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CN113891706A - 乳糖粉末床三维打印 - Google Patents

乳糖粉末床三维打印 Download PDF

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CN113891706A
CN113891706A CN202080037006.XA CN202080037006A CN113891706A CN 113891706 A CN113891706 A CN 113891706A CN 202080037006 A CN202080037006 A CN 202080037006A CN 113891706 A CN113891706 A CN 113891706A
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CN
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powder
particles
binder
lactose
layer
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CN202080037006.XA
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K·范登赫维尔
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Difuyi Pharmaceutical Co Ltd And Lianghe Co
Original Assignee
Difuyi Pharmaceutical Co Ltd And Lianghe Co
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Publication date
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Abstract

披露了诸如片剂的药物制剂的3D打印，其中，将粘结剂液体逐滴沉积在粉末层上，其中以一个或多个图案重复这些步骤，以便产生固体药品产品。根据本发明，该粉末包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。

Description

乳糖粉末床三维打印
技术领域
本发明涉及通过三维打印来生产药物组合物。特别地，本发明涉及通过3D打印到合适的乳糖颗粒上来生产的片剂。
背景技术
三维(3D)打印是用于制造固体药物剂型的相对较新的技术领域。自从2015年FDA批准了首款3D打印片剂(用于治疗癫痫的
Figure BDA0003361448960000011
)以来，人们对3D打印越来越感兴趣。其中所使用的3D打印技术是基于喷墨的3D打印工艺，称为粘结剂喷射。此工艺以逐层方式工作，其中包含粘结剂的液体的液滴通过打印头选择性地分配到粉末薄层上。液体可以是药品在溶剂中的溶液、与赋形剂混合以形成液体糊剂。液体也可以没有药品，而提供药品来与粉末共混。前述液体滴沉积在粉末床上会产生二维层状打印图案，由此粉末颗粒粘结在一起。然后通常使用反向旋转辊降来低粉末床，并且散布新的粉末层。随后，将粘结剂液体的液滴分配在新的粉末层之上。重复上述工艺，直至获得期望的3D形状。
在制药领域中，3D打印工艺在若干领域中具有潜在优点。例如，使用3D打印来准备临床1期和2期试验材料可能会节省开发时间。3D打印还为个性化医疗打开了大门，因为小规模地生产含有个性化剂量或剂量组合的片剂将更容易。此外，将可以实现成问题的制剂，诸如相对低或相对高剂量的药品物质、难溶性药品物质和各种具有挑战性的控释机制。
