中。将大鼠用60mg/kg的戊巴比酮i.p麻醉。颈动脉和颈静脉插套管以分别用来测量血压和注射药物。通过插入沿心脏的解剖学的轴设置的电极记录ECG。所有的化合物以团注给药。
测量各种ECG参数。表4描述了ED25(mmol/kg)的实验结果，ED25是需要使所测量的参数产生25％增长所需的剂量(ne＝未评价)。P-R间隔和QRS间隔的增加表明了心脏钠通道阻断，而Q-T间隔的增加表明，附属心脏的钾通道阻断，其是1a型抗心律失常药的性质。
                     表4
  化合物     PR     QRS     QT
    #1     NE     NE     2.5
    #2     5.6     8     2.0
    #3     32     16     3.0
    #6     NE     NE     NE
    #7     1.1     1.5     0.9
    #14     -     21.5     1.4
    #15     15.8     7.8     3.4
    #17     30     26     4.2
    #21     1.7     2.3     1.6
    #23     -     17.2     2.7
    #24     1.4     1.6     1.0
    #26     2.3     -     10
                   实施例30
                     钠通道阻断评价
大鼠按照前述过程准备。将两个银制刺激性电极插穿胸壁并植入左心室。采用矩形波刺激来测量用于俘获的阈值电流、心室纤维性颤动的阈值电流及有效不应期(Howard，P.G.and Walker，M.J.A.，Proc.West.Pharmacol Soc.33：123-127(1990))。表5包含用于这些心脏钠通道阻断指数的ED25，ED25值为需要引起比对照增加25％的化合物的输注速度(mmol/kg/min)。不应性增加说明钾通道的附属的阻断。用于俘获的阈值电流由“It”表示。心室纤维性颤动的阈值电流由“VFI”表示。有效不应期由“ERP”表示。
                    表5
  化合物     It     VFT     ERP
    #1     2.8     1.4     1.5
    #2     0.9     0.7     13
    #3     5.8     NE     4.0
    #7     0.7     0.2     0.4
    #14     6.4     -     1.7
    #15     5     1.2     1.6
    #17     6     7.3     7.1
    #23     7.6     6.2     5
    #24     1.7     1.2     1.1
    #26     10.5     9     5.4
实施例31
狗迷走神经-AF模型
一般方法
用吗啡将重量为15-49kg的不分性别的杂种狗麻醉(开始时2mg/kg，随后每2小时0.5mg/kg IV)，并输注氯醛糖(120mg/kg IV，然后输注29.25mg/kg/h；St.-Georges等，1997)。
用补充氧气室内的空气经气管内管以20-25呼吸/分钟对狗进行机械通风，由列线图获得潮汐体积。测量动脉的血内气体，并保持在生理学范围之内(SAO2＞90％，pH7.30-7.45)。将导管插入股动脉用于记录血压和血内气体测量，插入股静脉用于药物给药和静脉取样。导管用肝素化的0.9％盐水溶液保持新奇(patent)。通过加热毛毯保持体温为37-40℃。
通过内侧的胸廓切开术暴露出心脏，建立心包支架。将三个双极不绣钢的聚四氟乙烯TM涂层的电极插入右心房用来进行记录和刺激，一个插入左心房附件用于记录。用可编程的刺激器(DigitalCardiovascular Instruments，Berkeley，CA)来刺激右心房，脉冲为2ms的二次舒张的阈值脉冲。将两个不锈钢的聚四氟乙烯TM涂层的电极插入左心室，一个用来记录，另一个用于刺激。一个心室要求起搏器(GBM 5880，Medtronics，Minneapolis，MN)以90次/分钟用来刺激心室，此时(特别是在迷走神经-AF期间)，心室速率变得极慢。P23 ID传感器、电生理学放大器(Bloom Associates，Flying Hills，PA)和纸记录仪(Astromed MT-95000，Toronto，ON，Canada)用来记录ECG导程II和III，心房和心室的电描记图，血压和刺激人为现象。在颈部分离出迷走神经，双倍结扎和分成等分，在每根神经中插入电极(参见下面)。为了阻断在β-肾上腺素能的神经对心脏的作用的变化，给药纳多洛尔，初始剂量为0.5mg/kg iv，以后每两小时给药0.25mg/kg IV。
心房纤维性颤动模型
评价在迷走神经刺激过程中终止持续AF的药物作用。将单极钩电极(用聚四氟乙烯TM绝缘的不锈钢，除末端1-2cm外涂敷)经21测定针插入每一神经内并平行于神经干。在大多数实验中，应用刺激器(DS-9F型，Grass Instruments，Quincy，MA)进行单极刺激，传送10Hz的0.1ms矩形波脉冲，以及产生心搏停止所需60％的电压。在某些实验中，采用双极刺激。产生心搏停止所需的电压范围为3-20伏。在控制的条件下，传送迅速心房匀速的短突发以引起AF，其通常保持超过20分钟。在控制条件下，调节迷走神经刺激电压，然后，在每次处理后重新调节以保持相同的心搏徐缓作用。AF被定义为随着改变电描记图形态，迅速(在控制条件下＞500分钟)且不规则的心房节律。
电生理学变量和血管反应的测量
在基本周期长度为300ms下通过以每次增量为0.1mA的电流直至获得稳定俘获来测量心脏舒张的阈值电流。对于随后的方案，电流设定为心脏舒张的阈值的两倍。采用额外刺激法，在基本周期长度为300ms下在S1S2间隔范围内测量心房和心室ERP。每15个基本刺激引入预到期前的额外刺激S2。S1S2间隔以5ms的增量增加，直至产生俘获，最长的S1S2间隔始终如一地不能产生传播反应定义的ERP。心脏舒张的阈值和ERP两次测定，取平均给出单一值。这些值通常在5ms内。在刺激人为现象与局部电描记图的峰值间的间隔作为传导速度的指数进行测量。在迷走神经-AF过程中，通过对2秒间隔内在每一心房记录位置处周期(搏动数-1)进行计数以测量AF周期长度(AFCL)。将三次AFCL测量值进行平均，获得每一实验条件下的总平均AFCL值。
在大多数实验中，在控制条件下测定对于迷走神经刺激而言刺激电压与心率间的关系。如前所述采用各种电压刺激迷走神经，从而测定引起心搏停止(定义为在大于3秒后静脉窦停顿)的电压；在每一种实验条件下，确认对迷走神经刺激的反应，调节电压以保持对于迷走神经刺激不变下的心率反应。在不可能产生心搏停止的情形下，调节迷走神经刺激至电压允许在控制条件下保持迷走神经-AF在两个20分钟的发作(参见以下描述)。
实验方案
表5中概括了所研究的实验组。在表5所示的剂量中，每一只狗仅接受一种药物。第一列实验是剂量范围研究，随后为盲试研究，其中给出1-3个剂量。所有的药物均经输注泵IV给药，药物溶液为在实验的当天在塑料容器中新制备的。在如前所述的控制条件下定义迷走神经刺激参数，并且在控制条件下的20分钟迷走神经刺激过程中检验AF的保持情况。在AF终止后，测量心房和心室的心脏舒张的阈值和ERP。随后，在迷走神经刺激下，重新评价在心房中的这些变量。电生理学实验通常进行15-20分钟。确定心率随迷走神经刺激的反应，重复迷走神经AF/电生理学实验方案。获得前药血样，并重新制定迷走神经-AF。5分钟后，在表5所示剂量下对治疗之一进行给药。总剂量在5分钟内输注，此后立即获得血样。还给出未保持输注。如果AF在15分钟内终止，则重复在控制条件下获得的电生理学测量，并获得血样。如果AF由第一次剂量未终止(15分钟内)，则获得血样并中止迷走神经刺激以回归静脉窦节律。重复进行电生理学测量，对于该剂量获得第三和最后的血样。重新开始AF，重复迷走神经-AF/药物输注电生理学实验方案，直至AF由药物终止。
