CN1217916C - 3,5－二氟苯胺的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产3，5-二氟苯胺化合物的工艺，是通过在还原剂存在下使2-卤代-4，6-二氟苯胺与重氮化剂反应形成重氮盐。通过与重氮化反应的同时用还原剂还原重氮盐形成1-卤代-3，5-二氟苯，可避免潜在危险重氮盐的积聚。接着胺化1-卤代-3，5-二氟苯。
Description
本发明涉及生产3，5-二氟苯胺化合物的新工艺。更具体地说，涉及生产3，5-二氟苯胺化合物的新工艺，包括2，4-二氟苯胺的卤化反应，和卤代的2，4-二氟苯胺进行重氮化形成重氮盐，同时还原该重氮盐，接着胺化。
3，5-二氟苯胺是具有多种用途的已知化学品。它特别可用作生产除草组合物和药物组合物的中间体。生产3，5-二氟苯胺的一种已知方法是1-溴-3，5-二氟苯的胺化反应。生产1-卤代-3，5-二卤代苯，包括1-溴代-3，5-二氟苯的已知工艺例如在美国专利US 5,157,169中有讨论，其内容引入此处供参考。
然而，US 5,157,169中讨论的工艺有多个缺点。一个具体的缺点是在这些工艺中会产生重氮盐中间体。重氮盐易爆炸，因此在生产工艺中重氮盐的积聚意味着在运行该工艺时潜在危险增加。根据该专利，2-溴-4，6-二氟苯胺在盐酸水溶液中重氮化，得到重氮盐溶液。该重氮盐随后用次磷酸还原。这样，该工艺就包括了增加的危险，尤其在2-溴-4，6-二氟苯胺重氮化之后和将其用次磷酸还原之前。另外，使用次磷酸成本很高。
另外，如在该专利中所述，由于溴化反应是放热的，当在非质子传递溶剂中进行时，反应必须控制到低于30℃的温度。这必需对反应混合物冷却，相应地造成生产工艺的额外成本。
上述引用文献中所讨论工艺的另一不足之处是需要在溴化反应步骤之后和重氮化反应之前收集和干燥2-溴-4，6-二氟苯胺。该步骤很耗时，因此当以商业规模使用该方法时将导致在1-溴-3，5-二氟苯产物生产时产生极大的附加成本。另外，在被干燥步骤分隔开的两个截然不同的步骤中生产1-溴-3，5-二氟苯要求有额外的设备，因为至少两个反应釜，以及额外的过滤和干燥设备被要求来实践该工艺。
该工艺的另一劣势是其产率。根据该专利，其中所讨论的工艺得到的2-溴-4，6-二氟苯胺的产率为大约75％(mol)。
考虑到3，5-二氟苯胺的较大商业用途，已经进行了大量的商业研究，针对于确认商业可接受的、安全、低成本和高效的方法来以高产率生产3，5-二氟苯胺。然而，尽管有商业兴趣和大量研究来寻找这种工艺，但还没有找到这样的工艺，即其中通过通常安全的低成本工艺取得高产率的3，5-二氟苯胺，同时减少分离中间体的单独步骤。
根据本发明，在还原剂存在下重氮化2-卤代-4，6-二氟苯胺，由该反应产生的重氮盐基本上同时被还原形成1-卤代-3，5-二氟苯，这样就避免了潜在危险的重氮盐积聚。而且，根据本发明的重氮化反应和同时进行的还原反应可在同样溶液中进行，其中通过2，4-二氟苯胺的卤化反应事先产生2-卤代-4，6-二氟苯胺。然后，分离1-卤代-3，5-氟苯并胺化产生显著收率的3，5-二氟苯胺，例如在本发明优选实施方案中高达大约87％或更高。这样，本发明提供生产高产率3，5-二氟苯胺化合物的商业可接受的方法，其安全性提高，该方法可包括仅分离一种中间体。
