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CN113874354B - 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN113874354B
CN113874354B CN202080038158.1A CN202080038158A CN113874354B CN 113874354 B CN113874354 B CN 113874354B CN 202080038158 A CN202080038158 A CN 202080038158A CN 113874354 B CN113874354 B CN 113874354B
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，涉及通式(I)所示的吡啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂的用途，和其在制备用于治疗癌症或纤维变性疾病或病症的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的吡啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂治疗癌症或纤维变性疾病或病症的用途。
背景技术
Autotaxin(ATX)又称ENPP2，是一种分泌性的酶，主要是在癌细胞，肺部的支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞中高表达。ATX于1992年首次从黑色素瘤细胞中分离出来(Stracke,M.L.,et al.J.Biol.Chem.1992,267,2524-2529)，属于ENPP家族七名成员之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers,H.M.H.G.,et al.Chem.Rev.2012,112,2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，并且主要将LPC转化为具有生物活性的脂质溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一种脂类，在血浆中主要是LPA 16:0、LPA 18:1、LPA 18:2、LPA20:4(Bandoh,K.,etal.FEBS Lett.2000,478,159-165)。LPA通过细胞表面的六个受体蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用(Lin,M.E.,et al.ProstaglandinsOther Lipid Mediators 2010,91,130-138)。LPA受体家族可以进一步分为两大类：(1)EDG受体家族，包括LPA1-3；(2)非EDG受体家族LPA4-6。二者相似度低于40％(Zhao,Y.,etal.Cell Signalling 2009,21,367-377)。每个LPA受体通过特定的G体蛋白介导一系列的细胞信号级联作用。主要的信号通路包括蛋白激酶(MAPK)活化、抑制腺苷酸环化酶通路、花生四烯酸释放、激活PI3K-AKT通路，调控细胞凋亡和存活；活化Rho、Rock、Rac和Ras信号通路(Mills,G.B.,et al.Nat.Rev.Cancer 2003,3,582-591)。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，导致它与很多严重疾病有着重要联系，主要包括癌症、纤维化疾病、疼痛、免疫性疾病、炎症神经系统及心血管疾病(Nicolas,D.,et al.US8993590B2)。实验证明ATX与肿瘤细胞的侵袭及转移过程有关，如在卵巢癌(Vidot,S.,et al.Cell Signal,2010,22,926-935)、乳腺癌(Panupinthu,N.,et al.British Journal of Cancer 2010,102,941-946)、前列腺癌(Nouh,M.A.,et al.Cancer Sci.2009,100,1631-1638)、肝细胞癌(Wu,J.,et al.Mol Cancer,2010,9,71)及肺癌(Xu,X.,et al.Cancer,2010,116,1739-1750)的肿瘤组织都可以观察到ATX的过表达。而由其产生的LPA通过增加细胞运动性和侵袭性促进肿瘤形成。因此，ATX抑制剂可以阻止LPA的产生，有治疗多种疾病的潜力。
IPF(特发性肺纤维化)是ATX-LPA信号通路中一个很重要的研究领域，它是肺部的一种进行性、慢性的、纤维化性疾病。IPF的发病机制普遍认为是通过反复的刺激肺泡细胞，导致肺泡上皮细胞被激活，从而分泌一些促纤维化生长因子(TGFβ,PDGF,FGF...)和促纤维化的细胞因子，这些因子会将成纤维细胞募集到肺泡表面沉积和激活，进一步导致胶原的沉积和细胞外基质的沉淀，胶原的产生和基质的改变也会反过来促进这些因子的产生，而这些因子也会反过来进一步促进肺泡上皮细胞的激活，从而恶性循环，最终导致肺纤维化。与IPF相关的研究表明患者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平显著增加(Tager,A.M.,et al.Nat.Med.2008,14,45-54)。通过对LPA1敲除和抑制剂研究，证明了LPA在肺纤维变性过程中的重要作用。进一步对敲除ATX的支气管上皮细胞和巨噬细胞的小鼠研究，显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感度降低(Oikonomo,N.,et al.Am.J.Repir.CellMol.Biol.2012,47,566-574)。LPA在肺重塑中的作用与LPA对肺纤维母细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)两者的作用有关，显示LPA2对上皮细胞TGFβ的活化与纤维变性病症有直接的关系(Xu,M.,et al.Am.J.pathol.2009,174,1264-1279)。LPA在重塑和纤维变性中的作用与COPD、IPF和哮喘有关。
IPF主要症状是呼吸困难，干咳，急性期会有发热，类似流感状的症状。该病愈后很差，中位生存期为2-4年，5年存活率为20-30％，比许多恶性肿瘤还低，
针对该病，目前没有好的治疗手段，主要是通过控制症状，稳定病情。
目前在市场上针对IPF，仅有Pirfenidone(吡非尼酮)和Nintedanib(尼达尼布)2个药物被批准上市，Pirfenidone的作用机理尚不明确，而Nintedanib是酪氨酸激酶抑制剂，主要针对PDGFR,FGFR,VEGFR受体。这两个药物均不能提高肺功能，只能延缓病情进展，而且有一定的副作用，所以人们一直致力于寻找IPF治疗的有效药物。目前Autotaxin抑制剂药物进展比较靠前的是GLGP-1690(临床三期)，用于特发性肺纤维化的治疗，其二期临床已显示良好的疗效。
与传统的激酶抑制剂相比，ATX抑制剂通过抑制LPA的形成，调控了细胞增殖、存活、凋亡和迁移相关的信号通路，可潜在用于对多种癌症的治疗，而且由于LPA的信号通路与多个器官的纤维化紧密相关，是研究新型纤维化疾病的一个重要靶点。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
环A为芳基或杂芳基；
环B为杂芳基；
环C为环烷基或杂环基；
G1，G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR8或N；
L1不存在，或选自NR9、O和S；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR12、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6为-M-L2-Ra；
M不存在，或为亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L2不存在，或选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-C(O)NRbRf-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-O-、-OC(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)-C(O)NRb-、-NRb、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；
Ra选自氢原子、烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rf各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；或者Rb、Rf与相连的N原子形成杂环基；
R7各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烷基、羟基、羟烷基和卤代烷基；
R9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；
R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R10和R11与相连的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4。本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体，外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
环A为芳基或杂芳基；
环B为杂芳基；
环C为环烷基或杂环基；
G1，G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR8或N；
L1不存在，或选自NR9、O和S；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6为-M-L2-Ra；
M不存在，或为亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L2不存在，或选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-C(O)NRbRf-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-O-、-OC(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)-C(O)NRb-、-NRb、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；
Ra选自氢原子、烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rf各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；或者Rb、Rf与相连的N原子形成杂环基；
R7各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烷基、羟基、羟烷基和卤代烷基；
R9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中可药用的盐为盐酸盐或季铵盐。在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
r为0、1、2或3；
环A、环B、环C、L1、R1～R8、n、s和t如通式(I)中所定义。在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为芳基；优选为苯基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为5元或6元杂芳基，其中所述的杂芳基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自噻唑基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中为其中Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；W为CR2或N；R2如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；
W为CR2或N；
r为0、1、2或3；
环C、L1、R1～R8、n和t如通式(I)中所定义。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L1不存在。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIG)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环C、R1～R7、n和t如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子、S原子、S(O)2和的杂原子；优选为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；最优选哌嗪基。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中选自：
R5、R6和t如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
R1～R7、n和t如通式(I)中所定义。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R6为-M-L2-Ra；M为-CH2-或不存在；L2为不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-OC(O)-、-NRb、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；Ra选自氢原子、烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R6选自Ra、-CH2-C(O)-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-C(O)-NRbRa、-CH2-C(O)-NRbRa、-C(O)ORa、-S(O)2-NRbRa和-NRb-S(O)2-Ra；Ra选自氢原子、C1-6烷基、羟基、C3-12环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基和3至12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R6为-(CH2)p-L2-Ra，其中p为1至6的整数，优选为1；L2为-C(O)-或-C(O)NRbRf-；Rb和Rf与相连的N原子形成杂环基，其中所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；Rb和Rf与相连的N原子优选形成4至11元的杂环基，所述的杂环基含有1个、2个或3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子，优选含有1个或2个N原子，其中所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；Ra优选为羟基。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷基，优选卤素。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氰基。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3为烷基；优选为C1-6烷基。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基和C3-12环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自C1-6烷氧基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR12、C3-12环烷基和4-11元杂环基中的一个或多个取代基所取代；R10～R12如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4、R7和R8相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；R4优选烷基，R7优选氢原子，R8优选氢原子。
在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基和氰基；优选为氢原子。
本公开的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
本公开另外提供一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(I)化合物的中间体，
其中：
环A为芳基或杂芳基；
环B为杂芳基；
环C为环烷基或杂环基；
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR8或N；
L1不存在，或选自NR9、O和S；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烷基、羟基、羟烷基和卤代烷基；
R9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4。
本公开另外提供了一种通式(IA)所示的化合物，其为通式(IIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(II)化合物的中间体，
其中：环A、环B、环C、L1、R1～R5、R7、R8、r、n、s和t如通式(II)中所定义。
本公开另外提供了一种通式(IA)所示的化合物，其为通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(III)化合物的中间体，
其中：环C、L1、Y、W、R1、R3、R4、R5、R7、R8、r、n和t如通式(III)中所定义。
本公开另外提供了一种通式(IA)所示的化合物，其为通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(IVA)化合物的中间体，
其中：
环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
R1～R5、R7、n和t如通式(IV)中所定义。
本公开的典型中间体通式(IA)化合物包括但不限于：
本公开另外提供一种通式(IB)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(I)化合物的中间体，
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
L1、G1、G2、G3、R4～R7和t如通式(I)化合物中所定义。
本公开另外提供一种通式(IIB)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(II)化合物的中间体，
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
L1、R4～R8、r和t如通式(II)化合物中所定义。
本公开另外提供一种通式(IIIGB)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(IIIG)化合物的中间体，
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
R4～R7和t如通式(I)化合物中所定义。
本公开的典型中间体通式(IB)化合物包括但不限于：
本公开另外提供一种制备根据通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和R6-X化合物发生反应得到通式(I)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、环C、M、L1、L2、G1～G3、R1～R5、R7、n、s和t如通式(I)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和R6-X化合物发生反应得到通式(II)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环A、环B、环C、M、L1、L2、R1～R5、R7、R8、r、n、s和t如通式(II)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和R6-X化合物发生反应得到通式(III)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C、M、L1、L2、Y、W、R1、R3～R5、R7、R8、r、n和t如通式(III)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(IIIG)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIGA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和R6-X化合物发生反应得到通式(IIIG)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C、M、L1、L2、R1～R5、R7、n和t如通式(IIIG)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(IV)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IVA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和R6-X化合物发生反应得到通式(IV)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1～R5、M、L2、R7、n和t如通式(IV)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和通式(IC)化合物或其盐发生反应得到通式(I)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
环A、环B、L1、G1、G2、G3、R1～R7、n、s和t如通式(I)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和通式(IC)化合物或其盐发生反应得到通式(II)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
环A、环B、L1、R1～R8、r、n、s和t如通式(II)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和通式(IIIC)化合物或其盐发生反应得到通式(II)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
L1、W、R1、R3～R8、r、n和t如通式(III)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(IIIG)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIGB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和通式(IIIGC)化合物或其盐发生反应得到通式(IIIG)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
R1～R7、n和t如通式(IIIG)中所定义。
本公开另外提供一种制备根据通式(IV)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IVB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和和通式(IIIGC)化合物或其盐发生反应得到通式(IV)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
R1～R7、n和t如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或保护其的药物组合物在制备ATX抑制剂中的用途。
本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或保护其的药物组合物在制备预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为在制备预防和/或治疗纤维变性疾病和癌症的药物中的用途；更优选为在制备预防和/或治疗肺纤维化、肝纤维化和硬皮病的药物中的用途。
本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或保护其的药物组合物在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途；其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；更优选为肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。
本公开另一方面涉及一种抑制ATX的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。
本公开另一方面涉及一种预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。
本公开另一方面涉及一种治疗ATX表达增加的病理学特征的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；更优选为肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。
本公开另一方面涉及一种本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为药物。
本公开另一方面涉及一种本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为ATX抑制剂。
本公开另一方面涉及一种本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物；优选为预防和/或治疗纤维变性疾病和癌症的药物；更优选为预防和/或治疗肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。
