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CN1288466A - 制备头孢丙肟酯非对映异构体的方法 - Google Patents

制备头孢丙肟酯非对映异构体的方法 Download PDF

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CN1288466A
CN1288466A CN99802080A CN99802080A CN1288466A CN 1288466 A CN1288466 A CN 1288466A CN 99802080 A CN99802080 A CN 99802080A CN 99802080 A CN99802080 A CN 99802080A CN 1288466 A CN1288466 A CN 1288466A
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Abstract

用于调节结构式Ⅰ的化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比的方法,所述非对映异构体是就结构式Ⅰ中用星号标记的碳原子而论的,该方法包括用醇和水处理结构式Ⅰ的化合物,以及该方法在生产具有预期的非对映异构比,例如0.5～0.6的头孢丙肟酯中的应用。

Description

制备头孢丙肟酯非对映异构体的方法
本发明涉及头孢丙肟酯，结构式为：
Figure 9980208000061
例如《默克索引》，第12版，第1991条描述的，本发明尤其涉及调节，例如改变两种现有的非对映异构体的非对映异构比的方法，所述两种现有的非对映异构体是就与环系位置4上的羧酸酯基中的酯基氧相连的碳原子(在结构式Ⅱ中用星号(*)标记的)而论的。目前市售的头孢丙肟酯的非对映异构比(B/A+B)可能大约为0.53。B在两种非对映异构体中非极性更强。由于这些单独的非对映异构体的生物利用率不同，用于口服给药的头孢丙肟酯的商品形式必须在限定的比率(B/A+B)范围以内；否则这样的形式可能不是生物等效的。已经发现，0.5～0.6的非对映异构比(B/A+B)是与商品形式生物等效。头孢丙肟酯中非对映异构体A和B的非对映异构含量可以如《药典论坛》，第23卷，第4期，4388页(1997)所述，用HPLC进行测定，将上述内容引入本文供参考，由此可以计算非对映异构比(B/A+B)和(A/A+B)。
生产头孢丙肟酯的一种方法可以通过结构式Ⅲ的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯与活化的Z-2-(甲氧基亚氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸的酰化以得到结构式Ⅰ的N-甲酰头孢丙肟酯来进行。
Figure 9980208000071
发现，以0.48到低于0.50的非对映异构比(B/A+B)，可以得到结构式Ⅰ化合物的非对映异构体的混合物。分离得到的结构式Ⅰ化合物中的甲酰基以得到结构式Ⅱ的头孢丙肟酯的反应对非对映异构比(B/A+B)可能没有显著影响，结果，得到的头孢丙肟酯中的(B/A+B)可能超出0.5～0.6的范围。令人惊奇地是，现在已经找到了一种简单方法，其中，可以得到适当非对映异构比的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体，该方法通过分离甲酰基可以产生非对映异构比为0.5～0.6的头孢丙肟酯。
在本发明的一个方面中，提供了用于调节，例如改变结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比(B/A+B)的方法，其中B在两种非对映异构体中非极性更强，例如，将非对映异构比(B/A+B)调节至0.5～0.6；非对映异构体是就结构式Ⅰ中用星号标记的碳原子而论的，所述方法包括用醇，例如从(C1-6)醇中选择醇；和水，处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物，例如在添加剂，例如选自有机酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中，例如，结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物在添加剂中的10～50％(重量/重量)的溶液；例如，每克结构式Ⅰ化合物用3～10ml醇和10～30ml水，处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。
根据本发明的方法可以进行如下：
可以生产结构式Ⅰ的化合物，例如用常规方式，例如下述：7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(AMCA)是已知的化合物，并且例如用常规方式可以得到，该化合物的环系位置4上的羧酸基团可以被酯化以得到结构式Ⅲ的化合物。这一过程可以例如用常规方式完成，例如，通过将AMCA与结构式为X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物例如在溶剂的存在下反应，其中，X表示离去基团，例如常规离去基团，如卤化物，例如碘化物。可以完成酯化，例如在常规溶剂中，例如诸如酮类的有机溶剂，例如丙酮，例如在烃，例如甲苯的存在下；和例如在碱的存在下；例如脒，如1,5-二氮杂双环(4,3,0)壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环(5,4,0)十一-7-烯(DBU)；或胍，例如直链胍，如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基苄基胍或环状或二环胍，例如1,5,7-三氮杂双环-(4,4,0)-癸-5-烯、及其7-甲基、7-乙基、7-苄基和7-苯基衍生物。如果需要的话，可以将得到的结构式Ⅲ化合物进行离析，例如用常规方式。