药物制剂的3D打印与传统的制剂技术相当不同。因此，对待使用的赋形剂将有不同的要求，并且药物制剂技术领域的现有知识不能直接转移到3D打印领域。然而，用于粘结剂喷射的原材料的选择是有限的，并且出于监管原因，最好不要超越已知药学上可接受的赋形剂。此外，尽管在任何情况下都可能必须克服困难，但如通常所期望的，如果使用水性粘结剂喷射液体而不是有机溶剂诸如醇，则这些困难更具挑战性。
技术人员显然面临着寻找适用于药物3D打印的赋形剂的挑战。例如，并非所有技术上合适的赋形剂都被称为药学上可接受的。一些(聚合物)赋形剂产生致密结构，从而限制它们对控释的适用性，而不是适用于速释制剂。
因此，本领域期望找到从常规压片技术来看具有已知的药学可接受性并且对于通过粘结剂喷射进行3D打印的特定完全不同的技术具有适当特性的赋形剂。优选地，期望提供在使用水性粘结剂喷射液体时适用于药物制剂的3D打印的赋形剂。
适用性的指示包括赋形剂颗粒的适当润湿、打印结构的充分固结以及避免液体从制剂渗出。
发明内容
为了更好地解决前述期望，在一个方面，本发明提出了一种乳糖颗粒在通过三维(3D)打印生产药物制剂中的用途，所述打印包括将液体滴重复沉积到粉末床的叠加层上，其中，该粉末床包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
在另一方面，本发明提供了一种通过三维(3D)打印来制备固体药物制剂的方法，该方法包括：提供粉末的第一层；将粘结剂液体的图案沉积到所述第一层上以便提供粘结的粉末层；将该粉末的第二层施加到该第一层上；将粘结剂液体的图案沉积到所述第二层上以便提供一组两个粘结的粉末层；继续提供其他粉末层，每层之后进一步沉积粘结剂液体，以便提供打印的三维固体药物制剂，其中，该粉末包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
在又一方面，本发明提出了一种用于产生适用于通过3D打印来生产药物制剂的粉末床的套件，该套件包含乳糖颗粒和粘结剂颗粒，其中，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
附图说明
图1、图2和图3示出了带有根据本发明的乳糖颗粒(图1)和带有不是根据本发明的乳糖颗粒(图2、图3)的打印方形的照片。
具体实施方式
本发明是基于粒度分布可以影响乳糖颗粒在3D打印中的适用性的发现。特别地，发明人已经发现，细粒的相对低存在允许由打印液体提供合适的可润湿性，由此，优选地，可以获得打印液体的改进的固结和减少的渗出。固结是指颗粒保持在一起的程度。渗出是指施加在粉末床的一个层上的打印液体流到粉末床的底层的不太理想的现象。根据打印工艺的逐层性质，此问题是3D打印的典型问题。
期望的粒度分布由参数D10为至少6μm的要求来表征。这是指通过激光衍射来测定粒度分布。由此使用Helos新帕泰克粒度分布分析仪来执行粒度测定，如在示例1中进一步披露。
当描述粒度分布时最常用的度量是D值(D10、D50和D90)，它们是基于累积体积的分数的10％、50％和90％的截距。D值可以被认为是当颗粒基于递增体积排列时将样品的体积划分成指定的百分比的球体的直径。因此，D10是如下直径：在该直径处，样品的体积的10％由直径小于该值的颗粒构成。因此，被选择用于本发明的乳糖颗粒使得体积的10％包括直径小于至少6μm的颗粒。因此，体积的90％包括具有6μm或更高的直径的颗粒，如通过前述激光衍射方法测定。在乳糖粉末领域，这反映了相对大的粒度，并且至少反映细粒的存在很低。D值还被称为“d”或“x”值(即，D10对应于x10)。为了优化打印的层状结构，D90值优选地低于200μm、更优选地低于150μm。
用于本发明的乳糖颗粒优选地具有至少6μm、诸如至少25μm、诸如至少35μm的D10值，如使用Helos新帕泰克粒度分布分析仪通过前述方法测量。优选地，D10值是至多60μm、诸如至多50μm。D10值的优选范围是10μm至25μm、替代地25μm至35μm、并且替代地35μ至50μm。
