CN1258363C - 尼莫地平贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及尼莫地平贴片，属于药物的剂型设计技术领域。本发明由依次层叠成一体的背衬膜、储药库层、速率控释膜、压敏胶层和保护膜组成；该储药库层由含尼莫地平10～20%与透皮促渗剂2～10%的交联的高分子材料制成的膜，其厚度为1.0～1.5mm；该压敏胶层为内含1～3%尼莫地平的交联的高分子材料制成的膜，其厚度为0.05～0.3mm。本发明的尼莫地平贴片可在胸前或耳后给药一次，动物试验表明可迅速达到稳态血药浓度，且可持续一周左右，显著提高了尼莫地平的生物利用度，且皮肤刺激性与过敏性试验符合相关规定。
Description
技术领域
本发明属于药物的剂型设计技术领域。特别涉及尼莫地平的剂型改良。
背景技术
脑血管疾病治疗药物尼莫地平(nimodipine)是第二代1，4-二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，由德国拜耳公司于1985年首先研发上市，商品名尼膜同，1988年12月28日通过美国FDA审批，能够选择性地扩张脑血管，兼有神经和精神药理活性，对冠脉也有较高选择性扩张作用，适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善，在轻、中度血管性痴呆的治疗方面也有较好的效果。临床主要用于蛛网膜下腔出血、偏头痛、脑卒中、突发性耳聋、轻中度高血压等疾病，现是预防和治疗脑血管疾病以及治疗老年痴呆的首选药物，其用量仅为长春胺的1/1000，脑复康的1/60。
尼莫地平常用的给药方式为静脉滴注和口服给药，前者主要用于急性期，5～10日后改为口服；而口服给药，由于半衰期短(消除t1/2约为1h)，需频繁给药，通常为一日3次，病人的依从性较差；且肝脏首过效应严重，口服生物利用度非常低(5％～13％)，因而成本高，不良反应发生率较高，临床作用受到极大限制。
发明内容
本发明的目的是为克服已有的尼莫地平采用静脉滴注和口服方式给药的不足之处，提出一种尼莫地平的透皮贴剂，可避免肝脏首过效应，迅速达到并长时保持稳态血药浓度，可显著提高其生物利用度，减少给药次数，降低其毒副作用，增强病人的顺应性，且使用方便可随时停药。
本发明提出的一种尼莫地平贴片，其特征在于，由依次层叠成一体的背衬膜、储药库层、速率控释膜、压敏胶层和保护膜组成；该储药库层由含尼莫地平10～20％与透皮促渗剂2～10％的交联的高分子材料如聚乙烯醇(PVA)、醋酸纤维素、三醋酸纤维素等之一制成的膜，其厚度为1.0～1.5mm。
该压敏胶层可为内含1～3％尼莫地平的交联的高分子材料如聚异丁烯、丙烯酸类、硅橡胶等之一制成的膜，其厚度为0.05～0.3mm。
该背衬膜为无渗透性的高分子材料如铝箔复合聚乙烯、聚氧乙烯、锦纶树脂、醋酸纤维素等之一制成的膜。
该速率控释膜可用高密度或低密度的聚乙烯薄膜或是改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)制成的具或不具微孔的膜。
该保护膜可采用铝箔复合聚乙烯膜。
上述的储药库层的制备方法包括以下步骤：
1)按比例称取尼莫地平、透皮促渗剂与相应的高分子材料，溶于乙酸乙酯或是环己烷中，形成储药库粘胶液；
2)将该储药库粘胶液用涂布机涂成厚度均匀的薄膜；
3)将该薄膜鼓风干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜。
上述压敏胶层的制备方法包括以下步骤：
1)按比例称取尼莫地平与相应的高分子材料，溶于乙酸乙酯或是环己烷中，形成接触粘胶层粘胶液；
2)将该粘胶液用涂布机涂成厚度均匀的薄膜；
3)经鼓风干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜。
本发明可将依次层叠的背衬层、储药库、控释膜、压敏胶层与保护膜，根据给药剂量冲切成圆形、方形或矩形贴片。
本发明的尼莫地平贴片可在胸前或耳后给药一次，动物试验表明可迅速达到稳态血药浓度，且可持续一周左右，显著提高了尼莫地平的生物利用度，且皮肤刺激性与过敏性试验符合相关规定。
附图说明
图1与图2为本发明的尼莫地平贴片结构图。
具体实施方式
本发明提出的尼莫地平贴片结合实施例及附图说明如下：
本发明的尼莫地平贴片的组成结构如图1、2所示，由依次层叠成一体的背衬膜1、储药库层2、速率控释膜3、压敏胶层4和保护膜5组成。各膜层的组成及制备方法实施例详细说明如下：
本发明的背衬膜1为无渗透性的高分子材料组成，可用铝箔复合聚乙烯膜、醋酸纤维素膜、锦纶树脂膜、聚四氟乙烯膜之一种，其厚度约为0.05～0.3mm；
本发明的储药库层2为含尼莫地平10～20％与透皮促渗剂2～10％交联的高分子材料组成，是以乙酸乙酯或是环己烷作为溶酶，尼莫地平固体微粒存在下的过饱和高聚物固溶体药库体系；其中，高分子材料可用丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、凝胶、琼脂、室温交联硅橡胶、聚乙烯醇(PVA)、醋酸纤维素、三醋酸纤维素等之一种，其厚度为1.0～1.5mm；其制备方法实施例的步骤包括：将储药库按比例10～20％称取尼莫地平与2～10％透皮促渗剂，溶于乙酸乙酯或是环己烷中，再加入相应的高分子材料，均匀混合，形成储药库粘胶液，用涂布机涂成厚度均匀的1.0～1.5mm薄膜，送入鼓风干燥箱中干燥1h(小时)，温度在60℃左右，整个过程不能出现析晶及失透现象，否则说明过饱和状态已转为饱和状态，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜。
本发明的速率控释膜3可用高密度或低密度的聚乙烯薄膜或是改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)组成，具有微孔(如图1所示)或不具微孔(如图2所示)，其厚度约为0.05～0.3mm。
本发明的压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05～0.3mm；可用聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯之一种，内含1～3％的尼莫地平作速释部分；其制备方法实施例的步骤包括：将压敏胶层按比例称取1～3％的尼莫地平，溶于乙酸乙酯或是环己烷中，再加入相应的高分子材料，均匀混合，形成接触粘胶层粘胶液，用涂布机涂成厚度均匀的0.05～0.3mm薄膜，送入鼓风干燥箱中干燥1小时，温度在60℃左右，涂膜液干燥后均形成过饱和固溶体系透明薄膜。
