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CN1209368C - 新的乙酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

新的乙酰胺衍生物及其用途 Download PDF

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CN1209368C
CN1209368C CN99803040.6A CN99803040A CN1209368C CN 1209368 C CN1209368 C CN 1209368C CN 99803040 A CN99803040 A CN 99803040A CN 1209368 C CN1209368 C CN 1209368C
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Abstract

本发明涉及下式1表示的新乙酰胺衍生物，它具有糜蛋白酶类酶白酶抑制活性，可用作上述酶的抑制剂，尤其是作为胃促胰酶抑制剂，并涉及其医药用途，如抗哮喘药以及治疗伴随有血管生成和粉瘤的血管损伤的药物。式1其中R0表示取代或未取代的苯基，R1表示含有或不含有取代基的芳基、杂芳基或脂族低级烷基，R2表示取代或未取代的烷基、芳烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基等，J表示羰基或亚甲基等，L表示甲氧基、羟基或乙酰氧基等，X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，Z表示任选有取代基的亚甲基或多亚甲基。

Description

新的乙酰胺衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及杂环化合物，它具有的取代基含连串的二羰基结构，尤其涉及1-嘧啶基乙酰胺化合物、1-吡嗪基乙酰胺化合物、4-三嗪基乙酰胺化合物，以及涉及糜蛋白酶型蛋白酶抑制剂。本发明化合物可用作那些通常认为与糜蛋白酶类蛋白酶有关的疾病的预防剂和治疗剂。例如，据认为糜蛋白酶类蛋白酶直接或间接参与的疾病有例如哮喘、变态反应、炎症、风湿病、高血压、心衰、心肌梗塞、心肥大、伴随血管生成和粉瘤的血管损伤、肾炎和肾衰。本发明还包括用来合成具有连续二羰基结构的杂环酰胺化合物的中间体、制备所述杂环酰胺化合物的方法、含有所述酰胺化合物作为活性成分的药物组合物以及所述杂环酰胺化合物在治疗人类疾病，尤其是用于治疗上述疾病的药物用途。
背景技术
已知在丝氨酸蛋白酶中胃促胰酶属于糜蛋白酶类蛋白酶，它还是细胞毒性蛋白，聚集在肥大细胞的分泌粒中，遇到刺激而释放。此外，据近期的Circ.Res.，66，883(1994)报道，胃促胰酶具有将血管紧张素I转化为血管紧张素II的作用，而这种转化涉及体内的血压调节。另外，还已知胃促胰酶抑制剂能够抑制肥大细胞释放组胺(细胞生物化学杂志，38，291(1988))和嗜曙红细胞释放细胞毒性蛋白(Arch.Biochem.Biophys.，312，67(1994))。即，一般来说，目前已知胃促胰酶不仅涉及到细胞毒性，而且涉及体内各种介质的释放。
另外，胃促胰酶的作用依动物的种类而不同，据报道，在人或狗与啮齿动物之间，其作用有很大的差别(Pro.Natl.Acad.Sci.USA，84，364，(1987))。
作为抑制胃促胰酶的化合物，目前仅知的是一种对糜蛋白酶作为消化性酶的抑制剂，其抑制活性、对其它蛋白酶的抑制选择性以及该化合物在体内的稳定性、毒性等方面不令人满意，并且尚未开发成药物组合物，因此，需要一种高安全的胃促胰酶抑制剂，它能在低浓度下选择性地抑制胃促胰酶。
发明公开
在这样的情况下，本发明人进行了广泛的研究，寻找胃促胰酶抑制剂以解决上述问题，结果完成了本发明。
本发明涉及以下1-13项：
1.下面式1表示的新乙酰胺衍生物或其可药用盐：
式1
其中，R0是苯基，其环上可以有一个或多个选自以下基团的取代基：卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基以及卤代甲基，这些基团被定义成基团A；
R1是(1)芳基，(2)杂芳基，或(3)1-6C的直链、支链或环状烷基，它们可独立地具有一个或多个如基团A定义的取代基；
或者R1可以有一个或多个选自以下基团的取代基，取代于上述(1)-(3)基团上：ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2，这些基团被定义成基团B(其中，Ra-Rc各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；或者Ra-Rc各自独立地是芳基-(1-7C)烷基、杂芳基-(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中的芳基或杂芳基环上通常可以具有1-3个选自上述基团A定义的取代基；
或者R1可以有一个或多个选自以下被定义成环状基团G的取代基，取代于上述(1)-(3)基团上(环状基团G表示含有1-3个氧或氮原子的5-或6-员的杂环基，并可以具有取代基)；
R2表示(1-8C)烷基、芳基-(1-7C)烷基、杂芳基-(1-7C)烷基和芳基，或者R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-8C)烷基，或含有环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基；
X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，并可以被上述Ra-Rc表示的基团所取代；
Z表示亚甲基或多亚甲基，并可以有取代基；
J表示羰基，或亚甲基，该亚甲基的两个氢原子可以独立地被上述的Ra或Rb所取代；
L表示R3RaN所示的氨基、或R3O，其中R3是氢；
或者R3是酰基(1)D(CH2)0-3·CO，(2)D·CO·E·CO，或(3)D·SO2·E·CO；或者R3是磺酰基D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，1-6C的直链、支链或环状烷基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，氨基，甲氧基氨基，2，2，2-三氟乙基氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上述定义的基团G；基团E表示含有1-6个碳原子的二价连接基，并可以含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子)；
或者R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；
或者R3是RbRcN·CO表示的脲基；
或者R3是Ra。其中Ra-Rc分别表示上述R1定义中的相同意义。
2.根据上述第1项的新乙酰胺衍生物或其可药用盐，其中式1中的R0、R1、R2、X、Y、Z、J和L分别如下：
R0是苯基，其环上可以有1-3个选自以下基团的取代基：卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基以及卤代甲基，这些基团被定义成基团A；
R1是苯基，其环上可以有一个上述基团A定义的取代基；
或者R1是苯基，其环上可以有一个选自以下基团的取代基：ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2，这些基团被定义成基团B(其中，Ra-Rc各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；或者Ra-Rc各自独立地是芳基-(1-3C)烷基、杂芳基-(1-3C)烷基、烷基、芳基和杂芳基，其中的芳基或杂芳基环上可以具有一个选自上述基团A定义的取代基)；
R2表示(1-4C)烷基、芳基-(1-3C)烷基、杂芳基-(1-3C)烷基和芳基，或者R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-3C)烷基，或含有环状基团G作为取代基的(1-3C)烷基，其中环状基团G表示选自在4-位上被低级烷基和或芳基甲基取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-1-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、吡啶氧基、吡嗪氧基、哒嗪氧基和吡咯-1-基的环状基；
X和Y各自独立地表示氮原子或未取代的碳原子；
Z表示亚甲基；
J表示羰基或亚甲基；
L表示R3O或R3RaN所示的氨基，其中R3是氢；
或者R3是酰基(1)D·(CH2)0-3·CO，(2)D·CO·E·CO，或(3)D·SO2·E·CO；或者R3是磺酰基D·(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，C1-C3的直链、支链或环状烷基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氟乙基氨基，COORa，CONRbRc，NRbRc或上述定义的基团G；基团E表示亚苯基、二价杂芳基、1，4-哌嗪二基、亚环己基或1，4-亚环己二烯基)；
或者R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；
或者R3是RbRcN·CO表示的脲基；
或者R3是Ra，Ra表示上文所述相同意义。
3.根据上述第1项的新乙酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R0是苯基，其环上可以有1-4个如基团A所定义的取代基；
R1是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其环上可以有1-2个如基团A定义的取代基；
R2表示甲基、丁基、苯丙基、4-吗啉-1-基丙基、1-(乙氧羰基)丙基、4-甲基哌嗪-1-基丙基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基丙基或(2-吡啶氧基)丙基；
X和Y各自独立地表示氮原子或未取代的碳原子；
Z表示亚甲基；J表示亚甲基；
L表示甲氧基、羟基或乙酰氧基，其条件是基团A表示选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基和卤代甲基的基团。
4.根据上述第1项的新乙酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R0和R1是未取代的苯基；R2是(2-吡啶氧基)丙基；
X是碳原子；Y是氮原子；
Z和J是亚甲基；
L是低级烷基或低级烷羰氧基。
5.根据上述第1项的新乙酰胺衍生物或其可药用盐，其中所述乙酰胺衍生物选自：