统计分析
一组数据表示为平均值±SEM。采用多次比较的Bonferroini校正法的t-实验，对AFCL和ERP，对有效剂量进行统计分析。在确定AF为中等剂量下评价药物对血压、心率、心脏舒张阈值和ECG间隔的影响。采用双尾实验法，采用p＜0.05来指示统计显著性。
                                    表6
                              实验组和药物剂量
  药物   实验的药物剂量(μmol/kg)    终止AF的有效药物剂量(μmol/kg)    需要终止AF的平均剂量(μmol/kg)  需要终止AF的中间剂量(μmol/kg)
哌氟酰胺     1.25-10     4-2.5；1-10       4±2      2.5
在所指示的剂量范围内将单一药物给药于每一只狗直至终止AF。显示出了每一剂量下终止AF的狗的数量(狗数量-剂量，μmol/kg)。并显示出了需要终止AF的平均剂量±SEM及中间剂量。
通过该方法评价本发明的大量化合物。结果表明，所有实验的化合物均在狗迷走神经-AF模型中可有效地终止AF。转化率类似于在该模型中那些I类和III类其它药物的结果。作为本次研究的对照，哌氟酰胺的有效性与早先报告的可相比。所有的药物均在终止AF前延长了AFCL；其作用对于终止AF来说，与再进入模型的波长从全局看是一致的。本发明的实验化合物在中等剂量下终止迷走神经-AF不会降低血压或心率。心率对迷走神经刺激的反应与在所有组中类似，且不受实验化合物的影响。在需产生心搏停止的60％电压(10±1V)下迷走神经刺激产生1.3±0.1秒的间歇。
                       实施例32
                     狗无菌心包炎模型
该模型用于表征AF和心房扑动(AFL)的机理。Waldo和其同事发现，AF依赖于再进入，并且，终止的位置通常为缓慢传导的区域。该狗模型是这样准备的：用滑石粉撒布暴露的心房，再在恢复后在一天的时间内“爆裂性”的起搏心房。但是，AF的诱导在手术后进行两天，至外手术准备后第四天；可以保持心房扑动是占主导的诱导节律。第2天的AF诱导能力可以变化，从而50％的狗需要30分钟维持AF(通常＜60分钟)。但是，到第四天发展到可以保持的心房扑动在多数准备情况均是可诱导的。为了测量药物机理，心房扑动更易于被“图型化”。在手术后第四天后，AF的诱导能力下降，类似于经常在心脏手术(无菌心包炎拟态模型)后所发展的AF。可能会存在一种涉及手术后AF病因学的炎性成分，其将会提供一定程度的对局部出血或酸选择性药物的选择性。类似地，在进行冠状动脉旁路移植(CABG)手术以减轻心室局部出血时，患者也可能会因冠状动脉疾病(CAD)而存在轻度心房局部出血的危险。而心房梗塞是罕见的，在AV结动脉狭窄与CABG手术后AF的危险性间存在关联。心房自主性神经支配的手术分裂也会在CABG后AF中起作用。
方法
在无菌前心炎(percarditis)的狗模型中进行研究，以测定化合物在终止心房纤维性颤动/扑动中的能力和功效。在成年杂种狗(重量19-25kg)中产生无菌心包炎后诱导心房扑动/纤维性颤动2-4天。在所有情形下，心房纤维性颤动/扑动持续超过10分钟。所有的研究均按照以下机构的具体指导进行：Institutional Animal Care and UseCommittee，the American Heart Association Policy on ResearchAnimal Use，and the Public Health Service Policy on Use ofLaboratory Animals。
无菌心包炎心房纤维性颤动/扑动模型
如前所述创立狗无菌心包炎模型。在手术时，将一对不锈钢丝电极(除端部外涂有FEP聚合物)(O Flexon，Davis and Geck)缝合至右心房附件上，巴赫曼束氏和后下的左心房关闭了冠状静脉窦的邻近部分。每一对电极的每一个电极间的距离大约为5mm。这些丝电极通过胸壁显示出来，并在随后使用的肩胛间区域中以后外向化。在完成手术时，使狗服用抗生素和镇痛剂，然后使其恢复。手术后的护理包括给予抗生素和镇痛剂。
在所有狗中，在手术后的第2天开始，尝试有意识的以不给药镇静剂的方式诱导稳定的心房纤维性颤动/扑动，以确认心房纤维性颤动/扑动的诱导能力和稳定性，并测试药物的功效。通过在进行初始手术过程中缝合的电极进行心房起搏。在手术后第4天，当诱导稳定的心房扑动时，进行开胸研究。
对于开胸研究而言，用戊巴比妥(30mg/kg IV)将每支狗麻醉，并用100％的氧气对其进行机械通风，使用Boyle型麻醉机(Harris-Lake，Inc.)。在整个研究过程中通过加热垫使狗的体温保持在正常生理范围内。在对狗麻醉后，但在开胸之前，采用标准电极导管技术对其进行射频烧蚀以产生完全房室的(AV)阻断。这样做可以减少在诱导心房扑动后随后的单极心房电描记图记录期间心房和心室的复合波的重迭。在创立完全AB阻断后，通过以每分钟60-80次的搏动速率使心室起搏而保持有效的心室速率，采用Medtronic 5375脉冲发生器，(Medtronic Inc.)，以在初始手术期间经缝合于右心室的电极传送刺激。
起搏刺激阈值和不应期的的测定
对于诱导AF/AFL来说，可以采用两种前述方法中的一种：(1)在周期长度为400ms、300ms、200ms或150ms下，在8次起搏的心房搏动训练后，诱导1或2未到期的心房搏动；或(2)在比自发的静脉窦速率快10-50次搏动/分钟的增量速率下迅速使心房起搏1-10秒，直至心房诱导扑动或存在1∶1心房俘获损失。心房起搏由右心房附件电极或后下的左心房电极进行。
对每一基本驱动训练，所有的起搏均采用两次阈值刺激进行，采用改进型Medtronic 5325可编程、电池驱力的刺激器，其脉冲宽度为1.8ms。
在诱导稳定的心房纤维性颤动/扑动(持续超过10分钟)后，测量心房纤维性颤动/扑动周期长度，并进行初始绘图及分析以测定心房纤维性颤动/扑动再进入回路的位置。心房扑动定义为快速心房节律(心率，＞240次/分钟)，它是由稳定的搏动-搏动周期长度、极性、形态学和记录的两极电描记图的幅度表征的。
药效实验方案
1.从三个位置测量有效的不应期(ERPs)：右心房附件(RAA)、左后心房(PLA)和巴赫曼氏束(BB)，两种基本周期长度为200和400m。
2.起搏诱导A-Fib或AFL。该过程进行1小时。如果未诱导出心律失常，则在该天不再做进一步的研究。
3.如果产生心律失常，则必须持续AF10分钟。然后，允许等待期自行终止或20分钟，无论那一种首先来到。
4.重新诱导AF，并在药物输注开始前允许5分钟。
5.然后，以团注方式在5分钟内输注药物。
6.如果用第一剂量终止AF，那么取血样，并重复测量ERP。
7.在药物终止前允许5分钟。如果未终止，则在5分钟内再给予第二剂量。
8.在终止后测量ERPs，尝试第二次重新诱导10分钟。
9.如果重新诱导并持续，取血样，然后从上面#3开始重复研究。
10.如果未再诱导，那么研究结束。
                       实施例33
                    对疼痛阻断的评价
对天竺鼠进行剃刮(仅背部)，将6等分试样(50μl)的化合物溶液(10mg/ml)注射于皮肤内形成6个大疱，将其用一种永久性标记物描出轮廓。如上所述，对每一个大疱以规定的时间间隔(直至注射后4小时)进行评价，对每一种实验溶液以三个动物记录疼痛阻断的持续性。
