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CN1257491A - 4－四氢吡啶基嘧啶衍生物 - Google Patents

4－四氢吡啶基嘧啶衍生物 Download PDF

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CN1257491A
CN1257491A CN98805422A CN98805422A CN1257491A CN 1257491 A CN1257491 A CN 1257491A CN 98805422 A CN98805422 A CN 98805422A CN 98805422 A CN98805422 A CN 98805422A CN 1257491 A CN1257491 A CN 1257491A
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Abstract

式(Ⅰ)所示的4－四氢吡啶基嘧啶或其可药用盐(式中,Ar表示由选自卤素原子、具有1－5个碳原子的烷基、具有1－5个碳原子的烷氧基和三氟甲基的1－3个取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基,R1表示氢原子、具有1－5个碳原子的烷基、氨基或者被1或2个具有1－5个碳原子的烷基取代的氨基,R2表示具有1－5个碳原子的烷基、具有4－7个碳原子的环烷基烷基,具有2－5个碳原子的烯基或具有2－5个碳原子的炔基,X1、X2和X3表示相同或不同的氢原子、卤素原子、具有1－5个碳原子的烷基、具有1－5个碳原子的烷氧基、具有1－5个碳原子的硫代烷基、氨基或者被1或2个具有1－5个碳原子的烷基取代的氨基。)提供一种对于被认为有CRF参与的疾病例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑浮肿、头部外伤、炎症、与免疫有关的疾病等有效的化合物。

Description

4-四氢吡啶基嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、脑梗塞、脑缺血、脑浮肿、头部外伤、炎症、与免疫有关的疾病等有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)参与的疾病的治疗剂。
背景技术
CRF是由41个氨基酸构成的激素(Science，213，1394-1397，1981；J.Neurosci.，7，88-100，1987)，在对于紧张状态的生物体反应中起着重要作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。CRF通过2条途径作用，一条途径是通过下丘脑-垂体-肾上腺系统作用于末梢的免疫系统、交感神经系统，另一条途径是作为神经传导物质在中枢神经系统发生作用(in Corticotropin Releasing Factor：Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide，29-52页，1990)。对于除去垂体的大鼠和正常大鼠，在脑室内投给CRF后，两种大鼠均出现焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；BrainRes.Rev.，15，71-100，1990).也就是说，CRF参与下丘脑-垂体-肾上腺系统并作为神经传导物质在中枢神经系统中作用。
在1991年Owens和Nemeroff的综述中归纳整理了与CRF有关的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。也就是说，CRF参与抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、炎症、与免疫有关的疾病等。最近有报告指出CRF还与癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑浮肿、头部外伤有关(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.，744，166-170.1997)，因而CRF受体拮抗药作为这些疾病的治疗剂是有效的。
本发明的目的在于提供一种CRF拮抗药，它作为抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑浮肿、头部外伤、炎症、与免疫有关的疾病等有CRF参与的疾病的治疗剂或预防剂是有效的。
发明公开
本发明者对4-四氢吡啶基嘧啶衍生物进行了悉心的研究，结果发现了对CRF受体具有较高亲和性的4-四氢吡啶基嘧啶衍生物，从而完成了本发明。
以下说明本发明。
本发明为式〔I〕所表示的4-氢吡啶基嘧啶衍生物或其可药用盐。
Figure A9880542200051
(式中，Ar表示由选自卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3个取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基(フラニル)，R1表示氢原子、具有1～5个碳原子的烷基、氨基或者被1或2个具有1～5个碳原子的烷基取代的氨基，R2表示具有1～5个碳原子的烷基、具有4～7个碳原子的环烷基烷基，具有2～5个碳原子的烯基或具有2～5个碳原子的炔基，X1、X2和X3表示相同或不同的氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基、具有1～5个碳原子的硫代烷基、氨基或者被1或2个具有1～5个碳原子的烷基取代的氨基。)
在本发明中，Ar的取代位置为四氢吡啶环的4位或5位。由选自卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3个取代基取代的苯基是指例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-三氟甲基苯基等。具有1～5个碳原子的烷基表示直链状或支链状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。具有4～7个碳原子的环烷基烷基是指环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基等。被1或2个具有1～5个碳原子的烷基取代的氨基是指例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基等。具有2～5个碳原子的炔基表示直链状或支链状的炔基，例如炔丙基、2-丁炔基等。卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。具有1～5个碳原子的烷氧基表示直链状或支链状的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。具有1～5个碳原子的硫代烷基表示直链状或支链状的硫代烷基，例如硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代异丙基、硫代丁基、硫代异丁基、硫代戊基、硫代异戊基等。
另外，本发明中的可药用盐是指例如与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸形成的盐等。
作为式〔I〕中优选的取代基，例如R1为甲基，R2为乙基、环丙基甲基、烯丙基或炔丙基，X1为氢原子，X2为在苯环上2位取代的卤素原子或硫代甲基，X3为在苯环上4位取代的异丙基或二甲氨基。再有，Ar是在四氢吡啶环的4位取代时，Ar优选为被1个卤素原子取代的苯基，Ar是在四氢吡啶环的5位取代时，Ar优选为碳原子数1-5的烷基在2位取代的苯基。
式〔I〕的化合物可以按照下述制备方法制备〔在下述反应式中Ar、R1、R2、X1、X2和X3与上述相同；R3表示氢原子或R2；R4和R5表示相同或不同的具有1～5个碳原子的烷基，或连在一起与相连的氧原子一同表示1，2-亚乙基二氧基或1，3-亚丙基二氧基，R4O和R5O的结合位置为3位或4位的同一碳原子；X4表示氯原子、溴原子或碘原子；X5表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子；Y表示酰基(乙酰基、苯甲酰基等)、烷氧基羰基(乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、具有1～5个碳原子的烷基或苯甲基。〕
<制备方法1>
Figure A9880542200071
步骤A：在碱存在条件下，使1，2，3，6-四氢吡啶化合物(1)与2，4-二氯嘧啶化合物(2)在惰性溶剂中反应，得到式(3)的化合物。这里碱是指例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇化物，氨基钠、二异丙氨基锂等金属氨基化物等。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，乙腈、水或其混合溶剂等。