在下面详细的说明中，描述了本发明的优选实施方案，使得能够实施本发明。应明确的是，尽管使用了具体的术语来描述和解释优选实施方案，但这些仅是说明意义的，并不是用于限制本发明的目的。也要明确的是，本发明可进行多种变化，可以体现为与下面具体所述优选实施方案不一样的不同形式，这一点从上下文描述的本发明考虑变得很明显。
本发明生产3，5-二氟苯胺的方法是基于在还原剂存在下2-卤代-4，6-二氟苯胺化合物的重氮化，使得在重氮化反应继续进行的同时将该重氮化反应形成的重氮盐同时还原。在一优选实施方案中，还原剂为C1-C6醇。特别优选的还原剂为异丙醇。其中所述C1-C6醇的存在量为每当量反应的2-卤代-4，6-二氟苯胺大约1.0-10.0当量C1-C6醇。
根据本发明，2-卤代-4，6-二氟苯胺化合物的制备是，2，4-二氟苯胺用卤化剂如Br2在酸水溶液中例如盐酸溶液中进行卤化反应。优选地，卤化剂即卤化用化合物以式X2表示，在此X为卤素。在本发明的优选实施方案中，卤化反应后，如果存在过量卤化剂，则这种过量被破坏，得到2-卤代-4，6-二氟苯胺的酸浆液。在一个优选方案中，过量的所述卤化用化合物与卤化用化合物还原剂反应。向浆液中加入大量过量的C1-C6醇还原剂。还原剂也用作重氮化反应的溶剂。催化剂，例如氧化亚铜或亚铜盐也加入浆液中以有助于重氮盐的还原，亚硝酸钠作为重氮化剂加入。当加入亚硝酸钠时，它与2-卤代-4，6-二氟苯胺反应形成2-卤代-4，6-二氟苯胺的重氮盐。形成重氮盐时，它继续还原或分解，形成1-卤代-3，5-二氟苯，以及氮气，丙酮(如果异丙醇作为还原剂，否则相应于所用醇为醛/酮)，卤化钠盐和水，没有显著积聚重氮盐中间体。
然后，1-卤代-3，5-二氟苯从反应混合物中分离，经与氨水反应进行胺化。胺化反应后，3，5-二氟苯胺从反应混合物中分离。
在本发明的优选实施方案中，将液体2，4-二氟苯胺装入含有盐酸水溶液的反应釜中，形成2，4-二氟苯胺的盐酸盐。许多盐溶于水溶液中，剩余部分形成液体的、易搅拌的浆液。在一优选实施方案中，盐酸量是每当量要反应的2，4-二氟苯胺大约2.5当量盐酸。然而，盐酸量可以增加，例如每当量要反应的2，4-二氟苯胺直到4当量的盐酸，而没有不利影响。在一优选实施方案中，加入足够的水，将起始盐酸料稀释到大约初始溶液的12.5％重量。
通过加入一当量元素溴，将盐直接溴化成2-溴-4，6-二氟苯胺。已发现，该溴化反应在达到45℃的温度就可成功地完成，这样当反应大约100磅2，4-二氟苯胺时逐渐加入溴，例如经历50分钟，就不需要或仅需很小的冷却。向浆液中加入元素溴也导致产生溴化氢，因此，除2-溴-4，6-二氟苯胺的盐酸盐外，也产生了2-溴-4，6-二氟苯胺的氢溴酸盐，已发现它的存在有益于在接着的重氮化反应中产生高产率。
溴化反应后，由溴化反应得来的浆液可能有少量的过量溴。在这样的情况下，通过用少量亚硫酸钠处理浆液来减少和除去过量溴。在过量溴减少之后，通过首先加入过量异丙醇或其它C1-C6醇，催化量的氧化亚铜或其它亚铜盐，接着加入稍摩尔过量的亚硝酸钠，从而使2-溴-4，6-二氟苯胺盐酸盐或氢溴酸盐重氮化。
在重氮盐还原反应中，基于反应的2-溴-4，6-二氟苯胺计1摩尔当量的醇被消耗。然而，在一优选的实施方案中，基于2，4-二氟苯胺初始装料，使用大约6摩尔当量来提供可接受的反应性能。在一特别优选实施方案中，使用大约9.3摩尔当量的异丙醇，以便改善随后通过蒸馏分离1-溴-3，5-二氟苯。