(A)2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(B)2-(5-羟甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(C)2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(D)2-(5-乙氧羰基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(E)2-(5-乙酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(F)2-(5-甲磺酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(G)2-(5-甲酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(H)2-(4-氧代-2-苯基-5-苯甲基氨基磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(I)2-(4-氧代-2-苯基-5-苯甲磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(J)2-(4-氧代-2-苯基-5-(2-吡啶基)甲基氨基磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(K)2-(5-(2-吡啶基)羰基氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；和
(L)2-(4-氧代-2-苯基-5-苯甲基氨基磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)}己基乙酰胺。
6.根据上述第1项的新乙酰胺衍生物的盐，其中
(A)如果式1所示的新的乙酰胺衍生物是酸性化合物，所述盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、铵盐，以及与能提供药学上可接受阳离子的有机碱反应所获得的盐，
(B)如果式1所示的新的乙酰胺衍生物是碱性化合物，所述盐选自与能提供药学上可接受阴离子的酸反应所获得的酸加成盐。
7.制备上述1-6项中任一项所述的新乙酰胺衍生物或其可药用盐的方法，它包括下面的步骤(A)和/或(B)：
(A)氧化式2所示的醇化合物：
式2
在除去醇的保护基(如果存在的话)后，将其转化为式1所示的新乙酰胺衍生物(其中Rd表示氢或羟基保护基)；和/或
(B)将式3所示化合物与式4所示化合物或其盐缩合：
式3
式4
(其中，R0、R1、R2、X、Y、Z、J和L分别表示上述第1项中定义的相同基团，Rd表示上文所述相同的意义)。
8.式2表示的化合物或其盐：
Figure C9980304000103
式2
(其中，R0、R1、R2、X、Y、Z、J和L分别表示上述第1项中定义的相同基团，Rd是氢或羟基保护基)。
9.式3表示的化合物或它的有反应活性的羧基衍生物：
Figure C9980304000104
式3
(其中，R1、X、Y、J和L分别表示上述第1项中定义的相同基团)。
10.一种药物组合物，包括上述1-6项中任一项所述的新乙酰胺衍生物或其可药用盐作为活性成分。
11.一种抗哮喘剂、抗变态反应剂、抗炎症剂、消炎剂、抗风湿剂、抗高血压剂、抗心衰剂、抗心肌梗塞剂、用于治疗心肥大或伴随血管生成和粉瘤的血管损伤的药物、抗肾炎剂、抗肾衰剂或这些疾病的预防剂，包括上述1-6项中任一项所述的新乙酰胺衍生物或其可药用盐作为活性成分。
12.一种新的蛋白酶抑制剂，包括上述1-6项中任一项所述的新乙酰胺衍生物或其可药用盐作为活性成分。
13.一种新的胃促胰酶抑制剂，包括上述1-6项中任一项所述的新乙酰胺衍生物或其可药用盐作为活性成分。
发明的最佳实施方式
本发明涉及新的乙酰胺衍生物，它具有的取代基含连续的二羰基结构，尤其涉及3-嘧啶基乙酰胺化合物、4-吡嗪基乙酰胺化合物和4-三嗪基乙酰胺化合物，或它们的相应盐(在下文中称为本发明化合物)，本发明还涉及本发明化合物用于治疗包括人在内的温血动物疾病的医药用途。一种含有本发明化合物作为活性成分的蛋白酶抑制剂，因它对肥大细胞或嗜曙红细胞的白细胞活化作用以及血管紧张素II的生成均具有抑制作用，有望成为治疗或预防以下疾病的药剂：如哮喘、变态反应、炎症、风湿病、高血压、心衰、心肌梗塞、心肥大、伴随血管生成和粉瘤的血管损伤、肾炎和肾衰。
在本说明书中，使用以下定义，除非有另外的说明。
卤素是指氟、氯、溴和碘。
烷基和烷氧基是直链或支链的(通常，丙基是指直链的丙基，异丙基是指支链丙基，但是本说明书中的丙基可包括两者，如果不存在问题的话)。
低级烷基或低级烷氧基表示C1-C6的直链或支链基团；低级酰氧基是C1-约C6的基团；芳基表示苯基，或者C9-C10单环或杂碳环基团(不包括杂芳基)且该基团至少含有一个苯环在邻位稠合形成稠合环；杂芳基含有碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，并表示一个5-或6-员的单环杂芳基，或者表示一个8-至10-员的多环杂环基且该基团含有一个芳环在邻位稠合形成稠合环。
由于式1中以“*”标记的手性中心位置的碳原子，可以键接相互不对称的取代基，所以式1化合物存在单一的光学异构体或外消旋体，如果它还含有另外的手性要素，则式1化合物以单一的非对映体或非对映体的混合物存在。这些化合物均可以进行分离。本发明的式1化合物包括独立的非对映体或非对映体的混合物，式1化合物还包括独立的对映体或对映体的混合物。
本领域技术人员可以理解，式1化合物中的连续的二羰基结构可以以溶剂化物，特别是水合物形式存在，因此本发明的式1化合物还包括其溶剂化物。
除了上述溶剂化物外，式1化合物还表现出各种多态性如互变异构，因此，本发明包括对糜蛋白酶样酶具有抑制作用的所有式1化合物，而与其多态形式如外消旋体、光学异构体和溶剂化物无关。
为了说明的目的，以下将举例描述本发明的功能基，但本发明不受这些例子的限定。
低级烷基包括甲基、乙基、正或异丙基、正、异或叔丁基、直链或支链的戊基和直链或支链的己基，C1-C4烷基是优选的。
低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、正、异或叔丁氧基、直链或支链的戊氧基和直链或支链的己氧基，C1-C5烷氧基是优选的。
芳基包括苯基、萘基、苯并哌嗪基和苯并二氢吡喃基，其中优选苯基。
杂芳基包括咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基，吡啶基或嘧啶基是优选的。
基团A包括氟、氯、溴、羟基、上述的低级烷基、上述的烷氧基，一-、二-或三氯甲基，一-、二-或三氟甲基，一-、二-或三溴甲基等，基团A的优选例子是氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基和甲氧基。
Ra、Rb或Rc包括：例如氢；低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基；芳基-(1-7C)烷基如苄基、苯乙基和苯丙基；杂芳基-(1-7C)烷基如吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基和呋喃基丙基；芳基如苯基、卤代苯基；杂芳基如吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
基团B或基团D等中的ORa包括：例如羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、吡啶基甲氧基、苯氧基和吡啶氧基等。
基团B或基团D等中的COORa包括：例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基、吡啶基甲氧羰基和苯氧羰基等。
基团B或基团D等中的CONRbRc包括二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基和二丙基氨基羰基等。
基团B或基团D等中的NRbRc包括：例如一甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基等。
基团B等中的NRbCHO包括：例如甲酰基氨基和N-甲酰基-N-甲基氨基等。
基团B等中的NRbCORa包括：例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、丁酰基氨基和N-乙酰基-N-甲基氨基等。
基团B等中的SO2ORa包括：例如磺酸基等。
基团B等中的SO2Ra包括：例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、苯甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲酰氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶磺酰基、吡啶甲磺酰基和三氟甲磺酰基等。
基团B等中的CONRbSO2Ra包括：例如甲磺酰基氨基羰基、苯磺酰基氨基羰基和苯甲磺酰基氨基羰基等。
基团B等中的P(O)(ORa)2包括：例如二乙基膦酰基、二苯基膦酰基和二苄基膦酰基等。
基团B优选的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、吡啶基丙氧基、呋喃基甲氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、吡啶氧基乙氧基和吡啶氧基丙氧基。
基团E表示可以含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的C1-C6二价连接基，包括二价的苯核如亚苯基；二价的杂芳核如二价杂芳基；1，4-哌嗪二基；二价的直链或支链的C1-C6脂族连接基如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基；或脂环连接基如亚环己基、1，4-亚环己二烯基。
基团G包括：例如5-至6-员的杂芳基或5-至6-员的含杂原子的脂环基。优选4-吗啉-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯-1-基和2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-吡啶氧基、pyradyloxy和哒嗪氧基。
基团D优选的例子是氢、甲基、环己基、苯基、吡啶基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基氨基、2，2，2-三氟乙基氨基和苯甲基氨基等。
R0优选的例子是苯基，其环上可具有1-4个选自下组的取代基：卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基和三氟甲基，如基团A所定义。
R1优选的例子是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其环上可具有1或2个如基团A定义的取代基。更优选苯基。