例如按上述，例如有或没有离析，优选没有离析，得到的结构式Ⅲ化合物的环结构中位置7上的氮原子，可以例如用常规方式酰化。这一过程可通过例如酯化反应中得到的结构式Ⅲ化合物与下列物质的反应来完成：活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸，例如，包括酯和酸卤化物，如Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基-乙酸氯化物，例如以盐的形式，例如盐酸化物，包括通过Vilsmeier反应可以得到的活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸。可以生产Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸，例如用常规方式，例如反应混合物中的就地法例如通过将Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸与磷氧基卤化物，如氯化物，例如在Vilsmeier反应条件下反应。
酰化可以在有机溶剂中进行，包括例如羧酸酯，例如乙酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，例如脂族，如二氯甲烷；例如在酰胺如N,N-二甲基甲酰胺的存在下；例如在pH调节的存在下。例如，通过加入碱，如无机碱，如碳酸盐或碳酸氢盐，如钠和钾，或如弱碱性阴离子交换树脂，可以实现pH调节，将pH值调至约2.5～8.0。可以将得到的结构式Ⅰ化合物进行离析，例如用常规方式。可以得到非对映异构比(B/B+A)为0.47直到低于0.5的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。
为了调节，例如改变，例如按上述，例如有或没有离析，优选没有离析得到的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比，例如，可以用醇和水处理例如按上述酰化得到的反应混合物，例如在添加剂如在反应条件下是液体并且结构式Ⅰ的化合物可以溶于其中的化合物的存在下，例如选自有机酰胺如甲酸或乙酸的酰胺，或环状酰胺如吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮，或脲如四甲基脲，或咪唑烷酮如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或嘧啶酮如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或例如，如上所述各个添加剂的混合物的化合物，优选有机酰胺或脲。可以将添加剂加入到酰化步骤中得到的反应混合物中。从酰化步骤中得到的反应混合物中，例如该反应混合物含有例如在酰化反应之后加入到反应混合物中的添加剂，可以蒸发除去酰化步骤中使用的、不同于上述添加剂的溶剂，例如，将添加剂的主要部分保留在蒸发残留物中。
酰化步骤中得到的反应混合物或者上文提到的蒸发残留物，例如按上述可以得到的，可以是溶液，例如结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物在添加剂中的10～50％(重量/重量)的溶液，所述添加剂含有例如水，例如少量的水，例如从酰化步骤中产生的少量的水，和例如含有适量有机溶剂，例如除添加剂之外的有机溶剂，例如象酯化和/或酰化步骤中使用的有机溶剂，例如从痕量直到相对于结构式Ⅰ化合物的30％(重量/重量)，例如取决于是否或在什么程度上使用蒸发步骤。
可以用水和醇处理酰化步骤中得到的反应混合物或按上述得到的蒸发残留物，例如加入，例如滴入，或者例如通过使-蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物流到，例如流入，醇/水混合物中，或者-醇/水混合物流到，例如流入，蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物中，或者-蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物流到，例如流入，醇；或者醇流到，例如流入，蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物中；并将水加到，例如滴到，例如加入，例如滴入，得到的混合物中；或者将得到的混合物加到，例如加入，水中。
适当的醇包括例如(C1-6)醇，优选甲醇和乙醇以及单个醇的混合物。醇的适当量包括优选每克结构式Ⅰ化合物用3～10ml的醇，例如每克结构式Ⅰ的化合物用5～6ml的醇。水的适当量包括每克结构式Ⅰ的化合物用大于5ml的水量，例如每克结构式Ⅰ的化合物用10～30ml的水量。
结构式Ⅰ的化合物可以沉淀，例如以无定形的，例如可过滤的形式。得到的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比(B/B+A)可以取决于混合物中的醇/水比，可以随着相对于水的醇量的增加而增大。使用约1∶1～1∶6的醇/水比，优选1∶1.5～1∶5的醇/水比，可以方便地得到非对映异构比(B/B+A)为至少0.5和更大的非对映异构体混合物。
在本发明的另一个方面中，提供了用于生产非对映异构比(B/A+B)为0.5～0.6的结构式Ⅱ的头孢丙肟酯的非对映异构体混合物的方法，其中B是两种非对映异构体中非极性更强的，所述非对映异构体是就结构式Ⅱ中用星号标记的碳原子而论的，所述方法包括：通过使结构式Ⅲ化合物，例如结构式Ⅲ化合物的非对映异构体混合物，例如通过用结构式为X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物(其中X表示离去基团)酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸所生产的上述混合物，与活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸发生酰化反应生产结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物，例如，以低于0.5的非对映异构比；在添加剂例如选自有机酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中，处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物，例如结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物在添加剂中的10～50％(重量/重量)的溶液；用醇，例如选自(C1-6)醇的醇，和水，例如每克结构式Ⅰ化