步骤B：在碱存在条件下或没有碱存在的条件下，使式(3)的化合物与苯胺化合物(4)在惰性溶剂中反应，得到化合物(5)。这里碱是指例如三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇化物，氨基钠、二异丙氨基锂等金属氨基化物等。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类，乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等。
<制备方法2>
步骤C：在碱存在条件下使化合物(6)与卤化物(7)在惰性溶剂中反应，生成本发明化合物(8)，其中化合物(6)是R3为氢原子时的化合物(5)。这里碱是指三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇化物，氨基钠、二异丙氨基锂等金属氨基化物等。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类，乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，二甲基亚砜、乙腈、水或其混合溶剂等。
<制备方法3>
Figure A9880542200091
以式(9)所示的化合物为原料也可以得到本发明的化合物。也就是说，以式(9)所示的化合物与2，4-二氯嘧啶化合物(2)为原料，按照上述步骤A、B以及R3为氢原子时继续的步骤C，可以得到缩酮化合物(10)。
步骤D：然后，通过在惰性溶剂中用酸处理缩酮化合物(10)得到酮化合物(11)。这里惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类，乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，水或其混合溶剂。酸是指例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，p-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸等有机酸类。
步骤E：使酮化合物(11)以及式(12)的化合物与金属试剂反应得到的式(12)化合物的金属化合物在惰性溶剂中反应，得到醇化合物(13)。这里金属试剂是指例如镁、锂等金属，正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂等有机锂化合物等。惰性溶剂是指例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类。
步骤F：然后，通过在酸性条件下使醇化合物(13)脱水，或将醇化合物(13)转变为活性体后使之在碱性条件下反应，可以得到本发明化合物(8)。其中在酸性条件下脱水是指使用例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，水或其混合溶剂等作为惰性溶剂；使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，氯化氢、溴化氢等卤化氢，对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、甲酸等有机酸类作为酸进行反应。活性体是指醇化合物(13)的羟基的磺酰化产物或酰化产物，或者是醇化合物(13)的羟基被卤素原子取代的产物。这些活性体可以用乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤化物，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类作为惰性溶剂；用三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等胺类，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，氨基钠、二异丙氨基锂等金属氨基化物等作为碱；使甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰氯类，乙酰氯等有机碳酰氯，醋酸酐、三氟醋酸酐等有机羧酸酐，磺酰氯或磷酰氯等卤化剂等与醇化合物(13)进行反应得到。在碱性条件下反应是指用例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤化物，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类作为惰性溶剂；使上述醇化合物(13)的活性体与例如三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯等胺类，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，氨基钠、二异丙氨基锂等金属氨基化物，叔丁醇钾等醇化物等碱作用。
另外，制备方法1中所使用的式(1)的化合物可以是公知的，或者也可以按照下述方法由式(14)的酮化合物制备。
Figure A9880542200111
酮化合物(14)的保护基Y为烷氧基羰基、酰基、磺酰基的场合，按照上述步骤E和F以及相同的条件可以生成式(16)的化合物。也就是说，式(12)的化合物与金属试剂反应得到式(12)的化合物的金属化合物，使该金属化合物与酮化合物(14)反应得到醇化合物(15)，当酸使用的是例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸、三氟醋酸、甲酸、甲磺酸等有机酸、氯化氢的二噁烷溶液或乙酸乙酯溶液等时，可以通过同时或分阶段进行脱水反应和脱保护反应转变为Y为氢原子时的式(16)的化合物〔即式(1)的化合物〕。这时，在最初只进行脱水反应的场合，即使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等无机碱等进行Y的脱保护，同样可以转变为Y为氢原子时的式(16)的化合物。另外，与步骤F的场合相同将式(15)的醇转变为活性体后进行脱水时，可以通过上述酸或碱除去保护基。
步骤G：酮化合物(14)的保护基Y为具有1～5个碳原子的烷基或苯甲基时，经过步骤E和F后，在氯甲酸乙酯等卤代乙酸烷基酯和碳酸钠、碳酸钾等无机碱或三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺等有机碱存在条件下或没有这些物质存在的条件下使该保护基进行反应，转变为烷氧基羰基后，与上述相同在碱或酸的条件下脱保护，可以得到式(1)所示的化合物。
本发明的化合物作为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂是有效的。基于其目的，本发明的化合物可以添加常用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等按照常用的制剂技术制成片剂、烷基、胶囊剂、颗粒剂、粉基、液体制剂、乳剂、悬浊剂、注射剂等。
本发明的化合物对于成人患者可以0.1～500mg/日1日1次或分数次口服给药或非口服给药。其给药量可以根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状适当增减。
实施本发明的最佳方案
以下结合实施例和试验例具体说明本发明。实施例1
2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐的合成
(1)用4ml乙醇溶解2，4-二氯-6-甲基嘧啶415mg，置冰水中冷却。向该溶液中加入4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐503mg和二异丙基乙胺664mg，在冰冷的条件下搅拌一夜。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)精制残渣，从而得到4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶的结晶491mg。
(2)将4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶466mg、2-溴-4-异丙苯胺盐酸盐408mg及二异丙基乙胺232mg在5ml乙二醇中加热回流1小时。向饱和碳酸氢钠水溶液中注入反应液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制残渣，从而得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶的非晶形物质458mg。