R2优选的例子是(1-4C)烷基、芳基-(1-3C)烷基、和含有上述定义的G基团作为取代基的G(1-3C)烷基。更优选的是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶丙基、呋喃甲基、呋喃乙基、呋喃丙基、吡啶氧基甲基、吡啶氧基乙基和吡啶氧基丙基；或者哌嗪-1-基-(1-3C)烷基且在4-位上可以具有选自下面的取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苄基或吡啶甲基；哌啶-1-基(1-3C)烷基，4-吗啉-1-基(1-3C)烷基，吡咯烷-1-基-(1-3C)烷基，2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基-(1-3C)烷基；甲氧羰基(0-3C)烷基、乙氧羰基(0-3C)烷基、丙氧羰基(0-3C)烷基、丁氧羰基(0-3C)烷基、苄氧羰基(0-3C)烷基、叔丁氧羰基(0-3C)烷基、苯氧羰基(0-3C)烷基、硝基苯氧羰基(0-3C)烷基和溴苯氧羰基(0-3C)烷基；2-吡啶氧基(1-3C)烷基和4-甲基哌嗪-1-基-羰基(1-3C)烷基。更优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯丙基、4-吗啉-1-基(1-3C)烷基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基(1-3C)烷基、2-吡啶氧基(1-3C)烷基、乙氧羰基(0-3C)烷基和4-甲基哌嗪-1-基(1-3C)-羰基烷基。
特别适用的X和Y元素是碳或氮。
特别适用的基团Z是亚甲基。
特别适用的基团J是羰基或亚甲基。
如果L是R3RaN，作为R3的D(CH2)0-3·CO包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、戊酰基、丁酰基、环丙基甲基羰基、新戊酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯基-丙酰基、吡啶基羰基、苯甲酰基、四氢-2-呋喃甲酰基、四氢-3-呋喃甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基和羟基草酰基等。
如果L是R3RaN，作为R3的酰基D·CO·E·CO或D·SO2·E·CO包括4-{1-(4-吗啉)羰基}苯基羰基、{4-(1-吡咯烷-1-基)羰基}苯基羰基和{4-(1-哌啶-1-基)羰基}苯基羰基等。
如果L是R3RaN，作为R3的D(CH2)0-3·SO2包括甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲酰氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶基磺酰基、吡啶基甲磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、苯甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、苄氨基磺酰基、吡啶基氨基磺酰基和吡啶甲基氨基磺酰基等。
如果L是R3RaN，作为R3的硫脲基RbRcN·CS包括甲氨基硫羰基、乙氨基硫羰基、丙氨基硫羰基、丁氨基硫羰基、异丙氨基硫羰基、戊酰基氨基硫羰基和苄氨基硫羰基等。
如果L是R3RaN，作为R3的脲基RbRcNCO包括甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁氨基羰基、异丙氨基羰基、戊酰基氨基羰基和苄氨基羰基等。
如果L是R3O，R3与L是R3RaN情况下所述的相同；但是在L是R3O的条件下，特别优选的R3是氢；低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基；芳基-(1-7C)烷基如苄基、苯乙基和苯丙基等；杂芳基-(1-7C)烷基如吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶丙基、呋喃甲基、呋喃乙基和呋喃丙基等；芳基如苯基和卤素取代的苯基等；杂芳基如吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基；酰基如乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、甲氧基硫羰基和甲基氨基羰基等。
特别优选的(1-8C)直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基，特别优选的环状烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基；在芳基-(1-7C)烷基和杂芳基-(1-7C)烷基中，适用的亚烷基包括亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基和七亚甲基；特别优选的芳基是苯基；特别适用的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
特别适用的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；特别优选的低级烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
特别优选的卤素是氟、氯和溴。
当R0、R2、X、Y、Z、J和L为如上所述，R1是苯基时的式1化合物是优选的。
当R0、R1、R2、X、Y、Z、J和L为如下所述时，形成较为具体的式1化合物：
R0是苯基(该苯基可具有1-2个独立选自：卤素、羟基和甲基的取代基)；R1是苯基；R2是甲基、丁基、苯丙基、4-吗啉-1-基-丙基、1-(乙氧羰基)丙基、4-甲基哌嗪-1-基-丙基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基-丙基和(2-吡啶氧基)丙基中的任一个；X和Y表示未取代的碳或氮原子；Z是亚甲基；J是亚甲基；以及L是甲氧基、羟基和乙酰氧基中的任一个。
当R0选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基和3-氟-4-羟基苯基，且R1、R2、X、Y、Z和J如上所述时，形成更为具体的式1化合物。
优选的式1化合物包括：
(A)2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物编号：1)；
(B)2-(5-羟甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物编号：2)；
(C)2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物编号：3)；
(D)2-(5-乙氧羰基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物编号：4)；
(E)2-(5-乙酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(F)2-(5-甲磺酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(G)2-(5-甲酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(H)2-(4-氧代-2-苯基-5-苯甲基氨基磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(I)2-(4-氧代-2-苯基-5-苯甲磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(J)2-(4-氧代-2-苯基-5-(2-吡啶基)甲基氨基磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(K)2-(5-(2-吡啶基)羰基氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；和
(L)2-(4-氧代-2-苯基-5-苯甲基氨基磺酰氨基甲基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)}己基乙酰胺；
T.W.Green等人在“Proective Groups in Organic Synthesis”《有机合成中的保护基》(第2版)中所描述的羟基保护基可用于Rd，它包括低级烷基羰基和其它酰基类保护基；以及三(低级烷基)甲硅烷基和其它甲硅烷基保护基。优选的保护基包括乙酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
式1化合物的制备可以采用包含已知步骤的化学技术，得到结构雷同的杂环化合物或肽化合物，例如，如合成线路1所示，为获得目标化合物式1，可以将式3化合物与式4化合物缩合，得到式2化合物，然后进行处理，脱去保护基Rd，氧化，以及如果需要的话，进行羟基或氨基的脱保护。
合成线路1
Figure C9980304000201
通常用于羧酸和胺化合物反应而得到其酰胺化合物的各种方法均可以用于式3化合物和式4化合物的缩合，例如，式3表示的羧酸化合物或其活性衍生物以及式4表示的胺，可根据需要先将它们的与此反应无关的功能基保护起来，然后于惰性溶剂中、在-20℃到溶剂沸点温度下进行缩合，优选-10℃-60℃，更优选0℃-40℃，或者通常在室温下进行。所述活性衍生物包括酰氯和羧酸的碳二亚胺衍生物，它可以在反应体系中生成，在优选的实施例中，将式3所示的羧酸和碱(如1-羟基苯并三唑)和碳二亚胺(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺)一起使用，得到活化的酯衍生物，后者再与式4所示的胺进行缩合。式4化合物可以与式3化合物按等摩尔进行反应，但相对于1摩尔的式3所示的羧酸，可使用0.2-4摩尔的式4所示的胺，优选0.5-2摩尔。惰性溶剂不限于具体的种类，极性溶剂如二甲基甲酰胺和四氢呋喃是优选的，可以单独使用，或者两种和多种结合使用。
优选的式3化合物包括5-羟甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢-3-嘧啶基乙酸(相应于式5，其中的X是碳、Y是氮，J是亚甲基，L是羟甲基和R1是苯基)、5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢-3-嘧啶基乙酸(相应于式5，其中的X是碳、Y是氮，J是亚甲基，L是乙酰氧基甲基和R1是苯基)、和5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢-3-嘧啶基乙酸(相应于式5，其中的X是碳、Y是氮，J是亚甲基，L是甲氧基甲基和R1是苯基)。
优选的式4所示的化合物包括2-氨基-7-(1，2-二氢-2-氧代吡啶-1-基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基庚烷和2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷。
对本领域技术人员而言显而易见的是，起始物可以按照不同的合成路径进行合成。
例如，式4化合物或其盐可以方便地如下获得，对相应噁唑烷的酮衍生物，将其中的被保护氨基进行常规的脱保护反应，再将噁唑烷进行开环反应。所述噁唑烷的酮衍生物可以按照如下所示的步骤(1)-(4)进行合成：
