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CN1285593C - 吡咯并哒嗪衍生物 - Google Patents

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CN1285593C
CN1285593C CNB018076513A CN01807651A CN1285593C CN 1285593 C CN1285593 C CN 1285593C CN B018076513 A CNB018076513 A CN B018076513A CN 01807651 A CN01807651 A CN 01807651A CN 1285593 C CN1285593 C CN 1285593C
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Abstract

通式(I)代表的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，式(I)中R1是C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、任选取代的C3-C7环烷基或任选取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、任选取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或任选取代的C6-C10芳氧羰基；R4是任选取代的C6-C10芳基；A是亚氨基、氧或硫。该吡咯并哒嗪衍生物具有优异的胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保护作用等，可有效地用作药物，尤其用作溃疡性疾病的预防药和治疗药。

Description

吡咯并哒嗪衍生物
技术领域
本发明涉及吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐、含有吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的药物组合物(尤其溃疡性疾病的预防或治疗用组合物)、吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐在制造药物组合物(尤其溃疡性疾病的预防或治疗用组合物)中的用途、或涉及预防或治疗疾病(尤其溃疡性疾病)的方法，所述方法包括对温血动物(尤其人)施用药理上有效量的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐。
背景技术
人们已经认为对胃粘膜的攻击因子和防御因子之间失衡时会发生消化性溃疡。抑制作为攻击因子的胃酸分泌对于预防和治疗溃疡是有用的。作为抑制胃酸分泌的有效药剂，临床上已经广泛使用了抗胆碱能剂、西咪替丁等组胺H2受体拮抗剂、奥美拉唑等质子泵抑制剂。虽然上述药剂对溃疡性疾病具有优异的治疗效果，但是治疗中断后溃疡又可能复发。最近有报导说溃疡复发与幽门螺杆菌(HelicobacterPylori)有关。实际上，人们已经尝试采用胃酸分泌抑制剂和抗菌剂的组合来治疗这种疾病。
因此，人们期望一种能强烈抑制作为攻击因子的胃酸分泌、对胃粘膜具有保护作用，而且对幽门螺杆菌具有抗菌作用的化合物作为优异的药物(尤其溃疡疾病的预防剂或治疗剂)。
已经知道，某些吡咯并哒嗪衍生物具有胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用(例如，WO 91/17164、WO 92/06979和WO 93/08190等号公报)。也已知道，某些吡咯并哒嗪衍生物的抗幽门螺杆菌活性(例如，特开平7-247285号公报等)。
发明内容
本发明者等为了开发一种能强烈抑制作为攻击因子的胃酸分泌、保护胃粘膜、而且对幽门螺杆菌具有优异抗菌作用的药物(尤其抗溃疡剂)，对吡咯并哒嗪衍生物的合成及其药理活性进行了长期深入的研究，结果发现，3-位上有特定取代基的某些吡咯并哒嗪衍生物具有强烈的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，以及幽门螺杆菌的优异的抗菌作用，从而完成了本发明。
本发明的吡咯并哒嗪衍生物具有如下结构通式：
Figure C0180765100061
式中：
R1代表C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；
R2代表C1-C6烷基；
R3代表羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳氧羰基；
R4代表可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基；
A代表亚氨基、氧原子或硫原子。
在上述通式(I)中，R2定义中的C1-C6烷基或R1、R3或R4定义中所包含的C1-C6烷基部分是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，最优选甲基。
R1定义中的C2-C6链烯基或卤代C2-C6链烯基中的C2-C6链烯基部分是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基或2-己烯基，优选C2-C4链烯基，更优选C3-C4链烯基，特别优选2-丙烯基或2-丁烯基，最优选2-丁烯基。
R1定义中的卤代C2-C6链烯基的具体例子是例如2，2-二氟乙烯基、3-氟-2-丙烯基、3-氯-2-丙烯基、3-溴-2-丙烯基、3-碘-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、2，3-二氯-2-丙烯基、2，3-二溴-2-丙烯基、3，3-二溴-2-丙烯基、4，4，4-三氟-2-丁烯基、5-氟-2-戊烯基或6-氟-2-己烯基，优选3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基或4，4，4-三氟-2-丁烯基，更优选3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基或3，3-二氯-2-丙烯基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基部分或R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基中的C3-C7环烷基部分是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选C3-C6环烷基，更优选环丙基、环戊基或环己基，最优选环丙基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基的具体例子是例如环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、2-丙基环丙基、2-己基环丙基、环丁基、2-甲基环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、2-乙基环戊基、环己基、2-甲基环己基或环庚基，优选环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基或2-甲基环己基，更优选环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基或2-甲基环己基，最优选环丙基或2-甲基环丙基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基的具体例子是例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-甲基环丙基甲基、2-(2-甲基环丙基)乙基、3-(2-甲基环丙基)丙基、6-(2-甲基环丙基)己基、2-乙基环丙基甲基、2-丙基环丙基甲基、2-己基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、2-甲基环戊基甲基、2-(2-甲基环戊基)乙基、2-乙基环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基、2-甲基环己基甲基、2-(2-甲基环己基)乙基或环庚基甲基，优选环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-甲基环丙基甲基、2-(2-甲基环丙基)乙基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、2-甲基环戊基甲基、环己基甲基或2-甲基环己基甲基，更优选环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基，再更优选环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基，特别优选环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基，最优选2-甲基环丙基甲基。
R3定义中的C2-C6脂族酰氧甲基中的C2-C6脂族酰基部分是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或己酰基，优选C2-C4脂族酰基，更优选C2-C3脂族酰基，最优选乙酰基。
R3和R4定义中作为芳基部分的取代基的C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基中的C1-C6烷氧基部分或R3定义中的C1-C6烷氧羰氧甲基中和R3定义中的C1-C6烷氧羰基中的C1-C6烷氧基部分是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基，最优选甲氧基。
R1、R3和R4中包含的卤原子是例如氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子，更优选氟或氯原子。
R3中包含的可任选地被取代C6-C10芳基部分或R4定义中的可任选地被取代C6-C10芳基中的C6-C10芳基部分是例如苯基或萘基，优选苯基。
被取代的芳基上取代基的数目是例如1-5个，优选1-3个，更优选1-2个，最优选1个。
R3中包含的可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C1-C10芳基部分，优选的是苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更优选的是苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基或氯苯基，最优选的是苯基或甲基苯基。
R4定义中的可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基，优选的是苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、三氟苯基、三氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更优选的是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-或2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-或2，6-二氯苯基、2，4，6-三氟苯基或2，4，6-三氯苯基，特别优选的是4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基，最优选的是4-氟苯基、2，4-二氟苯基或4-氯苯基。
A优选是氧原子或硫原子，更优选是氧原子。
在本发明的化合物(I)中存在基于不对称碳原子的旋光异构体或基于双键或环结构的几何异构体时，本发明包含这些单个的异构体以及这些异构体的混合物。
本发明化合物(I)的药理上可接受的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等；硝酸盐；过氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；碳酸盐；可任选地被氟取代的C1-C6烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、五氟乙磺酸盐、丙磺酸盐、丁磺酸盐、戊磺酸盐和己磺酸盐等；C6-C10芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；羧酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和丙二酸盐等；或氨基酸盐，如谷氨酸盐或天冬氨酸盐等，优选盐酸盐、硫酸盐或羧酸盐，特别优选盐酸盐。
另外，本发明的化合物(I)或其盐可以以水合物的形式存在。因此，本发明也包含这样的水合物。
优选的通式(I)化合物是：
(1)如下定义的化合物，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基；
(2)如下定义的化合物，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；
(3)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；
(4)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；
(5)如下定义的化合物，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；
(6)R2是C1-C4烷基的化合物；
(7)R2是C1-C2烷基的化合物；
(8)R2是甲基的化合物；
(9)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基；
(10)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基；
(11)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基；
(12)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基；
(13)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基或乙酰氧基甲基；
(14)如下定义的化合物，其中R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；
(15)如下定义的化合物，其中R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；
(16)如下定义的化合物，其中R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；
(17)如下定义的化合物，其中R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；
(18)A是硫原子的化合物；
(19)A是氧原子的化合物。
在上述(1)-(5)、(6)-(8)、(9)-(13)、(14)-(17)或(18)-(19)各组中，编号越大，化合物就越优选(以下的组(20)-(24)也类似这样)。从(1)-(5)、(6)-(8)、(9)-(13)、(14)-(17)和(18)-(19)各组中分别选择R1、R2、R3、R4和A，将它们任意组合而得到的化合物也是优选的。例如，可以是下列化合物：
(20)如下定义的化合物，其中
R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基；
R2是C1-C4烷基；
R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基；
R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；
A是氧原子或硫原子；
(21)如下定义的化合物，其中
R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；
R2是C1-C4烷基；
R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基；
R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基
A是氧原子或硫原子；
(22)如下定义的化合物，其中
R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；
R2是C1-C2烷基；
R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基；
R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；
A是氧原子；
(23)如下定义的化合物，其中
R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；
R2是C1-C2烷基；
R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基；
R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；
A是氧原子；
(24)如下定义的化合物，其中
R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；
R2是甲基；
R3是羟甲基或乙酰氧基甲基；
R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；
A是氧原子。
优选的式(I)化合物可具体地示于下表1中。
表1
Figure C0180765100121
  例示化合物序号   R1   R2   R3   A   R4
  1   CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   Ph
  2   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   Ph
  3   CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OH   O   Ph
  4   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   Ph
  5   CH2CH＝CF2   Me   CH2OH   O   Ph
  6   Prc   Me   CH2OH   O   Ph
  7   2-MePrc   Me   CH2OH   O   Ph
  8   CH2Prc   Me   CH2OH   O   Ph
  9   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   Ph
  10   CH2Buc   Me   CH2OH   O   Ph
  11   CH2Pnc   Me   CH2OH   O   Ph
  12   CH2Hxc   Me   CH2OH   O   Ph
  13   CH＝CHCH2   Me   CH2OH   O   2-FPh
  14   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2-FPh
  15   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2-FPh
  16   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2-FPh
  17   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2-FPh
  18   CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-FPh
  19   CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-FPh
  20   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-FPh
  21   CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OH   O   4-FPh
  22   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-FPh
  23   CH2CH＝CHCH2CH3   Me   CH2OH   O   4-FPh
  24   CH2CH＝CF2   Me   CH2OH   O   4-FPh
  25   CH2CH＝CHCl   Me   CH2OH   O   4-FPh
  26   CH2CH＝CCl2   Me   CH2OH   O   4-FPh
  27   Prc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  28   2-MePrc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  29   Buc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  30   Pnc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  31   Hxc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  32   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  33   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-FPh
  34   CH2CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  35   CH2Buc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  36   CH2Pnc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  37   CH2(2-MePnc)   Me   CH2OH   O   4-FPh
  38   CH2Hxc   Me   CH2OH   O   4-FPh
  39   CH2(2-MeHxc)   Me   CH2OH   O   4-FPh
  40   CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  41   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  42   CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  43   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  44   CH2CH＝CF2   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  45   Prc   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  46   2-MePrc   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  47   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  48   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  49   CH2Buc   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  50   CH2Pnc   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  51   CH2Hxc   Me   CH2OH   O   2，4-二FPh
  52   CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2-ClPh
  53   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2-ClPh
  54   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2-ClPh
  55   CH2rc   Me   CH2OH   O   2-ClPh
  56   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2-ClPh
  57   CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-ClPh
  58   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-ClPh
  59   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-ClPh
  60   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-C1Ph
  61   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-ClPh
  62   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2-F，4-ClPh
  63   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2-F，4-ClPh
  64   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2-F，4-ClPh
  65   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2-F，4-ClPh
  66   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2-Cl，4-FPh
  67   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2-Cl，4-FPh
  68   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2-Cl，4-FPh
  69   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2-Cl，4-FPh
  70   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2，4-二ClPh
  71   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2，4-二ClPh
  72   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2，4-二ClPh
  73   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2，4-二ClPh
  74   CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   Ph
  75   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   Ph
  76   CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OAc   O   Ph
  77   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   Ph
  78   CH2CH＝CF2   Me   CH2OAc   O   Ph
  79   Prc   Me   CH2OAc   O   Ph
  80   2-MePrc   Me   CH2OAc   O   Ph
  81   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   Ph
  82   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   Ph
  83   CH2Buc   Me   CH2OAc   O   Ph
  84   CH2Pnc   Me   CH2OAc   O   Ph
  85   CH2Hxc   Me   CH2OAc   O   Ph
  86   CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2-FPh
  87   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2-FPh
  88   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2-FPh
  89   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2-FPh
  90   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2-FPh
  91   CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  92   CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  93  CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  94  CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-FPh