本公开另一方面涉及一种本公开本公开本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为治疗ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物，其中所述的具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；更优选为肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)、S(O)2和的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，其中1～4个是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)、S(O)2和的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)、S(O)2和的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)、S(O)2和的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基。
术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“醛基”指-C(O)H。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语"纤维变性疾病"指的是特征在于因细胞外基质的过度产生、沉积和收缩所致的过度结癫的疾病，并且其与异常累积的细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的纤维母细胞募集相关，并且包括但不限于个别器官或组织(例如心脏、肾、肝关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨髓和消化道)的纤维变性。优选选自特发性肺纤维变性(IPF)、囊性纤维变性、硬皮病、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺部(COPD)、博来霉素诱导的肺纤维变性(bleomycin induced pulmonary fibrosis)、慢性哮喘、砂肺、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿(langerhans cellgranulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的问间质性肺病)；肾纤维变性、肝纤维变性、肝硬化、肠纤维变性、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、骨髓纤维变性、全身性硬化症、血管再狭窄和动脉粥样硬化；更优选选自特发性肺纤维变性(IPF)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的有机盐和无机盐，如文献：S.M.Berge etal.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性，优选地为盐酸盐、季铵盐和胺阳离子。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和R6-X化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(I)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、环C、M、L1、L2、G1～G3、R1～R5、R7、n、s和t如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和R6-X化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(II)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、环C、M、L1、L2、R1～R5、R7、R8、r、n、s和t如通式(II)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和R6-X化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(III)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C、M、L1、L2、Y、W、R1、R3～R5、R7、R8、r、n和t如通式(III)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案四
本公开另外提供一种制备根据通式(IIIG)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIGA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和R6-X化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(IIIG)化合物；
其中：
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C、M、L1、L2、R1～R5、R7、n和t如通式(IIIG)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案五
本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(IVB)化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(IVA)化合物或其盐；
第二步，通式(IVA)化合物或其盐和R6-X化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IV)化合物；
其中：
Rw为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
M、L2、R1～R5、R7、n和t如通式(IV)中所定义。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案六
本公开另外提供一种制备根据通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和通式(IC)化合物或其盐在催化剂存在下，发生反应得到通式(I)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
环A、环B、L1、G1、G2、G3、R1～R7、n、s和t如通式(I)中所定义。
上述反应中的催化剂选自：CuI/反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)和甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)；优选为CuI/反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案七
本公开另外提供一种制备根据通式(IIIG)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIGB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和通式(IIIGC)化合物或其盐在催化剂存在下，发生反应得到通式(IIIG)化合物；
其中：
Y为I原子；
环C为杂环基；
R1～R7、n和t如通式(IIIG)中所定义。
上述反应中的催化剂选自：CuI/反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)和甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)；优选为CuI/反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开本公开本公开，但这些实施例并非限制着本公开本公开本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开本公开本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代-1-,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈1
第一步
4-(4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c
将1b(300mg，0.91mmol，采用专利申请“US2018215731中说明书第241页的实施例82”)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(246mg，1.09mmol)，该混合物在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)、水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物1c(410mg，产率：98.9％)。产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):456.0[M+1]
第二步
4-(4-碘-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1d
将粗品1c(410mg，0.90mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入无水碳酸钾(249mg，1.80mmol)，接着缓慢加入碘甲烷(154mg，1.09mmol)，该混合物在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相，依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d(246mg，产率：58.2％)。
MS m/z(ESI):470.1[M+1]
第三步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-
基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1f
将化合物1d(246mg，0.52mmol)和化合物1e(147mg，0.63mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”制备而得)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(100mg，0.52mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(75mg，0.52mmol)和无水磷酸钾(223mg，1.05mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌反应约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1f(100mg，产率：33.2％)。
MS m/z(ESI):575.3[M+1]
第四步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(2-甲基-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)氨基)噻唑
-5-甲腈1g
将化合物1f(100mg，1.94mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，室温搅拌反应1小时。减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物1g(82mg产率：99.6％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):475.1[M+1]
第五步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代-1-,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈1
将化合物1g(102mg，0.21mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(61mg，0.44mmol)和化合物1h(41mg，1.28mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”制备而得)，室温在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1(54mg产率：42.7％)。
MS m/z(ESI):588.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),8.19-8.16(m,2H),7.34(s,1H),7.22-7.16(m,3H),6.58-6.57(m,1H),5.38(brs,1H),4.73-4.68(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.41-3.38(m,4H),3.10(s,2H),2.69-2.66(m,4H).
实施例2
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈2
第一步
4-(2-乙基-4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2a
将化合物1c(500mg，1.10mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入无水碳酸钾(500mg，3.62mmol)，接着缓慢加入碘乙烷(210mg，1.35mmol)，该混合物在40℃搅拌反应约2小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2a(340mg，产率：64.1％)。
MS m/z(ESI):484.1[M+1]
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-
基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b
将化合物2a(320mg，0.66mmol)和化合物1e(185mg，0.79mmol)溶于10mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(126mg，0.66mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(188mg，1.32mmol)和碳酸铯(650mg，2.00mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌反应约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2b(110mg，产率：28.2％)。
MS m/z(ESI):589.3[M+1]
第三步
2-((2-乙基-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈2c
将化合物2b(110mg，1.87mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，室温搅拌反应1小时，减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物2c(90mg产率：98.6％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):489.2[M+1]
第四步
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈2
将化合物2c(90mg，0.18mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(80mg，0.58mmol)和化合物1h(40mg，0.21mmol)，在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2(36.3mg产率：32.8％)。
MS m/z(ESI):602.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,1H),8.11-8.15(m,2H),7.34(s,1H),7.13-7.16(m,3H),6.57(s,1H),4.63-4.66(m,1H),4.39-4.41(m,1H),4.11-4.15(m,1H),4.12-4.15(m,1H),4.05-4.11(m,2H),3.87-4.01(m,1H),3.63(s,3H),3.48(br.,4H),3.35(br.1H),3.26(br,1H),2.93(br.5H),1.35-1.50(m,3H).
实施例3
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-1-
氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈3
第一步
4-(4-碘-2-异丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3a
将化合物1c(300mg，0.66mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入无水碳酸钾(276mg，2.00mmol)，接着缓慢加入2-碘代丙烷(135mg，0.79mmol，admas)，该混合物在40℃搅拌约2小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3a(230mg，产率：70.2％)。
MS m/z(ESI):497.9[M+1]。
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-异丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉
-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3b
将化合物3a(230mg，0.46mmol)和化合物1e(120mg，0.51mmol)溶于10mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(100mg，0.53mmol，Alfa)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(80mg，0.56mmol，韶远化学)和碳酸铯(300mg，1.41mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3b(75mg，产率：26.9％)。MS m/z(ESI):602.9[M+1]。
第三步
4-(4-氟苯基)-2-((2-异丙基-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈3c
将化合物3b(75mg，0.12mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，室温搅拌反应1小时，减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物3c(59mg，产率：97.7％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):502.9[M+1]。
第四步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-1-
氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈3
将化合物3c(59mg，0.12mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(55mg，0.40mmol)和化合物1h(25mg，0.17mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3(12.8mg，产率：17.7％)。
MS m/z(ESI):616.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36-8.34(m,1H),8.17-8.14(m,2H),7.36(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.58-6.56(m,1H),5.39-5.36(m,1H),4.68-4.66(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.64(s,3H),3.39-3.38(m,4H),3.08(s,2H),2.68-2.65(m,4H),2.08-2.05(m,1H),1.40-1.38(d,6H)。
实施例4
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代
-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈4
第一步
4-(2-环丙基-4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4a
将化合物1c(1.5g,3.29mmol)溶于30mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(849mg，9.88mmol)，乙酸铜(599mg，3.2978mmol)和吡啶(1.3g，16.43mmol)，反应在80℃搅拌16小时。减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4a(680mg，产率：41.7％)。
MS m/z(ESI):496.1[M+1]。
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉
-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b
将化合物4a(80mg，0.16mmol)和化合物1e(46mg，0.20mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(31mg，0.16mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(23mg，0.162mmol)和无水磷酸钾(69mg，0.33mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4b(50mg，产率：51.5％)。
MS m/z(ESI):600.9[M+1]。
第三步
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈4c
将化合物4b(120mg，0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，室温搅拌反应1小时。减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物4c(45mg，产率：45.0％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):500.9[M+1]。
第四步
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈4
将化合物4c(100mg，0.20mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)和2-氯-1-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮4d(76mg，0.40mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”制备而得)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4(15mg，产率：11.5％)。
MS m/z(ESI):653.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31-8.11(m,3H),7.90-7.88(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.60(s,1H),5.01-4.95(brs,1H),4.14-4.09(m,3H),3.94-3.90(m,1H),3.75-3.69(m,3H),3.55-3.51(m,3H),3.04-2.97(m,2H),2.39-2.35(m,3H),1.90-1.88(m,3H),1.24(s,3H),0.99-0.88(m,6H)。
实施例5
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(7,7-二氧化-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈5
将化合物4c(60mg，0.12mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和2-氯-1-(7,7-二氧化-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮5d(45mg，0.18mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”制备而得)，在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5(20mg，产率：23.3％)。
MS m/z(ESI):716.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.08(m,3H),7.89(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.60-6.59(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.65-3.63(m,2H),3.55(s,3H),3.38-3.31(m,3H),3.17-3.08(m,6H),2.60-2.55(m,3H),2.18-2.12(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.20-1.15(m,4H),1.00-0.98(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