(3)将2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶453mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，然后加入60％氢化钠/油51mg，室温下搅拌1小时。向该混合物中加入碘乙烷214mg，室温下搅拌一夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制残渣。得到的游离胺型化合物通过甲醇中4N HCl/乙酸乙酯处理成为盐酸盐，用乙醚使之析出结晶，从而得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐325mg。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表1所述。实施例2
2-[N-(2，4-二甲氧基苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶的合成
将与实施例1同样由2，4-二氯-6-甲基嘧啶和4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶得到的4-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-氯-6-甲基嘧啶500mg、N-乙基-2，4-二甲氧基苯胺281mg在乙二醇2ml中用1.5小时加热到170℃。向饱和碳酸氢钠水溶液中注入反应液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，然后采用乙醚重结晶，从而得到2-[N-(2，4-二甲氧基苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶360mg。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表1所述。实施例3
2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶盐酸盐的合成
(1)将与实施例1同样由2，4-二氯-6-甲基嘧啶和4-(1，3-二氧戊环-2-基)哌啶得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶14.25g溶解在四氢呋喃75ml中，加入4N盐酸75ml，室温下搅拌6小时。在减压的条件下，将反应溶液浓缩至约80ml，将其注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝7∶1～6∶1)精制残渣，得到油状的2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶12.93g。
(2)3-溴代氯苯427mg、镁27mg和微量的碘在5ml四氢呋喃中加热回流1小时。将反应液在冰水浴中冷却后，滴加到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶321mg的四氢呋喃3ml溶液中，继续保持冰水浴1小时，室温下搅拌1小时。再次在冰水浴中冷却反应液，滴加饱和氯化铵水溶液，室温下搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶238mg。
(3)向2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶170mg中加入三氟醋酸1.25ml，室温下搅拌2天。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制残渣。将得到的游离胺型化合物通过甲醇中4N HCl/乙酸乙酯处理成为盐酸盐，用异丙醇-二异丙醚重结晶，从而得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶盐酸盐131mg。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表1所述。实施例42-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶的合成
(1)在冷却到-15℃的条件下，用10分钟向呋喃136mg的四氢呋喃1ml溶液中滴加1.63M的正丁基锂的正己烷溶液0.9ml，在5℃下搅拌20分钟。在冷却到-15℃条件下用10分钟向该反应液中滴加2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶432mg的四氢呋喃2ml溶液，在-15℃-0℃之间搅拌30分钟。然后在室温下搅拌1小时后，在冰水浴条件下滴加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶279mg。
(2)向2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶104mg、三乙胺85mg及4-二甲氨基吡啶13mg的二氯甲烷1ml溶液中，在冰水浴条件下滴加甲磺酰氯48mg的二氯甲烷0.5ml溶液，搅拌15分钟后，进一步在室温下搅拌2小时。向饱和碳酸氢钠水溶液中注入反应液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，从而得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶70mg。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表1所述。实施例52-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶的合成
(1)按照与实施例4(1)同样的操作，使用噻吩168mg及2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶432mg得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶228mg。
(2)将2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶166mg在99％的甲酸0.5ml中室温下搅拌2小时。向饱和碳酸氢钠水溶液中注入反应液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，从而得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶132mg。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表1所述。
表1
  化合物No.*1   实施例No.*2     Ar     X1     X2    X3   R1     R2     盐     m.p.(重结晶溶剂*3)(℃)
  1-01     1     Ph     2-Br     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     123.5-126.5(Et2O*4)
  1-02     1     3-F-Ph     2-Br     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     117.5-120.0(AcOEt*4)
  1-03     1     3-F-Ph     2-Br     4-i-Pr     H   Me     CH≡C-CH2     HCl     118.5-123.5(AcOEt/IPE*4)
  1-04     1     3-F-Ph     2-Br     4-t-Bu     H   Me     Et     HCl     137.0-142.0(IPA/IPE)
  1-05     1     3-F-Ph     2-I     4-i-Pr     H   Me     Et   H2SO4     248.0-249.0(EtOH)
  1-06     1     3-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     125.0-128.0(IPA/IPE)
  1-07     2     3-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H   Me     c-PrCH2     HCl     164.0-174.0(AcOEt)
  1-08     1     3-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H   Me     CH≡C-CH2     HCl     92.0-95.0(AcOEt/Et2O*4)
  1-09     1     3-F-Ph     2-MeS     4-t-Bu     H   Me     Et     HCl     144.0-148.0(AcOEt)