在本发明的实施例中，通过D50值来表征用于本发明的乳糖颗粒的粒度分布。已发现，D50值合适地大于40μm、，诸如大于50μm、优选地大于65μm。
用于本发明的乳糖颗粒优选地具有诸如通过它们的豪斯纳比来表征的合适流动性。通过以下公式来计算豪斯纳比：
Figure BDA0003361448960000041
其中ρB是粉末的倾倒堆密度，并且ρT是粉末的振实堆密度，如根据示例测定。
本文所使用的乳糖颗粒优选地具有低于1.50、诸如至多1.41、诸如低于1.3、诸如低于1.2的豪斯纳比。豪斯纳比通常大于1.10。
替代地，本发明的乳糖粉末的流动性由反映粉末的压缩性的卡尔指数来表征。
通过以下公式来计算卡尔指数：
Figure BDA0003361448960000042
其中VB是指给定质量的粉末在允许自由沉降的情况下将占据的体积。VT是指相同质量的粉末在振实之后将占据的体积。也可以参考以上ρB和pT将卡尔指数表达为：
C＝100(1-ρB/ρT)。
本文所使用的乳糖颗粒优选地具有低于30、优选地低于20的卡尔指数。
显示粒度分布的宽度的另外的参数是跨度。基于体积的粒度分布的跨度被定义为
跨度＝(D90-D10)/D50
并且给出10％和90％的点(用中点归一化)相距多远的指示。
用于本发明的乳糖颗粒优选地具有由低于3.0、优选地2.0或更低、诸如1.0至2.0的相对窄跨度表征的粒度分布。
优选的乳糖颗粒(用其商品名指示)可以列出如下：
Figure BDA0003361448960000051
乳糖颗粒通常可以是任何类型，只要满足本发明的D10要求即可。因此，乳糖可以是α-乳糖、β-乳糖、或它们的混合物。乳糖可以是结晶乳糖、非结晶乳糖、或它们的混合物。乳糖可以是无水乳糖、水合物(诸如α乳糖一水合物)、或它们的混合物。乳糖可以是筛分乳糖、喷雾干燥乳糖、或它们的混合物。可以使用各种类型的乳糖的混合物和加工技术来获得颗粒。优选地，乳糖颗粒包含α乳糖一水合物、最优选地非喷雾干燥的α乳糖一水合物或由其组成。
在传统的固体药物制剂(诸如胶囊和尤其是片剂)中，存在赋形剂的常规组合。在一些情况下，通过直接压制合适的粉末来制成片剂。经常地，通过首先将粉末状起始材料制成颗粒料并且然后压制颗粒料来制成片剂。颗粒料也可以用于填充胶囊剂。一些赋形剂在得到的制剂(例如，稳定剂或着色剂)中起作用。一些赋形剂在将粉末加工成颗粒料中起作用。一些赋形剂起到直接压制助剂的作用。赋形剂也可以具有组合功能。
通常，药物制剂中的赋形剂包括以下中的一者或多者：填充剂或稀释剂，其用于制作制剂的主体；崩解剂，其用于促进药品物质从制剂中释放和溶解；粘结剂，其用于将组分固定在一起并为制剂提供足够的机械强度；润滑剂，其作为加工助剂以防止颗粒料粘附到制粒和/或压片设备；助流剂，其作为加工助剂以改进制成颗粒料或直接压制片剂的粉末的流动性。其他赋形剂可以进一步包括加工助剂，诸如润湿剂(表面活性剂)、取决于药品类型和待释放方式的期望的组分(例如，吸附剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、溶解强化剂、溶解阻滞剂)，以及有助于制剂的适口性和患者接受度的试剂(例如，着色剂、调味剂、甜味剂)。
在制剂技术层面，3D打印具有与上述常规制剂技术不同的要求和可能性。因此，常规的赋形剂(尤其是膨胀剂(填充剂、稀释剂)和伴随的粘结剂和崩解剂)以及润滑剂不一定适用于3D打印。
本发明特别涉及作为膨胀剂的乳糖。乳糖的优点是其作为药物赋形剂的广泛可接受性。本发明允许通过3D打印、特别是使用喷墨打印(即，在本领域中称为粘结剂喷射)以及广为接受的药物赋形剂乳糖来生产药物制剂。
应当理解，本发明涉及制剂技术，并且不是药品特定的。即，本发明可以用于在通过喷射装置可以产生液滴的溶液或悬浮液或糊剂中可以包含的任何药品，或者用于可以适当共混到粉末床中的任何药品物质。技术人员熟悉将药品物质吸取到3D打印制剂中的技术。通常，将药品溶解在合适的溶剂中以形成溶液。此溶液可以与其他赋形剂混合以形成均质糊剂。然后将这种制备好的糊剂进给到3D打印机中，并且以小液滴喷涂到粉末床上，以便产生期望形状和体积的药品产品。此产品通常被认为是片剂，但通过3D打印工艺，它可以是基本上任何期望形状的固体药物制剂。