合物用3～10ml醇和10～30ml水处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物；从与噻唑基相连的氨基分离甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了用于生产非对映异构比(B/A+B)为0.5～0.6的结构式Ⅱ的头孢丙肟酯的非对映异构体混合物的方法，其中，B是两种非对映异构体中非极性更强的，非对映异构体是就结构式Ⅱ中用星号标记的碳原子而论的，该方法的特征在于下述步骤：ⅰ)在溶剂存在下，例如和在碱存在下，用结构式为X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，其中，X表示离去基团；ⅱ)用活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸，例如卤化物使步骤ⅰ)中得到的结构式Ⅲ化合物的环系位置7上的胺基发生酰化，例如在碱的存在下；ⅲ)将选自有机酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物加到步骤ⅱ)中得到的反应混合物中，并蒸发除去酰化步骤中使用的溶剂，和ⅳ)用醇和水处理步骤ⅲ)中得到的蒸发残留物。
在本发明的另一个方面中，提供了用于离析结构式Ⅰ的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基-羰基氧基)-乙酯(作为非对映异构体的混合物)的方法；例如，在结构式Ⅲ化合物与Z-2-(甲氧基亚氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸的活化的衍生物在溶剂中反应以后，其特征在于，向结构式Ⅰ化合物的溶液中加入有机酰胺、脲、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，然后，通过蒸发除去溶剂，将蒸发残留物与水/醇混合。
根据本发明的方法对生产非对映异构比(B/A+B)为0.5～0.6的头孢丙肟酯是有用的，其中B是两种非对映异构体中非极性更强的。非对映异构比(B/A+B)为0.5～0.6的头孢丙肟酯，例如药物组合物中的头孢丙肟酯，与例如目前市售的药物组合物中的头孢丙肟酯是生物等效的。因此，根据本发明生产的头孢丙肟酯可以使用与目前市售的头孢丙肟酯相同的剂量和相同的说明。
在下面的实施例中，更充分地说明了本发明，但是不应该在任何方面限制本发明的范围，给出的所有温度是以摄氏度计。使用如下缩写：DBU=1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯DMF=N,N-二甲基甲酰胺TMG=四甲基胍AMCA=7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸
结构式Ⅲ、Ⅰ化合物和头孢丙肟酯中的非对映异构含量A和B可以如《药典论坛》，第23卷，第4期，4388页(1997)所述，例如类似地，用HPLC进行测定，由此可以计算非对映异构比(B/A+B)和(A/A+B)。
实施例1a)7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
将30g AMCA在300ml丙酮中的悬浮液与18.6g DBU混合，在室温下搅拌15分钟。将得到的溶液冷却至大约0°，在大约15分钟的过程中，与261g 14％的碳酸1-碘乙基异丙酯的甲苯溶液混合。在大约0°继续搅拌大约4小时，将得到的溶液倒入600ml水与21ml浓HCl的混合物中。将得到的混合物的pH值调至约1.0。用200ml己烷萃取水相，并与700ml乙酸乙酯混合，然后通过加入5N的NaOH，将pH值调至约8.2。得到了两相体系，用饱和的NaCl水溶液萃取有机相，用MgSO4干燥，然后过滤。得到了7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯在乙酸乙酯中的溶液。非对映异构比B/(A+B)=0.49。b)7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
用冰水冷却非对映异构比B/(A+B)为0.49的37.4g 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯在689ml乙酸乙酯中的溶液。在约2-3°的温度下，在约25分钟的过程中，分批加入0.105mol盐酸Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基-乙酰氯，将得到的混合物再搅拌约10分钟。同时通过加入18.48g碳酸氢钠在345ml水中的溶液，将pH值调至约6.5～7.3。继续搅拌约1小时。形成了两相体系，将两相分离；将有机相与350ml水混合，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将得到的混合物的pH值调至约7.4。将形成的相进行分离，用350ml水洗涤有机相，将有机相与117ml DMF混合，并在40°/100毫巴，在旋转蒸发器上蒸发浓缩，直至再无乙酸乙酯蒸出。得到了蒸发残留物，该蒸发残留物含有非对映异构比(B/A+B)为0.49的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯。将蒸发残留物分成几部分。按如下操作沉淀7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯：
用下面表1中“ml乙醇”项下列出的乙醇量处理各部分蒸发残留物(每部分为37g)，在约1小时的过程中，边搅拌边滴加下面表1中“ml水”项下列出的水量。7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯沉淀出来。将得到的悬浮液在室温下再搅拌约30分钟，向下通过吸滤器离析沉淀物(离析能力特性列于表1；“很好”是指沉淀物很容易过滤，“好”是指沉淀物容易过滤，“一般”是指沉淀物可过滤，“差”是指沉淀物不易过滤)，用水洗涤，然后在干燥室中在40-45°下用五氧化二磷干燥一夜。得到了非对映异构比(B/A+B)列于下面表1的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯：表1
 实验 ml乙醇 ml水  非对映异构比(B/A+B) 高析能力