                         表7
  化合物 阻断持续时间(小时)
    1     2.5
    2     3
    3     2.5
    11     3
    盐水     0
本发明的大量化合物通过该方法进行评价。结果表明，所有实验的化合物均可有效地终止在该模型中的心房纤维性颤动/扑动的发作。在药物治疗期间，也未观察到前心律失常或心血管的不利的事情。
在本文中，所有的公开出版物和专利申请均引入本文作为参考，其程度好象每一个单独的公开出版物或专利申请均具体且独自引入本文作参考。
从以上可以理解，虽然本发明的具体实施方案仅用于说明本发明，但在不背离本发明的精神和实质范围的前提下可进行各种改变。因此，本发明并不限于此，而是仅受权利要求书的限制。

Claims (141)

1.式(I)的化合物或其溶剂化物或其可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、-C(R6，R14)-Y-和-C(R13)＝CH-；
Y选自：单键、O、S和C1-C4亚烷基；
R13选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基，其中芳基是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或咪唑基；
R1和R2独立地选自：C3-C8烷氧基烷基、C1-C8羟基烷基和C7-C12芳烷基，其中C7-C12芳烷基中的芳基是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或咪唑基；或
R1和R2与式(I)中直接与其相连的氮原子一起形成式(II)所示的环：
Figure C998066820002C2
其中，式(II)的环是如所示的氮以及3-9个其它环原子形成的，所述环原子独立地选自：碳、氮、氧和硫；其中，任何两个相邻的环原子可通过单或双键连接在一起，并且，任何其它碳环原子中的一个或多个可被1或2个取代基取代，所述取代基选自：氢、羟基、C1-C3羟基烷基、氧代、C2-C4酰基、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基、C1-C20链烷酰氧基，或者可被取代而形成包含1或2个选自氧和硫的杂原子的螺五或六元杂环；并且，任何两个相邻的其它碳环原子可稠合成C3-C8碳环，以及其它氮环原子中的1个或多个可被选自下述的取代基取代：氢、C1-C6烷基、C2-C4酰基、C2-C4羟基烷基和C3-C8烷氧基烷基；或
R1和R2与式(I)中直接与其相连的氮原子一起形成二环体系，所述二环体系选自：3-氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基和3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基；
R3和R4独立地在3-、4-、5-或6位上与式(I)中所示的环己烷环相连，它们独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且，当R3和R4均与相同的环己烷环原子相连时，它们可一起形成包含1个或2个选自氧和硫的杂原子的螺五或六元杂环；
R5、R6和R14独立地选自：氢、C1-C6烷基、芳基和苄基，其中芳基是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或咪唑基，或R6和R14与和其相连的碳一起可形成螺C3-C5环烷基；
A选自：C5-C12烷基、C3-C13碳环和选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的环体系：
Figure C998066820003C1
其中，R7、R8和R9独立地选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基、和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；
Figure C998066820003C2
和
Figure C998066820003C3
其中，R10和R11独立地选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；
Figure C998066820004C1
其中，R12选自：溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15，R16)，其中，R15和R16独立地选自：氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基；和Z选自：CH、CH2、O、N和S，其中，当Z为CH或N时，Z可直接与式(I)中所示的“X”相连，或者，当Z为N时，Z可直接与R17相连，且R17选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基，其中芳基是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或咪唑基；
Figure C998066820004C2
2.根据权利要求1的具有式(IX)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
Figure C998066820004C3
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、-CH＝CH-和-C(R6，R14)-Y-；
Y选自：单键、O和S；和
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、A和Z如权利要求1定义。
3.根据权利要求1的具有式(X)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、-CH＝CH-和-C(R6，R14)-Y-；
Y选自：单键、O和S；和
R1、R2、R5和R14如权利要求1定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和C1-C6烷氧基；和
A选自：C5-C12烷基、C3-C8环烷基，和如权利要求1定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一个，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如权利要求1定义。
4.根据权利要求1的具有式(XI)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
Figure C998066820005C2
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如权利要求1定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和甲氧基；和
A选自：C3-C12烷基、C3-C8环烷基，式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一个如权利要求1定义，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如权利要求1定义。