  1-10     1     3-F-Ph     2-EtS     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     138.0-140.5(AcOEt*4)
  1-11     1     3-F-Ph     2-i-PrS     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     112.0-117.0(AcOEt/Et2O*4)
  1-12     1     3-F-Ph     2-Br     4-Me2N     H   Me     Et     HCl     116.0-119.0(AcOEt*4)
  1-13     2     3-F-Ph     2-MeO     4-MeO     H   Me     Et     -     127.0-129.0(Et2O)
  1-14     2     3-F-Ph     2-Me     4-Me     6-Me   Me     Et     HCl     126.5-129.0(AcOEt/IPE*4)
  1-15     3     4-F-Ph     2-Br     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     183.0-185.0(IPA/IPE)
  1-16     1     4-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H   Me     Et     HCl     136.0-139.0(IPA/IPE )
  1-17     1     4-F-Ph     2-Br     4-Me2N     H   Me     Et     HCl     121.5-124.0(IPA/IPE)
  1-18     2     4-F-Ph     2-MeO     4-MeO     H   Me     Et     -     181.5-182.5(AcOEt)
表1(续)
   化合物No.*   实施例No.*2     Ar     X1     X2     X3     R1     R2     盐     m.p.(重结晶溶剂*3)(℃)
    I-19     2     4-F-Ph     2-Me     4-Me     6-Me     Me     Et     HCl     131.0-134.0(IPA/IPE)
    I-20     3     3，4-F2-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     173.0-174.0(IPA/IPE)
    I-21     1     3，4-F2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     128.5-131.5(IPA/IPE)
    I-22     1     3，4-F2-Ph     2-Br     4-Me2N     H     Me     Et     HCl     108.0-111.0(IPA/IPE)
    I-23     2     3，4-F2-Ph     2-MeO     4-MeO     H     Me     Et     -     162.0-162.5(AcOEt)
    I-24     2     3，4-F2-Ph     2-Me     4-Me     6-Me     Me     Et     HCl     128.0-130.5(IPA/IPE)
    I-25     1     3，5-F2-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     126.0-131.0(EtOH/IPE)
    I-26     1     3，5-F2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     127.5-132.0(AcOEt*4)
    I-27     1     3，5-F2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     CH≡C-CH2     HC1     115.0-120.0(AcOEt/Et2O*4)
    I-28     1     3-Cl-Ph     2-Br     4-Me     H     Me     Et     HCl     140.0-140.5(IPA/IPE)
    I-29     1     3-Cl-Ph     2-Br     4-n-Pr     H     Me     Et     HCl     156.0-156.5(IPA/IPE)
    I-30     3     3-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     173.5-175.0(IPA/IPE)
    I-31     1     3-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     CH≡C-CH2     HCl     113.0-118.0(AcOEt/IPE*4)
    I-32     1     3-Cl-Ph     2-Br     4-t-Bu     H     Me     Et     HCl     145.0-150.0(IPA/IPE)
    I-33     1     3-Cl-Ph     2-Br     4-Me2N     H     Me     Et     -     非晶形*5
    I-34     1     3-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     124.5-127.5(IPA/IPE)
    I-35     2     3-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     c-PrCH2     HCl     163.5-173.5(AcOEt)
    I-36     1     3-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     CH≡C-CH2     HCl     105.0-110.0(AcOEt/IPE*4)
    I-37     1     3-Cl-Ph     2-Me     4-Et2N     H     Me     Et     2HCl     非晶形*6
    I-38     2     3-Cl-Ph     2-MeO     4-MeO     H     Me     Et      -     133.0-134.5(Et2O)
表1(续)
    化合物No.*   实施例No.*2     Ar     X1     X2     X3     R1    R2     盐     m.p.(重结晶溶剂*3)(℃)
    I-39     2     3-Cl-Ph     2-Me     4-Me     6-Me     Me    Et     HCl     120.0-122.5(IPA/IPE)
    I-40     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    Me     HCl     106.0-109.0(AcOEt*4)
    I-41     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    Et     -     91.0-92.0(Hex)
    I-42     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    n-Pr     HCl     137.0-140.0(AcOEt*4)
    I-43     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    n-Pen     HCl     118.0-120.5(AcOEt*4)
    I-44     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    i-Bu     HCl     124.0-127.0(AcOEt*4)
    I-45     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    CH2＝CH-CH2     HCl     109.0-112.0(AcOEt*4)