实施例6
2-((2-环丙基-6-(4-(2-((1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈6
第一步
2-氯-1-((1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酮6b
将(1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-醇盐酸盐6a(500mg，3.69mmol，南京药石)溶于10mL二氯甲烷中，加入碳酸钾(1.0g，7.25mmol)和5mL水，降温至0-5℃，缓慢滴加氯乙酰氯(500mg，4.43mmol，韶远化学)，该混合物在0-5℃搅拌反应约1小时，升温至室温后继续反应16小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6b(550mg，产率：84.9％)。
MS m/z(ESI):176.0[M+1]。
第二步
2-((2-环丙基-6-(4-(2-((1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈6
将化合物4c(40mg，0.08mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)和化合物6b(20mg，0.11mmol)，在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6(12.4mg，产率：29.8％)。
MS m/z(ESI):639.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35-8.33(m,1H),8.17-8.13(m,2H),7.36(s,1H),7.20-7.12(m,3H),6.54(s,1H),3.80-3.72(m,2H),3.70-3.60(m,4H),3.49-3.41(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.15-3.08(m,3H),2.68-2.64(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.18-1.16(m,2H),1.05-0.90(m,2H)。
实施例7
2-((2-环丙基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈7
第一步
6-溴-2-环丙基异喹啉-1(2H)-酮7b
将6-溴异喹啉-1(2H)-酮7a(1.0g，4.46mmol，乐研)与环丙基硼酸(1.2g，13.97mmol，韶远化学)溶于20mL甲苯中，然后加入醋酸铜(900mg，4.51mmol，国药)和吡啶(1.0g，12.64mmol)，该混合物在70℃搅拌约2小时。冷却至室温后，向反应液中加入100mL稀盐酸(1M)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7b(900mg，产率：76.3％)。
MS m/z(ESI):265.9[M+1]。
第二步
2-环丙基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)异喹啉-1(2H)-酮7c
将化合物7b(450mg，1.70mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(200mg，1.74mmol，admas)溶于20mL甲苯中，然后加入叔丁醇钠(500mg，5.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(160mg，0.17mmol，韶远化学)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(220mg，0.35mmol，admas)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7c(330mg，产率：64.9％)。
MS m/z(ESI):299.0[M+1]。
第三步
2-环丙基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮7d
将7c(300mg，1.00mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(270mg，1.20mmol，admas)，该混合物在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)、水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7d(170mg，产率：40.0％)。
MS m/z(ESI):424.9[M+1]。
第四步
2-((2-环丙基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈7
将化合物7d(100mg，0.24mmol)和化合物1e(70mg，0.30mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(45mg，0.24mmol，Alfa)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(35mg，0.25mmol，韶远化学)和无水磷酸钾(150mg，0.71mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7(12mg，产率：10.0％)。MS m/z(ESI):529.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38-8.36(m,1H),8.17-8.13(m,2H),7.37(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.60(s,1H),3.82-3.78(m,2H),3.63(s,3H),3.59-3.56(m,2H),3.38-3.56(m,1H),2.58-2.52(m,2H),1.28-1.26(m,6H),1.18-1.16(m,2H),0.93-0.89(m,2H)。
实施例8
2-((2-(2-氟乙基)-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈8
参照实施例1，将第二步碘甲烷替换成1-氟-2-碘乙烷可已得到标题产物8(25mg，产率：19.3％)。
MS m/z(ESI):619.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.07(m,3H),7.99(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.31-7.28(m,1H),6.64-6.30(m,1H),5.67(brs,1H),4.79-4.76(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.42-4.40(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.25-4.17(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.57(s,3H),3.56-3.55(m,1H),3.44-3.35(m,4H),3.00-2.99(m,2H),2.67-2.54(m,4H)。
实施例9
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈9
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和化合物1h(20mg，0.13mmol)，在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物9(10mg，产率：16.3％)。
MS m/z(ESI):614.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19-8.17(m,3H),7.96(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.67(s,1H),5.74-5.73(m,1H),4.49-4.47(m,1H),4.42-4.40(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.64-3.62(m,4H),3.45-3.40(m,4H),3.08-3.05(m,2H),2.60-2.55(m,4H),2.08-2.06(m,1H),1.04-1.02(m,2H),0.96-0.92(m,2H)。
实施例10
(R)-2-((2-环丙基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈10
第一步
(R)-2-氯-1-(3-甲基吗啉基)乙酮10b
将(R)-3-甲基吗啉盐酸盐10a(400mg，3.96mmol，乐研)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.2g，11.9mmol)，降温至0-5℃，缓慢滴加氯乙酰氯(550mg，4.87mmol)，该混合物在0-5℃搅拌约1小时，升温至室温后继续反应2小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物10b(630mg，产率：89.7％),直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):178.0[M+1]。
第二步
(R)-2-((2-环丙基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈10
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)和化合物10b(20mg，0.11mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10(20.0mg，产率：31.2％)。
MS m/z(ESI):642.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36-8.33(m,1H),8.17-8.13(m,2H),7.36(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.55-6.54(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.62-3.55(m,5H),3.44-3.42(m,1H),3.56-3.46(m,5H),3.34-3.25(m,2H),2.68-2.64(m,4H),1.38-1.14(m,7H),0.93-0.90(m,2H).
实施例11
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(4-(2-氧代-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈11
将化合物4c(90mg，0.18mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)和2-氯-1-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酮11a(73mg，0.36mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”制备而得)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物11(15mg，产率：12.49％)。
MS m/z(ESI):667.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.03(m,3H),7.82(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21-7.18(m,1H),6.53(s,1H),3.83-3.82(m,2H),3.50-3.48(m,6H),3.42-3.40(m,5H),2.94(s,2H),2.60-2.55(m,2H),1.85-1.83(m,1H),1.59-1.55(m,4H),1.23-1.16(m,4H),0.93-0.91(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。
实施例12
2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺12
将化合物2c(60mg，0.12mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(51mg，0.36mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺12a(31mg，0.38mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”制备而得)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物12(50mg，产率：28.38％)。
MS m/z(ESI):574.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.04(m,4H),7.42-7.38(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.62(s,1H),4.06-3.95(m,3H),3.58(s,3H),3.32-3.31(m,4H),3.17(s,2H),3.00(s,3H),2.85-2.79(m,4H),2.55-2.50(m,2H),1.33-1.21(m,3H)。
实施例13
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(7-羟基-2氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代
-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈13
第一步
2-氮杂螺[3.5]壬-7-醇13b
将7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯13a(300mg，1.24mmol，韶远化学)溶于10mL甲醇中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3.1g，84.9315mmol)反应2小时，加入碳酸钾(1.2g，85mmol)搅拌0.5小时，过滤除掉不溶物，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷再次溶解，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物13b(220mg，产率：99.6％)。
MS m/z(ESI):142.2[M+1]。
第二步
2-氯-1-(7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮13c
将化合物13b(220mg，1.24mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(481mg，3.7217mmol)，然后缓慢滴加氯乙酰氯(154mg，1.3635mmol)，反应搅拌2小时。减压浓缩，得到标题产物13c(160mg，产率：59.4％)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):218.1[M+1]。
第三步
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代
-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈13
将化合物4c(60mg，0.12mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(51mg，0.36mmol)和化合物13c(52mg，0.24mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物13(11mg，产率：13.46％)。
MS m/z(ESI):681.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.10(m,3H),7.89(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.60(s,1H),4.52-4.49(m,2H),4.12-4.11(m,2H),3.84-3.79(m,6H),3.56(s,3H),3.55-3.50(m,1H)3.01-2.99(m,2H),1.78-1.75(m,4H),1.19-1.46(m,3H),1.41-1.38(m,3H),1.21-1.17(m,2H),1.00-0.98(m,2H),0.98-0.90(m,2H)。
实施例14
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(哌啶-4-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈14
第一步
4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯14b
将化合物7a(3.0g，13.14mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(V:V＝10:1)，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯14a(5.0g，16.17mmol，乐研)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(979mg，1.34mmol)和碳酸钾(3.7g，26.77mmol)，置换氩气三次，80℃反应3小时。向反应液中加入50mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(60mL)，饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14b(3.1g，产率：70.06％)。
MS m/z(ESI):327.0[M+1]。
第二步
4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14c
将化合物14b(3.0g，13.39mmol)溶于50mL甲醇中，加入钯碳(600mg，5.64mmol)，置换氢气三次，反应搅拌2小时。过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，得到标题产物14c(3.01g，产率：86.13％)。
MS m/z(ESI):273.0[M-55]。
第三步
4-(4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14d
将化合物14c(6.0g，18.27mmol)溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(5.36g，23.82mmol)，该混合物在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)、水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物14d(7.8g，产率：93.97％)。产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):399.0[M-55]。
第四步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14e
将粗品化合物14d(4.0g，8.80mmol)溶于5mL甲苯中，然后加入乙酸铜(1.6g，8.80mmol)，环丙硼酸(2.23g，25.96mmol)和吡啶(3.48g，37.92mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5 5mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物14e(2.1g，产率：48.14％)。
MS m/z(ESI):495.0[M+1]。
第五步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14f
将化合物14e(1.0g，2.02mmol)和化合物1e(566mg，2.42mmol)溶于20mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(386mg，2.02mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(288mg，2.02mmol)和无水磷酸钾(1.3g，6.12mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14f(352mg，产率：29.01％)。
MS m/z(ESI):543.9[M-55]。
第六步
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(哌啶-4-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈14
将化合物14f(200mg，0.33mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩得到粗产物，所得残余物用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14(100mg，产率：60.01％)
MS m/z(ESI):499.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(brs,1H),8.32-8.30(m,1H),8.09-8.03(m,3H),7.51-7.49(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.29(s,1H),3.58(s,3H),3.46-3.44(m,1H),3.32-3.30(m,2H),2.96-2.67(m,3H),2.01-1.91(m,4H),0.99-0.95(m,2H),0.92-0.90(m,2H)。
实施例15
2-((2-环丙基-6-(1-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈15
第一步
2-氯-1-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮15b
将2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇盐酸盐15a(95mg，0.63mmol，毕得)溶于5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(193mg,1.90mmol)，然后缓慢滴加氯乙酰氯(86mg，1.12mmol)，反应搅拌2小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物15b(50mg，产率：41.5％)。
MS m/z(ESI):190.0[M+1]。
第二步
2-((2-环丙基-6-(1-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈15
将化合物14(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和化合物15b(38mg，0.20mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物15(15mg，产率：22.96％)。
MS m/z(ESI):653.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33-8.31(m,1H),8.16-8.13(m,2H),8.05(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.36(s,1H),5.13-5.11(m,1H),4.20-4.15(m,2H),3.81-3.64(m,2H),3.51(s,3H),2.98-2.92(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.47-2.45(m,2H),2.17-2.15(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.76-1.72(m,4H),1.32-1.29(m,4H),1.09-1.07(m,2H),0.95-0.91(m,2H)。
实施例16
2-((2-环丙基-6-(4-(3-羟基氮杂环丁-1-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈16
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(26mg，0.20mmol)，氮杂环丁-3-醇盐酸盐16a(23mg，0.20mmol，韶远化学)和N,N'-羰基二咪唑(33mg，0.20mmol)，搅拌反应约1小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物16(20mg，产率：33.7％)。
MS m/z(ESI):600.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.04(m,3H),7.82(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6.53(s,1H),5.50-5.48(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.59-3.57(m,2H),3.50-3.48(m,7H),1.59-1.55(m,4H),1.23-1.16(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.83-0.79(m,2H)。