本发明的保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05～0.3mm。
将上述背衬层、储药库、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为4～8cm2的圆形、方形或矩形的贴片。
本发明的尼莫地平贴片，能使尼莫地平缓慢且恒速地释放，与常规的口服制剂比较，当实验动物为大白鼠时，在相同剂量下：尼莫地平40mg时，口服尼莫地平的t1/2为1.45h，AUC为2.45ng.ml-1.h-1，生物利用度仅为12.01％；尼莫地平贴片的t1/2为18.96h，AUC为22.77ng.ml-1.h-1，生物利用度为89.97％。本发明的尼莫地平贴片与现有技术相比，具有治疗效果更好，不良反应更少，疗程更短，治疗费用更低，使用更简便等优点，是一种理想的透皮吸收贴片。
实施例1：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm；储药库层2为含尼莫地平10％与透皮促渗剂2％交联的丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物，其厚度为1.5mm；速率控释膜3采用高密度具有微孔的聚乙烯薄膜，其厚度约为0.3mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用聚异丁烯，内含3％的尼莫地平作速释成分；保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、储药库、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为8cm2的圆形贴片。
实施例2：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用醋酸纤维素膜，其厚度约为0.1mm；储药库层2为含尼莫地平12％与透皮促渗剂4％交联的丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物，其厚度为1.4mm；速率控释膜3采用具有微孔的改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)薄膜，其厚度约为0.2mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.1mm，采用硅橡胶，内含2％的尼莫地平作速释成分；保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.2mm。将上述背衬层、储药库、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为6cm2的方形贴片。
实施例3：其组成结构如图2所示，其中：背衬膜1采用锦纶树脂膜，其厚度约为0.2mm；储药库层2为含尼莫地平16％与透皮促渗剂7％室温交联硅橡胶，其厚度为1.2mm；速率控释膜3采用不具有微孔的低密度的聚乙烯薄膜，其厚度约为0.07mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.1mm；采用聚丙烯酸酯，内含3％的尼莫地平作速释成分；保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.2mm。将上述背衬层、储药库、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为5cm2的方形贴片。
实施例4：其组成结构如图2所示，其中：背衬膜1采用聚四氟乙烯膜，其厚度约为0.3mm；储药库层2为含尼莫地平20％与透皮促渗剂10％交联的丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物，其厚度为1.0mm；速率控释膜3采用不具有微孔的低密度聚乙烯薄膜，其厚度约为0.05mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.1mm，采用聚丙烯酸酯，内含3％的尼莫地平作速释成分；保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.3mm。将上述背衬层、储药库、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为4cm2的矩形贴片。
Claims (4)
1、一种尼莫地平贴片，其特征在于，由依次层叠成一体的背衬膜、储药库层、速率控释膜、压敏胶层和保护膜组成；该储药库层由含尼莫地平10～20％与透皮促渗剂2～10％的交联的高分子材料制成的膜，其厚度为1.0～1.5mm；该压敏胶层为内含1～3％尼莫地平的交联的高分子材料制成的膜，其厚度为0.05～0.3mm。
2、如权利要求1所述的尼莫地平贴片，其特征在于，该背衬膜为无渗透性的高分子材料制成的膜；该速率控释膜采用高密度或低密度的聚乙烯薄膜或是改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物制成的具或不具微孔的膜；该保护膜采用铝箔复合聚乙烯膜。
3、一种制备尼莫地平贴片的储药库层的方法，包括以下步骤：
1)按比例称取尼莫地平、透皮促渗剂与相应的高分子材料，溶于乙酸乙酯或是环己烷中，形成储药库粘胶液；
2)将该储药库粘胶液用涂布机涂成厚度均匀的薄膜；
3)将该薄膜鼓风干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜。
4、一种制备尼莫地平贴片的压敏胶层的方法，包括以下步骤：
1)按比例称取尼莫地平与相应的高分子材料，溶于乙酸乙酯或是环己烷中，形成接触粘胶层粘胶液；
2)将该粘胶液用涂布机涂成厚度均匀的薄膜；
3)经鼓风干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜。
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