CN1292785A

CN1292785A - 降低血脂的苯并硫氮䓬化合物

Info

Publication number: CN1292785A
Application number: CN998036447A
Authority: CN
Inventors: A·L·汉德隆
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-01-10
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2001-04-25
Also published as: AP2000001860A0; BR9906799A; GB9800428D0; JP2002500220A; WO1999035135A1; HUP0201343A2; NZ505453A; NO20003514D0; IL137040A0; PE20000179A1; TR200001816T2; AU2515599A; IS5551A; CA2317651A1; EP1045840A1; PL341672A1; MA26595A1; CO4820391A1; AR014261A1; US6465451B1

Abstract

本发明涉及新的降低血脂的其中R<sup>1</sup>为H或甲基的式(Ⅰ)化合物或它们的盐、溶剂合物和生理功能衍生物;涉及用于制备它们的方法和新的中间体;涉及含有它们的药用组合物、涉及它们在医疗中的用途,尤其用于预防和治疗高脂血症和有关疾病例如动脉粥样硬化中的用途。

Description

降低血脂的苯并硫氮䓬化合物

本发明涉及新的降低血脂的化合物，涉及用于制备它们的方法和新的中间体，涉及含有它们的药用组合物和涉及它们在医疗尤其在预防和治疗高脂血症及相关疾病例如动脉粥样硬化中的用途。

高脂血症经常与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血浆浓度的升高有关。通过减小来自所述肠的胆汁酸的吸收可减少这样的浓度。通过这样可得到的一个方法是抑制在该末端回肠的所述胆汁酸活性摄取系统。这样的抑制刺激胆固醇通过肝转化为胆汁酸并且引起的对胆固醇需求的增加，而促使清除来自血浆或血清的LDL胆固醇的速度产生相应的增加。

本发明化合物减少LDL胆固醇的血浆或血清浓度并且结果特别用作降低血脂的药物。通过减少血浆中胆固醇和胆固醇酯的浓度，本发明化合物阻碍动脉粥样硬化损害的累积并且减少与冠心病相关疾病的发生率。后者被称为与血浆或血清中胆固醇和胆固醇酯的浓度增加相关的心血管疾病。

国际专利申请第PCT／GB／9300328号描述了具有降低血脂的活性的1，4-苯并硫氮化合物。国际专利申请第PCT／GB95／02700(公开号为WO／9616051)号描述了也具有降低血脂的活性的1，5-苯并硫氮化合物。已经发现一组取代的1，5-苯并硫氮化合物具有令人惊奇的、超过先有技术特别公开的那些化合物的降低血脂的活性。

本发明相应地提供了式(Ⅰ)化合物

其中R¹为H或甲基；或其盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。R¹优选为氢。

适宜的式(Ⅰ)化合物选自：(±)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物；(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物；和(±)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物；或其盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。

由于它们相对于母体即碱性化合物具有较大的水溶性，其药学上可接受的盐尤其适宜用于医疗用途。这样的盐必须清晰地具有药学上可接受的阴或阳离子。本发明化合物适宜的药学上可接受的酸加成盐包括那些无机酸类的衍生物，所述无机酸有例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸和有机酸类例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。所述氯代物盐特别优选用于医疗目的。适宜的药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐和碱土金属盐例如镁和钙盐。

作为用来制备或纯化药学上可接受的盐和／或用于非治疗如体外应用的有用的中间体，具有非药学上可接受阴离子的盐处于本发明范围内。

任何涉及“式(Ⅰ)化合物”、“本发明的化合物”、“按照本发明的化合物”等指的是以上描述的式(Ⅰ)化合物或如在此定义的它们的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。

在此使用的术语“生理功能的衍生物”意指任何生理上可接受的本发明化合物的衍生物，例如酯，对哺乳动物例如人给药时，它能够(直接或间接)提供这样的化合物或它们的活性代谢物。这样的衍生物对于本领域技术人员是清楚的，不需要额外的实验并参照“伯格氏药物化学和药物开发”，第5版，第1卷：原理和实践的学说，其通过引用结合到本文中。

对哺乳动物例如人给药时能够(直接或间接)提供本发明化合物或它们的活性代谢物的生理功能的衍生物通常称作前药。这些前药自身可具有或不具有活性。本发明前药适宜在位置R¹形成以得到C_1-6酯或C_1-6烷氧基团。