应当理解，药物制剂也可以在没有药品的情况下制成。这对于例如对照安慰剂制剂来测试载药制剂的临床试验很重要。通常，期望载药制剂和安慰剂制剂在外观上无法相互区分。
根据需要，通过3D打印生产的药物制剂可以包含诸如上文提及的一种或多种常规类型的赋形剂。这可以是适合在喷射液体或粉末床中吸收的任何赋形剂。应当理解，这特别适用于不是特定于所使用的制剂技术的赋形剂。这是指例如取决于药品类型、期望的释放特性和/或制剂的期望外观和味道的赋形剂。
通过在粉末床上以如上所述的重复方式喷射粘结剂来生产本发明的制剂。粉末床包含具有如上所述的粒度特性的乳糖。因此，在实施例中，粉末床基本上由所述乳糖颗粒组成，其中至多微量的其他赋形剂存在于粉末床中。这通常是指至多10wt.％、诸如小于5wt.％、诸如小于2wt.％的此类其他赋形剂。在另一个实施例中，粉末床由所述乳糖颗粒组成。
喷涂到粉末床上的液体通常称为“粘结剂液体”。这并不意味着它仅包含充当粘结剂的组分。事实上，液体本身可以是粘结剂(例如水或乙醇)或另一合适的有机溶剂。合适的溶剂通常是被认为是药学上可接受的那些溶剂。这些溶剂是技术人员所熟悉的，其中优选的溶剂是如根据2017年FDA关于杂质和残留溶剂的Q3C建议测定的ICH 3类溶剂。优选的溶剂包括水、乙醇和异丙醇。在经由液体向制剂添加药品的情况下，所述液体通常将包含药品物质的溶液或分散体。优选地根据其润湿乳糖颗粒的能力来选择大部分的液体，例如，水或醇，诸如乙醇或异丙醇。优选地，液体是水性的并且可以是例如体积比为5/95至95/5、诸如20/80至80/20、诸如60/40至40/60的水和乙醇的混合物。更优选地，液体是水或含5％乙醇的水。适用于溶解或分散到所述液体中的粘结剂是：预胶化或部分预胶化淀粉，优选地预胶化马铃薯淀粉(诸如以名称Prejel出售)和/或部分预胶化玉米淀粉；淀粉衍生物，诸如交联淀粉或羧甲基淀粉；纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)。粘结剂和乳糖也可以存在于单个共加工的颗粒中。乳糖应理解为根据本发明的乳糖颗粒。因此，这种共加工的颗粒将具有如上所定义的至少6μm的D10。
在优选实施例中，粘结剂不仅经由喷射液体来添加，而且还存在于粉末床中。因此，粉末床包含前述乳糖颗粒和至少一种粘结剂的颗粒。粘结剂颗粒的存在访问通常将是至多35％质量％、诸如至多25质量％、优选地10质量％至20质量％。在实施例中，粉末床基本上由所述乳糖颗粒和所述粘结剂颗粒组成，其中至多微量的其他赋形剂存在于粉末床中，如上所述。
合适的粘结剂颗粒通常可以与乳糖颗粒共混，使得得到的粉末床保持合适的流动性。优选的是，粘结剂颗粒均质地分布在大部分的乳糖颗粒上。这可以以各种方式实现，并且技术人员将能够通过标准方法来评估共混物的所得流动性。作为非限制性的进一步指导，可以提供具有与乳糖颗粒相当的流动性的粘结剂颗粒。例如，在那种情况下，粘结剂颗粒的流动性参数诸如卡尔指数值优选地与乳糖颗粒的相同参数偏离至多25％、诸如至多15％、优选地至多10％。根据本发明选择的乳糖颗粒的优点在于，它们的流动性特性通常允许补偿粘结剂颗粒的差流动性。因此，本发明允许存在相对大量的未必具有与乳糖类似的流动性的粘结剂颗粒。
优选的粘结剂颗粒包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、诸如Prejel(马铃薯淀粉)的预胶化淀粉、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
提供粉末床的粉末的另一种组分可以是药品物质。这些通常将是可以与乳糖颗粒共混的任何形式(结晶、溶剂化物、非结晶)的固体物质。在此，所选择的乳糖颗粒也具有允许与不同流动性的颗粒共混的优点。