95 CH2CH＝CHCH3 Me CH2OAc O 4-FPh
  96  CH2CH＝CHCH2CH3   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  97  CH2CH＝CF2   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  98  CH2CH＝CHCl   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  99  CH2CH＝CCl2   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  100  Prc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  101  2-MePrc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  102  Buc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  103  Pnc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  104  Hxc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  105  CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  106  CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  107  CH2CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  108  CH2Buc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  109  CH2Pnc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  110  CH2(2-MePnc)   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  111  CH2Hxc   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  112  CH2(2-MeHxc)   Me   CH2OAc   O   4-FPh
  113  CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  114  CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  115  CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  116  CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  117  CH2CH＝CF2   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  118  Prc   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  119  2-MePrc   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  120  CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  121  CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  122  CH2Buc   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  123  CH2Pnc   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  124  CH2Hxc   Me   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  125   CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2-ClPh
  126   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2-ClPh
  127   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2-ClPh
  128   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2-ClPh
  129   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2-ClPh
  130   CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   4-ClPh
  131   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-ClPh
  132   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   4-ClPh
  133   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-ClPh
  134   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-ClPh
  135   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2-F，4-ClPh
  136   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2-F，4-ClPh
  137   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2-F，4-ClPh
  138   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2-F，4-ClPh
  139   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2-Cl，4-FPh
  140   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2-Cl，4-FPh
  141   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2-Cl，4-FPh
  142   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2-Cl，4-FPh
  143   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2，4-二ClPh
  144   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2，4-二ClPh
  145   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2，4-二ClPh
  146   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2，4-二ClPh
  147   CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   Ph
  148   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   Ph
  149   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   Ph
  150   CH2CH＝CF2   Me   CH2OPrp   O   Ph
  151   Prc   Me   CH2OPrp   O   Ph
  152   2-MePrc   Me   CH2OPrp   O   Ph
  153   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   Ph
  154   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   Ph
  155   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   2-FPh
  156   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2-FPh
  157   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   2-FPh
  158   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   2-FPh
  159   CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  160   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  161   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  162   CH2CH＝CF2   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  163   CH2CH＝CHCl   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  164   Prc   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  165   2-MePrc   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  166   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  167   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  168   CH2Buc   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  169   CH2Pnc   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  170   CH2Hxc   Me   CH2OPrp   O   4-FPh
  171   CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  172   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  173   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  174   CH2CH＝CF2   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  175   Prc   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  176   2-MePrc   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  177   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  178   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   2，4-二FPh
  179   CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2-ClPh
  180   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   2-ClPh
  181   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2-ClPh
  182   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   2-ClPh
  183   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   2-ClPh
  184   CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   4-ClPh
  185   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   4-ClPh
  186   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   4-ClPh
  187   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   4-ClPh
  188   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-ClPh
  189   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   2-F，4-ClPh
  190   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2-F，4-ClPh
  191   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   2-F，4-ClPh
  192   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   2-F，4-ClPh
  193   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   2-Cl，4-FPh
  194   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2-C1，4-FPh
  195   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   2-Cl，4-FPh
  196   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   2-Cl，4-FPh
  197   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   2，4-二ClPh
  198   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   O   2，4-二ClPh
  199   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   2，4-二ClPh
  200   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   2，4-二ClPh
  201   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   Ph
  202   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   Ph
  203   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   Ph
  204   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   Ph
  205   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   2-FPh
  206   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   2-FPh
  207   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   2-FPh
  208   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   2-FPh
  209   CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  210   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  211   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  212   CH2CH＝CF2   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  213   Prc   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  214   2-MePrc   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  215   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  216   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  217   CH2Buc   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  218   CH2Pnc   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  219   CH2Hxc   Me   CH2OBur   O   4-FPh
  220   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   2，4-二FPh
  221   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   2，4-二FPh
  222   Prc   Me   CH2OBur   O   2，4-二FPh
  223   2-MePrc   Me   CH2OBur   O   2，4-二FPh
  224   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   2，4-二FPh
  225   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   2，4-二FPh
  226   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   2-ClPh
  227   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   2-ClPh
  228   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   2-ClPh
  229   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   2-ClPh
  230   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   4-ClPh
  231   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   4-ClPh
  232   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   4-ClPh
  233   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-ClPh
  234   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   2-F，4-ClPh
  235   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   2-F，4-ClPh
  236   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   2-F，4-ClPh
  237   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   2-F，4-ClPh
  238   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   2-Cl，4-FPh
  239   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   2-Cl，4-FPh
  240   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   2-Cl，4-FPh
  241   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   2-Cl，4-FPh
  242   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   2，4-二ClPh
  243   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   O   2，4-二ClPh
  244   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   2，4-二ClPh
  245   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   2，4-二ClPh
  246   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   O   Ph
  247   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   Ph
  248   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   Ph
  249   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   Ph
  250   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   O   2-FPh
  251   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   2-FPh
  252   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   2-FPh
  253   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2-FPh
  254   CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  255   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  256   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   4-FPh
  257   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  258   CH2CH＝CF2   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  259   Prc   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  260   2-MePrc   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  261   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  262   CH2Prc   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   4-FPh
  263   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  264   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   4-FPh
  265   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-MeO)Ph   O   4-FPh
  266   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-F)Ph   O   4-FPh
  267   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Cl)Ph   O   4-FPh
  268   CH2Buc   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  269   CH2Pnc   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  270   CH2Hxc   Me   CH2OCOPh   O   4-FPh
  271   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二FPh
  272   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2，4-二FPh
  273   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二FPh
  274   Prc   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二FPh
  275   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二FPh
  276   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二FPh
  277   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2，4-二FPh
  278   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   O   2-ClPh
  279   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   2-ClPh
  280   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   2-ClPh
  281   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2-ClPh
  282   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   O   4-ClPh
  283   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   4-ClPh
  284   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   4-ClPh
  285   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   4-ClPh
  286   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   4-ClPh
  287   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   2-F，4-ClPh
  288   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   2-F，4-ClPh
  289   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   2-F，4-ClPh
  290   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2-F，4-ClPh