加入氧化亚铜催化剂，或其它亚铜盐，用于加速重氮盐的还原速率，使重氮盐不发生积聚。在一优选实施方案中，基于2，4-二氟苯胺初始装料，加入大约2mol％-20mol％的氧化亚铜。在一特别优选实施方案中，基于2，4-二氟苯胺初始装料，加入大约6mol％氧化亚铜。
亚硝酸钠优选作为自由流动的白色结晶固体加入，但也可以作为预先形成的水溶液加入。逐步加入亚硝酸钠，充分搅拌，以便控制重氮盐的形成。在一优选实施方案中，亚硝酸钠的加入量是，使大约过量1-2mol％，基于2，4-二氟苯胺初始装料。亚硝酸钠经历大约1.5-2.0小时加入，同时保持反应温度低于大约-10℃。在一优选实施方案中，亚硝酸钠的加入速率是，使得氮气从反应中的挥发保持平稳直到反应完成。当形成重氮盐时，异丙醇和氧化亚铜催化剂不断还原重氮盐，将它转化成1-溴-3，5-二氟苯，这样就避免了重氮盐的积聚和减缓与其有关的安全问题。
重氮化反应和还原反应完成后，将反应混合物中和到pH值大约3-4。1-溴-3，5-二氟苯从反应混合物中蒸出作为1-溴-3，5-二氟苯/异丙醇/水共沸物组分。蒸馏后，将馏出物加到其重量为馏出物重量两倍的水中。导致1-溴-3，5-二氟苯分离成稠的第二相。根据本发明，从2-溴-4，6-二氟苯胺得到3，5-二氟苯的收率可为大约92％。如果1-溴-3，5-二氟苯含有多于大约0.5至1.0％的残余丙酮，优选地通过水洗1-溴-3，5-二氟苯而除去丙酮。
分离作用的上层相可蒸馏以回收异丙醇，它可被循环。馏出物的少量初始前馏分含有大量剩余在溶液中的丙酮，可被抛弃掉。在前馏分后，取出含有异丙醇的少量中间馏分，剩余物为丙酮，和少量1-溴-3，5-二氟苯。为了回收1-溴-3，5-二氟苯，中间馏分可循环回到随后的1-溴-3，5-二氟苯相的分离中。在中间馏分后，大部分异丙醇蒸馏出来作为异丙醇/水共沸物，可以循环回到重氮化反应中。
在1-溴-3，5-二氟苯分离后，1-溴-3，5-二氟苯用过量氨水在压力下在催化量氧化亚铜存在下进行胺化。在一优选实施方案中，使用以29％水溶液形式的6摩尔当量氨水。在一优选实施方案中，基于要反应的1-溴-3，5-二氟苯量，使用大约0.02-0.04摩尔当量的氧化亚铜，以催化胺化反应。在一优选实施方案中，通过维持反应混合物的温度在初始温度大约135℃，和经历大约4.5小时时间缓慢升高温度到165℃，将反应压力控制在大约300psig或以下。在达到大约165℃后，在此温度维持大约1小时。3，5-二氟苯胺的产率大约为95％，同时也产生了1当量的溴化铵，以及其它副产物。经过用有机溶剂例如甲基叔丁醚萃取来分离3，5-二氟苯胺。在一优选实施方案中，每磅反应混合物使用0.55lbs.的甲基叔丁醚。氨水/溴化铵相可接着用50％氢氧化钠中和。总而言之，根据本发明工艺，2，4-二氟苯胺可以大约87％的产率转化成3，5-二氟苯胺。
下列实施例意欲解释说明根据本发明提供的理想方法。然而，如很明显的，它们不打算构成对其的限制。
制备100lbs.的3，5-二氟苯胺
1.溴化反应
在制备100lbs.的3，5-二氟苯胺时，2，4-二氟苯胺到2-溴-4，6-二氟苯胺的初始溴化反应可进行如下：
首先，合适的玻璃衬反应器中装入484.7lbs.的水，接着装入257.8lbs.的32％盐酸。维持温度低于30℃的同时，向盐酸溶液中加入116.8lbs.的2，4-二氟苯胺，形成2，4-二氟苯胺盐酸盐浆液。浆液冷却到20℃，接着经历50分钟时间加入145.9lbs.的溴，从而维持温度低于45℃。温度在20-45℃保持30分钟。