5.根据权利要求1的具有式(XII)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如权利要求1定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和甲氧基；和
A选自：C5-C12烷基、C3-C8环烷基，和如权利要求1定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一个，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如权利要求1定义。
6.根据权利要求1的具有式(XIII)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
Figure C998066820007C1
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键和-CH＝CH-；
R1和R2如权利要求1定义；
R3和R4独立地在4-或5-位上与环己烷环相连，并且独立地选自氢和甲氧基；和
A选自：C3-C8环烷基，和如权利要求1所定义的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一个，其中，R8和R9如权利要求1定义，R7、R10、R11和R12为氢，Z选自：O、S和N-R17，其中，R17选自：氢和甲基；条件是：仅当X为单键时，A可选自式(VII)和(VIII)。
7.根据权利要求1的具有式(XIV)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如权利要求1定义；
A选自：如权利要求1定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一种，其中，R7、R10、R11和R12为氢，R8和R9独立地选自：氢、羟基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺酰基、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，条件是：至少R8和R9之一不为氢；和Z选自：O和S。
8.根据权利要求1的具有式(XV)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
Figure C998066820008C1
其中，在每种情形下独立地，
R1和R2如权利要求1定义；
A选自：如权利要求1定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)中的任一种，其中，R7、R10、R11和R12为氢，R8和R9独立地选自：氢、羟基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺酰基、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，条件是：至少R8和R9之一不为氢；和Z选自：O和S。
9.根据权利要求1的具有式(XVI)的化合物，或其溶剂化物或可药用盐：
Figure C998066820008C2
其中，在每种情形下独立地，
X选自：单键、反式-CH＝CH-、-CH2-和-CH2-O-；
R1和R2均为甲氧基乙基，或它们与和其相连的氮原子一起形成一个环，所述环选自：吡咯烷基、酮基吡咯烷基、乙酰氧基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、酮基哌啶基、乙酰基哌嗪基、1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基、六氢吖庚因基、吗啉基、N-甲基哌嗪基和3-氮杂二环[3.2.2]壬基；和
A选自：环己基、一氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-溴代苯基、2，4-二溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、1-萘基、2-萘基、3-苯并(b)噻吩基、4-苯并(b)噻吩基、(2-三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基和(4-三氟甲基)苯基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，或其溶剂化物或可药用盐，其中所述化合物是分离的对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或其混合物。
11.化合物，或包含该化合物的混合物，其选自：
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-萘乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-萘乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]环己烷；
(-)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]环己烷；
(+)-反-[2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]环己烷；和
(-)-反-[2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]环己烷；
及它们的可药用盐。
12.化合物，或包含该化合物的混合物，其选自：
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-萘乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基]]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-(4-吗啉基)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]环己烷；
(±)-反-[2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-(3，4-二氯苯乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1-(2-萘乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(环己基)丙氧基]环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(4-吗啉基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-羟基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷；和
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷；
及它们的可药用盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
14.权利要求1-12任一项的化合物在制备用于预防或治疗温血动物心律失常的药物中的用途。
15.权利要求13的组合物在制备用于预防或治疗温血动物心律失常的药物中的用途。
16.权利要求1-12任一项的化合物在制备用于预防或治疗温血动物与离子通道活性相关的疾病的药物中的用途。
17.权利要求13的组合物在制备用于预防或治疗温血动物与离子通道活性相关的疾病的药物中的用途。
18.通过给细胞或组织施用权利要求1-12任一项的化合物体外调制离子通道活性的方法。