  291   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   2-Cl，4-FPh
  292   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   2-Cl，4-FPh
  293   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   2-Cl，4-FPh
  294   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2-Cl，4-FPh
  295   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二ClPh
  296   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二ClPh
  297   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   2，4-二ClPh
  298   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO(4-Me)Ph   O   2，4-二ClPh
  299   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   Ph
  300   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   Ph
  301   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   Ph
  302   CH3CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   2-FPh
  303   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   2-FPh
  304   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   2-FPh
  305   CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  306   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  307   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  308   Prc   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  309   2-MePrc   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  310   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  311   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  312   CH2Buc   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  313   CH2Pnc   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  314   CH2Hxc   Me   CH2OCO2Me   O   4-FPh
  315   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   2，4-二FPh
  316   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   2，4-二FPh
  317   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   2，4-二FPh
  318   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   2-ClPh
  319   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   2-ClPh
  320   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   2-ClPh
  321   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   4-ClPh
  322   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   4-ClPh
  323   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-ClPh
  324   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   2-F，4-ClPh
  325   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   2-F，4-ClPh
  326   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   2-F，4-ClPh
  327   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   2-Cl，4-FPh
  328   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   2-Cl，4-FPh
  329   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   2-Cl，4-FPh
  330   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   O   2，4-二ClPh
  331   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   2，4-二ClPh
  332   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   2，4-二ClPh
  333   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   Ph
  334   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   Ph
  335   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   Ph
  336   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   2-FPh
  337   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   2-FPh
  338   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   2-FPh
  339   CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  340   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  341   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  342   Prc   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  343   2-MePrc   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  344   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  345   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  346   CH2Buc   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  347   CH2Pnc   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  348   CH2Hxc   Me   CH2OCO2Et   O   4-FPh
  349   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   2，4-二FPh
  350   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   2，4-二FPh
  351   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   2，4-二FPh
  352   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   2-ClPh
  353   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   2-ClPh
  354   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   2-ClPh
  355   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   4-ClPh
  356   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   4-ClPh
  357   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-ClPh
  358   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   2-F，4-ClPh
  359   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   2-F，4-ClPh
  360   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   2-F，4-ClPh
  361   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   2-Cl，4-FPh
  362   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   2-Cl，4-FPh
  363   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   2-Cl，4-FPh
  364   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   O   2，4-二ClPh
  365   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   2，4-二ClPh
  366   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   2，4-二ClPh
  367   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   Ph
  368   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   Ph
  369   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   2-FPh
  370   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   2-FPh
  371   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   4-FPh
  372   CH2Prc   Me   CH2OCO2Pr   O   4-FPh
  373   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   4-FPh
  374   CH2Pnc   Me   CH2OCO2Pr   O   4-FPh
  375   CH2Hxc   Me   CH2OCO2Pr   O   4-FPh
  376   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   2，4-二FPh
  377   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   2，4-二FPh
  378   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   2-ClPh
  379   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   2-ClPh
  380   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   4-ClPh
  381   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   4-ClPh
  382   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   2-F，4-ClPh
  383   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   2-F，4-ClPh
  384   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   2-Cl，4-FPh
  385   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   2-Cl，4-FPh
  386   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Pr   O   2，4-二ClPh
  387   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   2，4-二ClPh
  388   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   Ph
  389   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   Ph
  390   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   2-FPh
391 CH2(2-MePrc) Me CH2OCO2Bu O 2-FPh
  392   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   4-FPh
  393   CH2Prc   Me   CH2OCO2Bu   O   4-FPh
  394   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   4-FPh
  395   CH2Pnc   Me   CH2OCO2Bu   O   4-FPh
  396   CH2Hxc   Me   CH2OCO2Bu   O   4-FPh
  397   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   2，4-二FPh
  398   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   2，4-二FPh
  399   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   2-ClPh
  400   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   2-ClPh
  401   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   4-ClPh
  402   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   4-ClPh
  403   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   2-F，4-ClPh
  404   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   2-F，4-ClPh
  405   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   2-Cl，4-FPh
  406   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   2-Cl，4-FPh
  407   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Bu   O   2，4-二ClPh
  408   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   O   2，4-二ClPh
  409   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   Ph
  410   CH2Prc   Me   CHO   O   Ph
  411   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   Ph
  412   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2-FPh
  413   CH2Prc   Me   CHO   O   2-FPh
  414   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2-FPh
  415   CH＝CHCH3   Me   CHO   O   4-FPh
  416   CH2CH＝CH2   Me   CHO   O   4-FPh
  417   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   4-FPh
  418   Prc   Me   CHO   O   4-FPh
  419   2-MePrc   Me   CHO   O   4-FPh
  420   CH2Prc   Me   CHO   O   4-FPh
  421   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-FPh
  422   CH2Buc   Me   CHO   O   4-FPh
  423   CH2Pnc   Me   CHO   O   4-FPh
  424   CH2Hxc   Me   CHO   O   4-FPh
  425   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2，4-二FPh
  426   CH2Prc   Me   CHO   O   2，4-二FPh
  427   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2，4-二FPh
  428   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2-ClPh
  429   CH2Prc   Me   CHO   O   2-ClPh
  430   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2-ClPh
  431   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   4-ClPh
  432   CH2Prc   Me   CHO   O   4-ClPh
  433   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-ClPh
  434   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2-F，4-ClPh
  435   CH2Prc   Me   CHO   O   2-F，4-ClPh
  436   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2-F，4-ClPh
  437   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2-Cl，4-FPh
  438   CH2Prc   Me   CHO   O   2-Cl，4-FPh
  439   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2-Cl，4-FPh
  440   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2，4-二ClPh
  441   CH2Prc   Me   CHO   O   2，4-二ClPh
  442   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2，4-二ClPh
  443   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   Ph
  444   CH2Prc   Me   CO2H   O   Ph
  445   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   Ph
  446   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   O   2-FPh
  447   CH2Prc   Me   CO2H   O   2-FPh
  448   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2-FPh
  449   CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   4-FPh
  450   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   O   4-FPh
  451   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   4-FPh
  452   Prc   Me   CO2H   O   4-FPh
  453   2-MePrc   Me   CO2H   O   4-FPh
  454   CH2Prc   Me   CO2H   O   4-FPh
  455   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-FPh
  456   CH2Buc   Me   CO2H   O   4-FPh
  457   CH2Pnc   Me   CO2H   O   4-FPh
  458   CH2Hxc   Me   CO2H   O   4-FPh
  459   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2，4-二FPh
  460   CH2Prc   Me   CO2H   O   2，4-二FPh
  461   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2，4-二FPh
  462   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2-ClPh
  463   CH2Prc   Me   CO2H   O   2-ClPh
  464   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2-ClPh
  465   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   4-ClPh
  466   CH2Prc   Me   CO2H   O   4-ClPh
  467   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-ClPh
  468   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2-F，4-ClPh
  469   CH2Prc   Me   CO2H   O   2-F，4-ClPh
  470   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2-F，4-ClPh
  471   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2-Cl，4-FPh
  472   CH2Prc   Me   CO2H   O   2-Cl，4-FPh
  473   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2-Cl，4-FPh
  474   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2，4-二ClPh
  475   CH2Prc   Me   CO2H   O   2，4-二ClPh
  476   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2，4-二ClPh
  477   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   Ph
  478   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   Ph
  479   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   2-FPh
  480   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   2-FPh
  481   CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   4-FPh
  482   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   O   4-FPh
  483   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   4-FPh
  484   CH2Prc   Me   CO2Me   O   4-FPh
  485   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   4-FPh
  486   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   2，4-二FPh
  487   CH2Prc   Me   CO2Me   O   2，4-二FPh
  488   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   2，4-二FPh
  489   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   2-ClPh
  490   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   2-ClPh
  491   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   4-ClPh
  492   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   4-ClPh
  493   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   2-F，4-ClPh
  494   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   2-F，4-ClPh
  495   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   2-Cl，4-FPh
  496   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   2-Cl，4-FPh
  497   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Me   O   2，4-二ClPh