分析反应浆液，当剩余2，4-二氟苯胺少于初始装料的0.5％(即，99.5％转化成2-溴-4，6-二氟苯胺)时，认为反应完全。如果需要使未反应的2，4-二氟苯胺反应，对每当量的未反应2，4-二氟苯胺，加入一当量溴，反应再继续进行30分钟。当反应完全时，分析反应试样中的游离溴，对每当量游离溴加入一当量的固体结晶亚硫酸钠。通常，大约1.0磅的亚硫酸钠就足够了，使溶液在环境温度反应30分钟。
2.重氮化反应和还原反应
在上面所述溴化反应中产生的2-溴-4，6-二氟苯胺向1-溴-3，5-二氟苯的转化可进行如下：
重约1005lbs.的2-溴-4，6-二氟苯胺盐酸盐浆液包含在适于冷却到最低-10℃的玻璃衬反应器中。向浆液中加入505lbs.异丙醇，加入7.76磅氧化亚铜。搅拌混合物，冷却到-10℃至-15℃。经历1.5-2.0小时时间，加入63.5lbs.的固体亚硝酸钠，同时搅混合物和维持温度低于-10℃。在开始加入亚硝酸钠之后不久开始有氮气平稳地挥发出来，表明反应正在进行。
亚硝酸钠加完后，保持混合物并搅拌，维持温度低于-10℃1小时。然后，分析反应混合物中的未反应2-溴-4，6-二氟苯胺。如果相对于1-溴-3，5-二氟苯来说未反应2-溴-4，6-二氟苯胺少于0.2mol％，认为反应是完全的。通常，检测不到未反应的苯胺。也分析反应混合物中的未分解重氮盐。反应器上适当校准的氮气流量计在这方面也有助于确定氮气挥发的终止。如果检测到了显著的残余重氮盐，则反应混合物在低于-10℃再搅拌30分钟，接着再检测直到检测不到显著的残余重氮盐。
然后，反应混合物经历1小时时间温热到环境温度。使用冷却水维持温度低于50℃，加入大约171.5磅的50％氢氧化钠将反应混合物中和到pH3-4。最后的反应混合物为两相体系，包括含有异丙醇和1-溴-3，5-二氟苯的深紫色上层相和底层盐水相。
反应混合物装入到有3-4个理论阶板和回流控制的适合的蒸馏单元。使蒸馏料到达回流，在大约56-83℃的塔顶温度和大约79-109℃的锅体温度1-溴-3，5-二氟苯/异丙醇/水共沸物被蒸出。回流比为大约3∶1-1∶1时得到可接受的结果。在塔顶总共收集到大约760.4lbs.共沸产物，含有大约450.6lbs.的异丙醇、52.6lbs.的丙酮、95.0lbs.的水、160.6lbs.的1-溴-3，5-二氟苯和1.5lbs.其它有机物，主要为二氟苯。剩下大约965lbs.的盐水底流用于处理和作为废物弃去。
1-溴-3，5-二氟苯共沸物转移到配有相分离的适当搅拌的容器中。加入1520lbs.水并混合到共沸物中，使1-溴-3，5-二氟苯产物分出相。停止搅拌，使各相分离1.0小时。168.2lbs.的1-溴-3，5-二氟苯产物相作为底层相分离，它含有158.2lbs.的1-溴-3，5-二氟苯、5.9lbs.的异丙醇、1.5lbs.的丙酮、1.4lbs.的二氟苯、0.7lbs.的其它有机物、和0.5lbs.的水。如果测定到丙酮是溶液的1.0％以上，则用水进一步洗涤溶液。该1-溴-3，5-二氟苯溶液接着胺化，产生3，5-二氟苯胺。
3.胺化反应
由2-溴-4，6-二氟苯胺重氮化产生的1-溴-3，5-二氟苯按如下转化成100lbs.的3，5-二氟苯胺：