活性代谢物为那些通过本发明化合物的代谢可在体内生成的物质并且包括例如葡糖苷酸。

本发明化合物也能以不同的多晶型物例如无定形和结晶多晶型物存在。本发明化合物的所有多晶型物处于本发明的范围内并为其另一个方面。

式(Ⅰ)化合物以其中所述碳中心-C(Et)(n-Bu)-为手性的形式存在。本发明范围包括每一种可能的基本上游离的光学异构体，即作为与低于5％有关的任何其它的光学异构体和一种或多种以任何比例存在的光学异构体的包括外消旋混合物的混合物。所述(S)-异构体为优选的。

按照本发明另一个方面，也提供：

(a)特别用于在预防和治疗对胆汁酸摄取抑制剂所指明的临床疾病例如高脂血症和相关的疾病例如动脉粥样硬化中用作治疗药物的所述式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物；

(b)包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物中的一种或生理功能衍生物、至少一种药学上可接受的载体和任选为一种或多种其它生理活性药物的药用组合物；

(c)式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物在制备用于预防或治疗对其胆汁酸摄取抑制剂所指明的临床疾病例如高脂血症和相关的疾病例如动脉粥样硬化的药物中的用途。

(d)抑制胆汁酸从哺乳动物例如人的肠中吸收的方法，该方法包括给予哺乳动物有效抑制胆汁酸吸收的量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对哺乳动物具有生理功能的衍生物。

(e)减少LDL胆固醇在哺乳动物例如人的血浆或血清浓度中的方法，该方法包括给予哺乳动物有效减少胆固醇的量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对哺乳动物具有生理功能的衍生物。

(f)减少胆固醇和胆固醇酯在哺乳动物例如人的血浆或血清中的浓度的方法，该方法包括给予哺乳动物有效减少胆固醇和胆固醇酯的量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对哺乳动物具有生理功能的衍生物。

(g)增加胆汁酸从哺乳动物例如人的粪便中排泄的方法，该方法包括给予哺乳动物有效增加胆汁酸粪便排泄的量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对哺乳动物具有生理功能的衍生物。

(h)用于预防或治疗对其胆汁酸摄取抑制剂所指明的哺乳动物例如人的临床疾病例如高脂血症和相关的疾病例如动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和对哺乳动物具有生理功能的衍生物；

(i)减少在哺乳动物例如人的与冠心病相关的疾病的方法，该方法包括给予有效减少与冠心病相关疾病的量的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物；

(j)减少在哺乳动物例如人的血浆或血清中胆固醇浓度的方法，该方法包括给予有效减少胆固醇的量的式(Ⅰ)化合物；

(k)制备式(Ⅰ)化合物(包括如在此定义的它们的盐、溶剂合物和生理功能衍生物)的方法；和

(l)制备式(Ⅰ)化合物中的新的化学中间体。

本发明化合物可与其它生理活性的药物联合给药，包括降低血脂的药物如胆汁酸螯合剂、纤维酸衍生物或HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶竞争性抑制剂)，例如抑制素类如帕伐他丁、洛伐他丁、氟伐他汀或辛伐他汀。

当然，需要用来达到所要求的生物作用的式(Ⅰ)化合物的量将依多种因素而定，例如所选择的具体化合物、其所打算的用途、给药方式和接受者的临床情况。通常，每天剂量在每公斤体重每天0．001mg至100mg(一般在0．01mg至50mg)范围内，例如0．01-10mg／kg／天。因此，口服给药剂型例如片剂或胶囊可含有例如0．1至100mg，一般为0．1至10mg，优选为0．1至5mg。在药学上可接受的盐的情况下，以上所指的重量意指衍生于所述盐的苯并硫氮离子的重量。

为预防或治疗以上所提到的情况，式(Ⅰ)化合物本身就可作为所述化合物，但是优选与可接受的载体以药用组合物的形式呈现。当然，所述载体在与组合物的其它成分相匹配的意义上必须是可接受的，并且不对接受者有害。所述载体可以为固体或液体或者两者皆有之，并且优选以作为单位剂量组合物形式的化合物例如片剂配制，其可含有0．05％至95％(重量)的活性化合物。也可呈现其它药理学活性物质包括其它的式(Ⅰ)化合物。能够通过主要包括使这些成分混合的药学熟知的技术制备本发明药用组合物。

当式(Ⅰ)化合物与一种或多种在上文中描述的其它生理活性药物联合使用时，需要达到所要求生物效应的其它的生理活性药物的量也将依多种因素而定。确切的剂量和给药时间表将易于被本领域技术人员确定。通常，所用剂量为在人的医疗用途中许可的剂量。

本发明药用组合物包括那些适宜于口服、直肠、局部、颊(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉)给药，尽管在任何所给出的情况中，最适宜的途径将依所治疗疾病的性质和严重性而定并且依所使用的具体式(Ⅰ)化合物的性质而定。肠溶衣和肠溶衣控制释放制剂也处于本发明范围内。适宜的肠溶衣剂包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙酸甲酯的阴离子聚合物。适宜的肠溶衣和肠溶衣控制释放制剂包括片剂和胶囊。