    A     58.5  292.5      0.508    好
    B     58.5  146.2      0.524    一般
    C     58.5  117      0.541    一般
    D     74  292.5      0.512    很好
    E     74  370      0.508    很好
  对照     0  370      0.491    差
c)7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
将根据上面表1中列出的实验A～E和对照实验得到的化合物各5g加到35ml甲醇与0.6ml浓硫酸的混合物中，将该混合物搅拌约90分钟，然后在约25分钟的时间内，缓慢加入到2.1g碳酸氢钠与400ml水的混合物中。7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯沉淀出来。将得到的悬浮液搅拌约1小时，通过吸滤器离析沉淀物，用水洗涤，然后在真空中在约35°下用五氧化二磷干燥一夜。得到了非对映异构比(B/A+B)列于下面表2的7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯(头孢丙肟酯)：表2
实验     非对映异构比(B/A+B)
    A          0.511
    B          0.528
    C          0.544
    D          0.515
    E          0.526
  对照          0.493
实施例2a)Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸的Vilsmeier活化
将200ml乙酸乙酯与54ml DMF的混合物冷却至约-10°，用10.06ml含磷氯氧化物(0.11mol)处理，然后在约-10°搅拌约1小时。将得到的混合物冷却至约-15°，加入26.36g(0.115mol)Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸。将得到的混合物在约-10°搅拌约1小时，然后冷却至约-25°，得到的混合物含有(Vilsmeier)活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸。b)7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
在低于约5°的温度下，将748ml水中的33.6g碳酸氢钠加入到0.105mol 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)-乙酯的558ml溶液中，所述7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)-乙酯的非对映异构比(B/A+B)低于0.5，是类似于实施例1a)中所述得到的，向得到的混合物中再加入228ml乙酸乙酯。在低于5°的温度下，在约1小时内，向得到的混合物中逐滴加入步骤a)中得到的混合物。保持温度低于4°。将得到的混合物(pH=6.2)搅拌约30分钟。得到了两相体系，将两相进行分离，然后用370ml水洗涤有机相。通过加入碳酸氢钠水溶液，将有机相的pH值调至7.1。将得到的混合物搅拌约15分钟，得到了两相体系。将两相进行分离，用188ml水和10ml 5M的硫酸水溶液处理有机相。将得到的混合物搅拌约15分钟，将得到的相进行分离。用约200ml水洗涤有机相，并将有机相与117ml N,N-二甲基乙酰胺混合。将得到的混合物在真空(旋转蒸发，40°/100毫巴)中浓缩，直至再无乙酸乙酯蒸出。得到了非对映异构比(B/A+B)为0.49的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯。
将蒸发残留物分成几部分，类似于实施例1b)中所述，沉淀出7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯，但是用每部分33.8g的蒸发残留物而不是37g，使用下面表3中列出的乙醇量和下面表3中列出的水量，而不是上面表1中列出的量。得到了非对映异构比(B/A+B)和(A/A+B)列于下面表3的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯：表3
实验 ml 乙醇 ml 水  非对映异构比(B/A+B)  非对映异构比(A/B+A)
    A     58.5  292.5      0.503      0.497
    B     58.5  146      0.518      0.482
    C     58.5  117      0.538      0.462
    D     0  370      0.497      0.503
实施例3a)7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
将30g AMCA在300ml丙酮中的悬浮液与14.2g TMG混合，在室温下搅拌20分钟。将得到的溶液冷却至约0°，在约5分钟的过程中，与38.0g碳酸1-碘乙基异丙酯在250ml甲苯中的溶液混合。在约0°继续搅拌约4小时，将得到的溶液倒入600ml水与20ml浓HCl的混合物中。将得到的混合物的pH值调至1.0。水相用200ml甲苯萃取，与500ml二氯甲烷混合，然后通过加入5N的NaOH将pH值调至约8.2。得到了两相体系；有机相用水萃取，并用MgSO4干燥，过滤除去MgSO4，用50ml二氯甲烷洗涤有机相，得到了7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯在二氯甲烷中的溶液590ml(含量：62g/l)。非对映异构比B/(A+B)=0.48；(A/A+B)=0.52。b)Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸的Vilsmeier活化