在实施例中，粉末床在向其喷射液体每个行程中将具有相同的组成。在另一个实施例中，在或多个行程中施加的粉末床可以不同。例如，可以设想产生具有例如比终止于3D打印固体剂型的外部上的层更多的粘结剂颗粒的中心层。类似地，每个行程中的喷射液体可以相同，或者可以用不同的喷射液体进行一个或多个行程。
另一方面，本发明是一种通过三维(3D)打印来制备固体药物制剂的方法。该方法包括提供粉末的第一层，将粘结剂液体图案沉积到所述第一层上以提供粘结的粉末层。随后，通常通过降低第一层，将粉末的第二层施加到第一层上。在此第二层上再次沉积粘结剂液体图案，以提供一组两个粘结的粉末层。继续上述步骤，即，通过施加其他粉末层，每层之后进一步沉积粘结剂液体，以提供打印的三维固体药物制剂。每层中的图案可以相同或不同，这取决于最终产品的期望三维形状。根据本发明，粉末包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布，如上文在其所有实施例中大体描述。
3D打印方法可以使用技术人员熟悉的设备和设置来进行。
合适的打印机是例如Projet 460 3D打印机、Sideswipe打印机或Rapix3D2.1.21.0 Forwiss。
在另一方面，本发明提供了一种用于产生适用于通过3D打印来生产药物制剂的粉末床的套件。该套件包含乳糖颗粒和粘结剂颗粒，其中乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。粘结剂颗粒是如上所讨论的，并且优选地选自由以下项组成的组：诸如预胶化马铃薯淀粉的预胶化淀粉、HPC、HPMC、PVP和PVA。在优选实施例中，颗粒是共加工的赋形剂，其包含乳糖和粘结剂。
总之，本发明是药物制剂(诸如片剂)的3D打印。因此，将粘结剂液体逐滴地沉积在粉末层上，其中以一个或多个图案重复这些步骤，以便生成固体药品产品。根据本发明，该粉末包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
将参考以下非限制性示例进一步解释本发明。
示例1
乳糖表征
除了从Duchefa Farma获得的聚维酮K30外，所有成分都可购自德国DFE制药股份有限公司。
基于粒度以及堆密度和振实密度来测量用于3D打印的所有乳糖等级。
用于测定粒度的方法：
使用均来自新帕泰克股份有限公司(德国克劳斯塔尔-采勒费尔德)的Helos激光衍射单元以及Windox 5软件(5.10.0.04)进行颗粒定径实验。光学试验台配备有R5傅立叶透镜，以用于将相同大小的颗粒的衍射图案聚焦到检测器环阵列上的同一位置。该透镜涵盖在4.5μm和850μm之间的粒度范围。Windox软正在根据自由模式进行分析，以便根据原始散射数据来计算粒度分布。使用Rodos干粉分散器以及Vibri干粉进料器(新帕泰克)来分散乳糖粉末。在测量之前，打开真空并记录背景散射达10秒。然后以稳定的流速将样品引入测量区。这是通过将漏斗与粉末进料器托盘之间的间隙调整至2mm来获得的。将振动进料率设置为85％，并且以通道12处的信号强度＞0.2％开始数据收集，并且在通道12上的0.5％和90％之间维持数据收集。执行压力滴定以评估颗粒完全分散且不发生磨损所处的分散器压力。基于结果，选择1.5巴的分散器压力。在下表1中总结了所有新帕泰克设置。
通过以下公式来计算跨度：跨度＝(D90-D10)/D50
通过将100g重的样品放入圆筒中来测量堆密度和振实密度。将圆筒放在倾倒和振实密度计Stav 2003上，并且重复地提供2500次振实并记录体积。通过以下公式来计算豪斯纳比：豪斯纳比＝振实密度/堆密度。倾倒堆密度在下面表示为PBD，并且振实堆密度表示为TBD。
表1：用于分析的Helos粒度设置
Figure BDA0003361448960000101
Figure BDA0003361448960000111
表2：粉末特性
Figure BDA0003361448960000112
示例2
打印方形
为了评估制剂是否适用于片剂打印，可以打印方形(一个粉末层)并且对润湿、固结和渗出进行评估。如下执行方形打印。
