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CN113827602B - 醋酸阿比特龙药物组合物、制剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

醋酸阿比特龙药物组合物、制剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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CN113827602B CN202111139462.8A CN202111139462A CN113827602B CN 113827602 B CN113827602 B CN 113827602B CN 202111139462 A CN202111139462 A CN 202111139462A CN 113827602 B CN113827602 B CN 113827602B
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Abstract

本发明公开了一种醋酸阿比特龙药物组合物、制剂、其制备方法及其应用。所述醋酸阿比特龙药物组合物包括基体颗粒和醋酸阿比特龙，醋酸阿比特龙包覆于所述基体颗粒的表面；基体颗粒包括稀释剂、崩解剂和粘合剂。所述醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其包括：(1)将稀释剂、崩解剂、粘合剂、溶剂混合后制粒，得基体颗粒；(2)将醋酸阿比特龙溶解在有机溶剂中得醋酸阿比特龙溶液，将醋酸阿比特龙溶液包覆于所述基体颗粒上，干燥。本发明显著提高了活性成分的溶出速率；增进药物吸收和提高了生物利用度；有效改善患者服用的顺应性和安全性。

Description

醋酸阿比特龙药物组合物、制剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种醋酸阿比特龙药物组合物、制剂、其制备方法及其应用。
背景技术
醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，可在体内转化成阿比特龙。阿比特龙是一种口服CYP17抑制剂，通过抑制雄性激素合成中的关键酶CYP17中C17、C20-裂解酶和17α-羟化酶的活性来有效降低前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原(PSA)水平。阿比特龙对睾丸、前列腺和肾上腺组织中的雄性激素均有抑制作用，阿比特龙直接拮抗雄性激素受体也是治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的主要作用机制之一。醋酸阿比特龙片已成为全球医药市场治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的一线药物。目前在临床上使用的是醋酸阿比特龙片，最初由强生公司开发，并在2011年被美国药监局批准与泼尼松或泼尼松龙合用治疗转移性去势抵抗前列腺癌，后续又被批准用于治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。
醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，水溶性极差，生物药剂学分类为IV类(低溶解性，低渗透性)，体外溶出速率较慢，生物利用度较低。根据产品说明书：其规格为片剂，含250mg醋酸阿比特龙；推荐剂量：每日一次；口服1000mg，即4片250mg片剂。根据FDA公开的资料，醋酸阿比特龙片生物利用度极低，动物药代实验披露，在大鼠体内的相对生物利用度为37％，猴及迷你猪的体内相对生物利用度只有1.6％～1.7％。临床药理质量平衡实验披露的数据表明，口服后88％的药物从粪便排出，5％的药物从尿液排出，以此推算人体生物利用度低于10％。醋酸阿比特龙片的吸收受食物影响非常大，在服药前2小时及服药后1小时内不能进食。与禁食状态相比，进食可分别使Cmax和AUC0-24提高7倍和5倍，进食高脂肪餐则可分别使Cmax和AUC0-24提高17倍和10倍。从药物制剂的角度考虑，这类药物的吸收在人群个体间的差异通常会比较显著，有潜在的安全性风险。因此，临床应用上需要一种制剂技术来增进药物吸收，降低药物剂量，解决和改善目前片剂存在的肝脏毒性、食物效应、日服用剂量偏大(1000mg)等问题。
目前在文献中有许多对醋酸阿比特龙药物组合物和制备方法改进的报道。
CN103070828A发明了一种含醋酸阿比特龙的固体分散体、片剂及其制备方法，将微粉化技术和固体分散技术结合。CN112933053A发明了一种醋酸阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法。CN109125276A公开了一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其和制备方法，采用热熔挤出技术制备醋酸阿比特龙和共聚维酮的团体分散体。这些方法均大大提高了醋酸阿比特龙的溶出速率，但是并未降低醋酸阿比特龙制剂的规格，也没有解决药物在人群个体间显著的吸收差异和潜在的安全性风险等问题。
CN111110646A发明了一种低规格醋酸阿比特龙口服制剂的处方和制备方法，将药物规格从250mg降低至125mg，处方安全性高、服用顺应性好，可增进药物溶出、增进吸收。但仍然存在药物剂量偏大，且仅提供了体外研究数据，没有经过体内试验进行验证，存在一定的安全性风险。
发明内容