实施例17
2-((6-(4-(2-(氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈17
将化合物4c(30mg，0.06mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)和1-(氮杂环丁-1-基)-2-氯乙-1-酮17a(20mg，0.15mmol，采用专利申请“WO2014139882A1,说明书第182页，化合物Gen-13-f”制备而得)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物17(15.6mg产率：43.5％)。
MS m/z(ESI):598.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35-8.33(m,1H),8.17-8.14(m,2H),7.35(s,1H),7.20-7.15(m,3H),6.55-6.54(m,1H),4.25-4.21(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.61(s,3H),3.38-3.33(m,5H),3.08-3.05(m,2H),2.68-2.60(m,4H),2.30-2.27(m,2H),1.18-1.16(m,2H),0.91-0.90(m,2H)。
实施例18
(R)-2-((2-环丙基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5甲腈18
第一步
(R)-2-氯-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-酮18b
将(R)-2-甲基吡咯烷18a(300mg，3.52mmol，韶远化学)溶于5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.37g，10.60mmol)，然后缓慢滴加氯乙酰氯(398mg，3.52mmol)，反应搅拌2小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物18b(568mg，产率：99.7％)。
MS m/z(ESI):162.1[M+1]。
第二步
(R)-2-((2-环丙基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈18
将化合物4c(40mg，0.08mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(33mg，0.24mmol)和化合物18b(26mg，0.16mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物18(20mg，产率：40.00％)。
MS m/z(ESI):625.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.08(m,3H),7.89(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.59(s,1H),3.97-3.94(m,2H),3.54(s,3H),3.51-3.49(m,2H)，3.16-3.12(m,3H),2.58-2.56(m,4H),1.87-1.82(m,2H),1.45-1.47(m,2H),1.23-1.20(m,2H),1.12-1.08(m,4H),1.06-1.04(m,2H),0.98-0.56(m,2H)。
实施例19
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(1-(2-氧代-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈19
第一步
2-氯-1-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)乙-1-酮19b
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷19a(330mg，2.60mmol，药石化学)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.05g,10.40mmol)，然后缓慢滴加氯乙酰氯(440mg,3.90mmol)，反应2小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物19b(528mg，，产率：99.7％)。
MS m/z(ESI):204.1[M+1]。
第二步
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(1-(2-氧代-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈19
将化合物14(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和化合物19b(41mg，0.20mmol)，在40℃搅拌反应约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物19(21mg，产率：31.46％)。
MS m/z(ESI):666.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33-8.31(m,1H),8.15-8.13(m,2H),8.05(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.36-7.35(m,1H),4.60-4.57(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.55(s,3H),3.49-3.47(m,2H),3.02-2.95(m,4H),2.17-2.15(m,2H),1.80-1.69(m,8H),1.45-1.42(m,2H),1.31-1.25(m,3H),1.09-1.07(m,2H),0.96-0.95(m,2H)。
实施例20
1-(2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸20
第一步
1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯20b
将氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐20a(300mg，1.98mmol，韶远化学)溶于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(768mg,5.94mmol)，缓慢滴加氯乙酰氯(440mg,3.90mmol)，反应2小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物20b(250mg，产率：65.9％)。
MS m/z(ESI):192.1[M+1]。
第二步
1-(2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯20c
将化合物4c(80mg，0.16mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(66mg，0.48mmol)和化合物20b(38mg，0.20mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物20c(60mg，产率：57.25％)。
MS m/z(ESI):655.9[M+1]。
第三步
1-(2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸20
将化合物20c(80mg，0.16mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，0.69mmol)，然后加入1mL水，反应搅拌约3小时。缓慢滴加0.5M盐酸调节pH＝7，过滤，滤饼用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物20(20mg，产率：45.41％)。
MS m/z(ESI):641.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.09(m,3H),7.88(s,1H),7.43-7.41(m,2H),7.27-72.5(m,1H),6.60(s,1H),4.26-4.20(m,3H),3.91-3.85(m,3H),3.55(s,3H),3.39-3.37(m,3H),3.25-3.20(m,4H),3.17-3.10(m,2H),3.02-2.98(m,2H),0.99-0.97(m,2H),0.85-0.83(m,2H)。
实施例21
2-((2-环丙基-6-(4-(3-羟基环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈21
将化合物4c(30mg，0.06mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.19mmol)，3-羟基环丁烷-1-羧酸21a(11mg，0.10mmol，毕得化学)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(28mg，0.08mmol)，反应搅拌约1小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物21(20mg，产率：58.53％)。
MS m/z(ESI):598.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.07(m,3H),7.90(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.61-6.60(m,1H),5.08-5.06(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.55(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.39-3.36(m,3H),3.37-3.32(m,4H),2.74-2.70(m,1H),2.35-2.29(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.01-.094(m,2H),0.89-0.85(m,2H)。
实施例22
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈22
参照实施例1，将第二步原料碘甲烷替换成2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐，得到标题产物22(42mg，产率：55.0％)。
MS m/z(ESI):655.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.33(m,1H),8.16-8.13(m,2H),7.31(s,1H),7.19-7.13(m,3H),6.56-6.55(m,1H),5.35(brs,1H),4.69-4.62(m,3H),4.45-4.41(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.63(s,3H),3.40-3.39(m,4H),3.07(s,2H),2.67-2.64(m,4H)。
实施例23
2-((2-乙基-6-(4-((3-吗啉基丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈23
第一步
2-((6-(4-((3-氯丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈23b
将化合物2c(140mg，0.29mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(112mg，0.87mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰氯23a(61mg，0.35mmol，毕得化学)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物23b(150mg，产率：83.205％)。
MS m/z(ESI):629.0[M+1]。
第二步
2-((2-乙基-6-(4-((3-吗啉基丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈23
将化合物23b(50mg，0.10mmol)溶于10mL四氢呋喃中，依次加入碳酸钾(33mg，0.249mmol)，加入吗啡啉(14mg,0.16mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却到室温，过滤，滤液用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物23(30mg，产率：55.52％)。
MS m/z(ESI):680.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.00(m,4H),7.37-7.32(m,2H),7.24-7.22(m,1H),6.62(s,1H),3.93-3.84(m,2H),3.51(s,3H),3.47-3.43(m,4H),3.35-3.22(m,4H),3.22-3.20(m,4H),3.02-3.00(m,2H),2.28-2.25(m,6H),1.77-1.72(m,2H),1.20-1.16(m,3H)。
实施例24
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺24
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)，化合物盐酸羟胺(11mg，0.16mmol，毕得化学)和三光气(15mg，0.05mmol)，搅拌反应约1小时。减压浓缩，混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物24(10mg，产率：17.89％)。
MS m/z(ESI):559.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.13-8.11(m,4H),7.92-7.90(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.62-6.61(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.56(s,3H),3.38-3.35(m,4H),3.17-3.14(m,4H),1.00-0.98(m,2H),0.86-0.84(m,2H)。
实施例25
2-((2-乙基-6-(5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈25
第一步
5-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25c
将化合物7a(500mg，2.23mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环中，然后依次加入2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25b(575mg，2.922mmol，南京药石)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos PdG3，188mg，0.24mmol)和叔丁醇钠(644mg,6.70mmol)，置换氩气三次，该混合物在100℃搅拌约2小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25c(660mg，产率：86.7％)。MS m/z(ESI):342.3[M+1]。
第二步
5-(4-碘-1-氧-1,2-二氢异喹啉-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25d
将化合物25c(660mg，1.93mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(522mg，2.32mmol)，该混合物在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)、水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物25d(68mg，产率：75.27％)。产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):468.1[M+1]。
第三步
5-(2-乙基-4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25e
将化合物25d(650mg，1.39mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入无水碳酸钾(577mg，4.17mmol)，接着缓慢加入碘乙烷(434mg，2.78mmol)，该混合物在40℃搅拌约2小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25e(630mg，产率：91.43％)。
MS m/z(ESI):496.1[M+1]。
第四步
5-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-
基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25f
将化合物25e(630mg，1.27mmol)和化合物1e(446mg，1.92mmol)溶于10mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(243mg，1.27mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(181mg，1.27mmol)和磷酸钾(810mg，3.82mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25f(215mg，产率：28.14％)。
MS m/z(ESI):600.9[M+1]
第五步
2-((6-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈25g
将化合物25f(200mg，0.33mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，反应搅拌1小时，减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物25g(120mg，产率：71.99％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):501.1[M+1]。
第六步
2-((2-乙基-6-(5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈25
将化合物25g(120mg，0.24mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)和碘代异丙烷(82mg，0.48mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25(10mg，产率：7.68％)。
MS m/z(ESI):543.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15 -8.06(m,4H),7.45-7.41(m,2H),7.02(s,1H),6.31(s,1H),4.88-4.85(m,1H),4.66-4.63(m,1H),3.67(s,3H),3.61-3.59(m,2H),3.39-3.36(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.33-1.20(m,12H)。
实施例26和实施例27
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈26
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈27
第一步
4-(4-碘-1-氧代-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯26a
将化合物1c(500mg，1.10mmol)溶于10mL四氢呋喃中，然后加入叔丁醇钾(309mg，2.75mmol)，接着缓慢加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(458mg，2.75mmol)，该混合物在室温下搅拌约16小时。向反应液中加入5mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物26a(383mg，产率：59.56％)。
MS m/z(ESI):586.5[M+1]。
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯26b
将化合物26a(383mg，0.65mmol)和化合物1e(183mg，0.78mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(125mg，0.66mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(93mg，0.66mmol)和磷酸钾(278mg，1.31mmol)，置换氩气三次，混合物在100℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26b(100mg，产率：22.1％)。
MS m/z(ESI):690.8[M+1]
第三步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-甲腈盐酸盐26c
将化合物26b(100mg，0.144mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(53mg，1.45mmol)，反应搅拌1小时。减压浓缩，得到标题产物26c(70mg，产率：97.3％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):460.9[M+1]。
第四步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-
二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈26
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈27
将化合物26c(70mg，0.14mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(59mg，0.44mmol)和化合物1h(17mg，0.12mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。反应液减压浓缩，反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物26(5mg产率：6.19％)和产物27(10mg产率：10.33％)。
化合物26
MS m/z(ESI):573.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(brs,1H),8.11-8.07(m,3H),7.66(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.60-6.59(m,1H),5.66(brs,1H),4.41-4.32(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.58-3.57(m,1H),3.56(s,3H),3.36-3.32(m,4H),2.99-2.98(m,2H),2.53-2.51(m,4H)。
化合物27
MS m/z(ESI):686.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.07(m,3H),7.88(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.27(m,1H),6.64-6.63(m,1H),5.82-5.62(m,3H),4.62-4.34(m,8H),4.12-3.88(m,6H),3.65-3.63(m,2H),3.58-3.55(m,4H),3.00-2.99(m,2H),2.67-2.54(m,2H)。
实施例28
2-((2-环丙基-6-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈28
将化合物4c(100mg，0.20mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)，2-羟基乙酸28a(23mg，0.30mmol，国药化学)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(92mg，0.24mmol)，反应搅拌约1小时。反应混合物用用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物28(20mg，产率：17.9％)。
MS m/z(ESI):558.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.09(m,3H),7.90(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.62-6.61(m,1H),4.63-4.61(brs,1H),4.11-4.09(m,2H),3.59-3.46(m,2H),3.49(s,3H),3.39-3.36(m,5H),3.32-3.09(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.88-0.85(m,2H).
