CN113784964A - 通过外消旋体混合物的手性分离制备3-氨基-1-[(3r,4s)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的方法 - Google Patents
通过外消旋体混合物的手性分离制备3-氨基-1-[(3r,4s)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种从3‑氨基‑1‑[(3R，4S)‑4‑氰基四氢吡喃‑3‑基]吡唑‑4‑羧酸乙酯和3‑氨基‑1‑[(3S，4R)‑4‑氰基四氢吡喃‑3‑基]吡唑‑4‑羧酸乙酯的外消旋混合物(V)中手性分离3‑氨基‑1‑[(3R，4S)‑4‑氰基四氢吡喃‑3‑基]吡唑‑4‑羧酸乙酯(VI)的方法。
Description
背景技术
WO 2018/108969公开了作为选择性Janus激酶(JAK)抑制剂的式I化合物，因此可用于治疗JAK介导的疾病，例如特应性皮炎，关节炎和癌症。具体地，公开了1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(I)。
在制备式(I)化合物的过程中，对外消旋混合物(5)进行手性分离以分离关键中间体(6)。
由于外消旋化合物5在通常用作手性色谱洗脱液的有机溶剂中具有较低的溶解度，其分离必须采用超临界流体色谱法，使用纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸纤维素)作手性固定相(
IC，10μM,300×50mm)和由45％2-丙醇、55％CO2组成的流动相；在如下条件下(流速：220mL/min；柱温：38℃)进行。
WO 2013/041042公开了吡唑甲酰胺作为Janus激酶抑制剂，可用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和癌症。其公开的化合物具有如下结构。
EP18212188和PCT/CN2018/120821公开了一种制备1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的方法。该过程总结在如下的方案1中。
方案1
还公开了式(V)的外消旋体混合物与式(VI)的对映异构体的分离通过HPLC完成。但并没有公开所使用的色谱柱类型。
发明内容
发明人已经开发出一种新的有利的方法，用于从3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的外消旋混合物(V)中手性分离3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)。
本发明的一个实施方案是一种制备式VI化合物的方法，包括
通过使用洗脱剂和手性固定相的手性色谱法从对映异构体的混合物中分离式V的外消旋体混合物，所述手性固定相选自直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)或直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
本发明所要求保护的方法的优势在于有效分离对映异构体的高生产率和高选择性。制备单一对映异构体的方法通常涉及外消旋体化合物的手性分离或对映体的选择性反应。对于需要手性分离的方法，在制备过程中越早完成手性分离越好。由于后续步骤不再带入不需要的对映异构体进行反应，这将会提高效率。为了真正有效，该方法在分离两种对映异构体时必须具有高度选择性。此外，该方法还必须具有足够高的生产量或生产率，能够在合理的时间内以及可承受的成本下，生产出足够的所需对映异构体。在WO2018//108969(参见上文)中公开的方法中，类似中间体的手性分离仅能够实现小于0.5KKD的生产率，这就决定了上述制备式(I)化合物的全过程不适于进行大规模生产。
3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)是合成1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(I)的关键中间体。如上所述，EP18212188和PCT/CN2018/120821公开了通过使用HPLC将式V的外消旋体混合物分离为式VI的对映异构体化合物。请参阅如下方案2。
方案2：
一种有效的从3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的外消旋混合物(V)中手性分离3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)的方法是被需要的。该方法使得上述方案1中的后续步骤中使用纯的对映异构体继续进行，进而带来更高的分步骤收率和总收率。起初，化合物(IV)和(III)反应会产生四种非对映异构体的混合物。除了在上述对映异构体混合物(V)中存在的(3R，4S)和(3S，4R)对映异构体之外，还产生了(3R，4R)和(3S，4S)两对对映异构体。然而，后两种对映异构体可以通过选择性重结晶有效地从(V)中分离出去。
手性固定相(CSP)是多糖衍生化的二氧化硅基材料，经手性选择试剂修饰，旨在分离对映异构体化合物的混合物。CSP也被称为手性分离介质。
涂覆的多糖衍生化的手性固定相中多糖不与下面的二氧化硅共价键合。
固定化的多糖衍生化的手性固定相中多糖与下面二氧化硅共价连接。
手性分离过程的效率可以通过外消旋体的对映异构体之间达到的分离程度和生产率来判断，该产率是根据每24小时所处理的外消旋体的质量/所用手性固定相的质量来衡量的。
生产率(KKD)为每天每千克手性固定相(CSP)可分离的外消旋体的千克量。
选择性(α)是如公式1所示的两种对映异构体的两个UV信号的保留因子之比。可以将其视为两个UV信号的顶点之间的距离。
公式1：
其中，TE2是第二洗脱对映异构体的保留时间，TE1是第一洗脱异构对映体的保留时间，T0是流动相通过色谱柱所用的时间。
基线分离意味着该过程具有足够的选择性，以便在UV色谱图中，在下一组分的UV信号开始显示之前，与第一个组分相对应的UV信号尾巴移至基线。
洗脱液是用于进行色谱分析的流动相。
手性是指分子在其镜像上不可重叠。
对映异构体是两个不可重叠的镜像中的一个。Cahn-Ingold-Prelog系统用于定义每个对映异构体。分子的手性中心被定义为R或S，这取决于连接在手性中心上的基团的结构。不对称碳原子(手性中心)上的四个基团中的每一个根据一系列优先规则排列。当分子固定时，次序最小的基团放在距观察者最远的位置，其余的基团按降序排列次序。如果次序顺时针进行，手性中心被指定为R。如果次序逆时针进行，手性中心被指定为S。(参见March，高级有机化学，第3版，1985年，第97页)。
对映体过量(e.e.)或对映体纯度是组合物中对映体纯度的程度的表示，用百分比表示，如公式2所示，
公式2：
术语“3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基三氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)，基本上不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基三氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯”是指包含至少约80％e.e.化合物(VI)的组合物。优选地，该组合物包含至少约90％e.e.的化合物(VI)，更优选地，该组合物包含至少约95％e.e.的化合物(VI)，且最优选地，该组合物包含大于98％e.e的化合物(VI)。
SFC是指超临界流体色谱法。
SMB是指模拟移动床色谱法。
外消旋体或外消旋体混合物是指具有等量的左旋和右旋(R和S)手性分子的对映异构体的混合物。
本发明的另一个实施例是一种分离基本不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)的方法，所述方法包括
a)将含有3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的外消旋体混合物(V)吸附到手性分离介质上；
b)使溶剂体系以足以从分离介质中洗脱3-氨基-1-[4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯对映体的量通过手性分离介质；