(1)按照R.Nishizawa等人在J.Med.Chem.，20(4)，510-515所报道的方法，以氨基酸作为起始物，可以方便地合成出4-位上取代或未取代的3-氨基-2-羟基-苯丁酸。
作为起始物的氨基酸可以是商品，如取代或未取代的苯丙氨酸，如果从市场上买不到，所需氨基酸可以通过常规的氨基酸合成反应获得，例如，要获得在芳环上引入了取代基的取代苯丙氨酸，可以将现成的乙酰胺基丙二酸酯(acetamide malonic ester)与取代的苄卤进行缩合而得到酯，然后将所得的酯进行水解，随后进行所得化合物的脱羧反应，以及所得化合物的氨基脱保护反应。
(2)对所得4-位上取代或未取代的3-氨基-2-羟基-苯丁酸，将其中的3-氨基用适当的保护基如叔丁氧羰基进行保护，然后将所得化合物与N，O-二甲基羟胺或其盐进行缩合，生成4-位上取代或未取代的3-N-受保护的氨基-2-羟基-苯丁酸-N，O-二甲基羟基酰胺。
(3)所得的酰胺可以于2，2-二甲氧基丙烷中，用催化量的对甲苯磺酸进行常规处理，得到3-N-受保护的-5-(N-甲氧基-N-甲基)氨基甲酰基-2，2-二甲基-4-位上取代或未取代的苯甲基噁唑烷。
(4)对本领域技术人员而言，所得的酰胺显然是已知的活化的酰胺，可以通过下面的处理方便地转化为酮衍生物：例如，按照日本待审专利申请No.143517/1996所公开的方法，在惰性气体如氩气气氛下，可以将噁唑烷用相应于R2基团的格氏试剂于溶剂(如四氢呋喃)中进行处理，以R2基团取代N，O-二甲基羟氨基，这样就合成了引入有R2基团的噁唑烷的酮衍生物。
式3(X是碳，Y是氮)化合物作为中间体可以通过下述的现成路径进行合成：按照日本待审专利申请No.286946/1993(申请人：IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC)所公开的方法，可以获得式5化合物(X是碳，Y是氮，J是羰基，L是乙氧基或羟基)，它可以用作衍生出式3所示各种化合物的关键中间体，按照以下合成线路2中的方法(1)-(4)，通过相应的路径，式3化合物有不同的J和L组合。
合成线路2
Figure C9980304000241
(1)式3中J＝亚甲基和L＝OR3的化合物
其中J为羰基和L是羟基的式5化合物可以用试剂如草酰氯进行常规处理，生成酰氯，然后于惰性溶剂(如四氢呋喃)中和惰性气体(如氩气)气氛下，用适当的还原剂如三叔丁基氢化铝锂将其还原，生成式6化合物(式5中的J＝亚甲基，L＝羟基)，在需要的情况下，将式6化合物中的羟基予以保护，生成式7化合物(式5中的J＝亚甲基，L＝OR3)；然后将所得的烯烃用四氧化钌氧化直接进行裂解，或用四氧化锇氧化，经过1，2-二醇而间接进行裂解，获得式3所示化合物，其中J为亚甲基和L是OR3。
(2)式3中J＝羰基和L＝OR3的化合物
经过路径2，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃)中，在需要时有碱如4-二甲基氨基吡啶的存在下，可以使上文(1)所述的式5所示酰氯化合物和R3OH表示的醇进行作用，生成式5化合物，其中J为羰基和L是OR3；然后将所得的烯烃进行氧化裂解，获得式3化合物，其中J为羰基和L是OR3。
(3)式3中J＝羰基和L＝NR3Ra的化合物
经过路径3，按照上述(2)相同的方法，可以使上文(1)所述的式5酰氯化合物和R3RaNH表示的胺进行作用，生成其中J为羰基而L为NR3Ra的式8化合物(式5中的J＝羰基，L＝OR3)，然后将其烯烃部分进行氧化裂解，获得式3化合物，其中J＝羰基和L＝NR3Ra。
(4)其中J＝亚甲基和L＝NR3Ra的式3化合物
经过路径4，按照上述(1)相同的方法，可以合成式7化合物(式5中的J＝亚甲基和L＝OR3)，对于R3，它具有离去基团如磺酰基；于惰性溶剂(如二氯甲烷)中和惰性气体(如氩气)气氛下，可以将式7化合物用添加剂如碘化钠进行常规处理，将L＝OR3转化为L＝卤素，然后在胺如三乙胺的存在下(如果需要的话)，再与R3RaNH表示的胺进行作用，生成式9化合物(式5中的J＝亚甲基，L＝NR3Ra)，然后将所得烯烃进行氧化裂解，获得式3化合物，其中J＝亚甲基和L＝NR3Ra。
作为中间体的其中X是氮和Y是碳的式3化合物，可以按照可行的途径获得，即通过合成线路3所示的路径，合成其中X是氮和Y是碳的式5化合物，然后根据合成线路2，按照与上述(1)类似的方法处理所合成的化合物。
制备其中X是氮和Y是碳的式5化合物的方法通过下面的合成线路3予以描述，其中BOC和CBZ分别表示叔丁氧羰基和苄氧羰基。
合成线路3
Figure C9980304000271
按照D.H Rich等人在J.Org.Chem.43(18)，3624-3626(1978)所报道的合成方法，可以方便地合成式10表示的醛，该醛在酸催化剂存在下，与适当的醇(此处是甲醇)作用，生成式11表示的化合物，将其苄氧羰基进行常规的氢解，转化为式12表示的化合物，式12所示的胺可以与叔丁氧羰基氨基丙二酸单酯进行常规缩合，得到式13所示的化合物。
采用H.Taguchi等人在Peptide Chemistry，160-172(1995)中所报道的合成方法，可以将式13化合物进行闭环，转化为式14表示的化合物；式14所示的化合物在烷基化试剂存在下与适当的碱作用，得到式5所示的化合物，其中X是氮，Y是碳，J是羰基和L为乙氧基；所得化合物的羧基保护基可按常规方法除去，而方便地获得作为关键中间体的式5化合物，其中X是氮，Y是碳，J是羰基和L为羟基。
作为中间体的其中X和Y均为氮的式3化合物，可按照可行的途径获得，即通过合成线路4所示的路径，先合成其中X和Y均为氮的式5化合物，然后根据合成线路2，按照上述(1)的类似方法处理所合成的化合物。
其中X和Y均为氮的式5化合物的制备方法通过下文予以描述。
合成线路4
Figure C9980304000291
采用H.J.Metz和H.Neunhoeffer在Chem.Ber.，115，2807-2818(1982)中所报道的合成方法，可以合成式15表示的氨基氮鎓(amidolazone)化合物，该氨基氮鎓化合物无需进行分离和纯化，可以在适当的碱存在下，与丙酮二酸二乙酯反应，环化生成式5所示的化合物，其中X和Y分别为氮，J为羰基和L是乙氧基；所得化合物的羧基保护基可进行常规的水解除去，获得式3所示的化合物，其中X和Y分别为氮，J是羰基和L为羟基。
本发明包括上述的中间体，和它们用于制备式1化合物的合成方法。
式1化合物可以按照下面(A)-(I)所述的方法进行制备，具有相同基团的中间体也可以通过下面将要描述的类似方法进行制备，所用的基团和符号各自具有与上文所述相同的意义。
(A)通过氧化式2表示的醇进行合成：
没有保护的L基团，如果在氧化条件下不稳定，则优选或有必要在进行氧化之前进行保护，即，以适宜的R3(氢除外)或Ra(氢除外)取代其氨基或羟基上的氢原子，氧化后再将其除去。普通的氧化方法是，使用过量的二甲亚砜和水溶性的碳二亚胺，在三氟乙酸吡啶鎓(pyridinium trifluoroacetate)作为催化剂存在下进行，例如在惰性溶剂如二氯甲烷和接近室温的条件下进行，如下述实施例2(7)所示。进行氧化可以使用草酰氯、二甲亚砜和叔胺，或者在二氯甲烷中使用氯铬酸吡啶鎓。
(B)具有游离氨基的式1化合物的合成，包括将氨基被保护的式1化合物中的氨基保护基除去：(例如，在要合成的式1化合物中，R3和Ra之一是氢，另一个是烷基，为了保护和活化伯氨基的目的，将R3和Ra中的任一个用氨基保护基如叔丁氧羰基取代，然后再将引入的氨基保护基除去)
除去氨基保护基的任何常规方法均可以采用，只要不造成式1化合物的酰胺键的裂解就行。包括在惰性溶剂(如1，4-二噁烷)中用强酸(如氢氯酸)处理除去氨基保护基，或者在对甲苯磺酸和甲醇的共存下进行加热处理而除去氨基保护基。
(C)R3为酰基的式1化合物的合成：
该化合物可以按常规方法，将其中R3为氢的式1化合物中的氨基或羟基酰化而获得。一个简单的酰化方法是在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，应用相应于所述酰基的酰卤，另一个适用的方法是应用偶合试剂，与相应的羧酸进行缩合反应，偶合试剂包括碳二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。可加入1-羟基苯并三唑作为缩合反应的助剂。
(D)其中R1或R2带有COORa或CONRbRc，或者R2是COORa或CONRbRc的式1化合物，可以将其中R1或R2带有COOH(或其反应活性基团)，或者R2是COOH(或其反应活性基团)的式1化合物，和具有相应于Ra或RbRc的HORa或HNRbRc的化合物，进行反应(酰化)而获得。
(E)R3是磺酰基的式1化合物，可以通过磺酰化反应获得，即，将R3是氢、具有伯氨基的式1化合物，和相应于所述磺酰基的磺酰氯进行反应。该反应可以在叔胺存在下于惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在室温下或冰冷却条件下进行。如果所需磺酰氯在市场上买不到，则可以采用已知方法合成。
(F)R3是Ra(氢除外)的式1化合物，可以通过取代反应获得，即，将R3是氢、具有氨基或羟基的式1化合物，与含有常见离去基团M(如卤素、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基)的由Ra-M表示的化合物进行反应(取代)。
(G)式1化合物(其中R1、R2和L中至少一个是芳基或杂芳基，且该芳基或杂芳基环上有羟基作为取代基)可以通过裂解反应而获得，即，将式1化合物(其中R1、R2和L中至少一个是芳基或杂芳基，且该芳基或杂芳基环上有低级烷氧基取代基或低级酰氧基取代基)中相应的烷基醚或酰氧基酯键裂解，普通的方法包括：在酸或碱性条件下将酰氧基水解。
(H)R1或R2带有取代的羧基，或者R2是羧基(COORa中的Ra是氢)的式1化合物，可以通过从相应酯化合物(即所述羧基被保护后所得的化合物)中除去酯基而获得。该反应包括：使用碱如氢氧化钠进行的水解，苄基酯情况下的氢解，以及叔丁酯的加酸分解。
(I)式1化合物(其中L中的R3是RbRcNCO或RbRcNCS，Rc是氢)，可以通过将具有氨基或羟基的式1化合物与由RbNCO或RbNCS表示的相应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应(酰化)而获得。
用作上述(A)反应物的式2所示醇化合物，可以如上所述将式3化合物与式4化合物缩合而获得。上述(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)和(I)是用于制备式1化合物的方法，也可以相似地用于制备与式2或3中的基团具有相同基团的中间体化合物。
在某些情况下，希望将保护基应用于上述的所有合成步骤中，在合成出最终产物或目标产物之后，再将保护基除去。
对本领域技术人员而言，显而易见，本发明的从起始物出发、经过中间产物到最终产物的一系列步骤，可以对缩合或除去保护基的方法加以适当修改。