实施例29
2-((2-环丙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈29
将化合物4c(40mg，0.08mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.20mmol)，氧杂环丁烷-3-羧酸29a(8mg，0.08mmol，韶远化学)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(46mg，0.12mmol)，反应搅拌约1小时。反应液混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物29(25mg，产率：53.5％)。
MS m/z(ESI):584.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.07(m,3H),7.90(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.60(s,1H),4.70-4.63(m,4H),4.15-4.11(m,1H),3.60-3.55(m,4H),3.50(s,3H),3.33-3.30(m,5H),1.00-0.98(m,2H),0.88-0.85(m,2H)。
实施例30
2-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯30
参照实施例7，将合成路线第二步中的原料(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉更换为4-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(CAS：169458-04-2，admas)，得到标题产物30(5mg，产率：3.7％)。
MS m/z(ESI):586.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.30(m,1H),8.15-8.13(m,2H),7.34(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.54(s,1H),4.16-4.11(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3.61(s,3H),3.35-3.34(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.27-2.25(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.82-1.64(m,2H),1.37-1.23(m,7H),0.93-0.89(m,2H)。
实施例31
2-((2-乙基-6-(4-((3-羟基丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈31
第一步
2-((6-(4-((3-氯丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈31b
将化合物2c(140mg，0.29mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol)，冰水冷却，加入3-氯丙烷磺酰氯31a(61mg，0.35mmol，泰坦化学)，室温搅拌反应约1小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31b(150mg，产率：83.20％)MS m/z(ESI):629.0[M+1]。
第二步
3-((4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代-1,2,4a,5-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙基乙酸酯31c
将化合物31b(50mg,0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸钾(25mg,0.25mmol)，反应在90℃搅拌4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物31c(400mg，产率：77.10％)。
MS m/z(ESI):655.0[M+1]。
第三步
2-((2-乙基-6-(4-((3-羟基丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈31
将化合物31c(40mg，0.06mmol)溶于5mL乙醇中，然后加入氢氧化钠(25mg，0.06mmol)，反应搅拌约16小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31(13mg，产率：34.73％)。
MS m/z(ESI):611.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.01(m,4H),7.38-7.33(m,2H),7.5-7.23(m,1H),6.63(s,1H),4.60-4.57(m,1H),3.94-3.90(m,3H),3.52(s,3H),3.49-3.37(m,5H),3.25-3.22(m,4H),3.03-3.00(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.27-1.17(m,3H)。
实施例32
2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酸32
第一步
2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯32b
参照实施例20的第二步，将20b换成溴乙酸乙酯32a，制得标题化合物32b(198mg，产率：84.5％)。
MS m/z(ESI):587.1[M+1]。
第二步
2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酸32
将化合物32b(198mg，0.33mmol)溶于5mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，,然后加入氢氧化锂一水合物(43mg，1.02mmol)，反应在50℃搅拌约3小时。冷却至室温后，减压浓缩，加入1N盐酸，调节反应液pH＝6-7，析出大量固体，过滤，经纯化得到标题产物32(120mg，产率：63.6％)。
MS m/z(ESI):558.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.07(m,3H),7.88(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.26-7.24(m,1H),6.59(s,1H),3.52(s,3H),3.40-3.37(m,5H),2.94(s,2H),2.61-2.57(m,4H),2.01-1.98(m,1H),0.99-0.97(m,2H),0.87-0.83(m,2H)。
实施例33
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-
氟苯基)噻唑-5-甲腈33
将化合物4c(45mg，0.09mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(40mg，0.29mmol)和乙酰氯(15mg，0.19mmol，韶远化学)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物33(7.1mg产率：14.9％)。
MS m/z(ESI):543.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39-8.37(m,1H),8.17-8.14(m,2H),7.38(s,1H),7.20-7.14(m,3H),6.55-6.54(m,1H),3.80-3.78(m,2H),3.67-3.63(m,5H),3.38-3.35(m,5H),2.14(s,3H),1.26-1.21(m,2H),0.91-0.89(m,2H)。
实施例34
2-((2-环丙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈34
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和2-溴乙醇(19mg，0.15mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物34(22mg，产率：40.44％)。
MS m/z(ESI):544.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.12(m,3H),7.93(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.32-7.30(m,1H),6.65(s,1H),4.48(brs,1H),3.61(s,3H),3.58-3.50(m,4H),3.45-3.40(m,4H),2.59-2.57(m,3H),2.48-2.46(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。
实施例35
2-((2-环丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈35
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于10mL甲醇中，加入甲醛水溶液(30mg，0.10mmol)和1滴乙酸，反应搅拌1小时，再加入氰基硼氢化钠(9mg，0.15mmol)，反应继续搅拌约1小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物35(25mg，产率：48.63％)。
MS m/z(ESI):514.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.08(m,3H),7.89(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.29-7.27(m,1H),6.62(s,1H),3.60(s,3H),3.50-3.48(m,5H),2.59-2.56(m,4H),2.33-2.30(m,3H),1.00-0.98(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
实施例36
2-((2-环丙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈36
将化合物14(50mg，0.10mmol)溶于10mL四氢呋喃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)，冰水冷却，缓慢加入甲烷磺酰氯(16mg，0.12mmol，反应室温搅拌约1小时。减压浓缩，反应液混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-TC18 Column 21.2*150mm5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物36(15mg，产率：25.94％)。
MS m/z(ESI):578.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28-8.26(m,1H),8.08-8.06(m,2H),8.00(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.53(s,1H),3.68-3.65(m,2H),3.58(s,3H),3.44-3.42(m,2H),2.87(s,3H),2.83-2.79(m,1H),1.88-1.70(m,5H),0.93-0.90(m,2H),0.89-0.85(m,2H)。
实施例37
2-(4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺37
第一步
2-氨基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-甲腈37b
将3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈37a(285mg，1.78mmol，采用专利申请“WO2007098826A3中说明书第76页的实施例22公开的方法制备而得)溶于5mL甲醇中，然后加入叔丁基过氧化氢(481mg，5.33mmol)和偶氮二异丁腈(59mg，0.39mmol)，该混合物在70℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物37b(100mg，产率：26.0％)。
MS m/z(ESI):217.0[M+1]。
第二步
(5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯37c
将化合物37b(100mg，0.46mmol)溶于5mL四氢呋喃中，然后加入二碳酸二叔丁酯(202mg，0.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(179mg，1.39mmol)，反应搅拌约16小时。减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物37c(35mg，产率：23.9％)。
MS m/z(ESI):317.0[M+1]。
第三步
2-(甲基氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-甲腈37d
将化合物37c(400mg，1.26mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氢化钠(110mg，2.54mmol，60％纯度)和碘甲烷(198mg，1.40mmol)，混合物在搅拌约16小时。向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物37d(42mg产率：14.4％)。
MS m/z(ESI):230.6[M+1]。
第四步
4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯37e
将化合物2a(70mg，0.14mmol)和化合物37d(36mg，0.16mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(28mg，0.15mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(21mg，0.15mmol)和磷酸钾(93mg，0.44mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物37e(80mg，产率：94.3％)。
MS m/z(ESI):586.0[M+1]。
第五步
2-((2-乙基-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-
基)噻唑-5-甲腈37f
将化合物37e(80mg，1.87mmol)溶于2mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(2mL，26.9mmol)，反应搅拌1小时，减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物37f(66mg产率：98.6％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):486.0[M+1]。
第六步
2-(4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-氧代1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺37
将化合物37f(40mg，0.082mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾(35mg，0.25mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺37g(13mg，0.11mmol，韶远化学)，反应在40℃搅拌约3小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-TC18 Column 21.2*150mm5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物37(15mg产率：31.9％)。
MS m/z(ESI):571.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.13-8.11(m,1H),8.06(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.64-6.63(m,1H),4.02-3.89(m,4H),3.59(s,3H),3.18(s,2H),3.00(s,3H),2.80(s,3H),2.69-2.67(m,1H),2.59-2.56(m,8H),,1.28-1.27(m,3H)。
实施例38
2-((2-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈38
将化合物2c(80mg，0.16mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(68mg，0.49mmol)和2-溴乙醇(41mg，0.33mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物38(30mg，产率：34.40％)。
MS m/z(ESI):533.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.04(m,4H),7.43-7.38(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.61(s,1H),4.44(brs,1H),4.02-3.97(m,2H),3.58(s,3H),3.58-3.53(m,2H),3.35-3.30(m,4H),2.53-2.50(m,4H),2.43-2.40(m,2H),1.28-1.21(m,3H)。
实施例39
2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺39
将化合物32(30mg，0.05mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)，加入盐酸羟胺(8mg,0.12mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(42mg，0.08mmol)，反应搅拌约1小时。反应液混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物39(10mg，产率：32.4％)。
MS m/z(ESI):573.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.89δ(brs,1H),8.18-7.87(m,4H),7.38-7.33(m,2H),7.23-7.22(m,1H),6.64(s,1H),3.98-3.74(m,3H),3.32(s,3H),3.49-3.33(m,3H),3.20-3.00(m,3H),2.53-2.50(m,3H),0.94-0.92(m,2H),0.83-0.80(m,2H)。
实施例40
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-磺酰胺40
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)，冰水冷却，加入氨基磺酰氯(18mg，0.12mmol，韶远化学)，反应在室温搅拌约1小时。减压浓缩，反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物40(32mg，产率：55.36％)。
MS m/z(ESI):580.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08-8.02(m,3H),7.82(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.25-7.23(m,1H),6.79(br,2H),6.61(s,1H),3.49(s,3H),3.38-3.34(m,4H),2.98-2.95(m,4H),1.16-1.13(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.82-0.79(m,2H)。
实施例41
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺41
第一步
6-溴-2-环丙基异喹啉-1(2H)-酮41b
将化合物7a(6.5g，29.0mmol)溶于200mL甲苯中，然后加入环丙硼酸(7.5g，87.3mmol)、一水合乙酸铜(5.8g，29.0mmol)和吡啶(7.0g，88.5mmol)，该混合物在70℃搅拌约72小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯，然后依次用1N稀盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物41b(5g，产率：65.2％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+1]
第二步
2-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮41c