将如在表中给出的制剂在辊组上混合直至均质为止。用Sideswipe打印机使用Pronterface软件来打印制剂。在手工筛(700微米)的帮助下，将粉末共混物手动地散布在打印台上，并用打印机上的辊自动滚出。利用0.165mm的打印头(李氏公司)以0.175巴将水/乙醇(95/5vol./vol.)混合物在粉末床上喷涂成9个1.4cm2的方形。对于每个方形，使用不同的线距(如表3所示)，从而产生9个不同的润湿方形。
表3：用于在单个粉末层中打印方形的打印设置
样品 线距(mm) 液滴/mm
1 0.2 5
2 0.25 4
3 0.3 3.3
4 0.35 2.8
5 0.4 2.5
6 0.45 2.2
7 0.5 2
8 0.55 1.9
9 0.6 1.6
表4：打印制剂和评估。
(使用5％乙醇和95％水的混合物(vol％)作为打印液体)
赋形剂(wt.％) 评估
10％Prejel和90％Lactohale 206 适用
10％Prejel和90％Pharmatose 125M 适用
10％Prejel和90％Lactohale LH200 适用
10％Prejel和90％Lactochem常规粉末 不适用
10％Prejel和90％Pharmatose 350M NZ 不适用
在图1和图2中，给出了用95％水/5％乙醇以如表3所示的9个不同线距打印的方形的照片。图1示出了用10％Prejel和90％Lactohale 206(根据本发明)的组合获得的结果。图2示出了用10％Prejel和90％Pharmatose 350M的组合获得的结果。可以清楚地看出，Pharmatose 350M的润湿性不适用，从而导致不适合施加另一个层的粗糙表面。另一方面。Lactohale 206产生了非常光滑的表面，可以在该光滑表面上沉积接下来的层以打印片剂。
表5：打印制剂和评估。
(使用5％乙醇和95％水的混合物(vol％)作为打印液体)
赋形剂(wt％) 评估
20％聚维酮k30和80％Lactohale 206 适用
20％Prejel和80％Lactohale 206 适用
20％聚维酮k30和80％Respitose SV003 适用
20％聚维酮k30和80％Pharmatose 200M NZ 不适用
表6：打印制剂和评估。
(使用100％乙醇作为打印液体)
赋形剂(wt％) 评估
10％聚维酮k30和90％Lactohale 206 适用
表7：打印制剂和评估。
(使用5％乙醇和95％水的混合物(vol％)作为打印液体)
赋形剂 评估
10％Prejel和90％Supertab 11SD 适用*
10％Prejel和90％筛分无水粉末 适用*
*与乳糖一水合物相比，观察到一些渗出。
对于样品Prejel和Supertab 11SD(喷雾干燥乳糖)，方形具有湿润的外观(图3)。在干燥之后，方形是弯曲的，不再是扁平的。固结和厚度不是最佳的，并且片剂打印可能会很困难。
示例3
打印片剂
将如表8中给出的制剂在辊组上混合直至成为均质混合物为止。用Sideswipe打印机使用Pronterface软件来打印制剂。
在手工筛(700微米)的帮助下，将粉末共混物手动地散布在打印台上，并用打印机上的辊自动滚出。利用0.165mm的打印头(李氏公司)在0.175巴下以0.45mm的线距且以呈9mm圆形形状的2.22滴/mm将水/乙醇(95/5vol./vol.)混合物喷涂在粉末床上。将粉末沉积和溶液喷涂重复7次，以便形成直径为9mm且高度为3mm的扁平片剂。将片剂从粉末床移除并在烘箱中以50℃干燥一夜。获得尺寸和质量如表9所指示的合适的片剂。
表8：片剂制剂(wt％)
1 2 3 4
Lactohale 206 80 80 90
Respitose SV003 - 80 - -
Prejel - - - -
聚维酮K30 20 20 20 10
表9：片剂质量和尺寸
Figure BDA0003361448960000141
示例4.