19.通过给细胞或组织施用权利要求13的组合物体外调制离子通道活性的方法。
20.权利要求13的药物组合物，其包含需要进行预防或治疗之温血动物中枢神经系统疾病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
21.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物中枢神经系统疾病的药物生产中的用途。
22.权利要求20的组合物在用于预防或治疗温血动物中枢神经系统疾病的药物生产中的用途。
23.权利要求13的药物组合物，其包含需要进行预防或治疗之温血动物惊厥预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
24.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物惊厥的药物生产中的用途。
25.权利要求23的组合物在用于预防或治疗温血动物惊厥的药物生产中的用途。
26.权利要求13的药物组合物，其包含需要进行预防或治疗之温血动物癫痫性痉挛预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
27.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物癫痫性痉挛的药物生产中的用途。
28.权利要求26的组合物在用于预防或治疗温血动物癫痫性痉挛的药物生产中的用途。
29.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物中抑郁症、焦虑或精神分裂症预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
30.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物抑郁症、焦虑或精神分裂症的药物生产中的用途。
31.权利要求29的组合物在用于预防或治疗温血动物抑郁症、焦虑或精神分裂症的药物生产中的用途。
32.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物中帕金森氏病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
33.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物帕金森氏病的药物生产中的用途。
34.权利要求32的组合物在用于预防或治疗温血动物帕金森氏病的药物生产中的用途。
35.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的呼吸机能障碍预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
36.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物呼吸机能障碍的药物生产中的用途。
37.权利要求35的组合物在用于预防或治疗温血动物呼吸机能障碍的药物生产中的用途。
38.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的囊性纤维变性预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
39.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物囊性纤维变性的药物生产中的用途。
40.权利要求38的组合物在用于预防或治疗温血动物囊性纤维变性的药物生产中的用途。
41.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的哮喘预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
42.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物哮喘的药物生产中的用途。
43.权利要求41的组合物在用于预防或治疗温血动物哮喘的药物生产中的用途。
44.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的咳嗽预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
45.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物咳嗽的药物生产中的用途。
46.权利要求44的组合物在用于预防或治疗温血动物咳嗽的药物生产中的用途。
47.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的发炎预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
48.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物发炎的药物生产中的用途。
49.权利要求47的组合物在用于预防或治疗温血动物发炎的药物生产中的用途。
50.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的关节炎预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
51.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物关节炎的药物生产中的用途。
52.权利要求50的组合物在用于预防或治疗温血动物关节炎的药物生产中的用途。
53.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的变态反应预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
54.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物变态反应的药物生产中的用途。
55.权利要求53的组合物在用于预防或治疗温血动物变态反应的药物生产中的用途。
56.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的胃肠疾病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
57.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物胃肠疾病的药物生产中的用途。
58.权利要求56的组合物在用于预防或治疗温血动物胃肠疾病的药物生产中的用途。
59.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的尿失禁预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
60.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物尿失禁的药物生产中的用途。
61.权利要求59的组合物在用于预防或治疗温血动物尿失禁的药物生产中的用途。
62.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的刺激性肠综合征预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
63.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物刺激性肠综合征的药物生产中的用途。