c)分离基本不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)；
其中，所述的手性分离介质是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)或涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
在本发明的另一个实施例中，手性固定相选自直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯氨基甲酸酯)、直链淀粉三(5-氯-2-甲基苯氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3,5-二甲基苯氨基甲酸酯)和直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯氨基甲酸酯)。
在一个实施例中，手性固定相涂覆或固定在硅胶上。
在本发明的另一实施例中，手性固定相为固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
在本发明的另一实施例中，色谱柱是涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
在本发明的另一实施例中，洗脱液为乙腈。在本发明的另一实施例中，该方法的生产率大于2.0KKD。
在本发明的另一实施例中，该方法的生产率在约2.0至约6.0KKD的范围内，优选地，在约3.0至约5.0KKD的范围内。
在本发明的另一实施例中，该方法的选择性在约1.0至约4.0的范围内，优选地，在约1.5至约3.5的范围内。
在本发明的另一实施例中，温度在约20℃到约40℃之间，优选地，在约25℃到约35℃之间。
在本发明的另一实施例中，外消旋体(V)的浓度为约100g/L至约300g/L，优选地，约200g/L。
具体实施方式
实施例1化合物(V)在有机溶剂中的溶解度
测定化合物(V)在水中和在一组有机溶剂中的溶解度。结果如表1所示。
令人惊奇地发现，化合物(V)在乙腈中高度溶解。而乙腈是进行色谱分离的可选溶剂之一。
实施例2：手性固定相筛选
一组手性固定相的分离效果测试，采用乙腈作为溶剂稀释样品，并作为洗脱剂(或流动相)用于色谱分离，测试其从3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的外消旋混合物(V)中手性分离出3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)的效果。结果如下表2所示。
该试验的操作条件在下表2中所示；
| 表2 | |
| 固定相 | 见表2 |
| 色谱柱尺寸(内径x长度) | 4.6x250nm |
| 流动相 | 乙腈 |
| 流速 | 1mL/min |
| 紫外检测波长λ | 220nm |
| 柱温 | 25℃ |
| 样品温度 | 室温 |
| 样品溶剂 | 乙腈 |
| 样品浓度 | 2g/L |
表3
如表3所示的结果显示，所测试的手性固定相中仅有不到一半的手性固定相可以实现外消旋体混合物(V)一定程度的分离。在能够分离(V)的色谱柱中，仅有两种色谱柱可以实现(V)的基线分离，分别是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)柱(
IG)和涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)柱(
AZ)。
实施例3-生产率
将20mg外消旋体混合物(V)溶于乙腈，浓度为200g/L。将该溶液注入到固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)柱(
IG)(250×4.6mm)上。样品在25℃下用乙腈洗脱，得到两种对映异构体。生产率(KKD)预计为3.0至3.5千克外消旋体/千克手性固定相/天。
将20mg外消旋体混合物(V)溶于乙腈，浓度为200g/L。将该溶液注入到涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)柱(
AZ)(250×4.6mm)上。在25℃下用乙腈洗脱后，获得两种对映异构体。生产率(KKD)预计为4.0至5.0千克外消旋体/千克手性固定相/天。
Claims (17)
1.一种从对映异构体的混合物中分离制备式VI化合物的方法，
包括通过使用洗脱剂和手性固定相的手性色谱法分离式V的外消旋体混合物，
所述手性固定相选自直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)或直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法的生产率大于2.0KKD。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述的手性固定相是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述的手性固定相是涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述的洗脱剂是乙腈。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法的生产率在约2.0至约6.0KKD的范围内，优选地，在约3.0至约5.0KKD的范围内。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述方法的选择性在约1.0至约4.0的范围内，优选地，在约1.5至约3.5的范围内。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述方法在约20℃至约40℃的温度下进行，优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述方法中外消旋体混合物(V)的浓度为约100g/L至约300g/L，优选地，约200g/L。
10.一种分离基本不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)的方法，所述方法包括：
a)将含有3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的外消旋体混合物(V)吸附到所述手性分离介质上；
b)使溶剂体系以足以从分离介质中洗脱3-氨基-1-[4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯对映体的量通过所述手性分离介质；
c)分离基本不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)；
其中，所述的手性分离介质是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)或涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的手性分离介质是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的手性分离介质是涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，所述溶剂系统包含乙腈。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中，所述方法的生产率为约2.0至约6.0KKD的范围内，优选地，在约3.0至约5.0KKD的范围内。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中所述方法的选择性在约1.0至约4.0的范围内，优选地，在约1.5至约3.5的范围内。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中，所述温度在约20℃至约40℃之间，优选地，在约25℃至约35℃之间。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，其中，外消旋体混合物(V)的浓度为约100g/L至约300g/L，优选地，约200g/L。
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