打印片剂和片剂特性的测量。
将具有大于20μm的D10的经研磨和分类的乳糖一水合物(90wt％)和完全预胶化淀粉(10wt％)在辊组上混合，直至成为均质混合物为止。利用带有李氏阀INKA2476210H(0.178mm)的PBP Next打印机来打印制剂。将粉末共混物从料斗自动分散到粉末平台上，并利用打印机上的辊自动滚出。以0.43mm的线距并且以2.22滴/mm在逐线方向上将水/乙醇(95/5vol./vol.)混合物喷涂在粉末床上。将粉末沉积和溶液喷涂重复7次，以便形成直径为9mm且高度为2.8mm的扁平片剂。随后将片剂从粉末床移除并在烘箱中以50℃干燥一夜。
已发现，片剂具有用自动化片剂测试仪(Sotax HT100)以120mm/min(2mm/s)的恒定速度测量到的61N的可接受硬度。此外，已发现，片剂具有用配备有沉降物的崩解测试仪(从艾维卡股份有限公司出售)在37℃的软化水中测量到的52秒的快速崩解时间。这些特性被认为非常适用于片剂。

Claims (15)

1.一种乳糖颗粒在通过三维(3D)打印来生产药物制剂中的用途，所述打印包括将液体滴重复沉积到粉末床的叠加层上，其中，该粉末床包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，该D10是至少10μm、优选地至少25um。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，该D10值是至多60μm、优选地至多50μm。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该D10值在10μm至25μm的范围内。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，该D10值在25μm至35μm的范围内。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，该D10值在35μm至50μm的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，这些乳糖颗粒具有由介于1.10和1.50之间的豪斯纳比或低于30的卡尔指数中的一者或两者表征的堆密度。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，该粉末床进一步包含优选地选自由以下项组成的组的粘结剂的颗粒：预胶化淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、亲水性聚合物以及它们的组合。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，该粘结剂选自由以下项组成的组：预胶化马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及它们的混合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述液体滴、所述粉末床或两者包含药品物质。
11.一种用于产生适用于通过3D打印来生产药物制剂的粉末床的套件，该套件包含乳糖颗粒和粘结剂颗粒，其中，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
12.根据权利要求11所述的套件，其中，这些乳糖颗粒是根据权利要求2至7中任一项所定义的。
13.根据权利要求11或12所述的套件，其中，这些粘结剂颗粒是根据权利要求8或9所定义的。
14.一种通过三维(3D)打印来制备固体药物制剂的方法，包括：提供粉末的第一层；将粘结剂液体的图案沉积到所述第一层上以便提供粘结的粉末层；将该粉末的第二层施加到该第一层上；将粘结剂液体的图案沉积到所述第二层上以便提供一组两个粘结的粉末层；继续提供其他粉末层，每层之后进一步沉积粘结剂液体，以便提供打印的三维固体药物制剂，其中，该粉末包含乳糖颗粒，这些乳糖颗粒具有由至少6μm的D10表征的粒度分布。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，这些乳糖颗粒是根据权利要求2至7中任一项所定义的，并且其中优选地，所述粉末层中的一个或多个进一步包含根据权利要求8或9所定义的粘结剂的颗粒。
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