式1化合物的可药用盐：当式1化合物是酸性化合物时，包括碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、铵盐，以及与有机碱如N-甲基哌啶或吗啉(该有机碱提供药学上可接受阳离子)反应所获得的盐；当式1化合物是碱性化合物时，包括与酸(该酸提供药学上可接受阴离子，如硫酸、甲酸和乙酸)反应所获得的酸加成盐。
本化合物用作胃促胰酶的抑制剂，可以单独口服给药或非肠道给药，或者与赋型剂或载体以药物组合物的形式给药，如注射剂、吸入剂、片剂、颗粒剂、精细颗粒剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、滴眼剂、糊剂、软膏剂和喷雾剂。选择药学上可接受的添加剂作为赋型剂或载体，并根据给药的途径和方法，确定其类型和组成，例如注射剂优选含有氯化钠或糖如葡萄糖和甘露醇，口服制剂优选含有淀粉、乳糖、结晶纤维素和硬脂酸镁。
本发明化合物在药物组合物中的含量依据制剂的形式而变化，但通常范围是0.1-100％重量，优选1-98％重量；例如注射剂通常含有0.1-30％重量，优选1-10％重量的活性成分；在口服制剂中，如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体和干糖浆，本发明化合物与添加剂一起使用；在胶囊剂、片剂、颗粒剂和粉剂中一般含有5-100％重量，优选25-98％重量的活性成分。
尽管剂量是根据患者的年龄、体重和症状以及治疗目的来确定的，但适于非肠道给药的一般治疗剂量是1-100mg/kg/天，适于口服给药的一般治疗剂量是5-500mg/kg/天。
本发明化合物的特点在于它的低毒性，即使在连续给药的情况下，也几乎不引起毒性累积。例如，即使以100mg/kg、每天两次的剂量，对仓鼠口服给药3个星期，未察出本发明化合物会导致任何毒性症状。
实施例
参照下述实施例，本发明将得到更详细的阐述，但本发明不受这些实施例的限定。
除非有另外的说明，这些实施例进行了以下的操作：
(1)浓缩除去溶剂，是在5-20mmHg减压条件下、在温度为50℃或低于50℃的水浴上，使用旋转蒸发器进行的；
(2)进行硅胶色谱，采用BW-820 MH(Fuji Silicia)；制备性薄层色谱须采用厚度为0.25或0.5mm的TCL板(硅胶60F254，20×20cm)(Merck)；洗脱剂/展开剂的比例以v/v表示。
(3)熔点没有校正，(dec)表示分解，按照实施例所述方法合成的样品，经测定给出其熔点；但是，即使按照同一方法合成的一种物质，如果它具有多晶形，也可能给出不同的熔点；
(4)最终产物均给出了令人满意的核磁共振(NMR)谱；
测定NMR，采用了Varian生产的Gemini-200(200MHz)仪器，并采用四甲基甲硅烷(TMS)作为内标物，给出的值以ppm为单位，以常用的缩写表示所测定的信号峰形；
(5)质谱的测定，采用VG Auto Spec(VG Co.，Ltd.)，使用EI方法或FAB方法进行；
(6)红外(IR)吸收谱的测定，采用IR分光光度计A-202(NipponBunko Co.，Ltd.)，以聚苯乙烯薄膜作标准物；
(7)一般情况下，采用TLC对反应进行监测，所述的反应时间只是说明性的，而不一定是最佳时间；
(8)所述的产率是说明性的，而不一定等于最佳方法所能得到的产率；必要时，重复进行合成，以便获得大量的产物。
实施例1
通过下述步骤合成用作中间产物的2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷·2(对甲苯磺酸)盐：
(1)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-5-{3-(1-氧代)-丁烯基}-4-苯甲基噁唑烷：
在氮气气氛下，将(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-5-(N-甲氧基-N-甲基)氨基甲酰基-2，2-二甲基-4-苯甲基噁唑烷(37.85g，100mmol)溶解于乙醚(100ml)和四氢呋喃(20ml)，于-15℃下往该溶液中滴加烯丙基溴化镁(120mmol)的1M乙醚溶液(120ml)，然后将所得溶液升至室温，30分钟后，向反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯萃取溶液，有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，并以硅胶柱色谱纯化(硅胶200g，己烷/乙酸乙酯＝14/1)，得到目标化合物(14.44g，产率40％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.53(15H，s)、2.75-3.35(4H，complex)、4.25(1H，br.s)、4.43(1H，br.s)、5.00(1H，br.d，J＝18.1Hz)、5.12(1H，dd，J＝1.3，10.2Hz)、5.80(1H，m)、7.16-7.36(5H，complex)。
(2)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-5-{3-(1-羟基)-丁烯基}-4-苯甲基噁唑烷：
在氮气气氛下，往预先冷至-10℃的乙醚(100ml)中，加入氢化铝锂(610mg，16.1mmol)，将该溶液冷至-72℃，在30分钟内滴加入(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-5-{3-(1-氧代)-丁烯基}-4-苯甲基噁唑烷(14.44g，40.2mmol)的乙醚(100ml)溶液，20分钟后，向所得溶液中滴加入饱和氯化铵溶液(50ml)，然后将溶液升至室温，再向溶液中加入饱和氯化铵溶液及乙酸乙酯，以进行萃取，有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(14.49g，产率100％)。
MS；m/z＝362(M+1)
(3)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{3-(1-苯甲基氧基)-丁烯基}噁唑烷：
在氮气气氛下，向(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-5-{3-(1-羟基)-丁烯基}-4-苯甲基噁唑烷(14.49g，40.1mmol)溶于四氢呋喃(200ml)所得溶液中加入苄溴(5.8ml，48.1mmol)和氢化钠(1.92g，48.1mmol)，然后将所得溶液加热回流，7小时后，停止加热，静置，用乙酸乙酯稀释，依次以蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，并以硅胶柱色谱纯化(硅胶200g，己烷/乙酸乙酯＝14/1)，得到目标化合物(17.11g，产率95％)。
MS；m/z＝452(M+1)
(4)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-(4-羟基-1-苯甲基氧基)丁基噁唑烷：
在氮气气氛下，将(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{3-(1-苯甲基氧基)-丁烯基}噁唑烷(17.11g，37.9mmol)溶于四氢呋喃(76ml)中并用冰冷却，向该溶液中滴加入9-BBN(82mmol)的0.5M四氢呋喃溶液(164ml)，室温下搅拌过夜，往用冰冷却的反应溶液中依次滴加入甲醇(5ml)、6N氢氧化钠水溶液(30ml)和30％的过氧化氢水溶液(60ml)，过滤溶液以除去固体沉淀物，并用乙酸乙酯稀释以分离出水层，有机层依次以10％硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，并以硅胶柱色谱纯化(硅胶300g，己烷/乙酸乙酯＝5/1-1/1)，得到目标化合物(15.2g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.35-1.67(19H，complex)、2.65-2.95(1H，br.m)、3.13-3.54(4H，complex)、3.97-4.14(2H，complex)、4.54(2H，br.s)、7.10-7.34(10H，与溶剂峰重叠)；MS；m/z＝470(M+1)
(5)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{1-苯甲基氧基-4-(2吡啶氧基)}丁基噁唑烷：
在氩气气氛下，往(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-(4-羟基-1-苯甲基氧基)丁基噁唑烷(36.84g，78.4mmol)溶于四氢呋喃(390ml)所得溶液中，加入2-溴吡啶(7.9ml，82.4mmol)和叔丁醇钾(11.1g，94.1mmol)，然后将溶液加热回流，1.5小时后，停止加热，静置，用乙酸乙酯稀释，依次以蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，并以硅胶柱色谱纯化(硅胶350g，己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到目标化合物(42.13g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.34-1.80(19H，complex)、2.65-2.98(1H，br.m)、3.10-3.41(2H，complex)、3.93-4.23(4H，complex)、4.51(2H，br.s)、6.68(1H，d，J＝8.4Hz)、6.80-6.89(1H，m)、7.07-7.33(10H，与溶剂峰重叠)7.50-7.60(1H，m)、8.11-8.16(1H，m)：MS；m/z＝547(M+1)。
(6)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{1-羟基-4-(2吡啶氧基)}丁基噁唑烷：
在氩气气氛下，往(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{1-苯甲基氧基-4-(2-吡啶氧基)}丁基噁唑烷(42.13g，77.1mmol)溶于乙醇/环己烯(2/1，770ml)所得溶液中，加入20％氢氧化钯/碳(4.2g，10％重量)，然后将溶液加热回流，2.5小时后，停止加热，静置，并过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶280g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/10/1)，得到目标化合物(30.46g，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.01-1.81(17H，complex)、2.40(1H，d，J＝4.4Hz)、2.67-2.85(1H，br.m)、3.13-3.34(2H，complex)、3.75(1H，dd，J＝3.8，6.6Hz)、3.81-4.32(4H，complex)、6.69(1H，d，J＝8.4Hz)、6.80-6.89(1H，m)、7.09-7.33(5H，complex)、7.51-7.61(1H，m)、8.11-8.16(1H，br.dd，J＝1.7，5.0Hz)