适宜用于口服给药的药用组合物可以分离的单位例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂呈现，每一种剂型含有预先确定量的式(Ⅰ)化合物；作为散剂或颗粒剂；作为在水溶性或非水溶性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油或油包水的乳剂。正如所指出的那样，这样的组合物能够通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使所述活性化合物与所述载体(其能构成一种或多种辅助成分)放在一起混合的步骤。通常，所述组合物通过均匀的和紧密的使所述活性化合物与液体或细分的固体载体混合来制备或者两者皆有之，并且然后如果必要，使产物成形。例如，片剂可以通过使所述化合物的粉末或颗粒任选与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压制片剂能够通过在适宜的机械中，压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和／或表面活性剂／分散剂混合的、以自由流动形式例如粉末或颗粒存在的所述化合物来制备。模制片剂可以通过在适宜的机械中模压被惰性液体稀释剂湿润的所述粉末状化合物来制备。控制释放片剂可以相似的方法来制备并且伴随加入例如羟基丙基甲基纤维素。

肠溶衣片剂能够通过使所述片剂用肠衣聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或异丁烯酸和异丁烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物包衣来制备。除了Eudragit L以外，这些聚合物还应包括10％(所使用聚合物的重量)的增塑剂以防止在应用或贮存期间膜破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁基酯和甘油三乙酸酯。

肠溶衣的控制释放片剂通过用包衣聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物包衣所述片剂来制备。除了Eudragit L以外，这些聚合物还应包括10％(所使用聚合物的重量)的增塑剂以防止在应用或贮存期间膜破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。

胶囊可通过使式(Ⅰ)化合物与例如硬脂酸镁、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和／或硬脂酸镁混合并且将所生成的混合物填充到两部分的硬明胶胶囊中来制备。

控制释放胶囊组合物可通过使式(Ⅰ)化合物与例如微晶纤维素和／或乳糖混合，使用压出机挤压，然后球化和干燥所述挤压物来制备。所述干燥的丸以控制释放膜例如乙基纤维素来包衣并且填充到两部分硬明胶胶囊中。

胶囊组合物可通过使式(Ⅰ)化合物与例如微晶纤维素和／或乳糖混合，使用压出机挤压，然后球化和干燥所述挤压物来制备。以肠膜例如含有增塑剂如邻苯二甲酸二乙酯的乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣所述干燥的丸，并且填充到两部分硬明胶胶囊中。

适宜用于颊(舌下)给药的药用组合物包括在良好味道的基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含式(Ⅰ)化合物的锭剂和包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂。

适宜用于胃肠外给药的药用组合物便利包括式(Ⅰ)化合物的无菌水溶液制剂，优选为与所要求的接受者血液的等渗液。尽管也能够借助皮下、肌肉内或皮内注射给药，这些制剂优选静脉给药。通过使所述化合物与水混合并且使得生成的溶液灭菌和与血液等渗便利地制备这样的制剂。本发明注射组合物将通常含有0．1至5％w／w的活性化合物。

适宜用于直肠给药的药用组合物优选作为单位剂量栓剂呈现。可通过使式(Ⅰ)化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，并且然后使所述生成的混合物成型来制备它们。

也可经皮给药。适宜于经皮给药的药用组合物能够作为分离的贴剂呈现以适于在延长时间内与接受者的表皮保持紧密接触。这样的贴剂在任选缓冲的水溶液中适宜含有溶解和／或分散在粘合剂中或分散在聚合物中的活性化合物。所述活性化合物的适宜浓度为大约1％至35％，优选为大约3％至15％。作为一个特别的可能性，通过例如在药学研究，3(6)，318(1986)中描述的电转运或离子电渗疗法，能够从所述贴剂中传递所述活性化合物。

通过本领域技术人员熟知的常规方法或者以本领域描述的方法的类似方式能够制备式(Ⅰ)化合物。例如，通过在适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中以适宜的试剂例如三溴化硼脱除烷基，能够由其中R^1a为烷基部分(例如C_1-4烷基、适宜为甲基)的式(Ⅱ)化合物制备其中R¹为H的式(Ⅰ)化合物。

按照第二种方法(B)，通过以例如四氧化锇和N-甲基-吗啉-N-氧化物的混合物氧化所述硫基团，可由式(Ⅲ)化合物制备其中R¹为甲基的式(Ⅰ)化合物或其盐、溶剂合物和生理功能衍生物。