本发明为了克服现有技术中醋酸阿比特龙药物组合物的生物利用度低、药物溶出速率和吸收慢、患者服用顺应性差、不良反应发生风险高等缺陷，从而提供了一种醋酸阿比特龙药物组合物、制剂、其制备方法及其应用，提高了药物溶出速率和生物利用度，增进药物吸收；降低了制剂规格和治疗剂量，改善了患者服用的顺应性和安全性，降低了不良反应发生率；简化了生产制备过程，降低了成本；通过体内试验对本发明的有益效果进行了验证；极大丰富了治疗前列腺癌肿瘤的药物和途径。
本发明是采用如下技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙药物组合物，其包括基体颗粒和醋酸阿比特龙，所述醋酸阿比特龙包覆于所述基体颗粒的表面；其中，所述基体颗粒包括稀释剂、崩解剂和粘合剂。
本发明中，按质量份数计，所述醋酸阿比特龙药物组合物较佳地包括：醋酸阿比特龙10～20份，稀释剂50～80份，崩解剂5～20份和粘合剂5～20份。
本发明中，所述醋酸阿比特龙的含量较佳地为10份。
本发明中，所述稀释剂可为本领域常规，较佳地包括下述中的任意一种或几种：微晶纤维素、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉和淀粉。所述稀释剂优选为微晶纤维素和乳糖的组合，或蔗糖和预胶化淀粉的组合；其中所述微晶纤维素和所述乳糖的质量比较佳地为1:5；其中所述蔗糖和所述预胶化淀粉的质量比较佳地为50:27。
本发明中，所述稀释剂的含量较佳地为50～70份，例如50份、59份、60份、69份、77份。
本发明中，所述粘合剂可为本领域常规，较佳地包括下述中的任意一种或几种：聚维酮、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和羟丙基甲基纤维素。
本发明中，所述粘合剂的含量较佳地为8～10份，例如5份、10份、20份。
本发明中，所述崩解剂可为本领域常规，较佳地包括下述中的任意一种或几种：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和淀粉。
本发明中，所述崩解剂的含量较佳地为9～12份，例如5份、9份、9.5份、10份、20份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂69份；崩解剂10份；粘合剂10份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖69份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；稀释剂50份；崩解剂9份；粘合剂20份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；乳糖50份；羧甲基淀粉钠9份；聚维酮20份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂60份；粘合剂20份；崩解剂9.5份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖50份；微晶纤维素10份；淀粉20份；羧甲基淀粉钠9.5份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂77份；粘合剂5份；崩解剂5份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；蔗糖50份；预胶化淀粉27份；交联羧甲基纤维素钠5份；聚乙烯吡咯烷酮5份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂59份；粘合剂10份；崩解剂20份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖59份；羟丙基甲基纤维素10份；交联聚维酮20份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂70份；崩解剂10份；粘合剂10份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖70份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；稀释剂50份；粘合剂20份；崩解剂10份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；乳糖50份；聚维酮20份；羧甲基淀粉钠10份。
本发明中，所述基体颗粒的粒径范围较佳地为75～425μm，最佳地为75～250μm。
本发明中，所述醋酸阿比特龙的粒径可为本领域常规，一般地为D90≤200μm。本发明不对醋酸阿比特龙的粒径做特别限定，既可用未经微粉化的醋酸阿比特龙，即醋酸阿比特龙原料药可直接用来本发明的制备(50μm≤D90≤200μm)，也可用微粉化的醋酸阿比特龙(D90≤10μm)。
本发明提供了一种所述醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将所述稀释剂、所述崩解剂、所述粘合剂、溶剂混合后制粒，得基体颗粒；
(2)将所述醋酸阿比特龙溶解在有机溶剂中得醋酸阿比特龙溶液，将所述醋酸阿比特龙溶液包覆于所述基体颗粒上，干燥，即得。
步骤(1)中，较佳地，将所述稀释剂和所述崩解剂先预混合，得预混合物；将所述粘合剂和所述溶剂混合，得粘合剂溶液；将所述预混合物和所述粘合剂溶液混合后制粒，得基体颗粒。
其中，所述预混合可采用本领域常规的混合方法。
步骤(1)中，所述制粒的方法可为本领域常规，较佳地采用流化床进行制粒。
步骤(1)中，所述溶剂可根据粘合剂的种类进行选择，能够溶解所述粘合剂即可。所述溶剂较佳地为水。
步骤(1)中，所述粘合剂和所述溶剂的质量比较佳地为1：(5～50)，更佳地为1:10。