  498   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   2，4-二ClPh
  499   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   Ph
  500   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   Ph
  501   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   2-FPh
  502   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   2-FPh
  503   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   O   4-FPh
  504   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   4-FPh
  505   CH2Prc   Me   CO2Et   O   4-FPh
  506   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   4-FPh
  507   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   2，4-二FPh
  508   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   2，4-二FPh
  509   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   2-ClPh
  510   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   2-ClPh
  511   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   4-ClPh
  512   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   4-ClPh
  513   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   2-F，4-ClPh
  514   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   2-F，4-ClPh
  515   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   2-Cl，4-FPh
  516   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   2-Cl，4-FPh
  517   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Et   O   2，4-二ClPh
  518   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   2，4-二ClPh
  519   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   Ph
  520   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   O   Ph
  521   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Pr   O   2-FPh
  522   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Bu   O   2-FPh
  523   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Ph   O   2-FPh
  524   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   2-FPh
  525   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   O   2-FPh
  526   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   2-FPh
  527   CH2(2-MePrc)   Me   CO2(4-Me)Ph   O   2-FPh
  528   CH2CH＝CH2   Me   CO2Pr   O   4-FPh
  529   CH2CH＝CH2   Me   CO2Bu   O   4-FPh
  530   CH2CH＝CH2   Me   CO2Ph   O   4-FPh
  531   CH2CH＝CH2   Me   CO2(4-Me)Ph   O   4-FPh
  532   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Pr   O   4-FPh
  533   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Bu   O   4-FPh
  534   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Ph   O   4-FPh
  535   CH2Prc   Me   CO2Pr   O   4-FPh
  536   CH2Prc   Me   CO2Bu   O   4-FPh
  537   CH2Prc   Me   CO2Ph   O   4-FPh
  538   CH2Prc   Me   CO2(4-Me)Ph   O   4-FPh
  539   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   4-FPh
  540   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   O   4-FPh
  541   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   4-FPh
  542   CH2(2-MePrc)   Me   CO2(4-Me)Ph   O   4-FPh
  543   CH2(2-MePrc)   Me   CO2(4-MeO)Ph   O   4-FPh
  544   CH2(2-MePrc)   Me   CO2(4-F)Ph   O   4-FPh
  545   CH2(2-MePrc)   Me   CO2(4-Cl)Ph   O   4-FPh
  546   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Pr   O   2，4-二FPh
  547   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Bu   O   2，4-二FPh
  548   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   2，4-二FPh
  549   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   O   2，4-二FPh
  550   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   2，4-二FPh
  551   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Pr   O   2-ClPh
  552   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Bu   O   2-ClPh
  553   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   2-ClPh
  554   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   O   2-ClPh
  555   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   2-ClPh
  556   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Pr   O   4-ClPh
  557   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Bu   O   4-ClPh
  558   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   4-ClPh
  559   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   O   4-ClPh
  560   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   4-ClPh
  561   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2Pr   O   2-F，4-ClPh
  562   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   2-F，4-ClPh
  563   CH2CH＝CH2   Me   CO2Pr   O   2-Cl，4-FPh
  564   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   2-Cl，4-FPh
  565   CH2CH＝CH2   Me   CO2Pr   O   2，4-二ClPh
  566   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   O   2，4-二ClPh
  567   CH2CH＝CH2   Et   CH2OH   O   Ph
  568   CH2CH＝CH2   Pr   CH2OH   O   Ph
  569   CH2Prc   Et   CH2OH   O   Ph
  570   CH2Prc   Pr   CH2OH   O   Ph
  571   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OH   O   Ph
  572   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OH   O   Ph
  573   CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   2-FPh
  574   CH2CH＝CH2   Et   CH2OH   O   2-FPh
  575   CH2CH＝CH2   Pr   CH2OH   O   2-FPh
  576   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   2-FPh
  577   CH2Prc   Et   CH2OH   O   2-FPh
  578   CH2Prc   Pr   CH2OH   O   2-FPh
  579   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OH   O   2-FPh
  580   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OH   O   2-FPh
  581   CH2(2-MePrc)   Bu   CH2OH   O   2-FPh
  582   CH＝CH2   Et   CH2OH   O   4-FPh
  583   CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   4-FPh
  584   CH＝CHCH3   Pr   CH2OH   O   4-FPh
  585   CH2CH＝CH2   Et   CH2OH   O   4-FPh
  586   CH2CH＝CH2   Pr   CH2OH   O   4-FPh
  587   CH2CH＝CH2   Bu   CH2OH   O   4-FPh
  588   CH2C(CH3)＝CH2   Et   CH2OH   O   4-FPh
  589   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   4-FPh
  590   CH2CH＝CHCH3   Pr   CH2OH   O   4-FPh
  591   CH2CH＝CF2   Et   CH2OH   O   4-FPh
  592   CH2Prc   Et   CH2OH   O   4-FPh
  593   CH2Prc   Pr   CH2OH   O   4-FPh
  594   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OH   O   4-FPh
  595   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OH   O   4-FPh
  596   CH2(2-MePrc)   Bu   CH2OH   O   4-FPh
  597   CH2Pnc   Et   CH2OH   O   4-FPh
  598   CH2Hxc   Et   CH2OH   O   4-FPh
  599   CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   2，4-二FPh
  600   CH2CH＝CH2   Et   CH2OH   O   2，4-二FPh
  601   CH2CH＝CH2   Pr   CH2OH   O   2，4-二FPh
  602   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   2，4-二FPh
  603   CH2CH＝CF2   Et   CH2OH   O   2，4-二FPh
  604   CH2Prc   Et   CH2OH   O   2，4-二FPh
  605   CH2Prc   Pr   CH2OH   O   2，4-二FPh
  606   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OH   O   2，4-二FPh
  607   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OH   O   2，4-二FPh
  608   CH2(2-MePrc)   Bu   CH2OH   O   2，4-二FPh
  609   CH2CH＝CH2   Et   CH2OAc   O   Ph
610 CH2Prc Et CH2OAc O Ph
  611   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OAc   O   Ph
  612   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OAc   O   Ph
  613   CH2CH＝CH2   Et   CH2OAc   O   2-FPh
  614   CH2Prc   Et   CH2OAc   O   2-FPh
  615   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OAc   O   2-FPh
  616   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OAc   O   2-FPh
  617   CH＝CH2   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  618   CH＝CHCH3   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  619   CH2CH＝CH2   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  620   CH2CH＝CH2   Pr   CH2OAc   O   4-FPh
  621   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  622   CH2CH＝CF2   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  623   CH2Prc   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  624   CH2Prc   Pr   CH2OAc   O   4-FPh
  625   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OAc   O   4-FPh
  626   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OAc   O   4-FPh
  627   CH2(2-MePrc)   Bu   CH2OAc   O   4-FPh
  628   CH2CH＝CH2   Et   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  629   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  630   CH2CH＝CF2   Et   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  631   CH2Prc   Et   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  632   CH2Prc   Pr   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  633   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  634   CH2(2-MePrc)   Pr   CH2OAc   O   2，4-二FPh
  635   CH2CH＝CH2   Et   CHO   O   Ph
  636   CH2CH＝CH2   Et   CO2H   O   Ph
  637   CH2Prc   Et   CHO   O   Ph
  638   CH2Prc   Et   CO2H   O   Ph
  639   CH2(2-MePrc)   Et   CHO   O   Ph
  640   CH2(2-MePrc)   Et   CO2H   O   Ph
  641   CH2CH＝CH2   Et   CHO   O   2-FPh
  642   CH2CH＝CH2   Et   CO2H   O   2-FPh
  643   CH2Prc   Et   CHO   O   2-FPh
  644   CH2Prc   Et   CO2H   O   2-FPh
  645   CH2(2-MePrc)   Et   CHO   O   2-FPh
  646   CH2(2-MePrc)   Et   CO2H   O   2-FPh
  647   CH＝CHCH3   Et   CHO   O   4-FPh
  648   CH＝CHCH3   Et   CO2H   O   4-FPh
  649   CH2CH＝CH2   Et   CHO   O   4-FPh
  650   CH2CH＝CH2   Et   CO2H   O   4-FPh
  651   CH2CH＝CH2   Et   CO2Me   O   4-FPh
  652   CH2CH＝CH2   Et   CO2Et   O   4-FPh
  653   CH2CH＝CH2   Pr   CHO   O   4-FPh
  654   CH2CH＝CH2   Pr   CO2H   O   4-FPh
  655   CH2CH＝CHCH3   Et   CHO   O   4-FPh
  656   CH2CH＝CHCH3   Et   CO2H   O   4-FPh
  657   CH2CH＝CF2   Et   CHO   O   4-FPh
  658   CH2CH＝CF2   Et   CO2H   O   4-FPh
  659   CH2Prc   Et   CHO   O   4-FPh
  660   CH2Prc   Et   CO2H   O   4-FPh
  661   CH2Prc   Et   CO2Me   O   4-FPh
  662   CH2Prc   Et   CO2Et   O   4-FPh
  663   CH2Prc   Pr   CHO   O   4-FPh
  664   CH2Prc   Pr   CO2H   O   4-FPh
  665   CH2(2-MePrc)   Et   CHO   O   4-FPh
  666   CH2(2-MePrc)   Et   CO2H   O   4-FPh
  667   CH2(2-MePrc)   Et   CO2Me   O   4-FPh
  668   CH2(2-MePrc)   Et   CO2Et   O   4-FPh
  669   CH2(2-MePrc)   Pr   CHO   O   4-FPh
  670   CH2(2-MePrc)   Pr   CO2H   O   4-FPh
  671   CH2(2-MePrc)   Bu   CHO   O   4-FPh
  672   CH2(2-MePrc)   Bu   CO2H   O   4-FPh
  673   CH2CH＝CH2   Et   CHO   O   2，4-二FPh
  674   CH2CH＝CH2   Et   CO2H   O   2，4-二FPh
  675   CH2CH＝CHCH3   Et   CHO   O   2，4-二FPh
  676   CH2CH＝CHCH3   Et   CO2H   O   2，4-二FPh
  677   CH2CH＝CF2   Et   CHO   O   2，4-二FPh
  678   CH2CH＝CF2   Et   CO2H   O   2，4-二FPh
  679   CH2Prc   Et   CHO   O   2，4-二FPh
  680   CH2Prc   Et   CO2H   O   2，4-二FPh
  681   CH2(2-MePrc)   Et   CHO   O   2，4-二FPh
  682   CH2(2-MePrc)   Et   CO2H   O   2，4-二FPh
  683   CH2(2-MePrc)   Et   CO2Me   O   2，4-二FPh
  684   CH2(2-MePrc)   Et   CO2Et   O   2，4-二FPh
  685   CH2(2-MePrc)   Pr   CHO   O   2，4-二FPh
  686   CH2(2-MePrc)   Pr   CO2H   O   2，4-二FPh
  687   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-MePh
  688   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-CF3Ph
  689   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-MeOPh
  690   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-CHF2OPh
  691   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-CF3OPh
  692   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   4-BrPh
  693   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-CF3Ph
  694   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-CHF2OPh
  695   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   4-CF3OPh
  696   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-MePh
  697   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-CF3Ph
  698   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-MeOPh
  699   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-CHF2OPh
  700   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-CF3OPh
  701   CH2Prc   Me   CH2OH   O   4-BrPh
  702   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-MePh
  703   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-CF3Ph
  704   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-MeOPh
  705   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-CHF2OPh
  706   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-CF3OPh
  707   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   4-BrPh
  708   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-MePh
  709   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-CF3Ph
  710   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-MeOPh
  711   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-CHF2OPh
  712   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-CF3OPh
  713   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   4-BrPh
  714   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   4-CF3Ph
  715   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   4-CHF2OPh
  716   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   4-CF3OPh
  717   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-MePh
  718   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-CF3Ph
  719   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-MeOPh
  720   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-CHF2OPh
  721   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-CF3OPh
  722   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   4-BrPh
  723   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-MePh
  724   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-CF3Ph
  725   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-MeOPh
  726   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-CHF2OPh