(7)(4S)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{1-氧代-4-(2-吡啶氧基)}丁基噁唑烷：
在氮气气氛下，往(4S)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{1-羟基-4-(2-吡啶氧基)}丁基噁唑烷(16.20g，35.5mmol)溶于二氯甲烷(180ml)所得溶液中，滴加入吡啶(1.4ml，17.7mmol)和二甲亚砜(12.6g，177mmol)，然后以冰冷却，向溶液中滴加入三氟乙酸(4.1ml，53.2mmol)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20.8g，106mmol)，将溶液升至室温，1小时后，反应溶液依次用蒸馏水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶160g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/10/1)，得到目标化合物(15.58g，产率97％)。使得到的化合物静置以便结晶。
1H-NMR(CDCl3)；1.09-1.80(15H，complex)、1.88-2.09(2H，m)、2.38-3.34(4H，complex)、4.14-4.34(3H，complex)、4.34-4.57(1H，m)、6.53-6.72(1H，m)、6.77-6.93(1H，m)、7.11-7.38(5H，complex)、7.54-7.62(1H，m)、8.04-8.16(1H，m)。
(8)2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷·2(对甲苯磺酸)盐
向(4S)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯甲基-5-{1-氧代-4-(2-吡啶氧基)}丁基噁唑烷(13.63g，30.0mmol)溶于乙醇(60ml)所得溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(11.4g，60.0mmol)，然后将溶液加热回流2小时，对反应溶液进行减压浓缩以得到目标化合物(21.7g，定量产率)，本实施例该步骤所获得的浓缩残留物，不需要进一步提纯，直接用于下一个实施例。
MS；m/z＝315(M+1)
实施例2
通过下述步骤合成2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：1)：
(1)3-烯丙基-5-羟甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮：
往3-烯丙基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-5-羧酸(10.0g，39mmol)溶于二氯甲烷(78ml)所得溶液中，加入二甲基甲酰胺(0.03ml，0.39mmol)和草酰氯(7.48ml，78mmol)，对所得溶液于室温下搅拌2.5小时，将反应溶液减压浓缩以得到晶体残留物，在氩气气氛下，将其干燥、悬浮于二甘醇二甲醚中并冷至-78℃，向悬浮液中加入三叔丁氧基氢化铝锂(29.75g，117mmol)的二甘醇二甲醚溶液，再将溶液搅拌3小时后，升至室温，用乙酸乙酯稀释反应溶液，以浓盐酸和饱和氯化钠水溶液的混合液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，在氩气气氛下，将其溶于四氢呋喃(200ml)并用冰冷却，向溶液中加入三叔丁氧基氢化铝锂(9.91g，39mmol)，对溶液搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释，并依次用2N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，用乙酸乙酯/甲醇/己烷重结晶提纯，得到目标化合物(5.03g，产率63％)。
1H-NMR(CDCl3)；4.56(2H，m)、4.62(2H，s)、4.55(1H，br.d，J＝17.2Hz)、5.22(1H，br.d，J＝10.5Hz)、5.78-5.98(1H，m)、7.49(5H，complex)、7.99(1H，s)：MS；m/z＝243(M+1)
(2)5-乙酰氧基甲基-3-烯丙基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮：
往3-烯丙基-5-羟甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(1.0g，4.13mmol)溶于吡啶(4.1ml)所得溶液中，加入乙酸酐(0.78ml，8.12mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶，然后搅拌3小时，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶40g，己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标化合物(791mg，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.14(3H，s)、4.56(2H，br.dt，J＝1.5，5.4Hz)、4.95(1H，br.d，J＝17.2Hz)，5.09(2H，s)、5.20(1H，br.d，J＝10.3Hz)、5.78-5.98(1H，m)、7.49(5H，complex)、8.05(1H，s)：MS；m/z＝285(M+1)。
(3)5-乙酰氧基甲基-2-苯基-3-(2，3-二羟基)丙基-3，4-二氢嘧啶-4-酮：
往5-乙酰氧基甲基-3-烯丙基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(791mg，2.76mmol)溶于四氢呋喃(10ml)所得溶液中，加入4-甲基吗啉-N-氧化物(50％重量水溶液1.3ml，5.52mmol)和四氧化锇(4％水溶液1.28ml，0.20mmol)，然后于室温下搅拌过夜，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶32g，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)，得到目标化合物(580mg，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.14(3H，s)、2.48(1H，br.t，J＝6.6Hz)、3.31-3.60(3H，complex)、3.81-3.95(1H，m)、4.10-4.18(2H，complex)、5.09(2H，s)、7.42-7.55(5H，complex)，8.10(1H，s)：Ms；m/z＝319(M+1)。
(4)5-乙酰氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙醛：
室温下，往5-乙酰氧基甲基-2-苯基-3-(2，3-二羟基)丙基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(580mg，1.82mmol)溶于四氢呋喃(9ml)所得溶液中，加入高碘酸钠(468mg，2.19mmol)溶于5.8ml水所得的水溶液，然后将所得溶液搅拌2小时，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到晶状残留物，即，目标化合物(471mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.14(3H，s)、4.76(2H，s)、5.08(2H，s)、7.39-7.55(5H，complex)、8.11(1H，s)、9.62(1H，s)：MS；m/z＝287(M+1)
(5)5-乙酰氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙酸：
室温下，往5-乙酰氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙醛(471mg，1.64mmol)溶于2-甲基-2-丙醇(8.2ml)所得溶液中，加入2-甲基-2-丁烯(0.76ml，7.22mmol)、磷酸氢二钠(233mg，1.64mmol)溶于2.3ml水所得的水溶液、氯化钠(519mg，5.74mmol)溶于5.2ml水所得的水溶液，然后搅拌过夜，将反应溶液用氯仿/2-丙醇(3/1)混合溶剂稀释，并用20％柠檬酸水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(720mg，定量产率)。
1H-NMR{CDCl3+(CD3)2SO}；2.13(3H，s)、4.57(2H，s)、5.07(2H，s)、7.51(5H，complex)、8.80(1H，s)：MS；m/z＝301(M-1)
(6)2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2-羟基-3-氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺：
将5-乙酰氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙酸(720mg，2.38mmol)和2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷·2(对甲苯磺酸)盐(1.66g，2.38mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6ml)和四氢呋喃(6ml)混合溶剂中并用冰冷却。向该溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(306mg，2.86mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(548mg，2.86mmol)和4-甲基吗啉(0.1ml，9.52mmol)，然后于室温下搅拌过夜，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶120g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝10/10/1)，得到目标化合物(488mg，产率50％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.94-2.10(2H，complex)、2.13(3H，s)、2.44-2.62(1H，m)、2.68-2.87(1H，m)、2.94-3.00(2H，complex)、3.87(1H，d，J＝3.9Hz)、4.06-4.10(1H，m)、4.17-4.30(2H，complex)、4.32-4.50(2H，complex)、4.62-4.77(1H，m)、5.07(2H，s)、6.40(1H，d，J＝9.3Hz)、6.64(1Hbr，d，J＝8.3Hz)、6.79-6.87(1H，m)、7.05-7.28(5H，与溶剂峰重叠)、7.41-7.57(6H，complex)、8.05-8.10(2H，complex)：MS；m/z＝599(M+1)。