步骤(2)中，所述有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，较佳地包括下述中的任意一种或几种：甲醇、乙醇、二氯甲烷和氯仿。所述有机溶剂优选为氯仿和乙醇；其中，所述氯仿和所述乙醇的质量比较佳地为1:1。
步骤(2)中，所述醋酸阿比特龙和所述有机溶剂的质量比较佳地为1:(5～100)，例如1:50、1:70、1:80、1:30。
步骤(2)中，所述包覆可采用本领域常规的方法进行。较佳地，所述包覆的方式为：将所述醋酸阿比特龙溶液与所述基体颗粒混合；或者，所述包覆包括将所述醋酸阿比特龙溶液喷雾至所述基体颗粒上。其中，所述喷雾可采用本领域常规的喷雾方法。
步骤(2)中，所述干燥可采用本领域常规的干燥方法。
步骤(2)中，较佳地，在所述干燥之后还包括整粒。
所述整粒可采用筛网干整粒，所述筛网的目数可为50～100目，较佳地为50目、60目、80目或100目。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙制剂，其包括所述醋酸阿比特龙药物组合物。
本发明中，所述醋酸阿比特龙制剂一般为口服制剂，较佳地为醋酸阿比特龙片剂或醋酸阿比特龙胶囊。
当所述醋酸阿比特龙制剂为醋酸阿比特龙片剂时，所述醋酸阿比特龙片剂较佳地包括所述醋酸阿比特龙药物组合物和润滑剂。
本发明中，所述润滑剂可为本领域常规，较佳地包括下述中的任意一种或几种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶。所述润滑剂优选为滑石粉和微粉硅胶；其中，所述的滑石粉和微粉硅胶质量比较佳地为1:2。所述润滑剂优选为硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶；其中，所述的硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶质量比较佳地为1:1。
本发明中，所述润滑剂的含量可为0.5～3份，较佳地为0.5～1份，例如0.05份、0.5份、1份、3份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂69份；崩解剂10份；粘合剂10份；润滑剂1份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖69份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份；硬脂酸镁1份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖69份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份；硬脂酸富马酸钠1份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；稀释剂50份；崩解剂9份；粘合剂20份；润滑剂1份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；乳糖50份；羧甲基淀粉钠9份；聚维酮20份；硬脂酸镁1份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂60份；崩解剂9.5份；粘合剂20份；润滑剂0.05份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖50份；微晶纤维素10份；羧甲基淀粉钠9.5份；淀粉20份；硬脂酸钙0.05份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂77份；崩解剂5份；粘合剂5份；润滑剂3份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；蔗糖50份；预胶化淀粉27份；交联羧甲基纤维素钠5份；聚乙烯吡咯烷酮5份；滑石粉1份；微粉硅胶2份。
在本发明某些优选的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂59份；崩解剂20份；粘合剂10份；润滑剂1份。
在本发明某一具体的实施方案中，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖59份；交联聚维酮20份；羟丙基甲基纤维素10份；硬脂酸富马酸钠0.5份；微粉硅胶0.5份。
本发明中，所述醋酸阿比特龙片剂的制备方法可为本领域常规，较佳地包括：将所述醋酸阿比特龙药物组合物和所述润滑剂混合后压片。
其中，所述压片可采用本领域常规的压片方法。
当所述醋酸阿比特龙制剂为醋酸阿比特龙胶囊时，所述醋酸阿比特龙胶囊的制备方法可为本领域常规，一般包括：将所述醋酸阿比特龙药物组合物灌装至胶囊即可。
本发明中，所述醋酸阿比特龙制剂的规格可为25～50mg/单位制剂；优选为25mg/单位制剂。其中，所述醋酸阿比特龙制剂的规格是指单位制剂中活性成分醋酸阿比特龙的含量。
本发明中，所述醋酸阿比特龙制剂的治疗剂量为80～150mg；优选的治疗剂量为100mg。其中，所述醋酸阿比特龙制剂的治疗剂量是指每日服用的制剂中活性成分醋酸阿比特龙的总含量。
本发明提供了一种所述醋酸阿比特龙药物组合物或所述醋酸阿比特龙制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.本发明显著提高了醋酸阿比特龙药物组合物或者制剂的活性成分的溶出速率；增进药物吸收和提高了生物利用度；在不添加表面活性剂的情况下，降低了不良反应发生率，大大提高了产品的安全性；不再依赖醋酸阿比特龙药粒径，简化了药物组合物的制备过程，降低了生产成本，适合商业化大生产；将药品规格(从250mg到25mg)和治疗剂量(从1000mg到100mg)降低了10倍，改善患者服用顺应性，综合降低了药物吸收的个体间差异和使用过程中的不良反应，大大提高了药物使用的安全性；将醋酸阿比特龙制剂的生产成本和前列腺癌患者的治疗费用降低了10倍以上，大大节约了国家医保资金。