    I-46     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me    CH≡C-CH2     HCl     120.5-123.0(AcOEt*4)
    I-47     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     H    Et     -     非晶形*7
    I-48     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-c-Pen     H     Me    Et     HCl     133.0-138.0(EtOH/IPE)
    I-49     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     i-Pr    Et     -     非晶形*8
    I-50     1     4-Cl-Ph     2-MeS     4-n-Pr     H     Me    Et     HCl     125.0-128.5(AcOEt*4)
    I-51     1     4-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me    Et     HCl     134.5-135.0(AcOEt*4)
    I-52     1     4-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me    CH≡C-CH2     HCl     111.0-115.5(AcOEt/Et2O*4)
    I-53     1     4-Cl-Ph     2-MeS     4-n-Bu     H     Me    Et     HCl     120.0-123.0(AcOEt*4)
    I-54     2     4-Cl-Ph     2-MeS     4-c-Pen     H     Me    Et     HCl     131.5-136.5(EtOH/IPE)
    I-55     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-Me2O     H     Me    Et     HCl     115.5-118.5(IPA/IPE)
    I-56     1     4-Cl-Ph     2-Cl     4-Cl     H     Me    Et     HCl     112.0-114.0(IPA/IPE)
    I-57     1     4-Cl-Ph     2-Br     4-Br     H     Me    Et     HCl     111.0-114.0(IPA/IPE)
    I-58     2     4-Cl-Ph     2-MeO     4-MeO     H     Me    Et     -     159.0-159.5(Et2O)
    I-59     2     4-Cl-Ph     2-Me     4-Me     6-Me     Me    Et     HCl     125.0-127.0(IPA/IPE)
表1(续)
    化合物No.*   实施例No.*2     Ar     X1     X2     X3     R1     R2     盐     m.p.(重结晶溶剂*3)(℃)
    I-60     1     4-Br-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     118.5-121.5(IPA)
    I-61     1     3，4-Cl2-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     126.5-129.5(IPA/IPE)
    I-62     1     3，4-Cl2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     116.5-119.0(IPA/IPE)
    I-63     1     3，4-Cl2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     CH≡C-CH2     HCl     122.5-127.5(AcOEt/Et2O*4)
    I-64     2     3，4-Cl2-Ph     2-MeO     4-MeO     H     Me     Et     -     154.0-155.5(Et2O)
    I-65     2     3，4-Cl2-Ph     2-Me     4-Me     6-Me     Me     Et     HCl     115.0-118.0(AcOEt/Et2O*4)
    I-66     1     3-CF3-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     127.0-130.0(IPA/IPE)
    I-67     1     3-CF3-Ph     2-Br     4-Me2N     H     Me     Et     HCl     106.5-109.5(IPA/IPE)
    I-68     1     3-CF3-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     115.0-117.5(IPA/IPE)
    I-69     1     3-CF3-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     CH≡C-CH2     HCl     106.5-111.5(AcOEt/Et2O*4)
    I-70     2     3-CF3-Ph     2-MeO     4-MeO     H     Me     Et     HCl     108.0-110.0(IPA/IPE)
    I-71     2     3-CF3-Ph     2-Me     4-Me     6-Me     Me     Et     HCl     107.5-110.0(Et2O*4)
    I-72     3     2-Me-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     176.5-179.0(IPA/IPE)
    I-73     3     3-Me-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     162.0-165.0(IPA/IPE)
    I-74     3     4-Me-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     161.0-164.0(IPA/IPE)
    I-75     3     2-MeO-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     160.0-160.5(IPA/IPE)
    I-76     3     3-MeO-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     149.0-152.0(IPA/IPE)
    I-77     3     4-MeO-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     134.5-135.0(IPA/IPE)
    I-78     5     2-Thi*9     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     -     非晶形*10
    I-79     4     2-Fur*11     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     -     非晶形*12
*1：化合物编号。
*2：合成时所用的实施例号。
*3：重结晶溶剂：Et2O＝乙醚，IPA＝异丙醇，IPE＝二异丙醚，AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷。
*4：结晶溶剂。
*5：NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(3H，s)，2.40-2.61