将化合物41b(3.0g，11.4mmol)和联硼酸频那醇酯(3.18g，12.53mmol)溶于50mL1,4-二氧六环中，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(831mg，1.13mmol)和乙酸钾(2.23g，22.7mmol)，该混合物在100℃搅拌约3小时。冷却至室温后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物41c(3.5g，产率：99％)。
MS m/z(ESI):312.1[M+1]。
第三步
2-环丙基-4-碘-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮41d
将化合物41c(1.1g，3.53mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加N-碘代丁二酰亚胺(955mg，4.24mmol)，该混合物在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加水淬灭，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物41d(1.44g，产率：93.5％)。
MS m/z(ESI):437.9[M+1]。
第四步
2-环丙基-6-羟基-4-碘异喹啉-1(2H)-酮41e
将化合物41d(1.44g，3.29mmol)溶于10mL四氢呋喃中，然后0℃下缓慢加入过氧化氢(281mg，8.26mmol)和氢氧化钠(330mg，8.26mmol)，该混合物在0℃搅拌约3小时。升至室温后，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物41e(646mg，产率：59.9％)。
MS m/z(ESI):327.9[M+1]。
第五步
2-((2-环丙基-6-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-
甲腈41f
将化合物41e(600mg，1.83mmol)和化合物1e(513mg，2.20mmol)溶于10mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(350mg，1.84mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(261mg，1.84mmol)和磷酸钾(1.17g，5.51mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物41f(50mg，产率：6.3％)。
MS m/z(ESI):432.9[M+1]。
第六步
4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-
基三氟甲磺酸酯41g
将化合物41f(50mg，0.12mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后0℃下缓慢加过N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.24mmol)和三氟甲磺酸酐(40mg，0.14mmol)，该混合物在室温搅拌约2小时。向反应液中加水淬灭，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物41g(65mg，产率：99.5％)。MS m/z(ESI):564.8[M+1]。
第七步
(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯41h
将化合物41g(65mg，0.12mmol)和3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(26mg，0.15mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，然后加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3，10mg，0.012mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)，置换氩气三次，混合物在100℃搅拌约16小时。冷却至室温后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物41h(35mg，产率：51.8％)。
MS m/z(ESI):586.9[M+1]。
第八步
2-((6-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-环丙基-1-氧代-1,2,-二氢异喹啉-4-基)(甲基)(氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈41i
将化合物41h(35mg，0.06mmol)溶于10mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(10mL，134.5mmol)，反应搅拌2小时，减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物41i(29mg产率：99.6％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):486.9[M+1]。
第九步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺41
将化合物41i(40mg，0.06mmol)溶于3mL四氢呋喃中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(26mg，0.20mmol)和甲磺酰氯(8mg，0.07mmol)，反应搅拌约3小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物41(1.5mg产率：5.17％)。MS m/z(ESI):564.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.05-8.03(m,3H),7.65-7.63(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.98-6.96(m,1H),6.70-6.63(m,2H),6.07-6.05(m,1H),5.25-5.23(m,2H),4.76-4.75(m,1H),3.52(s,3H),2.84(s,3H),2.11-2.08(m,2H),0.80-0.78(m,4H)。
实施例42
2-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌啶-4-基)乙酸42
将化合物30(63mg，0.10mmol)溶于3mL四氢呋喃中，然后加入3mL水和氢氧化锂一水合物(21mg，0.50mmol)，混合物在25℃搅拌约4小时。减压浓缩除去有机溶剂，用1N稀盐酸调节反应液pH为3～4，固体析出，过滤，收集滤饼，真空干燥，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物42(32mg，产率：53.3％)。
MS m/z(ESI):557.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.07(m,3H),7.86(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.56-6.55(m,1H),3.89-3.86(m,2H),3.54(s,3H),2.87-2.81(m,2H),2.15-2.13(m,2H),1.88-1.66(m,3H),1.23-1.17(m,4H),1.00-0.97(m,2H),0.89-0.85(m,2H)。
实施例43
2-((2-环丙基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈43
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)，冰水冷却，加入甲烷磺酰氯(16mg，0.12mmol)，反应在室温搅拌约1小时。减压浓缩，反应液混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物43(32mg，产率：55.36％)。
MS m/z(ESI):578.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.08(m,3H),7.92(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32-7.29(m,1H),6.69-6.68(m,1H),3.56(s,3H),3.45-3.41(m,5H),3.23-3.20(m,4H),2.90(s,3H),1.00-0.96(m,2H),0.90-0.85(m,2H)。
实施例44
2-((2-环丙基-6-(4-(2-(7,7-二氧化-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈44
将化合物42(30mg，0.05mmol)和7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-7,7-二氧化半草酸盐(40mg，0.09mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(30mg，0.23mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(40mg，0.115mmol，韶远化学)，反应搅拌1小时。向反应液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物44(2.1mg，产率：4.1％)。
MS m/z(ESI):714.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36-8.33(m,1H),8.16-8.13(m,2H),7.37(s,1H),7.20-7.16(m,3H),6.60(s,1H),3.89-3.81(m,5H),3.62(s,3H),3.37-3.36(m,1H),3.00-2.90(m,6H),2.58-2.53(m,4H),2.34-2.05(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.36-1.16(m,6H),0.91-0.87(m,2H)。
实施例45
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈45
将化合物4b(120mg，0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，反应搅拌1小时。减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物45(45mg，产率：45.0％)。
MS m/z(ESI):500.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.07(m,3H),7.88(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.57(s,1H),3.55(s,3H),3.39-3.37(m,2H),3.24-3.20(m,4H),2.83-2.80(m,4H),0.99-0.97(m,2H),0.89-0.86(m,2H)。
实施例46
2-((2-环丙基-1-氧代-6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈46
参照实施例25的第一步和第二步，将25b换成7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐可得到46a(88mg，产率：56.0％)。
MS m/z(ESI):437.1[M+1]。
将化合物46a(88mg，0.22mmol)和化合物1e(57mg，0.24mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(35mg，0.22mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(30mg，0.22mmol)和无水磷酸钾(129mg，0.61mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物46(10mg，产率：9.15％)。
MS m/z(ESI):541.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.08(m,3H),7.86(s,1H),7.44-7.39(m,2H),6.69-6.66(m,1H),6.05(s,1H),3.73-3.67(m,4H),3.54(m,3H),3.52-3.50(m,2H),3.32-3.30(m,2H),1.73-1.70(m,4H),1.17-1.15(m,1H),0.99-0.97(m,2H),0.88-0.85(m,2H)。
实施例47
2-((2-环丙基-6-(1-氨亚基-1-氧化硫代吗啉基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈47
第一步
2-((2-环丙基-1-氧代-6-硫代吗啉基-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈47b
将化合物41g(80mg，0.14mmol)和硫代吗啡啉47a(44mg，0.43mmol，乐研)溶于5mL1,4-二氧六环中，然后加入甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3，12mg，0.01mmol，韶远化学)和叔丁醇钠(28mg，0.29mmol)，置换氩气三次，混合物在100℃搅拌约16小时。冷却至室温后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物47b(30mg，产率：40.9％)。
MS m/z(ESI):517.9[M+1]。
第二步
2-((2-环丙基-6-(1-氨亚基-1-氧化硫代吗啉基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈47
将化合物47b(100mg，0.19mmol)溶于5mL甲醇中，然后加入(二乙酰氧基碘)苯(125mg，0.38mmol)和碳酸铵(93mg，0.97mmol)，置换氩气三次，混合物在室温搅拌约16小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物47(10mg，产率：9.4％)。
MS m/z(ESI):548.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43-8.40(m,1H),8.16-8.12(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.40(s,1H),7.18-7.11(m,2H),6.60(s,1H),5.35-5.34(m,1H),4.04-3.91(m,5H),3.61(s,3H),3.49-3.20(m,4H),1.19-1.18(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
实施例48
2-((2-环丙基-6-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈48
参照实施例25的第一步和第二步，将25b换成2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇盐酸盐可得到2-环丙基-6-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮48a(200mg，产率：56.0％)。
MS m/z(ESI):423.1[M+1]。
将化合物48a(200mg，0.47mmol)和化合物1e(122mg，0.57mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(91mg，0.47mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(68mg，0.47mmol)和无水磷酸钾(302mg，1.42mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物48(12mg，产率：4.80％)。
MS m/z(ESI):527.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.12(m,3H),7.91(m,1H),7.50-7.46(m,2H),6.70-6.68(m,1H),6.06(s,1H),5.11-5.09(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.59(s,3H),3.27-3.24(s,2H),2.50-2.48(m,2H),2.06-2.04(m,2H),1.39-1.35(m,2H),1.04-1.00(m,2H),0.94-0.91(m,2H)。
实施例49
2-((2-环丙基-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈49
将化合物4c(170mg，0.34mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(88mg，1.02mmol)，乙酸铜(62mg，0.34mmol，毕得化学)和吡啶(135mg，1.71mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物49(90mg，产率：49.01％)。
MS m/z(ESI):540.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.13(m,3H),7.94(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.34-7.33(m,1H),6.65(s,1H),3.66(s,3H),3.61-3.57(m,1H),3.38-3.32(m,5H),2.70-2.69(m,4H),1.06-1.04(m,2H),0.96-0.92(m,2H),0.49-0.47(m,2H),0.38-0.37(m,2H)。
实施例50
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-羟乙基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈50
第一步
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-羟基乙基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈盐酸盐50b
参照实施例1的第一步、第二步和第三步，将碘甲烷换成(2-溴乙氧基)-特丁基二甲基硅烷可以得到4-(2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯50a(98mg，产率：37.5％)。
MS m/z(ESI):718.9[M+1]。
将化合物50a(98mg，0.14mmol)溶于1mL甲醇，然后滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(50mg，1.45mmol)，反应搅拌1小时，减压浓缩，得到标题产物50b(84mg，产率：99.6％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):504.9[M+1]。
第二步
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-羟基乙基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈50
将化合物50b(50mg，0.08mmol)溶于3mL四氢呋喃中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(32mg，0.24mmol)和甲磺酰氯(11mg，0.09mmol)，在室温下搅拌反应约2小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物50(10mg产率：21.2％)。
MS m/z(ESI):582.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.30-8.28(m,1H),8.18-8.14(m,2H),7.77(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.34-7.24(m,2H),6.77-6.76(m,1H),4.61(brs,1H),4.23-4.08(m,3H),3.90-3.88(m,2H),3.68(s,3H),3.55-3.46(m,4H),3.37-3.37(m,3H),2.87(s,3H)。
实施例51
(R)-2-((2-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈51
参照实施例25的第一步和第二步，将25b换成(R)-吡咯烷-3-醇可得到(R)-2-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮51a(270mg，产率：54.0％)。MS m/z(ESI):397.1[M+1]。
将化合物51a(270mg，0.68mmol)和化合物1e(190mg，0.82mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(130mg，0.68mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(97mg，0.68mmol)和无水磷酸钾(434mg，2.01mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物51(30mg，产率：8.78％)。