  727   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-CF3OPh
  728   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   4-BrPh
  729   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   4-CF3Ph
  730   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   4-CF3Ph
  731   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   O   4-CF3Ph
  732   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   O   4-CF3Ph
  733   CH2CH＝CH2   Me   CHO   O   4-CF3Ph
  734   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   O   4-CF3Ph
  735   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   O   4-CF3Ph
  736   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   O   4-CF3Ph
  737   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   O   4-CF3OPh
  738   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   O   4-CF3OPh
  739   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   O   4-CF3OPh
  740   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   O   4-CF3OPh
  741   CH2CH＝CH2   Me   CHO   O   4-CF3OPh
  742   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   O   4-CF3OPh
  743   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   O   4-CF3OPh
  744   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   O   4-CF3OPh
  745   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   4-CF3Ph
  746   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   4-CF3Ph
  747   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   4-CF3Ph
  748   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   4-CF3Ph
  749   CH2Prc   Me   CHO   O   4-CF3Ph
  750   CH2Prc   Me   CO2H   O   4-CF3Ph
  751   CH2Prc   Me   CO2Me   O   4-CF3Ph
  752   CH2Prc   Me   CO2Et   O   4-CF3Ph
  753   CH2Prc   Me   CH2OPrp   O   4-CF3OPh
  754   CH2Prc   Me   CH2OBur   O   4-CF3OPh
  755   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   O   4-CF3OPh
  756   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   O   4-CF3OPh
  757   CH2Prc   Me   CHO   O   4-CF3OPh
  758   CH2Prc   Me   CO2H   O   4-CF3OPh
  759   CH2Prc   Me   CO2Me   O   4-CF3OPh
  760   CH2Prc   Me   CO2Et   O   4-CF3OPh
  761   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-MePh
  762   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-MePh
  763   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-MePh
  764   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-MePh
  765   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-MePh
  766   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-MePh
  767   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-CF3Ph
  768   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-CF3Ph
  769   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   4-CF3Ph
  770   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-CF3Ph
  771   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-CF3Ph
  772   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   4-CF3Ph
  773   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-CF3Ph
  774   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-CF3Ph
  775   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   4-CF3Ph
  776   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   4-CF3Ph
  777   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   4-CF3Ph
  778   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-MeOPh
  779   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-MeOPh
  780   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-MeOPh
  781   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-MeOPh
  782   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-MeOPh
  783   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-MeOPh
  784   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-CHF2OPh
  785   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-CHF2OPh
  786   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-CHF2OPh
  787   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-CHF2OPh
  788   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-CHF2OPh
  789   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-CHF2OPh
  790   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-CF3OPh
  791   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-CF3OPh
  792   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   O   4-CF3OPh
  793   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-CF3OPh
  794   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-CF3OPh
  795   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   O   4-CF3OPh
  796   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-CF3OPh
  797   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-CF3OPh
  798   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   O   4-CF3OPh
  799   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   O   4-CF3OPh
  800   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   O   4-CF3OPh
  801   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   O   4-BrPh
  802   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   O   4-BrPh
  803   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   O   4-BrPh
  804   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   O   4-BrPh
  805   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   4-BrPh
  806   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   4-BrPh
  807   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   Ph
  808   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   NH   Ph
  809   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   S   Ph
  810   CH2Prc   Me   CH2OH   S   Ph
  811   CH2Prc   Me   CH2OH   NH   Ph
  812   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   Ph
  813   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   Ph
  814   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   2-FPh
  815   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   NH   2-FPh
  816   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   S   2-FPh
  817   CH2Prc   Me   CH2OH   S   2-FPh
  818   CH2Prc   Me   CH2OH   NH   2-FPh
  819   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   2-FPh
  820   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   2-FPh
  821   CH＝CHCH3   Me   CH2OH   S   4-FPh
  822   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   4-FPh
  823   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   NH   4-FPh
  824   CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OH   S   4-FPh
  825   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   S   4-FPh
  826   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   NH   4-FPh
  827   CH2CH＝CF2   Me   CH2OH   S   4-FPh
  828   CH2CH＝CHCl   Me   CH2OH   S   4-FPh
  829   CH2CH＝CCl2   Me   CH2OH   S   4-FPh
  830   Prc   Me   CH2OH   S   4-FPh
  831   2-MePrc   Me   CH2OH   S   4-FPh
  832   CH2Prc   Me   CH2OH   S   4-FPh
  833   CH2Prc   Me   CH2OH   NH   4-FPh
  834   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   4-FPh
  835   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   4-FPh
  836   CH2Buc   Me   CH2OH   S   4-FPh
  837   CH2Pnc   Me   CH2OH   S   4-FPh
  838   CH2(2-MePnc)   Me   CH2OH   S   4-FPh
  839   CH2Hxc   Me   CH2OH   S   4-FPh
  840   CH2(2-MeHxc)   Me   CH2OH   S   4-FPh
  841   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  842   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   NH   2，4-二FPh
  843   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  844   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   NH   2，4-二FPh
  845   CH2Prc   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  846   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  847   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   2，4-二FPh
  848   CH2Buc   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  849   CH2Pnc   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  850   CH2Hxc   Me   CH2OH   S   2，4-二FPh
  851   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   2-ClPh
  852   CH2Prc   Me   CH2OH   S   2-ClPh
  853   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   2-ClPh
  854   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   2-ClPh
  855   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   4-ClPh
  856   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   S   4-ClPh
  857   CH2Prc   Me   CH2OH   S   4-ClPh
  858   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   4-ClPh
  859   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   4-ClPh
  860   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   S   2，4-二ClPh
  861   CH2Prc   Me   CH2OH   S   2，4-二ClPh
  862   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   2，4-二ClPh
  863   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   Ph
  864   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   NH   Ph
  865   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   Ph
  866   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   Ph
  867   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   Ph
  868   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   NH   Ph
  869   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   2-FPh
  870   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   NH   2-FPh
  871   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   2-FPh
  872   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   2-FPh
  873   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   2-FPh
  874   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   NH   2-FPh
  875   CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  876   CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  877   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  878   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   NH   4-FPh
  879   CH2C(CH3)＝CH2   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  880   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  881   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   NH   4-FPh
  882   CH2CH＝CF2   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  883   CH2CH＝CHCl   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  884   CH2CH＝CCl2   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  885   Prc   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  886   2-MePrc   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  887   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  888   CH2Prc   Me   CH2OAc   NH   4-FPh
  889   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  890   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   NH   4-FPh
  891   CH2Buc   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  892   CH2Pnc   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  893   CH2(2-MePnc)   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  894   CH2Hxc   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  895   CH2(2-MeHxc)   Me   CH2OAc   S   4-FPh
  896   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   2，4-二FPh
  897   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   NH   2，4-二FPh
  898   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   2，4-二FPh
  899   CH2CH＝CF2   Me   CH2OAc   S   2，4-二FPh
  900   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   2，4-二FPh
  901   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   2，4-二FPh
  902   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   NH   2，4-二FPh
  903   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   2-ClPh
  904   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   NH   2-ClPh
  905   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   2-ClPh
  906   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   2-ClPh
  907   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   2-ClPh
  908   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   NH   2-ClPh
  909   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   4-ClPh
  910   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   NH   4-ClPh
  911   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   S   4-ClPh
  912   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   4-ClPh
  913   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   4-ClPh
  914   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   NH   4-ClPh
  915   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   S   2，4-二ClPh
  916   CH2Prc   Me   CH2OAc   S   2，4-二ClPh
  917   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   S   2，4-二ClPh
  918   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   Ph
  919   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   Ph
  920   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   Ph
  921   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   NH   Ph
  922   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   2-FPh
  923   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   2-FPh
  924   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   2-FPh
  925   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   NH   2-FPh
  926   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  927   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   NH   4-FPh
  928   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  929   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  930   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  931   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   NH   4-FPh