(7)2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：1)：
将2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2-羟基-3-氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(154mg，0.256mmol)溶解于二氯乙烷(0.3ml)中并用冰冷却，向该溶液中加入二甲亚砜(0.27ml，3.84mmol)、三氟乙酸吡啶鎓(24.7mg，0.128mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(147mg，0.769mmol)，然后搅拌3小时，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶16g，二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得到目标化合物(111mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.00-2.15(3H，complex)、2.75-3.07(4H，complex)、4.31(2H，t，J＝6.2Hz)、4.47(2H，s)、5.06(2H，s)、5.28-5.38(1H，m)、6.63(1H，br.d，J＝6.4Hz)、6.70(1H，d，J＝8.4Hz)、6.82-6.89(1H，m)、7.03-7.24(5H，与溶剂峰重叠)、7.42-7.60(6H，complex)、8.07-8.14(2H，complex)：MS；m/z＝597(M+1)
实施例3
按照如下所述合成2-(5-羟甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：2)：
往2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(1号化合物，30.0mg，0.05mmol)溶于1，4-二噁烷(1ml)所得溶液中，加入3N盐酸溶液(1.7ml，5.0mmol)，然后于室温下搅拌过夜，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(23mg，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.03(1H，m)、2.75-3.34(4H，complex)、4.29(2H，t，J＝6.2Hz)、4.46(2H，S)、4.58(2H，s)、5.19-5.30(1H，m)、6.70(1H，br.d，J＝8.3Hz)、6.79-6.89(2H，complex)、7.03-7.24(5H，complex)、7.43-7.60(6H，complex)、8.02(1H，s)、8.08-8.13(1H，m)：MS；m/z＝555(M+1)
实施例4
通过下述步骤合成2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：3)：
(1)3-烯丙基-5-甲氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮：
在氩气气氛和冰冷却下，往3-烯丙基-5-羟甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(100mg，0.413mmol)溶于四氢呋喃(1ml)所得溶液中，加入甲基碘(0.3ml，2.07mmol)和氢化钠(65％于矿物油中，18mg，0.496mmol)，然后搅拌1.5小时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物，以硅胶柱色谱纯化(硅胶5g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝10/10/1)，得到目标化合物(79mg，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3)；3.50(3H，s)、4.43(2H，s)、4.55(2H，m)、4.94(1H，m)、5.19(1H，m)、5.78-5.97(1H，m)、7.48(5H，complex)、8.05(1H，br.s)：MS；m/z＝257(M+1).
(2)5-甲氧基甲基-2-苯基-3-(2，3-二羟基)丙基-3，4-二氢嘧啶-4-酮：
以3-烯丙基-5-甲氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(623mg，2.44mmol)为反应物，按照实施例2(3)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(703mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.66(1H，t，J＝6.6Hz)、3.29-3.41(1H，m)、3.50(3H，s，与1H重叠)、3.76(1H，d，J＝5.5Hz)、4.10-4.15(2H，complex)、4.43(2H，d，J＝1.1Hz)、7.41-7.59(5H，complex)、8.10(1H，br.s)：Ms；m/z＝291(M+1)。
(3)5-甲氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙醛：
以5-甲氧基甲基-2-苯基-3-(2，3-二羟基)丙基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(701mg，2.42mmol)为反应物，按照实施例2(4)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(644mg，定量产率)。
1H-NMR(CDCl3)；3.50(3H，s)、4.43(2H，d，J＝1.1Hz)、4.74(2H，s)、7.39-7.54(5H，complex)、8.10(1H，br.s)、9.61(1H，s)：MS；m/z＝259(M+1)。
(4)5-甲氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙酸：
以5-甲氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙醛(643mg，2.48mmol)为反应物，按照实施例2(5)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(898mg，定量产率)。
1H-NMR(CDCl3)；3.48(3H，s)、4.42(2H，d，J＝1.1Hz)、4.60(2H，s)、7.50(5H，br.s)、8.11(1H，br.s)。
(5)2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2-羟基-3-氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺：
以5-甲氧基甲基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙酸(898mg，3.25mmol)和2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷·2(对甲苯磺酸)盐(2.27g，3.25mmol)为反应物，按照实施例2(6)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(277mg，产率15％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.80-2.10(2H，complex)、2.38-2.81(4H，complex)、3.48(3H，s)、4.09(1H，d，J＝4.9Hz)、4.18-4.28(2H，complex)、4.33-4.45(5H，complex)、4.62-4.78(1H，m)、6.62-6.72(2H，complex)、6.81-6.89(1H，m)、7.06-7.21(5H，complex)、7.39-7.60(6H，complex)、8.07-8.13(2H，complex)：MS；m/z＝571(M+1)
(6)2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：3)：
以2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2-羟基-3-氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(50mg，0.0876mmol)为反应物，按照实施例2(7)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(10.2mg，产率20％)。
1H-NMR(CDCl3)；2.00-2.14(2H，m)、2.85-3.08(3H，complex)、3.21(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)、3.48(3H，s)、4.31(2H，t，J＝6.2Hz)、4.41(2H，d，J＝1.2Hz)、4.46(2H，s)、5.25-5.36(1H，m)、6.61(1H，br.d，J＝6.8Hz)、6.67-6.73(1H，m)、6.81-6.89(1H，m)、7.03-7.25(5H，complex)、7.44-7.60(6H，complex)、8.06-8.08(1H，m)、8.09-8.14(1H，m)：MS；m/z＝569(M+1)。
实施例5
按照下述步骤(1)-(4)合成2-(5-乙氧基羰基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：4)：
(1)5-乙氧基羰基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙醛：
以3-烯丙基-5-乙氧基羰基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(5.12g，18.0mmol)为反应物，按照实施例2(3)所述的相同方法进行处理，得到的残留物不经过提纯，再按照实施例2(4)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(2.26g，产率44％)。
MS；m/z＝287(M+1)
(2)5-乙氧基羰基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙酸：