MS m/z(ESI):501.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.07(m,3H),7.83(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.43-7.39(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.12(s,1H),4.99-4.97(m,1H),3.56(s,3H),3.12(s,2H),2.03-1.99(m,2H),1.34-1.23(m,2H),0.89-0.83(m,5H)。
实施例52
2-((2-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈52
将化合物2c(50mg，0.10mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾(71mg，0.51mmol)和1-溴-2-甲基丙-2-醇52a(56mg，0.52mmol，韶远化学)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物52(15mg，产率：21.64％)。
MS m/z(ESI):561.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.05(m,4H),7.44-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.61(s,1H),4.12(brs,1H),4.00-4.96(m,2H),3.58(s,3H),3.30-3.25(m,4H),2.63-2.60(m,4H),2.22(s,2H),1.28-1.26(m,3H),1.09(s,6H)。
实施例53
2-((2-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈53
将化合物2c(80mg，0.16mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(68mg，0.49mmol)和碘乙烷(52mg，0.33mmol购于韶远化学)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物53(50mg，产率：59.10％)。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.05(m,4H),7.44-7.40(m,2H),7.29-7.26(m,1H),6.62(s,1H),4.02-3.97(m,2H),3.58(s,3H),3.30-3.25(m,4H),2.37-2.30(m,4H),2.33-2.31(m,2H),1.28-1.23(m,3H),1.02-0.98(m,3H)。
实施例54
2-((2-环丙基-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈54
将化合物4c(60mg，0.12mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和碘代异丙烷(50mg，0.30mmol，韶远化学)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物54(18mg，产率：27.67％)。
MS m/z(ESI):543.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20-8.16(m,3H),7.96(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.35-7.33(m,1H),6.69(s,1H),3.64-3.60(m,5H),3.50-3.48(m,4H),2.99-2.87(m,4H),1.39-1.35(m,6H),1.00-0.97(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。
实施例55
2-((2-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈55
第一步
4-(2-(2,2-二氟乙基)-4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯55a
将化合物1c(400mg，0.88mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入无水碳酸钾(365mg，2.64mmol)，接着缓慢加入1,1-二氟-2-碘代乙烷(200mg，1.04mmol，admas)，该混合物在40℃搅拌约2小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物55a(340mg，产率：74.5％)。
MS m/z(ESI):520.0[M+1]。
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯55b
将化合物55a(300mg，0.58mmol)和化合物1e(170mg，0.73mmol)溶于10mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(105mg，0.55mmol，Alfa)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(105mg，0.74mmol)和碳酸铯(375mg，1.77mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物55b(80mg，产率：22.2％)。
MS m/z(ESI):625.1[M+1]。
第三步
2-((2-(2,2-二氟乙基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈55c
将化合物55b(80mg，0.13mmol)溶于5mL二氯甲烷，然后滴加三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，搅拌反应1小时，减压浓缩得到粗产物，然后用二氯甲烷稀释(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物55c(58mg产率：85.5％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):524.9[M+1]。
第四步
2-((2-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈55
将化合物55c(58mg，0.11mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和化合物1h(20mg，0.13mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物55(17.2mg产率：24.6％)。
MS m/z(ESI):638.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33-8.31(m,1H),8.17-8.13(m,2H),7.31(s,1H),7.20-7.14(m,3H),6.57-6.56(m,1H),6.35-6.32(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.44-4.32(m,1H),4.32-4.26(m,3H),4.10-4.08(m,1H),3.92-3.90(m,1H),3.63(s,3H),3.40-3.38(m,4H),3.09(s.2H),2.68-2.65(m,4H)。
实施例56
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-羟基乙基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈56
将化合物50b(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和碘代异丙烷(34mg，0.20mmol，韶远化学)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物56(20mg，产率：36.92％)。
MS m/z(ESI):546.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.07(m,3H),7.89(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.60(s,1H),4.90-4.88(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.67-3.65(m,2H),3.56(s,3H),3.30-3.20(m,5H),1.33-1.23(m,4H),0.99(s,6H)。
实施例57
4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈57
参照实施例1的第一步、第二步、第三步和第四步，将碘甲烷换成1h可以得到4-(4-氟苯基)-2-((2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲腈57a(50mg，产率：42.3％)。MS m/z(ESI):574.0[M+1]。
将化合物57a(50mg，0.07mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰，依次加入碳酸钾(31mg，0.22mmol)和2-碘异丙烷(23mg，0.15mmol)，反应在60℃下搅拌约16小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物57(12mg产率：26.8％)。
MS m/z(ESI):616.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.09(m,3H),8.08(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.62(s,1H),5.81-5.80(m,1H),4.61-4.39(m,4H),4.12-4.07(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.57(s,3H),3.29-3.28(m,5H),2.68-2.66(m,1H),2.54-2.51(m,3H),0.98-0.97(m,6H)。
实施例58
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1,1-二甲基哌嗪-1-碘化物58
将化合物4c(50mg，0.10mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和碘甲烷(29mg，0.20mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物58(40mg，产率：75.75％)。
MS m/z(ESI):529.0[M-127]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20-8.17(m,1H),8.10-8.75(m,2H),7.81(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.67(s,1H),3.84-3.80(m,4H),3.58(s,3H),3.56-3.53(m,4H),3.20-3.19(m,7H),1.01-0.99(m,2H),0.87-0.85(m,2H)。
实施例59
2-((2-乙基-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈59
将化合物2c(80mg，0.16mmol)溶于5mL乙腈中，依次加入碳酸钾(68mg，0.496mmol)和碘代异丙烷(56mg，0.33mmol)，反应在40℃搅拌约3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物59(35mg，产率：40.28％)。
MS m/z(ESI):531.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.2.-8.11(m,4H),7.49-7.47(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.69(s,1H),4.04-4.02(m,2H),3.64(s,3H),3.50-3.40(m,4H),2.98-2.90(m,4H),2.23-2.20(m,1H),1.31-1.27(m,3H),1.13(m,6H)。
实施例60
2-((6-(3-氰基氮杂环丁-1-基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈60
参照实施例25的第一步和第二步，将25b换成3-乙腈环丁胺盐酸盐可得到1-(2-环丙基-4-碘-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-甲腈60a(100mg，产率：52.0％)。
MS m/z(ESI):392.1[M+1]。
将化合物60a(120mg，0.31mmol)和化合物1e(86mg，0.37mmol)溶于5mL二甲亚砜中，然后加入碘化亚铜(59mg，0.31mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(44mg，0.31mmol)和无水磷酸钾(192mg，0.92mmol)，置换氩气三次，混合物在110℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物60(25mg，产率：16.4％)。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.10(m,3H),7.90(s,1H),7.44-7.39(m,2H),6.75-6.73(m,1H),6.16(s,1H),4.28-4.18(m,4H),3.88-3.86(m,1H),3.54(s,3H),3.32-3.31(m,1H),0.99-0.95(m,2H),0.89-0.87(m,2H)。
实施例61
2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈61
参照实施例1中的第一步～第四步，将碘甲烷替换成2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺得到2-((2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈61a(80mg，产率：36％)
MS m/z(ESI):532.1[M+1]。
将化合物61a(80mg，0.15mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，乙酸铜(28mg，0.15mmol)和吡啶(60mg，0.75mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物61(20mg产率：23.2％)。
MS m/z(ESI):572.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.10(m,3H),7.96(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.61(s,1H),4.15-4.10(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.57(s,3H),3.15(s,6H),3.10-3.01(m,4H),2.60-2.58(m,4H),2.54-2.50(m,2H),1.62-1.60(m,1H),0.43-0.41(m,2H),0.37-034(m,2H)。
实施例62
2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈62
将化合物2c(80mg，0.15mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，乙酸铜(28mg，0.15mmol)和吡啶(60mg，0.75mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物62(35mg，产率：40.43％)。
MS m/z(ESI):529.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19-8.11(m,4H),7.51-7.46(m,2H),7.35-7.33(m,1H),6.68(s,1H),4.06-4.01(m,2H),3.64(s,3H),3.33-3.30(m,4H),2.70-2.65(m,4H),1.67-1.69(m,1H),1.34-1.30(m,3H),0.49-0.39(m,4H)。
实施例63
2-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺63
参照实施例1中的第一步～第四步，将碘甲烷替换成2-氯-N,N-二甲基乙酰胺得到2-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-2(1H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺63a(80mg，产率：36％)
MS m/z(ESI):546.2[M+1]。
将化合物63a(80mg，0.15mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(38mg，0.45mmol)，乙酸铜(27mg，0.15mmol)和吡啶(58mg，0.75mmol)，在80℃搅拌反应约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物63(32mg，产率：37.23％)。
MS m/z(ESI):586.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.08(m,3H),7.83(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.63(s,1H),4.83-4.75(m,2H),3.57(s,3H),3.30-3.28(m,4H),3.07(s,3H),2.86(s,3H),2.65-2.63(m,5H),0.43-0.41(m,2H),0.34-0.31(m,2H)。
实施例64
2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(2-吗啉基乙基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈64
参照实施例1中的第一步～第四步，将碘甲烷替换成4-(2-氯乙基)吗啡啉得到4-(4-氟苯基)-2-(甲基(2-(2-吗啉基乙基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-甲腈64a(80mg，产率：36％)
MS m/z(ESI):574.1[M+1]。
将化合物64a(60mg，0.10mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(27mg，0.30mmol)，乙酸铜(19mg，0.10mmol)和吡啶(42mg，0.53mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物64(25mg，产率：38.94％)。
MS m/z(ESI):614.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.10(m,3H),7.89(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.60(s,1H),4.52-4.49(m,2H),4.12-4.11(m,2H),3.84-3.79(m,4H),3.56(s,3H),3.28-3.27(m,4H),2.64-2.60(m,4H),2.44-2.43(m,4H),1.64-1.63(m,1H),1.00-0.98(m,2H),0.98-0.90(m,2H)。
实施例65
2-((2-环丙基-6-(1-环丙基哌啶-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈65
将化合物14(30mg，0.06mmol)溶于5mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(16mg，0.18mmol)，乙酸铜(6mg，0.06mmol)和吡啶(24mg，0.30mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物65(15mg，产率：42.28％)。
MS m/z(ESI):539.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.23(m,1H),8.08-8.06(m,2H),7.97(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.28(s,1H),3.50(s,3H),3.42-3.40(m,2H),3.01-2.99(m,2H),2.69-2.674(m,1H),2.26-2.20(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.60-1.57(m,2H),1.03-1.01(m,2H),0.92-0.89(m,2H),0.38-0.36(m,2H),0.28-0.26(m,2H)。
实施例66
2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(2-羟乙基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈66