(2H，m)，2.98(6H，s)，3.52-4.28(6H，m)，5.79(1H，s)，6.10
(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.9Hz)，
7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.42(4H，m)
EIMS m/e：525(M+)，446(100％)
*6*NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.00-1.67(9H，m)，1.80-3.00(8H，m)，
3.00-4.40(10H，m)，5.75-8.10(9H，m)
EIMS m/e；489(M+，100％)
*7：NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18-1.33(3H，m)，1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，
2.45-2.63(2H，m)，2.91(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.50-4.30(6H，
m)，5.92(1H，d，J＝6.0Hz)，6.04-6.16(1H，m)，7.14-7.26(2H，
m)，7.31(4H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.96(1H，d，J＝6.0Hz)
FABMS m/e：511(MH+，100％)
*8：NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(6H，br d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，t，
J＝7.0)，1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.40-2.75(3H，m)，2.92(1H，
sept，J＝7.0Hz)，3.50-4.28(6H，m)，5.79(1H，s)，6.00-6.11
(1H，m)，7.11-7.24(2H，m)，7.30(4H，s)，7.50(1H，s)
EIMS m/e：552(M+)，473(100％)
*9：2-噻吩基
*10：NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(6H，d，
J＝7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.43-2.60(2H，m)，2.93(1H，sept，
J＝7.0Hz).3.60-4.30(6H，m)，5.80(1H，s)，6.03-6.15(1H，m)，
6.92-7.00(2H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.51(1H，s)
CIMS m/e：497(MH+，100％)
*11：2-呋喃基
*12：NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(6H，d，
J＝6.9Hz)，2.21(3H，s)，2.31-2.47(2H，m)，2.92(1H，sept，
J＝6.9Hz)，3.55-4.30(6H，m)，5.79(1H，s)，6.13-6.25(2H，m)，
6.37(1H，dd，J＝3.3，1.8Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34(1H，d，
J＝1.8Hz)，7.51(1H，s).
FABMS m/e：481(MH+，100％)
实施例6
2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐的合成
(1)在冰水浴条件下，向溴代苯4.73g和镁0.79g在四氢呋喃50ml中制备的格氏试剂溶液中滴加N-叔丁氧基羰基-3-氧哌啶5.00g的四氢呋喃10ml溶液。室温下搅拌1小时后，在冰水浴后的反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液100ml。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到N-叔丁氧基羰基-3-羟基-3-苯基哌啶4.21g。
(2)向N-叔丁氧基羰基-3-羟基-3-苯基哌啶3.63g加入三氟醋酸49.2ml，室温下搅拌1夜后，再加热回流5小时。减压浓缩反应液，用10ml二氯甲烷溶解残渣后，加入4N HCl/二噁烷6ml，再次减压浓缩。
用乙醇35ml溶解这些残渣，加入二异丙乙胺5.16g和2，4-二氯-6-甲基嘧啶2.60mg，在冰水浴的条件下搅拌一夜。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到4-(5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶的结晶2.17mg。
(3)将4-(5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶1.10g、2-溴-4-异丙苯胺盐酸盐0.97g及二异丙乙胺0.50g在乙二醇5ml中加热回流1小时。向饱和碳酸氢钠水溶液中注入反应液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到非晶形物质2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶1.32g。
(4)将2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶1.21g溶解于N，N-二甲基甲酰胺12ml中，加入60％氢化钠/油136mg，室温下搅拌1小时。向该混合物中加入碘乙烷570mg，室温下搅拌一夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶丙酮＝9∶1)精制残渣。将得到的游离胺型化合物通过甲醇中4N HCl/乙酸乙酯处理成为盐酸盐，采用乙醚使之析出结晶，得到2-[N-(2-溴-4-异丙苯基)-N-乙氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐1.02g。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表2所述。实施例72-[N-(4-异丙基-2-甲基硫苯基)-N-乙氨基]-4-[5-(2-甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶盐酸盐的合成
将与实施例6同样由N-叔丁氧基羰基-3-氧哌啶、2-甲苯基溴化镁、2，4-二氯-6-甲基嘧啶得到的4-[5-(2-甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶905mg、N-乙基-4-异丙基-2-甲基硫苯胺632mg在乙二醇10ml中在170℃加热1.5小时。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，采用减压的方法浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)精制残渣。将得到的游离胺型化合物通过二氯甲烷中4规定HCl/乙酸乙酯处理成为盐酸盐，采用乙酸乙酯∶乙醚进行重结晶，得到2-[N-(4-异丙基-2-甲基硫苯基)-N-乙氨基]-4-[5-(2-甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶盐酸盐1.05g。
本化合物及用同样方法得到化合物的构造和物理性质数据如表2所述。
表2
Figure A9880542200241
    化合物No.*1   实施例No.*2     Ar     X1     X2     X3     R1     R2     m.p.(重结晶溶剂*3)(℃)
    2-01     6     Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     137.5-143.5(IPA/IPE)
    2-02     6     3-F-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     167.0-171.0(IPA/IPE)
    2-03     6     3-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     140.0-142.0(AcOEt/Et2O)