设计的最小为300psig压力的合适的压力反应器中装入288.1lbs.的29％氨水。反应器被设计为通过反应的温度控制来提供压力控制。向氨水料中，加入4.7lbs.的氧化亚铜，加入1 68.2lbs.的1-溴-3，5-二氟苯粗产物。使用温度控制将反应混合物加热到大约135℃，以维持最大压力为300psig，通过经历4.5小时缓慢升高反应温度到165℃将反应压力维持在大约300psig。
反应混合物于165℃再保持1小时，接着分析试样的反应是否完成。如果有多于0.5wt％的1-溴-3，5-二氟苯剩下未反应，则反应混合物于165℃再保持1小时并再次分析。重复该步骤直到剩下的未反应1-溴-3，5-二氟苯少于0.5wt％。
反应混合物冷却到环境温度，加入66.9lbs.的50％氢氧化钠，搅拌混合物30分钟，中和溶解的溴化铵副产物，从而升高混合物的pH值到大约12。中和后，加入253.6lbs.的甲基叔丁醚，搅拌混合物30分钟以萃取3，5-二氟苯胺。停止搅拌，使各相分离1小时。分离出1-溴-3，5-二氟苯/甲基叔丁醚相，它含有100lbs.的3，5-二氟苯胺，以及大约1.2lbs.的3-氟苯胺，大约1.5-2.0lbs.的1，3-二氟苯胺，和可能有的少量其它的反应副产物。
本发明已参考它的优选实施方案做了相当详细的描述。然而，还可以做出许多变化和改进而不脱离在前面详述的说明书中描述的和所附权利要求书限定的本发明的精神和范围。
Claims (16)
1. 3，5-二氟苯胺化合物的生产方法，包括在选自C1-C6醇的还原剂存在下2-卤代-4，6-二氟苯胺与重氮化剂反应形成重氮盐，基本上与重氮化反应同时将所述重氮盐还原，以形成1-卤代-3，5-二氟苯，和将所述1-卤代-3，5-二氟苯胺化。
2. 1-卤代-3，5-二氟苯化合物的生产方法，包括在选自C1-C6醇的还原剂存在下2-卤代-4，6-二氟苯胺与重氮化剂反应形成重氮盐，基本上与所述重氮化反应同时将重氮盐还原，以形成1-卤代-3，5-二氟苯。
3.按权利要求1或2的方法，其中所述还原剂为异丙醇。
4.按权利要求1-3之一的方法，其中所述重氮化剂为亚硝酸钠。
5.按权利要求3-4之一的方法，包括在催化剂存在下还原所述重氮盐。
6.按权利要求5的方法，其中所述催化剂为亚铜盐。
7.按权利要求5的方法，其中所述催化剂为氧化亚铜。
8.按权利要求1-7之一的方法，还包括通过在选自盐酸水溶液的溶剂存在下用卤化用化合物卤化2，4-二氟苯胺化合物提供所述2-卤代-4，6-二氟苯胺。
9.按权利要求8的方法，其中卤化用化合物以式X2表示，在此X为卤素。
10.按权利要求9的方法，其中X为溴。
11.按权利要求8-10之一的方法，其中2-卤代-4，6-二氟苯胺与重氮化剂反应的步骤是在所述卤化步骤的所述溶剂存在下进行的。
12.按权利要求8-11之一的方法，还包括过量的所述卤化用化合物与卤化用化合物还原剂反应。
13.按权利要求12的方法，其中所述卤代用化合物还原剂为亚硫酸钠。
14.按权利要求8-13之一的方法，其中所述盐酸在所述卤化步骤中的存在量为每当量2，4-二氟苯胺大约2.5-4.0当量盐酸。
15.按权利要求14的方法，其中所述盐酸在所述卤化步骤中的存在量为每当量2，4-二氟苯胺大约2.5当量盐酸。
16.按权利要求2-15之一的方法，其中所述C1-C6醇的存在量为每当量反应的2-卤代-4，6-二氟苯胺大约1.0-10.0当量C1-C6醇。
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