2.本发明公开的醋酸阿比特龙药物组合物或者制剂能有效改善患者服用的顺应性和安全性，从延长患者生存时间、降低治疗成本、降低不良事件发生率等方面显著改善患者生活质量，为前列腺癌患者带来三重获益，极大丰富了治疗前列腺癌肿瘤的药物和途径
3.本发明通过体内试验对本发明的有益效果进行了验证。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中采用的试剂或设备如表1所示。
表1
实施例1：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将69份的乳糖和10份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将10份的聚维酮和100份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的醋酸阿比特龙溶解在300份的氯仿中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，加入1份的硬脂酸镁，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例2：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将50份的乳糖和9份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将20份的聚维酮和200份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将20份的醋酸阿比特龙溶解在600份的氯仿中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，加入1份的硬脂酸镁，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例3：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将50份的乳糖、10份的微晶纤维素和9.5份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将20份的淀粉和200份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的醋酸阿比特龙溶解在350份的氯仿和350份的乙醇中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，加入0.05份的硬脂酸镁，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例4：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将50份的蔗糖、27份的预胶化淀粉和5份的交联羧甲基纤维素钠预混合，得预混合物；
(2)将5份的聚乙烯吡咯烷酮和50份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的醋酸阿比特龙溶解在500份的二氯甲烷中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，加入1份的滑石粉和2份的微粉硅胶，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例5：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将59份的乳糖和20份的交联聚维酮预混合，得预混合物；
(2)将10份的羟丙基甲基纤维素和100份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的醋酸阿比特龙溶解在300份的二氯甲烷和500份的甲醇中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，加入0.5份的硬脂酸富马酸钠和0.5份的微粉硅胶，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例6：醋酸阿比特龙胶囊制备
(1)将70份的乳糖和10份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将10份的聚维酮和100份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的醋酸阿比特龙溶解在300份的氯仿中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，灌装，得到醋酸阿比特龙胶囊。
实施例7：醋酸阿比特龙胶囊制备
(1)将50份的乳糖和10份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将20份的聚维酮和200份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将20份的醋酸阿比特龙溶解在600份的氯仿中，喷雾至所述基体颗粒上，干燥，
(4)整粒，灌装，得到醋酸阿比特龙胶囊。
实施例8：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将69份的乳糖和10份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将10份的聚维酮和100份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的微粉化的醋酸阿比特龙(D90<10μm)溶解在300份的氯仿中，喷雾至基体颗粒上，干燥。