    2-04     6     4-F-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     121.5-122.5(IPA/IPE)
    2-05     6     4-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     144.0-146.5(AcOEt/Et2O)
    2-06     6     4-F-Ph     2-Br     4-Me2N     H     Me     Et     HCl     115.0-120.0(IPA/Hex*4)
    2-07     6     4-F-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     CH≡C-CH2     -     100.5-102.0(IPE)
    2-08     6     3-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     165.0-169.5(IPA/IPE)
    2-09     6     3-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     140.5-146.5(AcOEt/Et2O)
    2-10     6     4-Cl-Ph     2-Br     4-i-Pr     H     Me     Et     -     非晶形*5
    2-11     6     4-Cl-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     135.5-140.0(AcOEt/Et2O*4)
    2-12     7     3，4-F2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     127.5-130.0(IPA/IPE)
    2-13     7     3，5-F2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     131.5-135.0(AcOEt/Et2O*4)
    2-14     7     3，4-Cl2-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     106.0-109.0(AcOEt*4)
    2-15     7     2-Me-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     128.0-131.5(AcOEt/Et2O*4)
    2-16     7     2-Et-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     142.0-146.0(AcOEt/EtOH)
    2-17     7     2-i-Pr-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     136.0-140.0(AcOEt/EtOH)
    2-18     7     3-Me-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     116.5-119.0(AcOEt/Et2O*4)
    2-19     7     4-Me-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     147.5-151.5(IPA/AcOEt*4)
    2-20     7     4-MeO-Ph     2-MeS     4-i-Pr     H     Me     Et     HCl     110.5-115.0(IPA/IPE*4)
*1：化合物编号。
*2：合成时所用的实施例号。
*3：重结晶溶剂∶Et2O＝乙醚，IPA＝异丙醇，IPE＝异丙醚，AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷。
*4：结晶溶剂。
*5：
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(6H，d，
J＝6.9Hz)，2.13-2.37(5H，m)，2.91(1H，sept，J＝6.8Hz)，
3.40-4.28(6H，m)，5.85(1H，m)，6.14(1H，s)，7.10-7.35(6H，
m)，7.48(1H，s)
SIMS m/e：525(MH+)
试验例〔CRF受体结合试验〕
使用大白鼠前头皮质膜作为受体标准品。
使用125I-CRF作为125I标识配体。
使用125I标识配体的结合反应是按照The Journal ofNeuroscience，7，88(1987年)中记载的下述方法进行的。
受体膜标准品的制备：在含有10mM MgCl2和2mM EDTA的50mM Tris-盐酸缓冲液(PH7.0)中将大白鼠的前头皮质匀化，然后以48,000×g的速度离心分离，用Tris-盐酸缓冲液洗涤沉淀1次。将沉淀用含有10mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白及100血管舒缓素单位/ml抑肽酶的50mM Tris-盐酸缓冲液(PH7.0)悬浊，成为膜标准品。
CRF受体结合试验：使膜标准品(0.3mg蛋白质/ml)、125I-CRF(0.2nM)及试验药品在25℃下反应2小时。反应结束后，使用经0.3％聚乙烯亚胺处理的玻璃滤器(GF/C)抽滤，将玻璃滤器用含有0.01％三硝基甲苯X-100的磷酸缓冲生理盐水洗涤3次。洗涤后，通过γ计数器测定滤纸的放射能。
以1μMCRF存在下进行反应时的结合量作为125I-CRF的非特异结合，以总结合与非特异结合之间的差作为特异结合。一定浓度(0.2nM)的125I-CRF和改变浓度的试验药品在上述条件下反应，能够得到抑制曲线，由这条抑制曲线可以求出50％抑制125I-CRF结合的试验药品的浓度(IC50)，结果如表3所示。
表3
 化合物序号     IC50(nM)  化合物序号   IC50(nM)
    1-01     66.08     1-55     45.35
    1-02     22.05     1-57     65.79
    1-03     32.25     1-61     67.34
    1-05     27.59     1-62     31.99
    1-06     10.48     1-66     46.42
    1-08     89.02     1-67     61.36
    1-12     38.54     1-68     38.54
    1-14     73.91     1-71     55.91
    1-15     79.25     1-73     65.79
    1-16     81.11     1-74     62.87
    1-17     73.91     1-77     82.36
    1-20     49.77     1-78     52.20
    1-21     81.11     1-79     44.47
    1-22     89.02     2-01     89.02
    1-25     46.42     2-02     96.17
    1-26     35.11     2-03     82.27
    1-27     12.64     2-04     82.27
    1-30     24.80     2-05     27.59
    1-31     96.18     2-06     96.17
    1-33     55.91     2-07     20.19
    1-34     20.09     2-09     97.70
    1-36     51.51     2-13     82.27
    1-41     38.92     2-15     10.81
    1-46     31.26     2-18     70.38
    1-51     21.54     2-19     70.38
    1-54     65.79
按照本发明可以提供对CRF受体具有较高亲和性的化合物。这些化合物对于被认为是有CRF参与的疾病例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑浮肿、头部外伤、炎症、与免疫有关的疾病等有效。

Claims (7)