通过本领域已知的方法，尤其是那些在WO96／16051中描述的方法，可由其中R^1a为如上定义的式(Ⅳ)化合物制备式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物。

通过在WO96／16051中描述的方法，或者通过使式(Ⅴ)化合物与其中Z为适宜的离去基团例如卤的式(Ⅴa)化合物反应，能够制备式(Ⅳ)化合物

通过首先在高温例如100℃下，使式(Ⅴ)化合物与碱例如氢氧化钾的水溶液反应，使之冷却，然后加入所述式(Ⅴa)化合物。

通过在适宜的溶剂例如乙酸中，由式(Ⅵ)化合物与硫氰酸铵和溴反应能够制备式(Ⅴ)化合物。

式(Ⅵ)化合物为市售的或者能够通过本领域技术人员熟知的或易于得到的方法制备。

通过在适宜的溶剂例如四氯化碳／乙腈／水中，以例如高碘酸钠和三氯化钌氧化式(Ⅶ)化合物，能够从R²为适宜的羟基保护基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(Ⅶ)化合物制备式(Ⅴa)化合物。

氧化后，脱除所述R²保护的羟基并通过已知方法例如用HBr转化为适宜的离去基团Z。

通过本领域技术人员熟知的或易于得到的方法，由相应的二醇能够制备式(Ⅶ)化合物。所述二醇为市售的或者通过本领域技术人员熟知的或易于得到的方法制备。

通过手性合成例如通过使用适宜的手性起始原料如式(Ⅴa)手性化合物，或者通过拆分例如通过手性hplc、酶拆分法或者通过以手性酸经典拆分由非手性合成得到的产物，能够得到基本上无其它光学异构体的所述式(Ⅰ)化合物。

通过与所述适宜的酸溶液例如早先引用的那些酸之一反应，可完成式(Ⅰ)化合物或者包含碱性替代物的式(Ⅰ)化合物任选转化为相应的酸加成盐。通过与所述适宜的碱溶液例如氢氧化钠反应，可完成包含酸性替代物的式(Ⅰ)化合物任选转化为相应的碱式盐。通过本领域技术人员熟知的方法或者由化学文献得到的方法，能够使式(Ⅰ)化合物任选转化为生理功能衍生物例如酯。

另外，通过本领域技术人员已知的标准方法或者由化学文献中得到的方法例如羟基的甲基化，可把式(Ⅰ)化合物转化为不同的式(Ⅰ)化合物。

为更好理解本发明，通过举例说明的方式给出以下实施例，并且不以任何方式构成对本发明范围的限制。

通法：在300MHz下记录质子磁共振谱。在大气压下化学离子(APCI)条件下于LCMS仪器上记录质谱，或者在使用甲烷作为试剂气体，在化学离子(CI)条件下通过Oneida研究装置公司测定质谱。通过Atlantic Microlab公司进行元素分析。所有反应在氮气氛下进行。TLC板为Whatman MK6F硅胶60板并在UV灯下显色。以EM Science硅胶60(230-400目)进行柱层析。除非另外说明，试剂由Aldrich化学公司得到，并且不经纯化即可使用。溶剂为Aldrich无水级。

实施例1制备(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物和(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物

(±)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基-乙基-己醇(1)．向60％NaH(21．2g)的800ml THF浆化物加入3份2-正丁基-2-乙基-1，3-丙二醇(85．0g)并搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃。向生成的胶状物加入1M的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物的THF(530ml)溶液并搅拌过夜，使所述溶液温热至室温。蒸发溶剂并在水(400ml)和乙醚(300ml)中分配所述残余物。以碳酸氢盐溶液和盐水洗涤所述醚层并浓缩。柱层析(5％乙酸乙酯／石油醚)得到无色油的1(142．6g)。MS Da／e=275(MH⁺)。C₁₅H₃₄O₂Si的计算值：C，65．63；H，12．48。实测值：C，65．87；H，12．47。

(±)-2-(溴甲基)-2-乙基-己酸(2)．在0℃下，向在300ml CCl₄、300ml CH₃CN和450ml H₂O中的溶液1(142．6g)加入NaIO₄(283g)和RuCl₃(2．0g)并搅拌20小时，使该反应混合物温热至室温。通过C盐过滤该反应混合物并经旋转蒸发浓缩滤液。把该残余物转移至分液漏斗并在H₂O和CH₂Cl₂之间分配。以CH₂Cl₂提取水相三次，干燥，浓缩。以48％HBr(500ml)处理所述残余物并回流24小时。在冷却至室温后，将所述溶液转移至分液漏斗，以乙醚提取三次，以盐水洗涤一次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过在硅胶上的柱层析纯化所述产物，以20％乙酸乙酯／石油醚洗脱，得到2(111g)。MS Da／e=157(M-Br)，237，239(M+1)。C₉H₁₇O₂Br的计算值：C，45．59；H，7．23；Br，33．70。实测值：C，46．27；H，7．17；Br32．94。