将化合物50b(50mg，0.10mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(26mg，0.30mmol)，乙酸铜(18mg，0.10mmol)和吡啶(400mg，0.50mmol)，反应在80℃搅拌约16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物66(8mg，产率：14.82％)。
MS m/z(ESI):545.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.02(m,3H),7.82(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21-7.19(m,1H),6.54(s,1H),4.80(brs,1H),3.60-3.58(m,2H),3.49(s,3H),3.22-3.19(m,4H),2.58-2.54(m,4H),1.94-1.92(m,2H),0.79-0.76(m,1H),0.36-0.34(m,2H),0.26-0.23(m,2H)。
实施例67
2-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙酸67
第一步
2-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯67b
参照实施例1的第一步、第二步、第三步和第四步，将碘甲烷换成溴乙酸乙酯可以得到2-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-2(1H)乙酸乙酯67a(35mg，产率：3.6％)。
MS m/z(ESI):546.9[M+1]。
将化合物67a(35mg，0.06mmol)溶于3mL乙腈，依次加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)和2-碘异丙烷(13mg，0.07mmol)，反应在60℃下搅拌约16小时。反应混合物减压浓缩，得到标题产物粗品67b(61mg)，该产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):588.9[M+1]。
第二步
2-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙酸67
将化合物粗品67b(61mg，0.06mmol)溶于5mL四氢呋喃与水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物(10mg，0.24mmol)，反应搅拌约16小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈，得到标题产物67(12mg，产率：36％)。
MS m/z(ESI):560.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24-8.22(m,1H),8.17-8.14(m,2H),7.75(s,1H),7.27-7.21(m,3H),6.74-6.73(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.56-4.52(m,1H),4.32-4.31(m,1H),3.67(m,3H),3.54-3.50(m,4H),3.23-3.20(m,4H),1.38-1.31(m,6H)。
实施例68
2-((2-乙基-6-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈68
将化合物2c(60mg，0.12mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(48mg，0.36mmol)，化合物28a(19mg，0.24mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，反应搅拌约1小时。反应混合物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)纯化，得到标题产物68(20mg，产率：20.79％)。
MS m/z(ESI):547.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21-8.12(m,4H),7.50-7.46(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.69(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.17-4.16(m,2H),3.64(s,3H),3.58-3.52(m,4H),3.41-3.36(m,4H),1.33-1.29(m,5H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1本公开化合物的酶学实验
Autotaxin(自分泌运动因子)催化底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生胆碱，胆碱被胆碱氧化酶氧化后生成甜菜碱和过氧化氢，过氧化物酶在过氧化氢存在的条件下，催化底物2-羟基-3-间甲苯胺丙磺酸钠(TOOS)和4-氨基安替比林反应显色，在555nm有吸收。测定的吸光值与第一步酶催化反应释放的胆碱量正相关，从而反映化合物对autotaxin酶活性的抑制作用。
1、实验目的
利用化合物能抑制Autotaxin(自分泌运动因子)酶活性的特点，对化合物进行体外筛选。
2、实验方法
缓冲液A：50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸PH8.5(北京天恩泽生物，#101207-250)、500mM氯化钠(国药集团，#10019318)、5mM氯化钾(国药集团，#10016318)、10mM氯化钙(国药集团，#10005861)和0.1％牛血清白蛋白(Sigma，#B2064)；
缓冲液B：50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸PH8.5、500mM氯化钠、5mM氯化钾、10mM氯化钙、0.1％牛血清白蛋白和20mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸，Sigma，#E3889)；
用二甲基亚砜(Sigma，#D2650)配制化合物，初始浓度为500μM，7倍稀释，共8个剂量。用缓冲液A将autotaxin(R&D，#5255-EN)配制成终浓度0.5ng/μl，将LPC 16:0(Sigma，#855675P)配制成终浓度150uM。按每孔20μl autotaxin、1ul化合物及30μl LPC依次加入96孔板(Corning，#3799)中，37℃孵育3小时。
用缓冲液B配制含有0.6U/ml胆碱氧化酶(Sigma，#C5896)、0.6U/ml过氧化物酶(Sigma，#P8375)、1.8mM TOOS(Sigma，#04340)及1.2mM 4-氨基安替比林(Sigma，#A4382)的检测液。将检测液以50μl/孔加到孵育3小时后的96孔板中，室温振荡15分钟后，用酶标仪(Molecular Devices，Flexstation 3)读取OD555nm的值。
3、测试结果
表1.本公开中化合物对autotaxin酶活性的抑制作用的IC50值。
结论：本公开化合物对autotaxin酶活性有明显的抑制作用。
测试例2本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导分泌IL-6的实验
1、实验目的
测试化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6(白细胞介素6)的抑制作用。
2、实验方法
将原代人皮肤成纤维细胞(NHDF，PromoCell，#C-12303)以8000细胞/孔铺于96孔板(Corning，#3799)内，37℃，5％CO2培养箱(thermo scientific，#STERI-CYCLEi160)中培养48小时。用细胞培养基Fibroblast Growth Medium2(PromoCell，#C-23020)将重组人TGF-β(Cell Signaling Technology，#8915LC)配置成10ng/ml。将待测化合物配制成初始浓度为100μM，10倍稀释，共8个剂量。去除细胞板中的培养基，分别加入80μl新鲜培养基及10μl不同浓度的待测化合物溶液，放于37℃，5％CO2培养箱中孵育1.5小时。再加入10ulTGF-β溶液，放于37℃，5％CO2培养箱中继续培养。24小时后收集细胞上清，用ELISA(欣博盛生物，#EHC007.96)检测上清中IL-6含量并计算其IC50值。
3、数据分析
表2.本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6的IC50值。
实施例编号 IC50(nM) Max Inhibition(％)
1 11 98
2 1.5 95
3 0.7 99
4 2.5 101
5 1.3 100
8 1.7 98
9 1.4 98
10 1.3 100
11 0.7 101
13 2.0 98
18 3.6 93
20 7.9 115
22 12 99
29 11 99
33 79 80
34 61 104
38 32 107
41 100 94
42 72 93
43 24 99
49 78 99
55 1.5 95
结论：本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导产生IL-6,有明显的抑制作用。
测试例3本公开化合物的Ex vivo人血浆实验
1、实验目的
测试化合物通过抑制autotaxin酶活性对健康人血浆中LPA 18:2水平的抑制作用。
2、实验方法
收集健康志愿者血液至肝素采血管(BD，#367886)中，4℃，3000rpm离心15分钟，取上清。将血浆按99μl/孔分配至96孔板(Corning，#3788)中。用二甲基亚砜(Sigma，#D2650)将化合物配制成初始浓度为100μM，10倍稀释，共7个剂量。取1μl分别加入血浆板中，37度孵育2小时。用Xevo TQ-S三重四极杆串联质谱仪及ACQUITY UPLC超高效液相色谱系统(Waters)检测血浆中LPA 18:2含量。以LPA 17:0(Sigma，#857127P)作为内标，基于LPA 18:2的峰面积评价相对量。
3、测试结果
表3.本公开化合物对健康人血浆中LPA 18:2水平的抑制作用IC50值。
结论：本公开化合物对健康人血浆中LPA 18:2水平有明显的抑制作用。

Claims (37)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
环A为苯基或6元杂芳基；
环B为5元杂芳基，其中所述的5元杂芳基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
环C为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，其中所述的4至11元杂环基含有1～3个选自N原子、O原子、S原子、S(O)2和的杂原子；
G1，G2和G3为CH；
L1不存在；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基和氨基；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基；
R3选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6羟烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR12、硝基、羟基、C1-6羟烷基、3至12元环烷基和4至11元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、C1-6羟烷基和氧代基，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6为-M-L2-Ra；
M不存在，或为C1-6亚烷基，其中所述的C1-6亚烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
L2不存在，或选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-C(O)NRbRf-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-O-、-OC(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)-C(O)NRb-、-NRb、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；
Ra选自氢原子、C1-6烷基、羟基、3至12元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、C1-6羟烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；或者Rb、Rf与相连的N原子形成3至8元杂环基；
R7选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C1-6羟烷基；
R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；或者R10和R11与相连的N原子一起形成3至8元杂环基，所述3至8元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；且
t为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为噻唑基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
Y为S原子或O原子；
W为CR2或N；
r为0；
环C、L1、R1至R7、n和t如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIG)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环C、R1至R7、n和t如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，其中所述的4至11元杂环基含有1至3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中选自：
R5、R6和t如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1至2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；R1至R7、n和t如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求9所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1至2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。
11.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R6为-M-L2-Ra；M为-CH2-或不存在；L2为不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-OC(O)-、-NRb、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；Ra和Rb如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R6选自Ra、-CH2-C(O)-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-C(O)-NRbRa、-CH2-C(O)-NRbRa、-C(O)ORa、-S(O)2-NRbRa和-NRb-S(O)2-Ra；Ra选自氢原子、C1-6烷基、羟基、3至12元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、C1-6羟烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R6为-(CH2)p-L2-Ra，其中p为1至6的整数；L2为-C(O)-或-C(O)NRbRf-；Rb和Rf与相连的N原子形成3至8元杂环基，Ra为羟基。
14.根据权利要求13中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中p为1。
15.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
16.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为卤素。
17.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氰基。
18.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3为C1-6烷基。
19.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至12元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自C1-6烷氧基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR12、3至12元环烷基和4至11元杂环基中的一个或多个取代基所取代；R10至R12如权利要求1中所定义。
20.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R7为氢原子或C1-6烷基。
21.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R7为氢原子。
22.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基和氰基。
23.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R5为氢原子。
24.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
25.一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A、环B、环C、G1、G2、G3、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、n、s和t如权利要求1中所定义。
26.一种根据权利要求25所述的通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
27.一种通式(IB)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Y为I原子；
环C为4至11元杂环基；
L1、G1、G2、G3、R4至R7和t如权利要求1中所定义。
28.一种根据权利要求27所述的通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
29.一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和R6-X化合物发生反应得到通式(I)化合物其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：X为卤素、羟基或-B(OH)2；
R6为-M-L2-Ra；
Ra选自C1-6烷基、羟基、3至12元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、C1-6羟烷基、3至12元环烷基和3至12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、环C、M、L1、L2、G1至G3、R1至R5、R7、n、s和t如权利要求1中所定义。
30.一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IB)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IC)化合物或其盐一起反应得到通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
Y为I原子；
环C为4至11元杂环基；
环A、环B、L1、G1、G2、G3、R1至R7、n、s和t如权利要求1中所定义。
31.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至24中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
32.根据权利要求1至24任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求31所述的药物组合物在制备ATX抑制剂中的用途。
33.根据权利要求1至24任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求31所述的药物组合物在制备预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物中的用途。
34.根据权利要求1至24任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求31所述的药物组合物在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛。
36.根据权利要求34所述的用途，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为纤维变性疾病和癌症。
37.根据权利要求33、35或36所述的用途，其中所述的纤维变性疾病选自肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。
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