64.权利要求62的组合物在用于预防或治疗温血动物刺激性肠综合征的药物生产中的用途。
65.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的心血管疾病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
66.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物心血管疾病的药物生产中的用途。
67.权利要求65的组合物在用于预防或治疗温血动物心血管疾病的药物生产中的用途。
68.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的脑或心肌局部缺血预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
69.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物脑或心肌局部缺血的药物生产中的用途。
70.权利要求68的组合物在用于预防或治疗温血动物脑或心肌局部缺血的药物生产中的用途。
71.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的高血压预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
72.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物高血压的药物生产中的用途。
73.权利要求71的组合物在用于预防或治疗温血动物高血压的药物生产中的用途。
74.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的长期QT综合征预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
75.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物长期QT综合征的药物生产中的用途。
76.权利要求74的组合物在用于预防或治疗温血动物长期QT综合征的药物生产中的用途。
77.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的中风预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
78.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物中风的药物生产中的用途。
79.权利要求77的组合物在用于预防或治疗温血动物中风的药物生产中的用途。
80.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的偏头痛预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
81.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物偏头痛的药物生产中的用途。
82.权利要求80的组合物在用于预防或治疗温血动物偏头痛的药物生产中的用途。
83.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的眼疾病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
84.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物眼疾病的药物生产中的用途。
85.权利要求83的组合物在用于预防或治疗温血动物眼疾病的药物生产中的用途。
86.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的糖尿病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
87.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物的糖尿病的药物生产中的用途。
88.权利要求86的组合物在用于预防或治疗温血动物的糖尿病的药物生产中的用途。
89.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的肌病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
90.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物肌病的药物生产中的用途。
91.权利要求89的组合物在用于预防或治疗温血动物肌病的药物生产中的用途。
92.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的贝克氏肌强直预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
93.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物贝克氏肌强直的药物生产中的用途。
94.权利要求92的组合物在用于预防或治疗温血动物贝克氏肌强直的药物生产中的用途。
95.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的重症肌无力预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
96.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物重症肌无力的药物生产中的用途。
97.权利要求95的组合物在用于预防或治疗温血动物重症肌无力的药物生产中的用途。
98.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的先天性肌强直病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
99.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物先天性肌强直病的药物生产中的用途。
100.权利要求98的组合物在用于预防或治疗温血动物先天性肌强直病的药物生产中的用途。
101.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的恶性高烧预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
102.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物恶性高烧的药物生产中的用途。
103.权利要求101的组合物在用于预防或治疗温血动物恶性高烧的药物生产中的用途。
104.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的高血钾性周期性麻痹预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
105.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物高血钾性周期性麻痹的药物生产中的用途。
106.权利要求104的组合物在用于预防或治疗温血动物高血钾性周期性麻痹的药物生产中的用途。