  932   CH2Buc   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  933   CH2Pnc   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  934   CH2Hxc   Me   CH2OPrp   S   4-FPh
  935   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   2，4-二FPh
  936   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   NH   2，4-二FPh
  937   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OPrp   S   2，4-二FPh
  938   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   2，4-二FPh
  939   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   2，4-二FPh
  940   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   NH   2，4-二FPh
  941   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   2-ClPh
  942   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   2-ClPh
  943   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   2-ClPh
  944   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   NH   2-ClPh
  945   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   4-ClPh
  946   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   4-ClPh
  947   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   4-ClPh
  948   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   NH   4-ClPh
  949   CH2CH＝CH2   Me   CH2OPrp   S   2，4-二ClPh
  950   CH2Prc   Me   CH2OPrp   S   2，4-二ClPh
  951   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OPrp   S   2，4-二ClPh
  952   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   Ph
  953   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   S   2-FPh
  954   CH2Prc   Me   CH2OBur   S   2-FPh
  955   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   2-FPh
  956   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  957   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   NH   4-FPh
  958   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  959   Prc   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  960   2-MePrc   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  961   CH2Prc   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  962   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  963   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   NH   4-FPh
  964   CH2Buc   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  965   CH2Pnc   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  966   CH2Hxc   Me   CH2OBur   S   4-FPh
  967   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   S   2，4-二FPh
  968   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   NH   2，4-二FPh
  969   CH2Prc   Me   CH2OBur   S   2，4-二FPh
  970   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   2，4-二FPh
  971   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   NH   2，4-二FPh
  972   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   S   2-ClPh
  973   CH2Prc   Me   CH2OBur   S   2-ClPh
  974   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   2-ClPh
  975   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   NH   2-ClPh
  976   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   S   4-ClPh
  977   CH2Prc   Me   CH2OBur   S   4-ClPh
  978   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   4-ClPh
  979   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   NH   4-ClPh
  980   CH2CH＝CH2   Me   CH2OBur   S   2，4-二ClPh
  981   CH2Prc   Me   CH2OBur   S   2，4-二ClPh
  982   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   S   2，4-二ClPh
  983   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OBur   NH   2，4-二ClPh
  984   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   Ph
  985   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   S   2-FPh
  986   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   2-FPh
  987   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   S   4-FPh
  988   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   S   4-FPh
  989   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   S   4-FPh
  990   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   4-FPh
  991   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   NH   4-FPh
  992   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二FPh
  993   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二FPh
  994   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二FPh
  995   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二FPh
  996   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   NH   2，4-二FPh
  997   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   S   2-ClPh
  998   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   2-ClPh
  999   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   S   4-ClPh
  1000   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   S   4-ClPh
  1001   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   4-ClPh
  1002   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   NH   4-ClPh
  1003   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二ClPh
  1004   CH2Prc   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二ClPh
  1005   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   S   2，4-二ClPh
  1006   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCOPh   NH   2，4-二ClPh
  1007   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   Ph
  1008   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   S   2-FPh
  1009   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   2-FPh
  1010   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   S   4-FPh
  1011   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   NH   4-FPh
  1012   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Me   S   4-FPh
  1013   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   S   4-FPh
  1014   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   4-FPh
  1015   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   NH   4-FPh
  1016   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   S   2，4-二FPh
  1017   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   S   2，4-二FPh
  1018   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   2，4-二FPh
  1019   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   NH   2，4-二FPh
  1020   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   S   2-ClPh
  1021   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   2-ClPh
  1022   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   S   4-ClPh
  1023   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   S   4-ClPh
  1024   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   4-ClPh
  1025   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   NH   4-ClPh
  1026   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Me   S   2，4-二ClPh
  1027   CH2Prc   Me   CH2OCO2Me   S   2，4-二ClPh
  1028   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   S   2，4-二ClPh
  1029   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Me   NH   2，4-二ClPh
  1030   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   Ph
  1031   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   S   2-FPh
  1032   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   2-FPh
  1033   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   S   4-FPh
  1034   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   NH   4-FPh
  1035   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OCO2Et   S   4-FPh
  1036   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   S   4-FPh
  1037   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   4-FPh
  1038   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   NH   4-FPh
  1039   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   S   2，4-二FPh
  1040   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   S   2，4-二FPh
  1041   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   2，4-二FPh
  1042   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   NH   2，4-二FPh
  1043   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   S   2-ClPh
  1044   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   2-ClPh
  1045   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   S   4-ClPh
  1046   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   S   4-ClPh
  1047   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   4-ClPh
  1048   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   NH   4-ClPh
  1049   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Et   S   2，4-二ClPh
  1050   CH2Prc   Me   CH2OCO2Et   S   2，4-二ClPh
  1051   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   S   2，4-二ClPh
  1052   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Et   NH   2，4-二ClPh
  1053   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   Ph
  1054   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   2-FPh
  1055   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Pr   S   4-FPh
  1056   CH2Prc   Me   CH2OCO2Pr   S   4-FPh
  1057   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   4-FPh
  1058   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   NH   4-FPh
  1059   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Pr   S   2，4-二FPh
  1060   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   2，4-二FPh
  1061   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   NH   2，4-二FPh
  1062   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   2-ClPh
  1063   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Pr   S   4-ClPh
  1064   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   4-ClPh
  1065   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Pr   S   2，4-二ClPh
  1066   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   S   2，4-二ClPh
  1067   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Pr   NH   2，4-二ClPh
  1068   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   Ph
  1069   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   2-FPh
  1070   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Bu   S   4-FPh
  1071   CH2Prc   Me   CH2OCO2Bu   S   4-FPh
  1072   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   4-FPh
  1073   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   NH   4-FPh
  1074   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Bu   S   2，4-二FPh
  1075   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   2，4-二FPh
  1076   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   NH   2，4-二FPh
  1077   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   2-ClPh
  1078   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Bu   S   4-ClPh
  1079   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   4-ClPh
  1080   CH2CH＝CH2   Me   CH2OCO2Bu   S   2，4-二ClPh
  1081   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   S   2，4-二ClPh
  1082   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OCO2Bu   NH   2，4-二ClPh
  1083   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   Ph
  1084   CH2CH＝CH2   Me   CHO   S   2-FPh
  1085   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   2-FPh
  1086   CH2CH＝CH2   Me   CHO   S   4-FPh
  1087   CH2CH＝CH2   Me   CHO   NH   4-FPh
  1088   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   S   4-FPh
  1089   CH2Prc   Me   CHO   S   4-FPh
  1090   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   4-FPh
  1091   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   NH   4-FPh
  1092   CH2CH＝CH2   Me   CHO   S   2，4-二FPh
  1093   CH2Prc   Me   CHO   S   2，4-二FPh
  1094   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   2，4-二FPh
  1095   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   NH   2，4-二FPh
  1096   CH2CH＝CH2   Me   CHO   S   2-ClPh
  1097   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   2-ClPh
  1098   CH2CH＝CH2   Me   CHO   S   4-ClPh
  1099   CH2Prc   Me   CHO   S   4-ClPh
  1100   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   4-ClPh
  1101   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   NH   4-ClPh
  1102   CH2CH＝CH2   Me   CHO   S   2，4-二ClPh
  1103   CH2Prc   Me   CHO   S   2，4-二ClPh
  1104   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   S   2，4-二ClPh
  1105   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   NH   2，4-二ClPh
  1106   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   Ph
  1107   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   S   2-FPh
  1108   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   2-FPh
  1109   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   S   4-FPh
  1110   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   NH   4-FPh
  1111   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   S   4-FPh
  1112   CH2Prc   Me   CO2H   S   4-FPh
  1113   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   4-FPh
  1114   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   NH   4-FPh
  1115   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   S   2，4-二FPh
  1116   CH2Prc   Me   CO2H   S   2，4-二FPh
  1117   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   2，4-二FPh
  1118   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   NH   2，4-二FPh
  1119   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   S   2-ClPh
  1120   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   2-ClPh
  1121   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   S   4-ClPh
  1122   CH2Prc   Me   CO2H   S   4-ClPh