2-氨基-5-氯-6-甲氧基苯并噻唑(4)．向3-氯-对甲氧基苯胺(3，58．4g)的乙酸(400ml)溶液加入硫氰酸铵，并在室温下将该混合物搅拌30分钟。在冰浴上将所述反应混合物冷却至15℃。于10分钟内向冷却的所述反应混合物加入溴(17．2ml)的乙酸(200ml)溶液。搅拌10分钟后，将所述反应混合物温热至室温。在室温下搅拌3．5小时后，把所述反应混合物过滤并收集滤纸上的固体。将所述固体转移至烧瓶中并加入200ml水。剧烈搅拌该悬浮液并加入30ml的50％NaOH水溶液。将所述混合物过滤，收集滤纸上的固体。在120℃下于真空箱中干燥该粉末，得到4(51．0g)。MS Da／e=215(M+1)。C₈H₇N₂SOCl的计算值：C，44．72；H，3．29；N，13．05；S，14．93。实测值：C，44．63；H，3．30；N，12．96；S，14．83。

(±)-2-(((2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)硫)甲基)-2-乙基己酸(5)。向4(20．0g)的H₂O(200ml)悬浮液加入KOH(100g)。将该浆状物回流7小时，并使之冷却至室温。向所述深色溶液以一份加入2(33．2g)。将所述反应混合物搅拌18小时，此时以HCl将所述pH调节至4。将所述混合物转移至分液漏斗并以乙酸乙酯提取三次。干燥所述有机层并浓缩。通过在硅胶上的柱层析纯化所述产物，以10％乙酸乙酯／石油醚洗脱所述产物，得到5(30．1g)。MS Da／e=368(M+Na)。

(±)-2，3-二氢-3-乙基-3-丁基-5H-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-4-酮(6)．向5(72．0g)的十四烷(900ml)悬浮液加入甲苯磺酸(3．2g)。将该混合物加热至回流温度并使之回流15分钟，以迪安-斯达克阱收集4ml的H₂O。将所述溶液冷却并转移至1升锥形瓶中，使其在4℃下放置18小时。倾析所述十四烷，留下固体，将其以甲醇／水重结晶。将所述母液和所述十四烷溶液用于硅胶柱并以20％乙酸乙酯／石油醚洗脱剩余的产物。将柱上物料与所述重结晶物料合并，得到6(52．6g)。MS Da／e=350(M+Na)。C₁₆H₂₂NSO₂Cl的计算值：C，58．61；H，6．76；N，4．27；S，9．78。实测值：C，58．70；H，6．82；N，4．23；S，9．82。

(3R)-2，3-二氢-3-乙基-3-丁基-5-H-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-4-酮(7)．在25℃下，于100％甲醇洗脱的CHIRALPAK AD^TM10×50cm柱上将外消旋的6(50g)进行拆分。首先洗脱所述s异构体并然后洗脱所述r异构体。在浓缩第二个峰的产物后，分离7(23．28g，99％ee)。¹H NMR(CDCl₃)d 7．82(s，1H)，7．03(s，1H)，6．99(s，1H)，3．88(s，3H)，2．95(s，2H)，1．85-1．45(m，4H)，1．25(m，4H)，0．86(m，6H)。

(3R)-2，3-二氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-4-酮(8)．向7(10．0g)的碘代苯(75ml)溶液加入碘化亚铜(Ⅰ)(0．30g)和碳酸钾(4．23g)。将该混合物回流5．5小时，然后使其冷却至室温。将该反应混合物直接载荷到硅胶柱上。以石油醚洗脱所述碘代苯，并以15％乙酸乙酯／石油醚洗脱所述产物。得到8(10．9g)。MS Da／e=404(M+1)，426(M+Na)。C₂₂H₂₆NSO₂Cl的计算值：C，65．41；H，6．49；N，3．47；S，7．94。实测值：C，65．15；H，6．59；N，3．34；S，7．72。