(4)整粒，加入1份的硬脂酸富马酸钠，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例9：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将10份的聚维酮溶于100份的水，使用流化床将69份的乳糖、10份的羧甲基淀粉钠和10份的聚维酮制备成基体颗粒。
(2)将微粉化的10份的醋酸阿比特龙(D90<10μm)溶解在300份的氯仿中，喷雾至基体颗粒上，干燥。
(3)整粒，加入1份的硬脂酸镁，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
实施例10：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将69份的乳糖和10份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将10份的聚维酮和100份的水混合，得粘合剂水溶液，使用流化床将预混合物和粘合剂水溶液制备成基体颗粒；
(3)将10份的醋酸阿比特龙溶解在300份的氯仿中，和所述基体颗粒混合均匀，干燥；
(4)整粒，加入1份的硬脂酸镁，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
对比例1：醋酸阿比特龙片剂制备
(1)将69份的乳糖和10份的羧甲基淀粉钠预混合，得预混合物；
(2)将10份聚维酮溶于100份的水，得聚维酮水溶液，使用流化床将预混合物、10份的醋酸阿比特龙和聚维酮水溶液制备成基体颗粒，干燥。
(3)整粒，加入1份的硬脂酸镁，混合，压片，得到醋酸阿比特龙片剂。
效果实施例1：体外溶出试验
测定按实施例1-10和对比例1制备的醋酸阿比特龙片剂或醋酸阿比特龙胶囊，在pH4.5磷酸盐溶液中的溶出速率，与市售片剂的醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂)进行对比。
溶出方法：取实施例1-10和对比例1制备的醋酸阿比特龙片剂或醋酸阿比特龙胶囊，照中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第二法，以0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用4mol/L NaOH溶液调节pH至4.5，含0.25％的十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为每分种50转，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液10mL，用孔径0.22μm的滤膜过滤掉初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取市售片剂的醋酸阿比特龙片置10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1mL，置10mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算累积溶出度，每批溶出检测12个样品。试验结果如表2所示。
实施例1-10和市售片剂的溶出度数据结果相比说明，本发明的醋酸阿比特龙片剂或者胶囊比市售片剂的溶出速率快；
实施例1-10和对比例1的溶出度数据结果相比说明，与将基体颗粒和醋酸阿比特龙混合相比，对比例1中将稀释剂、崩解剂和醋酸阿比特龙一起混合制备基体颗粒的药物溶出速度变慢。
表2醋酸阿比特龙的溶出度数据
效果实施例2：药代动力学试验
由实施例1制备得到的醋酸阿比特龙片剂与市售片剂的醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂)的药代动力学试验结果如表3所示。试验结果表明，与市售片剂(泽珂)相比，本发明的低规格的醋酸阿比特龙片剂能有效提高药物在人体内的生物利用度。
表3药代动力学试验结果
药动学参数 实施例1 市售片剂(泽珂)
Cmax(ng/mL) 207 182
Tmax(hr) 2 2
AUC0-t(hr*ng/mL) 976 675
AUC0-∞(hr*ng/mL) 1179 798
T1/2(hr) 12.3 11.5
效果实施例3：生物等效性试验
为了比较本发明的药物组合物和市售片剂的醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂)，我们采用按实施例1制备得到的醋酸阿比特龙片剂和市售片剂的醋酸阿比特龙片进行了生物等效性研究，试验结果见表4。试验结果表明本发明的低规格的醋酸阿比特龙片剂和市售片剂之间生物等效。
表4生物等效性试验结果

Claims (23)

1.一种醋酸阿比特龙药物组合物，其特征在于，其包括基体颗粒和醋酸阿比特龙，所述醋酸阿比特龙包覆于所述基体颗粒的表面；其中，所述基体颗粒包括稀释剂、崩解剂和粘合剂；所述醋酸阿比特龙的粒径为50μm≤D90≤200μm；
所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下重量份数的组分：醋酸阿比特龙10~20份，稀释剂50~80份，崩解剂5~20份和粘合剂5~20份；
其中，所述稀释剂包括下述中的任意一种或几种：微晶纤维素、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉和淀粉；
所述粘合剂包括下述中的任意一种或几种：聚维酮、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和羟丙基甲基纤维素；