  1123   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   4-ClPh
  1124   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   NH   4-ClPh
  1125   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   S   2，4-二ClPh
  1126   CH2Prc   Me   CO2H   S   2，4-二ClPh
  1127   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   S   2，4-二ClPh
  1128   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   NH   2，4-二ClPh
  1129   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   Ph
  1130   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   2-FPh
  1131   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   S   4-FPh
  1132   CH2Prc   Me   CO2Me   S   4-FPh
  1133   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   4-FPh
  1134   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   NH   4-FPh
  1135   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   S   2，4-二FPh
  1136   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   2，4-二FPh
  1137   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   NH   2，4-二FPh
  1138   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   2-ClPh
  1139   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   S   4-ClPh
  1140   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   4-ClPh
  1141   CH2CH＝CH2   Me   CO2Me   S   2，4-二ClPh
  1142   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   S   2，4-二ClPh
  1143   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Me   NH   2，4-二ClPh
  1144   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   Ph
  1145   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   2-FPh
  1146   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   S   4-FPh
  1147   CH2Prc   Me   CO2Et   S   4-FPh
  1148   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   4-FPh
  1149   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   NH   4-FPh
  1150   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   S   2，4-二FPh
  1151   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   2，4-二FPh
  1152   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   NH   2，4-二FPh
  1153   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   2-ClPh
  1154   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   S   4-ClPh
  1155   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   4-ClPh
  1156   CH2CH＝CH2   Me   CO2Et   S   2，4-二ClPh
  1157   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   S   2，4-二ClPh
  1158   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Et   NH   2，4-二ClPh
  1159   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Pr   S   4-FPh
  1160   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Bu   S   4-FPh
  1161   CH2(2-MePrc)   Me   CO2Ph   S   4-FPh
  1162   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1163   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1164   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1165   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1166   CH2CH＝CH2   Me   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1167   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1168   CH2Prc   Me   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1169   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1170   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2，6-二FPh
  1171   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2，6-二FPh
  1172   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2，6-二FPh
  1173   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2，6-二FPh
  1174   CH2CH＝CH2   Me   CH2OAc   O   2，6-二ClPh
  1175   CH2CH＝CHCH3   Me   CH2OAc   O   2，6-二ClPh
  1176   CH2Prc   Me   CH2OAc   O   2，6-二ClPh
  1177   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OAc   O   2，6-二ClPh
  1178   CH2CH＝CH2   Me   CHO   O   2，6-二FPh
  1179   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2，6-二FPh
  1180   CH2Prc   Me   CHO   O   2，6-二FPh
  1181   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2，6-二FPh
  1182   CH2CH＝CH2   Me   CHO   O   2，6-二ClPh
  1183   CH2CH＝CHCH3   Me   CHO   O   2，6-二ClPh
  1184   CH2Prc   Me   CHO   O   2，6-二ClPh
  1185   CH2(2-MePrc)   Me   CHO   O   2，6-二ClPh
  1186   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   O   2，6-二FPh
  1187   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2，6-二FPh
  1188   CH2Prc   Me   CO2H   O   2，6-二FPh
  1189   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2，6-二FPh
  1190   CH2CH＝CH2   Me   CO2H   O   2，6-二ClPh
  1191   CH2CH＝CHCH3   Me   CO2H   O   2，6-二ClPh
  1192   CH2Prc   Me   CO2H   O   2，6-二ClPh
  1193   CH2(2-MePrc)   Me   CO2H   O   2，6-二ClPh
  1194   CH2CH＝CH2   Et   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1195   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1196   CH2Prc   Et   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1197   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OH   O   2，6-二FPh
  1198   CH2CH＝CH2   Et   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1199   CH2CH＝CHCH3   Et   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1200   CH2Prc   Et   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1201   CH2(2-MePrc)   Et   CH2OH   O   2，6-二ClPh
  1202   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   2，6-二FPh
  1203   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   2，6-二FPh
  1204   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   S   2，6-二ClPh
  1205   CH2(2-MePrc)   Me   CH2OH   NH   2，6-二ClPh
上表中缩略号表示下述基团：
Ac：  乙酰基
Bu：  丁基
Buc： 环丁基
Bur： 丁酰基
Et：  乙基
Hxc：环己基
Me：  甲基
Pnc：环戊基
Ph：  苯基
Pr：  丙基
Prp： 丙酰基
Prc：环丙基。
上述表1中，优选的是下列化合物：
例示化合物序号(No.)
2、4、8、9、17、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、56、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、82、90、93、95、105、106、114、116、120、121、129、132、134、138、140、142、144、146、167、178、188、192、196、200、216、225、233、237、241、245、264、277、286、290、294、298、306、307、310、311、317、323、326、329、332、345、351、357、360、363、366、373、377、381、383、385、387、394、411、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、430、433、436、439、442、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、461、467、470、473、476、478、480、481、482、483、484、485、486、487、488、492、494、496、498、503、504、505、506、507、508、512、514、516、518、539、542、548、558、562、564、566、583、585、589、592、594、595、596、597、598、600、602、604、606、607、608、625、626、627、633、634、665、666、667、668、669、670、671、672、675、676、681、682、683、684、685、686、702、703、704、705、706、707、723、724、725、726、727、728、834、846、858、862、889、901、930、939、990、1014、1018、1072、1090、1094、1113、1117、1133、1136、1148、1149、1159、1163、1164、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1181、1185、1189或1193。
更优选的是下列化合物：
例示化合物序号(No.)9、19、20、22、25、32、33、40、41、43、47、48、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、82、93、95、105、106、114、116、120、121、134、138、142、146、167、178、311、317、416、417、420、421、427、436、439、442、450、451、454、455、461、485、506、508、589、592、594、595、596、602、606、625、633、665、666、681、682、834、846、889、1090、1113、1133、1163、1164、1165、1167、1169、1171、1173、1175或1177。
再更优选的是下列化合物：
例示化合物序号(No.)9、20、22、32、33、41、43、47、48、61、63、65、69、71、73、95、106、121、421、427、455、589、594、602、606、625、1165或1169。
特别优选的是例示化合物序号22、33、43、48、106、121、421、455或594的化合物。
最优选的是下列化合物：
例示化合物序号22：1-(2-丁烯基)-7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪；
例示化合物序号33：7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；
例示化合物序号43：1-(2-丁烯基)-7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-d]哒嗪；
例示化合物序号48：7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；
例示化合物序号106：3-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；或
例示化合物序号121：3-乙酰氧甲基-7-(2，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪。
此外，上述化合物中1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕衍生物也是优选的。
本发明的吡咯并哒嗪衍生物(I)可按以下所示方法制造。
Figure C0180765100541
上述反应式中，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
步骤1是制造通式(Ia)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(II)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如硝酸铈(IV)铵、乙酸锰(III)或二氧化硒等能将甲基转变为羟甲基的氧化剂，优选硝酸铈(IV)铵。氧化剂的用量相对于1摩尔化合物(II)而言，通常是1.5-10摩尔，优选2-6摩尔。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；乙酸、乙酸酐、丙酸、苯甲酸等羧酸或羧酸酐；水；或其混合物，优选羧酸；羧酸酐；含水羧酸；或羧酸与羧酸酐的混合物，特别优选乙酸、乙酸酐、含水乙酸或乙酸和乙酸酐的混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为30分钟～20小时，优选1-10小时。
在本反应中，当使用羧酸或羧酸酐作为惰性溶剂时，在某些情况下可得到化合物(Ia)的羟甲基被羧酸酯化的产物。该酯化的化合物按照通常的方法进行水解得到式(Ia)化合物。例如，使该酯化的化合物在含水惰性溶剂(例如含水甲醇、含水乙醇等含水的醇)中，与碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物或碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化锂)在0℃-100℃(优选10℃-50℃)反应10分钟-10小时(优选20分钟-5小时)，得到式(Ia)化合物。
此外，通过将化合物(Ia)进行酰基化可以制造化合物(I)中R3是C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基或C1-C6烷氧羰氧甲基的化合物(Id)：
Figure C0180765100551
式(Id)中，R5代表C2-C6脂族酰基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基或C1-C6烷氧羰基，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
所使用的酰化剂是例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、异丁酰氯、戊酰氯、己酰氯等C2-C6脂族酰基卤；乙酸酐、丙酸酐、己酸酐等C2-C6脂族羧酸酐；苯甲酰氯、苯甲酰溴、甲苯甲酰氯、甲苯甲酰溴、甲氧基苯甲酰氯、氯苯甲酰氯、氟苯甲酰氯、萘甲酰氯等可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基卤；或甲氧羰基氯、乙氧羰基氯、乙氧羰基溴、丙氧羰基氯、丁氧羰基氯、戊氧羰基氯、己氧羰基氯等C1-C6烷氧羰基卤，优选C2-C6脂族酰基氯、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基氯或C1-C6烷氧羰基氯。
所使用的碱是例如氨基锂、氨基钠、氨基钾等碱金属氨化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；或三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机胺，优选有机胺，特别优选三乙胺或吡啶。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选卤代烃类或醚类，特别优选的是二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃。
反应温度通常为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为10分钟～100小时，优选30分钟-5小时。
步骤2是制造通式(Ib)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(Ia)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如二氧化锰、氯铬酸吡啶(PCC)、二铬酸吡啶(PDC)或二甲基亚砜与酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐等可任选地被卤素取代的脂族羧酸酐，优选乙酸酐或三氟乙酸酐)的混合物等能将羟甲基转变成甲酰基的氧化剂，优选二氧化锰。氧化剂的用量，相对于1摩尔化合物(Ia)而言，通常为1-50摩尔，优选2-30摩尔。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选卤代烃类(尤其二氯甲烷)。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为30分钟～40小时，优选1-20小时。
步骤3是制造通式(Ic)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(Ib)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂的存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如氧化银、氯铬酸吡啶(PCC)或二铬酸吡啶(PDC)等能将甲酰基转变成羧基的氧化剂，优选氧化银。氧化剂的用量，相对于1摩尔化合物(Ib)而言，通常为1-20摩尔，优选2-10摩尔。此外，在用氧化银作为氧化剂的情况下，优选使用从硝酸银和碱金属氢氧化物(尤其氢氧化钠)新制备的氧化银，以便更好地进行反应。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇等醇类；乙酸、丙酸、苯甲酸等羧酸类；水；或这些溶剂的混合物，优选醇类、含水醇类、羧酸类、含水羧酸类或水，更优选含水醇类(尤其含水乙醇)。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为1～72小时，优选12-48小时。
此外，通过将化合物(Ic)酯化，可以制造化合物(I)中R3为C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基的化合物(Ie)：
式(Ie)中R6代表C1-C6烷基或可任选地被选自C1-C6烷基、Cx-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
该酯化反应例如可通过使化合物(Ic)与卤化剂在惰性溶剂中进行反应，得到羧酰卤，然后使该羧酰卤在惰性溶剂中在碱的存在下与相应的醇或苯酚衍生物反应来完成。这2个反应通常在同一反应器中进行，其中根据需要使化合物(Ic)与卤化剂反应，并根据需要从反应混合物中除去溶剂。
所使用的卤化剂是例如亚硫酰氯、亚硫酰溴等亚硫酰卤或三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、磷酰溴等卤化磷化合物，优选亚硫酰氯或磷酰氯。
在化合物(Ic)与卤化剂的反应中所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选醚类，特别优选的是乙醚或四氢呋喃。
反应温度通常为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为10分钟～10小时，优选30分钟-5小时。
羧酰卤与相应醇或苯酚衍生物的反应所使用的溶剂与上述化合物(Ic)与卤化剂的反应所使用的溶剂相同。此外，本反应的反应温度和反应所需的时间也与上述化合物(Ic)与卤化剂的反应相同。
上述记载的各步骤中，各反应的目的化合物可按照常规方法从反应混合物中分离出来。例如，在存在不溶物的情况下适宜通过过滤，然后蒸出溶剂，或者在蒸出溶剂后往残留物中加水，用适当的与水不混溶的溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等进行干燥，然后蒸出溶剂，得到目的化合物，此外，如有必要，可按照常规方法，例如重结晶、柱色谱等进行精制。
化合物(I)按照常规方法用酸进行处理，可以转变成药理上可接受的盐。例如在惰性溶剂(优选乙醚、四氢呋喃、二_烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇等醇类；或二氯甲烷、氯仿等卤代烃类)中使其与酸在室温下反应5分钟至1小时，然后蒸出溶剂就可得到所需的盐。
本方法的原料化合物(II)是公知的化合物，或者可以按照已知的方法很容易地从吡咯衍生物(III)与式R1-X(IV)的化合物制得(例如特开平7-247285号公报)
Figure C0180765100591
式中R7代表C1-C6烷基，R2与前述含义相同。式R1-X中，X代表卤原子，优选氯或溴原子，R1与前述含义相同。
此外，化合物(III)和化合物(IV)也是公知的，或者可按已知方法容易地制得〔例如特开平7-247285号公报，Monatschefte furChemie(1973)， 104，925，J.Chem.Soc.，Perkin.Trasn.II(1979)287等〕。
此外，在化合物(I)、(IV)等具有旋光性的情况下，通过将外消旋体(1S，2S-异构体与1R，2R-异构体的混合物)进行光学拆开就可制得所希望的相应的旋光异构体(例如1S，2S-异构体)。作为光学拆开的方法，可以对常用的方法，例如利用光学拆开柱的柱色谱法、优先晶析法和非对映异构体盐的拆开法等方法进行适当选择。
产业上利用的可能性
本发明的式(I)化合物或其药理上可接受的盐具有优异的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，并对幽门螺杆菌具有优异的抗菌作用，此外，作为药品，还具有优异的物性，因此，可有效地用作消化性溃疡、急性或慢性胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸过多症、Zollinger-Ellison综合征等溃疡性疾病的预防药和治疗药，或幽门螺杆菌感染症的预防药和治疗药。
当本发明的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐用作上述疾病的治疗药或预防药时，这些化合物或其盐可以单独给药，或用它们与适当的药物上可接受的赋形剂和稀释剂等的混合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂等剂型通过口服给药或者以注射剂等剂型通过非经肠给药。
这些剂型可用各种添加剂，例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂和注射用溶剂等按公知的方法制造。
赋形剂是例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖类衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；金合欢；葡聚糖；支链淀粉等有机赋形剂；以及轻质无水硅酸、合成硅酸铝、或偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等无机赋形剂。
粘结剂是例如上述赋形剂之一，明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂是例如上述赋形剂之一，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学改性的淀粉或纤维素衍生物。
润滑剂是例如滑石粉；硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸；或己二酸等羧酸；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐；赖氨酸；十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述赋形剂中的淀粉衍生物之一等。
稳定剂是例如对羟基苯甲酸甲酯和对苯基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇等醇类；氯化苄烷铵；苯酚或甲酚等苯酚衍生物；乙基汞硫代水杨酸钠；脱水乙酸；以及山梨酸等。
矫味矫臭剂是例如通常使用的甜味剂、酸味剂或香料等。
注射用溶剂是例如水、乙醇、甘油等。
本发明的通式(I)化合物及其药物上可接受的盐的剂量依患者的症状和年龄等因素而异。口服给药时，合适的剂量是成年人日剂量每次下限为1mg(优选5mg)，上限为1000mg(优选500mg)。静脉内给药时，合适的剂量是成年人日剂量每次下限为0.1mg(优选1mg)，上限为500mg(优选300mg)，根据患者的症状、每日可给药1-6次。
实施本发明的最佳方式
下面列举的实施例、参考例、试验例及制剂例用来更详细地说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1