(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物(9)．在0℃下，向1M氢化铝锂的乙醚(91．5ml)溶液滴加入7．2M硫酸的THF(6．4ml)溶液，并在0℃下搅拌该混合物1小时。在0℃下，向所述混合物加入在THF(75ml)中的8(10．9g)。将该反应混合物温热至室温并在室温下搅拌3．5小时，此时再将其冷却至0℃并滴加30％(v／v)H₂O的THF溶液。加入1N的NaOH的溶液(15ml)。通过烧结玻璃漏斗过滤所述反应混合物以除去所述氧化铝。将该滤液转移至分液漏斗中并在水和乙醚之间分配。以乙醚将该水层提取三次。干燥有机相(Na₂SO₄)并且浓缩。以THF(175ml)处理所述生成的油。向所述THF溶液加入叔丁醇(60ml)、N-甲基-吗啉-N-氧化物(10．7g)和四氧化锇(2．5wt％在叔丁醇中，7．6ml)。在室温下将所述反应混合物搅拌18小时。将所述反应混合物移至分液漏斗并在盐水和乙酸乙酯之间分配。以乙酸乙酯提取水层三次。干燥所述有机层，浓缩并将所述残余物应用于硅胶柱。以10％乙酸乙酯／石油醚洗脱所述产物，得到9(10．92g)。m．p．=147．5℃。MS Da／e=422(M+1)，444(M+Na)。C₂₂H₂₈NSO₃Cl计算值：C，62．62；H，6．69；N，3．32；S，7．60。实测值：C，62．53；H，6．62；N，3．32；S，7．53。

(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物(实施例1)．在0℃下，向9(10．92g)的二氯甲烷(150ml)溶液加入1M三溴化硼的二氯甲烷(36．3ml)溶液。使所述反应混合物缓慢温热至室温并搅拌18小时，此时再冷却至0℃并滴加入水(100ml)。将所述混合物转移至分液漏斗中并以二氯甲烷提取三次。干燥有机提取液，浓缩并将所述残余物应用于硅胶柱。以30％乙酸乙酯／石油醚洗脱所述产物，得到实施例1(10．12g)。M．P．=179．6-180．2℃。MS Da／e=406(M-1，阴离子模式)。C₂₁H₂₆NSO₃Cl的计算值：C，61．83；H，6．42；N，3．43；S，7．86。实测值：C，61．76；H，6．47；N，3．37；S，7．76。生物试验(1)胆汁酸重吸收体内抑制作用

将体重220-260克Spraque-Dawley雄性大鼠(CD，Charles River)放在各自笼中并喂饲正常食物。通过口服管饲法(1ml／100gm体重)，在两天内，于9：00a．m．和3：30p．m将作为在0．5％甲基纤维素中的悬浮液的受试化合物给予所述大鼠。所述对照组接受0．5％甲基纤维素。在第二天上午给药后2小时，口服给予所述大鼠在1．0ml盐水中的痕量(1．3纳摩尔)的23，25-⁷⁵硒高胆酸牛磺酸(⁷⁵SeHCAT)。作为其通过类似牛磺胆酸的所述回肠胆汁酸活性摄取系统吸收的一种合成的γ放射胆汁酸类似物，⁷⁵SeHCAT已在临床作为回肠胆汁酸吸收的量具。⁷⁵SeHCAT给予后收集24小时内的粪便。使用Packard Auto-Gamma 5000系列γ计数器，测定粪便中⁷⁵SeHCAT的含量。如下计算胆汁酸重吸收的％抑制作用：

以使用⁷⁵SeHCAT的大鼠胆汁酸重吸收的抑制作用的百分率用于测定ED₃₀(需要给出对胆汁酸重吸收30％抑制作用的剂量)。

在两个系列的实验中，以每组6只大鼠(n=12总数)，背对背(back-to-back)试验2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物(本发明实施例1)和相应的溴代化合物2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物(作为在PCT／GB95／02700中描述的实施例A)。

ED₃₀(mg／kg)

实施例1 0．048

实施例A 0．17(Ⅱ)降低大鼠胆固醇的百分率

通过给予Spraque-Dawley雄性大鼠(CD，Charles River体重200-300克)富含胆固醇和胆汁酸的饮食使其诱导高胆固醇血症。由WayneLaboratory Lab Blocks地将所述饮食制备成粉并且与粉末状的胆固醇和胆汁酸机械混合至最终浓度(重量)分别为1％和0．5％。给予所述饮食之前，在氟烷麻醉下，通过心脏穿刺采集血以测定基线脂质水平。所得到血清用于分析总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和葡聚糖-可沉淀的脂蛋白-胆固醇(VLDL+LDL)。将所述大鼠分组以至于每组具有相似的基线血清脂质水平。最初采样血清脂质五天后，喂饲ab lab富含所述胆固醇-胆汁酸的饮食并开始给予化合物。在三天内，于9：00a．m．和3：30p．m．并且在第四天9：00a．m通过管饲法给予0．5％甲基纤维素(1ml／100g体重)(b．i．d．)悬浮液形式存在的所述化合物。对照组动物仅接受0．5％甲基纤维素。在给予最后剂量之后四小时将所述大鼠放血以用于测定血清脂质。在4-h后快速完成所有血液采样。使用从Seragen Diagnostics(2)得到的试剂通过酶法测定血清TC浓度。在以硫酸葡聚糖和硫酸镁选择性沉淀VLDL和LDL之后，使用从Seragen(3)得到的试剂测定血清HDL-C。在上清液中测定HDL-C。利用在总胆固醇和HDL-C之间的差值计算VLDL+LDL。如上定义的实施例1和实施例A的结果如下。