以5-乙氧基羰基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙醛(2.26g，7.89mmol)为反应物，按照实施例2(5)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(2.28g，产率96％)。
MS；m/z＝325(M+Na)，303(M+1)
(3)2-(5-乙氧基羰基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2-羟基-3-氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺：
以5-乙氧基羰基-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-4-酮-3-基-乙酸(2.21g，7.32mmol)和2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷·2(对甲苯磺酸)盐(5.06g，7.32mmol)为反应物，按照实施例2(6)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(2.50g，产率57％)。
MS；m/z＝599(M+1)
(4)2-(5-乙氧基羰基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(化合物序号：4)：
以2-(5-乙氧基羰基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2-羟基-3-氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺(413mg，0.690mmol)为反应物，按照实施例2(7)所述的相同方法进行处理，得到目标化合物(329mg，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)；1.35(3H，t，J＝7.1Hz)、2.04(2H，quint，J＝6.7Hz)2.82-3.04(3H，complex)、3.19(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)、4.23-4.39(4H，complex)、4.58(2H，s)、5.18-5.30(1H，m)、6.68(1H，br.d，J＝8.3Hz)、6.81-6.88(1H，m)、6.95(1H，d，J＝6.8Hz)、7.04-7.10(2H，complex)、7.15-7.24(3H，complex)、7.42-7.60(6H，complex)、8.08-8.13(1H，m)、8.70(1H，s)：MS；m/z＝597(M+1)
实施例6  药物组合物实施例(注射剂)
往30重量份本发明化合物和18重量份氯化钠(100重量份的葡萄糖)中，加入纯水，得到总体积为2000重量份的溶液，然后经过GS型微孔过滤器(Millipore filter)过滤除菌，往每小瓶装入2g滤液，封装后得到含30mg本发明化合物的注射剂。
实施例7药物组合物实施例(片剂)
将10重量份本发明化合物、30重量份土豆淀粉、150重量份的结晶乳糖、108重量份的结晶纤维素和2重量份的硬脂酸镁在V形混合器中混合，以每片60mg进行压片，得到的片剂每片含2mg本发明化合物。
以下参照试验实施例，对本发明化合物的生物活性进行具体描述。
试验实施例
对胃促胰酶的抑制活性
已知胃促胰酶存在于各种动物的组织中，其分离和纯化方法在Anal.Biochem.，137，449(1984)和FEBS Letters，323，119(1993)中已有描述，本发明是按照这些文献所述的方法对胃促胰酶进行纯化的，并测定了本发明化合物对人胃促胰酶和狗胃促胰酶的抑制活性，具体方法如下：
(A)人胃促胰酶的制备
用剪刀和解剖刀将60g的人扁桃腺小心分割出来，悬浮于0.1M的磷酸盐缓冲液(pH8.0)中，并用Polytron匀浆器进行破碎5分钟，得到粗制的胃促胰酶溶液，以22000×g的转速将该溶液离心分离30分钟，将沉淀物作为胃促胰酶成分。重复上述操作，将沉淀物洗涤两次，然后悬浮于含2M氯化钠和5％硫酸铵的0.1M磷酸盐缓冲液(pH8.0)中，将悬浮液以27000×g的转速将该悬浮液离心分离20分钟，得到的上清液作为胃促胰酶成分；使用G2000SW-XL柱(6.0×300mm)，将上清液进行超过滤浓缩，并用0.1M磷酸盐缓冲液(pH8.0)洗脱，将能够分解琥珀酰亮氨酰亮氨酰缬氨酰酪氨酰甲基香豆酰胺(以下称作胃促胰酶合成底物，Peptid Kenkyusho制造)的活性成分进行回收、浓缩，并作为纯化的人胃促胰酶用于下文的活性测定。
(B)狗胃促胰酶的制备
用剪刀和解剖刀将60g的狗心仔细分割出来，悬浮于0.1M的磷酸盐缓冲液(pH  8.0)中，并用Polytron匀浆器进行破碎5分钟，得到粗制的胃促胰酶溶液，以22000×g的转速将该溶液离心分离15分钟，将沉淀物作为胃促胰酶成分。重复上述操作，将沉淀物洗涤两次，然后悬浮于含2M氯化钠和5％硫酸铵的0.1M磷酸盐缓冲液(pH  8.0)中，将悬浮液以27000×g的转速将该悬浮离心分离40分钟，得到的上清液作为胃促胰酶成分；使用Superdex 200 HR 10/30柱(10×300mm)，将上清液进行超过滤以除去大分子，并用0.1M磷酸盐缓冲液(pH8.0)洗脱，将能够分解胃促胰酶合成底物的活性成分进行回收、浓缩，并作为纯化的狗胃促胰酶用于下文的活性测定。
(C)测定对胃促胰酶的抑制活性
使用血管紧张素I(Peptid Kenkyusho制造)作为底物，测定对人胃促胰酶和狗胃促胰酶的抑制活性。将200μl含有0.1mM血管紧张素I的0.15M Tris-HCl缓冲液、0.0002μl的人胃促胰酶或狗胃促胰酶溶液以及2μl本发明化合物的二甲亚砜溶液加入到1.5ml的试管中，于37℃温育15分钟，在反应结束时，立即用高效液相色谱测定所生成的血管紧张素II，然后测量胃促胰酶的活性，计算出50％抑制浓度(IC50：nM)。
进行数次试验，每次试验中胃促胰酶均按照上述方法进行制备；将上述实施例制备的化合物用于测试，计算出每个化合物对胃促胰酶的50％抑制浓度(IC50：nM)，其结果如表1和2所示，所测试的化合物列于表3。
                        表1
各化合物对人胃促胰酶的50％    抑制浓度(IC50：nM)
        化合物序号                IC50：nM
           1                         26
           2                         27
           3                         22
           4                         490
                       表2
各化合物对狗胃促胰酶的50％    抑制浓度(IC50：nM)
        化合物序号                IC50：nM
            1                        3.7
            2                        2.7
            3                        2.0
            4                        52
                    
Figure C9980304000501
表3
化合物序号    R0   R1            R2          J        L     X    Y     Z
1             Ph    Ph 
Figure C9980304000502
-CH2-    AcO    C    N    -CH2-
2             Ph    Ph  -CH2-    HO     C    N    -CH2-
3             Ph    Ph  -CH2-    MeO    C    N    -CH2-
4             Ph    Ph 
Figure C9980304000505
-CO-      EtO    C    N    -CH2-
如表1和2所示，在以血管紧张素I为胃促胰酶底物的体内试验中，本发明化合物在低浓度下能够抑制人胃促胰酶和狗胃促胰酶，尤其是化合物1、化合物2和化合物3对胃促胰酶具有强抑制活性。
工业应用
本发明化合物在低浓度下，不仅能抑制狗胃促胰酶，而且能抑制人胃促胰酶，此外，它们能够抑制胃促胰酶将血管紧张素I转化为血管紧张素II，所以可望成为用于治疗和预防以下疾病的药剂：哮喘、变态反应、炎症、风湿病、高血压、心衰、心肌梗塞、心肥大、伴随血管生成和粉瘤的血管损伤、肾炎和肾衰。

Claims (5)

1.下面式1表示的新乙酰胺衍生物或其可药用盐：
Figure C998030400002C1
式1
其中，R0是未取代的苯基；
R1是未取代的苯基；
R2为被吡啶基取代的C1-C8烷基；
J为羰基或亚甲基；
L为AcO，HO，MeO或EtO；
X为C，
Y为N；
Z表示亚甲基。
2.根据权利要求1的新乙酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R0和R1是未取代的苯基；R2是(2-吡啶氧基)丙基；
X是碳原子；Y是氮原子；
Z和J是亚甲基；
L是AcO。
3.根据权利要求1的新乙酰胺衍生物或其可药用盐，其中所述乙酰胺衍生物选自：
(A)2-(5-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(B)2-(5-羟甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(C)2-(5-甲氧基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(D)2-(5-乙氧羰基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺；
(E)2-(5-乙酰氨基甲基-4-氧代-2-苯基-3，4，-二氢嘧啶-3-基)-N-{2，3，-二氧代-1-苯甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺。
4.根据权利要求1的新乙酰胺衍生物的盐，其中
(A)如果式1所示的新的乙酰胺衍生物是酸性化合物，所述盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、铵盐，以及与能提供药学上可接受的阳离子的有机碱反应所获得的盐，
(B)如果式1所示的新的乙酰胺衍生物是碱性化合物，所述盐选自与能提供药学上可接受的阴离子的酸反应所获得的酸加成盐。
5.一种用于胃促胰酶抑制剂的药物组合物，包括权利要求1-4中任一项所述的新乙酰胺衍生物或其可药用盐作为活性成分。
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