3-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
在室温下往7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪0.679g(2.00mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入硝酸铈(IV)铵6.58g(12.0mmol)，然后在60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，所得油状物用己烷进行结晶，得到淡黄色结晶标题化合物0.225g(28％)。
熔点：122-123℃
质谱(CI，m/z)：398(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.13-0.20(m，1H)，0.37-0.44(m，1H)，0.61-0.68(m，1H)，0.84-0.91(m，1H)，0.90(d；J＝5.9Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.48(s，3H)，4.14(dd；J＝14.6Hz，7.3Hz，1H)，4.31(dd；J＝14.6Hz，6.3Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.65(d；J＝12.0Hz，1H)，5.70(d；J＝12.0Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，9.12(s，1H)。
实施例2
7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
在室温下往7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪67.9g(200mmol)的乙酸(800ml)溶液中加入硝酸铈(IV)铵329g(600mmol)，然后在55℃搅拌8小时。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，往残留物中加入甲醇(500ml)和2N氢氧化锂水溶液(160ml)，在室温下搅拌40分钟。反应混合物用1N盐酸中和，减压蒸出甲醇，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂：乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，所得结晶用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色结晶标题化合物24.6g(35％)。
熔点：128-129℃
质谱(CI，m/z)：356(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.10-0.16(m，1H)，0.34-0.40(m，1H)，0.58-0.68(m，1H)，0.77-0.86(m，1H)，0.87(d；J＝5.9Hz，3H)，2.44(s，3H)，4.09(dd；J＝14.6Hz，7.3Hz，1H)，4.26(dd；J＝14.6Hz，6.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，5.57(d；J＝11.7Hz，1H)，5.62(d；J＝11.7Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.47(dd；J＝8.8Hz，5.4Hz，2H)，9.07(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+18.2°(C＝1.00，MeOH)。
实施例3
7-(4-氟苄氧基)-3-甲酰基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
在室温下往7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪64.3g(181mmol)的二氯甲烷(900ml)溶液中加入活化二氧化锰472g(5.43mol)，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过Celite(商品名)过滤，将滤液减压浓缩，所得粗结晶(45.7g)用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到淡黄色结晶标题化合物44.3g(69％)。
熔点：138.5-139.5℃
质谱(CI，m/z)：354(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.19-0.26(m，1H)，0.40-0.47(m，1H)，0.71-0.78(m，1H)，0.84-0.91(m，1H)，0.92(d；J＝5.9Hz，3H)，2.75(s，3H)，4.19(dd；J＝14.6Hz，7.1Hz，1H)，4.35(dd；J＝14.6Hz，6.6Hz，1H)，5.67(d；J＝12.0Hz，1H)，5.73(d；J＝12.0Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.51(dd；J＝8.5Hz，5.4Hz，2H)，9.63(s，1H)，10.22(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+20.4°(C＝1.00，MeOH)。
实施例4
3-羧基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
往硝酸银0.85g(5mmol)的水(2.5ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(3ml)，然后加入7-(4-氟苄氧基)-3-甲酰基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪0.177g(0.5mmol)的乙醇(10ml)溶液，在室温下搅拌48小时。往反应混合物中加入1N盐酸(3ml)，反应混合物用Celite过滤，用乙醇(30ml)洗涤该Celite，将滤液和洗涤液合并，加水，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂：氯仿/异丙醇＝19/1)，得到淡黄色结晶标题化合物0.094g(51％)。
熔点：170-225℃
质谱(CI，m/z)：370(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.20-0.25(m，1H)，0.40-0.46(m，1H)，0.63-0.69)(m，1H)，0.86-0.92(m，1H)，0.91(d；J＝5.9Hz，3H)，2.86(s，3H)，3.60(bs，1H)，4.26(dd；J＝14.7Hz，7.3Hz，1H)，4.40(dd；J＝14.7Hz，6.8Hz，1H)，5.67(d；J＝11.7Hz，1H)，5.72(d；J＝11.7Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.53(dd；J＝8.8Hz，5.4Hz，2H)，9.88(bs，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+15.8°(C＝1.00，MeOH)。
参考例1
7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
(a)3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯
往3-甲酰基-4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯5.79g(31.9mmol)和18-冠醚-6  0.41g(1.55mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液中加入叔丁醇钾3.94g(35.1mmol)，在室温下搅拌1小时。然后在50℃用30分钟时间滴加(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴5.71g(38.3mmol)，在回流下加热3小时。然后再加入叔丁醇钾0.36g(3.22mmol)和(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴0.48g(3.21mmol)，再加热1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，得到淡茶色油状标题化合物8.26g(100％)。
质谱(CI，m/z)：250(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm：0.25(dt；J＝8Hz.5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.71-0.80(m，1H)，0.82-0.89(m，1H)，1.00(d；J＝6Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，3.89(s，3H)，4.25(d；J＝7Hz，2H)，10.43(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+17.6°(C＝1.02，EtOH)。
(b)2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮
在室温下往3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯7.96g(31.9mmol)的乙酸(38ml)溶液中加入水合肼1.92g(38.4mmol)，在90℃搅拌1小时。反应完毕后将反应混合物冷却至室温，然后将其倒入到冰水中。过滤收集生成的粗结晶，用水洗涤后将其溶解在氯仿/甲醇(＝9/1)溶液中。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。往浓缩液中加入甲基/己烷，过滤收集析出的结晶，得到淡黄白色粉末结晶标题化合物7.02g(95.0％)。
质谱(CI，m/z)：232(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.22(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.64(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.86-0.95(m，2H)，0.98(d；J＝5Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，4.44(d；J＝7Hz，2H)，8.05(s，1H)，9.97(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+11.2°(C＝0.50，EtOH)。
(c)7-氯-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
往2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮6.95g(30.1mmol)中加入磷酰氯55ml(590mmol)，在90℃加热搅拌3.5小时。反应完毕后将反应混合物冷却至室温，然后将其滴加到冰水中。该水溶液用5N氢氧化钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液水洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。往浓缩液中加入己烷，过滤收集析出的结晶，得到淡黄色粉末结晶标题化合物6.90g(92.0％)。
质谱(CI，m/z)：250(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.29(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.54(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.73-1.02(m，5H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.44(d；J＝6Hz，2H)，9.15(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+12.3°(C＝1.01，EtOH)。
(d)7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
往氢化钠0.26g(10.8mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中滴加对氟苄基醇1.45g(11.5mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。接着，在室温下滴加7-氯-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪2.50g(10.0mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液，在回流下加热3小时。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后往所得浓缩液中加入己烷，过滤收集析出的结晶，得到粗结晶。使该粗结晶从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到淡褐色结晶标题化合物2.25g(66.4％)。
熔点：114-115℃
质谱(CI，m/z)：340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度：[a]D 20＝+17.9(C＝0.50，EtOH)。
参考例2
3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯
(a)4，5-二甲基-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯
往4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯25.02g(163mmol)和18-冠醚-63.19g(12.1mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入叔丁醇钾18.33g(164mmol)，在室温下搅拌1小时。然后加入(E)-2-甲基环丙基甲基溴(外消旋体)12.70g(85.2mmol)，在回流下加热7小时。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后残留物用柱色谱进行精制(溶剂∶甲苯)，得到茶色油状标题化合物(外消旋体)13.50g(71.6％)。
质谱(CI，m/z)：222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.67-0.93(m，2H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
(b)4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯
在下列条件下将4，5-二甲基-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯10.00g进行高压液体色谱，得到标题化合物〔(S，S)异构体〕3.33g及其对映体〔(R，R)异构体〕3.97g。
分离条件：
柱：CHIRALCEL OJ(50_×500mm，Daicel化学公司制)。
溶剂：己烷/2-丙醇(1000/1)。
流量：25ml/分钟。
标题化合物〔(S，S)异构体〕
质谱(CI，m/z)：222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+17.6°(C＝1.00，EtOH)。
对映体〔(R，R)异构体〕
质谱(CI，m/z)：222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.20(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2，01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.77(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝-17.0°(C＝1.01，EtOH)。
(c)3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯
往二甲基甲酰胺1.10g(15.0mmol)的甲苯(2ml)溶液中磷酰氯2.15g(14.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着加入4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯2.21g(10.0mmol)的甲苯(6ml)溶液，在80℃加热10小时。反应完毕后将反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后将各层分离，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用柱色谱进行精制(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物1.95g(78.2％)。
参考例3
7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
(a)7-(4-氟苄氧基)-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪(外消旋体)
用(E)-2-甲基环丙基甲基溴(外消旋体)代替(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴，其它与实施例1相同，进行反应，得到标题化合物，收率56％。
熔点：120-122℃
质谱(CI，m/z)：340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H))，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
(b)7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪
在下列条件下将7-(4-氟苄氧基)-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪(外消旋体)25.00g进行高压液体色谱，再用乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物〔(S，S)异构体〕8.54g及其对映体〔(R，R)异构体〕7.60g。
分离条件：
柱：CHIRALCEL OJ(50_×500mm，Daicel化学公司制)。
溶剂：己烷/乙醇(90/10)。
流量：25ml/分钟。
标题化合物〔(S，S)异构体〕
熔点：114-115℃。
质谱(CI，m/z)：340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12.2Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝+19.0°(C＝0.99，MeOH)。
对映体〔(R，R)异构体〕
熔点：114-115℃。
质谱(CI，m/z)：340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)：0.15(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.58-0.66(m，1H)，0.78-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，8.97(s，1H)。
旋光度：[α]D 20＝-18.8°(C＝0.98，MeOH)。
试验例1
质子·钾-腺苷三磷酸酶(H+·K+-ATPase)活性试验
用按照Sachs等人的方法〔J.Bio.Chem.，251，7690(1976)〕通过将新鲜的猪胃粘膜层进行均化，然后将均化物进行密度梯度超离心而制备的微粒体作为质子·钾-腺苷三磷酸酶标本。往按蛋白质浓度计算，含30-80μg/ml酶标本的0.75ml 70mM三盐酸缓冲液(5mM氯化镁，20mM氯化钾，pH＝6.85)中加入10μl试验化合物溶于二甲基亚砜中的溶液。所得混合物在200次/分钟的振荡条件下在37℃孵育45分钟。加入0.25ml 8mM的腺苷三磷酸二钠溶液使酶催反应开始。在该酶催反应进行20分钟后，加入1ml 10％三氯乙酸-活性炭(100mg)溶液，使反应停止。将反应液进行离心分离(4℃，3000rpm，15分钟)。将上清液中的腺苷三磷酸进行水解，所形成的无机磷酸按Yoda等人的方法〔Biochem.Biophys.Res.Commun.，40，880(1970)〕进行比色定量分析。此外，也同样测定不含氯化钾的反应液中无机磷酸的含量。通过从存在氯化钾时的无机磷酸的量减去不存在氯化钾时的无机磷酸的量来确定质子·钾-腺苷三磷酶(H+·K+-ATPase)活性。从对照样的活性值和各种浓度被测化合物的活性值求出抑制率(％)，从而求得对质子·钾-腺苷三磷酸的50％抑制浓度(IC50μg/ml)。结果表明实施例2的化合物显示出IC50为0.015μg/ml的优异活性。
试验例2
对鼠中胃酸分泌的抑制试验
在鼠禁食一晚后用乙醚将其麻醉。从其腹部正中切开，札紧幽门。将胃及十二指肠回复到体内原来的位置，然后将腹部切开部缝上。将试验化合物(0.3-10mg/ml)悬浮于含有0.5％羧甲基纤维素钠和0.4％吐温-80(商品名)的水溶液中。所得悬浮液用胃管按每kg重量1ml的比例经口对鼠给药。
结札4小时后让鼠吸入CO2气，使之安乐死。将腹部切开，取出胃。将胃中内容物收集在玻璃制的刻度离心管中，进行离心分离。测定上清液的体积(ml)和沉淀物的体积(ml)。超过0.5ml的沉淀物的量被视为粪便，并从数据中排除。
将100μl上清液倒入试管中，加入4ml蒸馏水，用0.01N氢氧化钠滴定至pH＝7.0。另外，在100μl 0.1N盐酸中加入4ml蒸馏水，并进行同样的滴定，作为标准酸浓度溶液。
按下列公式计算各参数：
(1)胃液酸浓度(mEq/l)
Figure C0180765100701
(2)胃酸排出量(AO)(μEq/hr)
＝胃液中上清液量(ml)×胃液酸浓度(mEq/l)/4
(3)抑制率(％)
Figure C0180765100711
根据最小二乘方作出各剂量的抑制率对对数剂量的剂量-抑制率曲线，从该曲线上计算出50％抑制剂量(ID50)。此外，根据Fieller公式求出95％可靠度极限。结果表明，实施例2的化合物显示出ID50小于10mg/kg的优异活性。
试验例3
对幽门螺杆菌的抗菌活性
通过用幽门螺杆菌9470、9472和9474菌株测定本发明化合物对幽门螺杆菌的MIC(最小发育抑制浓度)值来评价本发明化合物的抗菌活性。
在平板培养基上将幽门螺杆菌培养4天。使用由下述方法制得的培养基：将脑心浸液琼脂〔Brain Heart Infusion Agar(Difco公司制)〕溶解在规定量的蒸馏水中，在高压釜中灭菌后加入马血(日本生物材料公司制)，使其浓度为7％，然后使该混合物凝固。
在微需氧条件下将在37℃已培养4天的幽门螺杆菌悬浮于生理食盐水中，使其菌量约为108CFU/ml。将该悬浮液稀释100倍，取其中的约10μl接种在MIC测定用的培养基中。所用MIC测定用培养基的组成与前述培养基的组成相同。将本发明的化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，用灭菌蒸馏水稀释成2倍系列的稀释液。按1∶99的比例将该溶液与培养基混合，混合物在陪替氏培养皿中凝固后用作MIC测量用培养基。
按与前述培养相同的方式，将幽门螺杆菌在微需氧条件下在37℃培养3天。培养完毕后用肉眼观察接种部分的细菌生长情况。能使细菌不生长的本发明化合物的最小浓度规定为MIC(μg/ml)。其结果表明，实施例2的化合物显示出MIC小于12.5μg/ml的优异的抗菌活性。
制剂例1
片剂
实施例2的化合物                  30.0mg
乳糖                             144.0mg
玉米淀粉                         25.0mg
硬脂酸镁                         1.0mg
                                 200.0mg
将上述处方的粉末混合，用压片机压成每片200mg的片剂。必要时可对该片剂施涂糖衣或涂层。
发明效果
本发明的式(I)化合物或其药理上可接受的盐具有优异的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，并对幽门螺杆菌具有优异的抗菌作用，此外，作为药品，还具有优异的物性，因此，可有效地用作药物，尤其可有效地用作消化性溃疡、急性或慢性胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸过多症、Zollinger-Ellison综合征等溃疡性疾病的预防药和治疗药，或幽门螺杆菌感染症的预防药和治疗药。

Claims (23)

1.如下通式所示的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，
Figure C018076510002C1
式中：
R1代表C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；
R2代表C1-C6烷基；
R3代表羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子的取代基取代的C6-C10芳氧羰基；
R4代表可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素原子的取代基取代的C6-C10芳基；
A代表亚氨基、氧原子或硫原子。
2.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基。
3.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基。
4.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基。
5.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基。
6.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基。
7.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是C1-C4烷基。
8.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是C1-C2烷基。
9.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是甲基。
10.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基。
11.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基。
12.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基。
13.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C3脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基。
14.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基或乙酰氧基甲基。
15.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基。
16.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基。
17.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是苯基的选自2-、4-和6-位的位置被1或2个选自氟和氯的取代基取代的苯基。
18.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1或2个选自氟和氯的取代基取代的苯基。
19.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中A是氧原子或硫原子。
20.权利要求1-6任一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中A是氧原子。
21.选自下列的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐：
3-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪，和
7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪。
22.含有权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐的药物组合物。
23.权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐在制造用于溃疡性疾病的预防或治疗的药物中的应用。
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