剂量(mg／kg)

0．3 0．1 0．03

实施例1 81％ 56％ 48％

实施例A 53％ 17％ 14％

所述结果清晰地证实本发明化合物意想不到地改善了降低胆固醇的性质。药用组合物实施例

在以下实施例中，所述活性化合物可以为式(Ⅰ)的任何化合物和／或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。(Ⅰ)片剂组合物

以下组合物A和B能够通过成分(a)至(c)和(a)至(d)与聚乙烯吡咯烷酮溶液一起湿法制粒随后通过加入硬脂酸镁并压制来制备。组合物A

mg／片剂 mg／片剂

(a)活性成分 250 250

(b)乳糖B．P． 210 26

(c)淀粉乙醇酸钠 20 12

(d)聚乙烯吡咯烷酮B．P． 15 9

(e)硬脂酸镁 5 3

500 300组合物B

mg／片剂 mg／片剂

(a)活性成分 250 250

(b)乳糖150 150 -

(c)Avicel PH 101 60 26

(d)淀粉乙醇酸钠 20 12

(e)聚乙烯吡咯烷酮B．P． 15 9

(f)硬脂酸镁 5 3

500 300组合物C

mg／片剂

活性成分 100

乳糖 200

淀粉 50

聚乙烯吡咯烷酮 5

硬脂酸镁 4

359

以下组合物D和E能够通过直接压制所述混合的成分来制备。用于组合物E的所述乳糖属于直接压制类型。组合物D

mg／片剂

活性成分 250

硬脂酸镁 4

预凝胶化的淀粉NF15 146

400组合物E

mg／片剂

活性成分 250

硬脂酸镁 5

乳糖 145

Avicel 100

500组合物F(控制释放组合物)

mg／片剂

(a)活性成分 500

(b)羟基丙基甲基纤维素 112Methocel K4M Premium)

(c)乳糖B．P． 53

(d)聚乙烯吡咯烷酮B．P．C． 28

(e)硬脂酸镁 7

700

所述组合物能够通过成分(a)至(c)与聚乙烯吡咯烷酮溶液一起湿法制粒随后通过加入硬脂酸镁并压制来制备。组合物G(肠溶衣片剂)

组合物C的肠溶衣片剂能够通过使所述片剂用25mg／片的肠衣聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(EudragitL)的阴离子聚合物包衣来制备。除了Eudragit L以外，这些聚合物还包括10％(所使用聚合物的重量)的增塑剂以防止在应用或贮存期间膜破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。组合物H(肠溶衣控制释放片剂)

组合物F肠溶衣片剂能够通过使所述片剂用50mg／片的肠衣聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物包衣来制备。除了Eudragit L以外，这些聚合物还包括10％(所使用聚合物的重量)的增塑剂以防止在应用或贮存期间膜破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。(Ⅱ)胶囊组合物组合物A

胶囊能够通过混合以上所述组合物D的成分并以所述得到的混合物填充两部分硬明胶胶囊来制备。组合物B(如下)可以相似的方式制备。组合物B

mg／胶囊

(a)活性成分 250

(b)乳糖B．P． 143

(c)淀粉乙醇酸钠 25

(d)硬脂酸镁 2

420组合物C

mg／胶囊

(a)活性成分 250

(b)Macrogol 4000 BP 350

600

胶囊能够通过熔融所述Macrogol 4000 BP，使所述活性成分分散在所述熔融物中并且由此填充两部分硬明胶胶囊来制备。组合物D

mg／胶囊

活性成分 250

卵磷脂 100

花生油 100

450

胶囊能够通过使所述活性成分在所述卵磷脂和花生油中分散并且用所述分散物填充软、弹性明胶胶囊来制备。组合物E(控制释放胶囊)

mg／胶囊

(a)活性成分 250

(b)微晶纤维素 125

(c)乳糖BP 125

(d)乙基纤维素 13

513

所述控制释放胶囊组合物能够通过使用压出机将混合的成分(a)至(c)挤压，然后球化和干燥所述挤压物来制备。以控制释放膜(d)包衣所述干燥的丸并且填充到两部分硬明胶胶囊中来制备。组合物F(包衣胶囊)

mg／胶囊

(a)活性成分 250

(b)微晶纤维素 125

(c)乳糖BP 125

(d)乙酸邻苯二甲酸纤维素 50

(e)邻苯二甲酸二乙酯 5

555

所述肠胶囊组合物能够通过使用压出机将混合的成分(a)至(c)挤压，然后球化和干燥所述挤压物来制备。以含有增塑剂(e)的肠包膜(d)包衣所述干燥的丸并且填充到两部分硬明胶胶囊中来制备。组合物G(肠溶衣控制释放胶囊)