107.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的先天性肌强直预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
108.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物的先天性肌强直的药物生产中的用途。
109.权利要求107的组合物在用于预防或治疗温血动物的先天性肌强直的药物生产中的用途。
110.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的自身免疫性疾病预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
111.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物自身免疫性疾病的药物生产中的用途。
112.权利要求110的组合物在用于预防或治疗温血动物自身免疫性疾病的药物生产中的用途。
113.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的在器官移植或骨髓移植中移植排斥预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
114.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物在器官移植或骨髓移植中移植排斥的药物生产中的用途。
115.权利要求113的组合物在用于预防或治疗温血动物在器官移植或骨髓移植中移植排斥的药物生产中的用途。
116.权利要求13的药物组合物，其包含在有需要的温血动物中产生局部止痛或麻醉的有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
117.权利要求1-12任一项的化合物在用于温血动物中产生局部止痛或麻醉的药物生产中的用途。
118.权利要求116的组合物在用于温血动物中产生局部止痛或麻醉的药物生产中的用途。
119.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的心脏衰竭预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
120.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物心脏衰竭的药物生产中的用途。
121.权利要求119的组合物在用于预防或治疗温血动物心脏衰竭的药物生产中的用途。
122.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的低血压预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
123.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物低血压的药物生产中的用途。
124.权利要求122的组合物在用于预防或治疗温血动物低血压的药物生产中的用途。
125.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的早老性痴呆预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
126.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物早老性痴呆的药物生产中的用途。
127.权利要求125的组合物在用于预防或治疗温血动物早老性痴呆的药物生产中的用途。
128.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的痴呆预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
129.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物痴呆的药物生产中的用途。
130.权利要求128的组合物在用于预防或治疗温血动物痴呆的药物生产中的用途。
131.权利要求13的药物组合物，其包含用于需要进行预防或治疗之温血动物的脱发预防或治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，和可药用载体，赋形剂或稀释剂。
132.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物脱发的药物生产中的用途。
133.权利要求131的组合物在用于预防或治疗温血动物脱发的药物生产中的用途。
134.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物心房心律失常的药物生产中的用途。
135.权利要求13的组合物在用于预防或治疗温血动物心房心律失常的药物生产中的用途。
136.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物心室心律失常的药物生产中的用途。
137.权利要求13的组合物在用于预防或治疗温血动物心室心律失常的药物生产中的用途。
138.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物心房纤维性颤动的药物生产中的用途。
139.权利要求13的组合物在用于预防或治疗温血动物心房纤维性颤动的药物生产中的用途。
140.权利要求1-12任一项的化合物在用于预防或治疗温血动物心室纤维性颤动的药物生产中的用途。
141.权利要求13的组合物在用于预防或治疗温血动物心室纤维性颤动的药物生产中的用途。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1087934B1 (en) 1998-04-01 2004-02-25 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
US20040049049A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-11 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
ATE325789T1 (de) * 2003-05-02 2006-06-15 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
US7674820B2 (en) 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
EP1729814A2 (en) * 2004-04-01 2006-12-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
US7977373B2 (en) 2004-04-01 2011-07-12 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
WO2006053037A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Cardiome Pharma Corp. A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human
US8692002B2 (en) * 2004-11-18 2014-04-08 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