类似于实施例2a)中所述，但是用100ml二氯甲烷而不是200ml乙酸乙酯，27ml DMF而不是54ml,13.18g而不是26.36g(2-N-甲酰氨基-噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸进行活化。得到了(Vilsmeier)活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸。c)7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
如实施例2b)中所述，进行类似实验，但是-用16.8g碳酸氢钠而不是33.6g，用374ml水而不是748ml水，将混合物加到根据实施例3a)得到的317ml溶液中，该溶液含有0.0525mol 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯；和-加入73ml二氯甲烷而不是228ml乙酸乙酯；-将得到的混合物加到含有根据实施例3b)得到的(Vilsmeier)活化的(2-N-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基)-乙酸的混合物而不是根据实施例2a)得到的混合物中；和-在第一次相分离之后，使用实施例2b)中所述的第一次相分离以后的一半量的溶剂、水、酸和碱，但是用DMF代替二甲基乙酰胺。
得到了非对映异构比(B/A+B)为0.47的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯。
向32.9g蒸发残留物中加入58.5ml乙醇。向得到的混合物中逐滴加入105ml水。得到了非对映异构比(B/A+B)为0.50的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)-乙酯。
向32.9g蒸发残留物中逐滴加入370ml水。得到了非对映异构比(B/A+B)为0.475的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯。

Claims (11)

1．用于调节结构式Ⅰ的化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比(B/A+B)的方法，其中B是两种非对映异构体中非极性更强的，
所述非对映异构体是就结构式Ⅰ中用星号标记的碳原子而论的，该方法包括用醇和水处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。
2．根据权利要求1的方法，该方法包括将非对映异构比(B/A+B)调节至0.5～0.6。
3．根据前面任一权利要求的方法，该方法包括用醇和水在添加剂中处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。
4．根据前面任一权利要求的方法，该方法包括在选自有机酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。
5．根据前面任一权利要求的方法，该方法包括从(C1-6)醇中选择醇。
6．一种方法，其中用醇和水处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物在添加剂中的10～50％(重量/重量)的溶液。
7．根据前面任一权利要求的方法，该方法包括：每克结构式Ⅰ的化合物用3～10ml醇和10～30ml水处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。
8．用于生产非对映异构比(B/A+B)为0.5～0.6的结构式Ⅱ的头孢丙肟酯的非对映异构体混合物的方法，其中B是两种非对映异构体中非极性更强的，所述非对映异构体是就结构式Ⅱ中用星号标记的碳原子而论的，
Figure 9980208000031
该方法包括：通过用活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸使结构式Ⅲ的化合物发生酰化反应
Figure 9980208000032
生产结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物，
Figure 9980208000033
处理根据权利要求1～6任一项得到的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物，从与噻唑基相连的氨基分离甲酰基。
9．根据权利要求8的方法，其中，通过用结构式为X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸生产结构式Ⅲ的化合物，其中，X表示离去基团。
10．用于生产权利要求8中所定义的结构式Ⅱ的头孢丙肟酯的非对映异构体混合物的方法，所述非对映异构体混合物的非对映异构比(B/A+B)为0.5～0.6，其中B是两种非对映异构体中非极性更强的，所述非对映异构体是就结构式Ⅱ中用星号标记的碳原子而论的，该方法的特征在于下述步骤：ⅰ)用结构式为X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，其中X表示离去基团；ⅱ)用活化的(2-N-甲酰氨基-噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸使步骤ⅰ)中得到的结构式Ⅲ化合物的环系位置7上的胺基发生酰化反应；ⅲ)将选自有机酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物加到步骤ⅱ)中得到的反应混合物中，蒸发除去酰化步骤中所用的溶剂，和ⅳ)用醇和水处理步骤ⅲ)中得到的蒸发残留物。
11．用于离析结构式Ⅰ的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)-乙酯(作为非对映异构体混合物)的方法，例如，结构式Ⅲ的化合物与活化的Z-2-(甲氧基亚氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸在溶剂中反应之后，
Figure 9980208000051
该方法的特征在于：向结构式Ⅰ的化合物的溶液中加入有机酰胺、脲、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，随后通过蒸发除去溶剂，并将蒸发残留物与水/醇混合。
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