1.式〔I〕所示的4-四氢吡啶基嘧啶衍生物或其可药用盐，式中，Ar表示由选自卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3个取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基，R1表示氢原子、具有1～5个碳原子的烷基、氨基或者被1或2个具有1～5个碳原子的烷基取代的氨基，R2表示具有1～5个碳原子的烷基、具有4～7个碳原子的环烷基烷基，具有2～5个碳原子的烯基或具有2～5个碳原子的炔基，X1、X2和X3表示相同或不同的氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基、具有1～5个碳原子的硫代烷基、氨基或者被1或2个具有1～5个碳原子的烷基取代的氨基。
2.如权利要求1所述的4-四氢吡啶基嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，在式〔I〕中Ar在四氢吡啶环的4位取代，Ar表示由选自卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3个取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基，R1为甲基，R2为乙基、环丙基甲基、烯丙基或炔丙基，X1为氢原子，X2为在苯环上2位取代的卤素原子或硫代甲基，X3为在苯环上4位取代的异丙基或二甲氨基。
3.如权利要求1所述的4-四氢吡啶基嘧啶衍生物或其可药用盐，在式〔I〕中Ar在四氢吡啶环的5位取代，Ar表示由选自卤素原子、具有1～5个碳原子的烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3个取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基，R1为甲基，R2为乙基、环丙基甲基、烯丙基或炔丙基，X1为氢原子，X2为在苯环上2位取代的卤素原子或硫代甲基，X3为在苯环上4位取代的异丙基或二甲氨基。
4.如权利要求2所述的4-四氢吡啶基嘧啶或其可药用盐，其中Ar为被卤素原子取代的苯基。
5.如权利要求3所述的4-四氢吡啶基嘧啶或其可药用盐，其中Ar为被具有1～5个碳原子的烷基取代的苯基。
6.CRF受体拮抗剂，以权利要求1～5任意一项所述的4-四氢吡啶基嘧啶衍生物或其可药用盐为有效成分。
7.权利要求1～5任意一项所述的4-四氢吡啶基嘧啶衍生物或其可药用盐作为CRF受体拮抗剂的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319950C (zh) * 2001-09-21 2007-06-06 三菱制药株式会社 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053604A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de carbamoyl tetrahydropyridine
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CA2379640C (en) 1999-09-30 2006-11-28 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
WO2001058489A1 (fr) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
AU2001284417A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
US6515005B2 (en) 2000-09-21 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
TW200302728A (en) * 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
NZ541074A (en) * 2002-12-16 2008-04-30 Mitsubishi Pharma Corp 3-Substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI270549B (en) * 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
CN1910185B (zh) 2004-01-06 2010-05-26 大正制药株式会社 吡咯并嘧啶和吡咯并三嗪衍生物作为crf受体拮抗剂
WO2005066178A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives
RU2006128580A (ru) * 2004-01-06 2008-02-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, замещенные циклической аминогруппой
US20070270588A1 (en) * 2004-03-05 2007-11-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine Derivatives
BRPI0512514A (pt) * 2004-06-25 2008-03-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd composto, antagonista para receptores de crf, e, uso de um composto
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
WO2008157302A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Research Development Foundation Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating crf receptor signaling

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4911705B1 (zh) * 1970-12-28 1974-03-19
RU2142946C1 (ru) 1992-12-17 1999-12-20 Пфайзер Инк. Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
DE69327254T2 (de) 1992-12-17 2000-03-30 Pfizer, Inc. Substituierte pyrazole als crf antagonisten
US5705646A (en) 1993-09-30 1998-01-06 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as CRF antagonists
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
EP0764153A1 (en) 1994-06-06 1997-03-26 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (crf) antagonist activity
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
WO1996005177A1 (en) * 1994-08-13 1996-02-22 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319950C (zh) * 2001-09-21 2007-06-06 三菱制药株式会社 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2285445A1 (en) 1998-10-01
ATE247102T1 (de) 2003-08-15
KR20010005568A (ko) 2001-01-15
PT976745E (pt) 2003-12-31
DE69817172T2 (de) 2004-04-08
EP0976745B1 (en) 2003-08-13
HK1027809A1 (en) 2001-01-23
DE69817172D1 (de) 2003-09-18
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US6187781B1 (en) 2001-02-13
AU6517598A (en) 1998-10-20
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