MX346530B (es) 2005-06-15 2017-03-22 Cardiome Pharma Corp Procedimiento sintético para la preparación de compuestos de éter aminociclohexílico.
WO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
NZ581351A (en) * 2007-05-04 2012-07-27 Cardiome Pharma Corp Controlled release oral formulations of vernakalant hydrochloride and related methods for preventing arrhythmia
US8101647B2 (en) 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN103664973B (zh) 2008-10-17 2017-04-19 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MX343215B (es) 2010-02-26 2016-10-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas del compuesto espiro-oxindol para administración tópica y sus usos como agentes terapéuticos.
WO2012024100A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CA3107593A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic heteroaryl derivatives
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
FR2564464B1 (fr) * 1984-05-18 1988-09-02 Glaxo Group Ltd Ethers aminocyclopentyliques, leur procede de fabrication et composition pharmaceutique en resultant
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
DE3668268D1 (de) 1985-10-25 1990-02-22 Upjohn Co Verwendung von cis-n-(2-aminocycloaliphatische) benzen acetamid und benzamid zur herstellung von antikrampfmittel.
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
ES2104142T3 (es) * 1992-03-26 1997-10-01 Univ British Columbia Aminociclohexilamidas para utilizacion antirritmica y anestesica.
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
CA2172513C (en) 1993-09-24 2008-01-08 Bernard A. Macleod Aminocyclohexylesters and uses thereof
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
WO1996009069A1 (fr) * 1994-09-19 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvelle utilisation medicale d'un antagoniste de 5ht¿3?
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
US6214608B1 (en) 1995-02-03 2001-04-10 Basf Aktiengesellschaft Resolution of racemates of primary and secondary heteroatom-substitued amines by enzyme-catalyzed acylation
PL328199A1 (en) 1996-01-25 1999-01-18 Schering Ag Improved concentrated intravascular injection and infusion solutions
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1997049680A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
BR9814048A (pt) 1997-09-26 2000-10-03 Nortran Pharmaceuticals Inc "misturas de enantiÈmetros de aminociclohexil amidas para produzir de modo simultâneo analgesia com anestesia local ou antiarritmia "
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
EP1087934B1 (en) * 1998-04-01 2004-02-25 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
AU2528900A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
AU2899400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2404464C (en) * 2000-04-20 2008-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US20040049049A1 (en) 2002-06-14 2004-03-11 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
CA2492275A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Cardiome Inc. Mutations of voltage-gated potassium channels
ATE325789T1 (de) 2003-05-02 2006-06-15 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
CA2524034A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
US7674820B2 (en) * 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

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