所述崩解剂包括下述中的任意一种或几种：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和淀粉。
2.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙药物组合物，其特征在于，所述醋酸阿比特龙的含量为10份；
和/或，所述基体颗粒的粒径范围为75~425μm；
和/或，所述稀释剂为微晶纤维素和乳糖的组合，或蔗糖和预胶化淀粉的组合；
和/或，所述稀释剂的含量为50~70份；
和/或，所述粘合剂的含量为8~10份；
和/或，所述崩解剂的含量为9~12份。
3.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙药物组合物，其特征在于，所述基体颗粒的粒径范围为75~250μm；
和/或，所述微晶纤维素和所述乳糖的质量比为1:5；
和/或，所述蔗糖和所述预胶化淀粉的质量比为50:27；
和/或，所述稀释剂的含量为50份、59份、60份、69份或77份；
和/或，所述粘合剂的含量为5份、10份或20份；
和/或，所述崩解剂的含量为5份、9份、9.5份、10份或20份。
4.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙药物组合物，其特征在于，其包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂69份；崩解剂10份；粘合剂10份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；稀释剂50份；崩解剂9份；粘合剂20份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂60份；粘合剂20份；崩解剂9.5份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂77份；粘合剂5份；崩解剂5份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂59份；粘合剂10份；崩解剂20份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂70份；崩解剂10份；粘合剂10份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；稀释剂50份；粘合剂20份；崩解剂10份。
5.如权利要求4所述的醋酸阿比特龙药物组合物，其特征在于，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖69份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；乳糖50份；羧甲基淀粉钠9份；聚维酮20份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖50份；微晶纤维素10份；淀粉20份；羧甲基淀粉钠9.5份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；蔗糖50份；预胶化淀粉27份；交联羧甲基纤维素钠5份；聚乙烯吡咯烷酮5份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖59份；羟丙基甲基纤维素10份；交联聚维酮20份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖70份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份；
或者，所述醋酸阿比特龙药物组合物包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；乳糖50份；聚维酮20份；羧甲基淀粉钠10份。
6.一种如权利要求1~5任一项所述的醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
（1）将所述稀释剂、所述崩解剂、所述粘合剂、溶剂混合后制粒，得基体颗粒；
（2）将所述醋酸阿比特龙溶解在有机溶剂中得醋酸阿比特龙溶液，将所述醋酸阿比特龙溶液包覆于所述基体颗粒上，干燥，即得。
7.如权利要求6所述的醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，将所述稀释剂和所述崩解剂先预混合，得预混合物；将所述粘合剂和所述溶剂混合，得粘合剂溶液；将所述预混合物和所述粘合剂溶液混合后制粒，得基体颗粒；
和/或，步骤（1）中，所述制粒采用流化床进行制粒；
和/或，步骤（1）中，所述溶剂为水；
和/或，步骤（1）中，所述粘合剂和所述溶剂的质量比为1：（5~50）；
和/或，步骤（2）中，所述有机溶剂包括下述中的任意一种或几种：甲醇、乙醇、二氯甲烷和氯仿；
和/或，步骤（2）中，所述醋酸阿比特龙和所述有机溶剂的质量比为1：（5~100）；
和/或，步骤（2）中，所述包覆的方式为：将所述醋酸阿比特龙溶液与所述基体颗粒混合；或者，将所述醋酸阿比特龙溶液喷雾至所述基体颗粒上；
和/或，步骤（2）中，在所述干燥之后还包括整粒。
8.如权利要求7所述的醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述粘合剂和所述溶剂的质量比为1:10；
和/或，步骤（2）中，所述有机溶剂为氯仿和乙醇；
和/或，步骤（2）中，所述醋酸阿比特龙和所述有机溶剂的质量比为1:50、1:70、1:80或1:30；
和/或，步骤（2）中，所述整粒采用筛网整粒。
9.如权利要求8所述的醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其特征在于，所述氯仿和所述乙醇的质量比为1:1；