组合物E肠溶衣胶囊能够通过使所述控制释放小丸用50mg／胶囊的肠衣聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物包衣来制备。除了Eudragit L以外，这些聚合物还包括10％(所使用聚合物的量的重量)的增塑剂以防止在应用或贮存期间膜破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。(Ⅲ)静脉注射组合物

活性成分 0．200g

无菌、无热原磷酸盐缓冲液(pH9．0)加至 10ml

在35-40℃下，将所述活性成分溶于大部分所述磷酸盐缓冲液中，然后加至体积并通过无菌微芯滤膜过滤到无菌10ml玻璃管瓶(型1)中，该瓶以灭菌密封盖和超级密封来密封。(Ⅳ)肌内注射组合物

活性成分 0．20g

苄醇 0．10g

Glycofurol 75 1．45g

注射用水加至 3．00ml

将所述活性成分溶于glycofurol中。然后加入苄醇并溶解，加水至3ml。然后将该混合物经无菌微孔滤膜过滤并密封在3ml的玻璃管瓶中(型1)。(Ⅴ)糖浆组合物

活性成分 0．25g

山梨糖醇溶液 1．50g

甘油 1．00g

苯甲酸钠 0．005g

矫味剂 0．0125ml

纯水加至 5．0ml

将所述苯甲酸钠溶于部分的纯水中并加入山梨糖醇。加入所述活性成分并溶解。将所述得到的溶液与甘油混合并然后用所述纯水加至需要的体积。(Ⅵ)栓剂组合物

mg／栓剂

活性成分 250

硬脂肪，BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1770

2020

在最大为45℃下，于夹套蒸汽锅中将五分之一的Witepsol H15熔融。通过200lm的筛子筛分所述活性成分，并伴随使用切头的Silverson来混合，将所述成分加入到所述熔融的基质中，直到得到平滑的分散物。维持所述混合物在45℃下，将剩余的Witepsol H15加入到所述悬浮液中，将其搅拌以确保均匀混合。然后把所述整个悬浮液通过250lm的不锈钢筛，并且持续搅拌，使其冷却至40℃。在38-40℃的温度下，将2．02g的等份部分的混合物填充到适宜的塑料模具中并使所述栓剂冷却到室温。(Ⅶ)阴道栓剂组合物

mg／阴道栓剂

活性成分(631m) 250

无水葡萄糖 380

马铃薯淀粉 363

硬脂酸镁 7

1000

直接混合以上成分并通过压制所述生成的混合物制备阴道栓剂。(Ⅷ)经皮组合物

活性成分 200mg

乙醇USP 0．1ml

羟乙基纤维素

将所述活性成分和乙醇USP以羟基乙基纤维素胶凝化并且填充在具有10cm²表面积的经皮装置中。

Claims

1．式(Ⅰ)化合物

其中：

R¹为H或甲基或者为它们的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。

2．式(Ⅰ)化合物选自：(±)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物；(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物；和(±)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物；或其盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。

3．(±)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物或它的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。

4．(3S)-2，3，4，5-四氢-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-氯-8-羟基-1，5-苯并硫氮-1，1-二氧化物或它的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。

5．治疗哺乳动物中的高脂血症的方法，该方法包括给予哺乳动物高脂血有效治疗量的权利要求1至4中任一项的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物。

6．权利要求5的方法，其中所述高脂血症为动脉粥样硬化症。

7．权利要求1至4中任一项的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物在医疗中的用途。

8．权利要求1至4中任一项的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物在预防或治疗高脂血症中的用途。

9．权利要求1至4中任一项的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物在制备用于治疗高脂血症的药物中的用途。

10．药用组合物包括权利要求1至4中任一项的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物、至少一种药学上可接受的载体并且任选包括一种或多种其它生理活性的药物。

11．用于制备式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物的方法，该方法包括：

(A)其中R¹为H，使式(Ⅱ)化合物脱烷基化

其中R^1a为烷基部分；或者

(B)其中R¹为甲基，通过氧化式(Ⅲ)化合物来制备。