和/或，步骤（2）中，所述筛网的目数为50~100目。
10.如权利要求9所述的醋酸阿比特龙药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述筛网的目数为50、60、80或100目。
11.一种醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，其包括如权利要求1~5任一项所述的醋酸阿比特龙药物组合物。
12.如权利要求11所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙制剂为口服制剂；
和/或，所述醋酸阿比特龙制剂的规格为25～50mg/单位制剂；
和/或，所述醋酸阿比特龙制剂的治疗剂量为80～150mg。
13.如权利要求12所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙制剂为醋酸阿比特龙片剂或醋酸阿比特龙胶囊；
和/或，所述醋酸阿比特龙制剂的规格25mg/单位制剂；
和/或，所述醋酸阿比特龙制剂的治疗剂量为100mg。
14.如权利要求13所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙片剂包括所述醋酸阿比特龙药物组合物和润滑剂。
15.如权利要求14所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述润滑剂包括下述中的任意一种或几种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶；
和/或，所述润滑剂的含量为0.5~3份；
和/或，所述醋酸阿比特龙片剂的制备方法包括：将所述醋酸阿比特龙药物组合物和所述润滑剂混合后压片。
16.如权利要求15所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉和微粉硅胶；或者，所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶。
17.如权利要求16所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述的滑石粉和微粉硅胶质量比为1:2；
或者，所述的硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶质量比为1:1。
18.如权利要求15所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述润滑剂的含量为0.5~1份。
19.如权利要求18所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述润滑剂的含量为0.05份、0.5份、1份或3份。
20.如权利要求14所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂69份；崩解剂10份；粘合剂10份；润滑剂1份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；稀释剂50份；崩解剂9份；粘合剂20份；润滑剂1份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂60份；崩解剂9.5份；粘合剂20份；润滑剂0.05份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂77份；崩解剂5份；粘合剂5份；润滑剂3份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；稀释剂59份；崩解剂20份；粘合剂10份；润滑剂1份。
21.如权利要求20所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖69份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份；硬脂酸镁1份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖69份；羧甲基淀粉钠10份；聚维酮10份；硬脂酸富马酸钠1份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙20份；乳糖50份；羧甲基淀粉钠9份；聚维酮20份；硬脂酸镁1份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖50份；微晶纤维素10份；羧甲基淀粉钠9.5份；淀粉20份；硬脂酸钙0.05份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；蔗糖50份；预胶化淀粉27份；交联羧甲基纤维素钠5份；聚乙烯吡咯烷酮5份；滑石粉1份；微粉硅胶2份；
或者，所述醋酸阿比特龙片剂包括以下质量份数的组分：醋酸阿比特龙10份；乳糖59份；交联聚维酮20份；羟丙基甲基纤维素10份；硬脂酸富马酸钠0.5份；微粉硅胶0.5份。
22.如权利要求13所述的醋酸阿比特龙制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙胶囊的制备方法包括：将所述醋酸阿比特龙药物组合物灌装至胶囊即可。
23.一种如权利要求1~5任一项所述的醋酸阿比特龙药物组合物或如权利要求11~22任一项所述的醋酸阿比特龙制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
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