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CN113773251A - 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物 - Google Patents

可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物 Download PDF

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CN113773251A CN202110526062.6A CN202110526062A CN113773251A CN 113773251 A CN113773251 A CN 113773251A CN 202110526062 A CN202110526062 A CN 202110526062A CN 113773251 A CN113773251 A CN 113773251A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物、包含其的药物组合物、使用其治疗或预防与RORγt有关的疾病的方法，以及其在制备用于治疗或预防RORγt有关的疾病的药物中的用途。

Description

可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及具有RORγt抑制活性的苯胺类化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法，以及所述化合物在制备用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid recetor-related orphanreceptors，RORs)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一个亚家族。RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个亚型。RORγ含有两个成员：RORγ1(也称RORγ)和RORγ2(也称作RORγt)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。
Littman等人最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的(Cell,2006126,1121–1133)。经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。
Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病患者的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制存在紧密联系。
2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物。随后，靶向促炎性细胞因子IL-17A的单克隆抗体ixekizumab，被批准应用于适应症银屑病、银屑病关节炎。这些单克隆抗体临床上的成功，证明了IL-17信号通路在炎性与自身免疫性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂影响IL-17信号通路而治疗炎性与自身免疫性疾病的潜在可能性。
因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子抑制剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。
至今为止，共有4个RORγt抑制剂的小分子化合物在临床2期，7个RORγt抑制剂的小分子在临床1期，还没有化合物进入临床3期。因此，仍然非常需要发现和开发新的RORγt抑制剂化合物以用于预防和/或治疗与RORγt有关的疾病。这样的化合物除了应具有令人满意的RORγt抑制活性外，还期望基于结构的优化而具备对ROR亚型具有高选择性和良好的、甚至改进的成药性，以便为相关疾病患者提供更多用药选择的同时还能提供更好的治疗效果。
发明简述
本发明涉及可用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的化合物。特别地，已经鉴定，本发明的化合物显示令人满意的RORγt抑制活性，具有抑制Th17细胞分化和分泌IL-17的能力，而且在体内药代动力学实验中显示良好的吸收性能，预示着改进的成药性和改进的生物利用度。因此，本发明化合物不仅可实现用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的目的，而且所制备的药物有望具有改善的吸收、在同等剂量下疗效提高、或以更低的剂量提供相同疗效和/或降低可能的副作用。由此，本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途、包含所述化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗与RORγt有关的疾病的方法。
因此，在本发明的一方面，提供了式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0003065597380000021
其中：
A是芳基、环烯基或杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRaRb、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、C5-C7环烯基或5-7元杂环烯基，其中每个任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、任选被卤素取代的C1-C6烷氧基，或任选被卤素取代的C1-C6烷硫基；
R3任选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、-ORa或-NRaRb，其中的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基或-NRaRb，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基，任选被一个或多个卤素、氰基或硝基取代；且
n是0、1、2或3。
在本发明的另一方面，提供了具有RORγt抑制活性、用作药物、尤其是用作RORγt抑制剂的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗、尤其是用于治疗或预防与RORγt有关的疾病的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的另一方面，提供了包含上述本发明化合物和可药用赋形剂的药物组合物。在一个具体的方面，提供了所述本发明的药物组合物，用于预防或治疗与RORγt有关的疾病。在一个具体的方面，药物组合物可以另外包含适合与本发明化合物组合使用的另外的治疗活性成分。
在本发明的另一方面，提供了包含上述本发明化合物和另外的活性剂的药物组合。
在本发明的另一方面，提供了用于在哺乳动物、特别是人中预防或治疗与RORγt有关的疾病的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了上述本发明的化合物或药物组合物用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的用途。
在本发明的另一方面，提供了上述本发明的化合物或药物组合物在制备用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。
在另外的方面，提供了用于合成本发明化合物的方法，其中代表性的合成方案和途径在下文描述。
通过阅读随后的详细描述，本发明的其它目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
发明详述
定义
除非另外指出，本说明书和权利要求书中使用的各个术语具有以下所示含义。在特定的术语或短语没有特别定义的情况下，不应该被认为是不确定或不清楚的，而是应该按照本领域的普通含义理解。本文定义的许多基团都是任选被取代的，该定义部分所给出的取代基列表仅仅是示例性的，不意欲限制本说明书和权利要求书中其他部分所定义的取代基。
本文所用的术语“烷基”意指具有指定碳原子数目的直链或支链脂族烃。具体地，烷基可以具有1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。适合的C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。特定的烷基具有1至3个碳原子。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-O-烷基，其中烷基具有本文所述的含义。具体地，该术语系指基团-O-C1-6烷基。适合的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基具有1至3个碳原子。
本文所用的术语“烷硫基”意指基团-S-烷基，其中烷基具有本文所述的含义。具体地，该术语系指基团-S-C1-6烷基。适合的烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、正己硫基及1,2-二甲基丁硫基。特定的烷硫基具有1至3个碳原子。
本文中所用的术语“卤素取代的C1-C6烷基”指上文所述的C1-C6烷基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。“卤素取代的C1-C6烷基”的实例有例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl、CH2CH2CF3或-CF(CF3)2等。
本文中所用的术语“卤素取代的C1-C6烷氧基”指上文所述的C1-C6烷氧基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。“卤素取代的C1-C6烷氧基”的实例有例如-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCCl3、-OC2F5、-OC2Cl5、-OCH2CF3、-OCH2Cl或-OCH2CH2CF3等。
本文中所用的术语“卤素取代的C1-C6烷硫基”指上文所述的C1-C6烷硫基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。“卤素取代的C1-C6烷硫基”的实例有例如-SCH2F、-SCHF2、-SCF3、-SCCl3、-SC2F5、-SC2Cl5、-SCH2CF3、-SCH2Cl或-SCH2CH2CF3等。
本文所用的术语“环烷基”意指具有指定环原子数的单环、稠合多环、桥接多环或螺环非芳族饱和烃环结构。环烷基可具有3至12个碳原子，具体地3至10个，且更具体地3至7个碳原子，即C3-C7环烷基。适合的环烷基的实例包括但不限于单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中所用的术语“卤素取代的C3-C7环烷基”指上文所述的C3-C7环烷基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。具体的实例包括但不限于2-氟环丙基、2,3-二氟环丙基、2,2,3,3-四氟环丙基、2,3-二氟环丁基、2,4-二氟环丁基等。
本文所用的术语“环烯基”意指具有指定环原子数的单环、稠合多环、桥接多环或螺环非芳族不饱和烃环结构，包含至少一个碳碳双键。环烯基可具有3至12个碳原子，具体地3至10个，且更具体地5至7个碳原子，即C5-C7环烯基。适合的环烯基的实例包括但不限于单环结构，如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基。
本文所用的术语“杂环烷基”意指包括一或多个独立地选自O、N及S的杂原子及指定环原子数的单环、稠合多环、螺环或桥接多环非芳族饱和环结构，或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环烷基可具有4至12个环成员，具体地4至10个环成员，且更具体地4至7个环成员。杂环烷基通常含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子，例如具有一个杂原子如N的4-7元单环杂环烷基，即4-7元含氮杂环烷基。适合的杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基及3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基及3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基、哌嗪基或氮杂环庚烷基。
本文所用的术语“杂环烯基”意指包含至少一个双键的本文所定义的“杂环烷基”。适合的杂环烯基的实例包括但不限于：
Figure BDA0003065597380000051
其中各W选自CH2、NH、O及S；各Y选自NH、O、C(＝O)、SO2及S；且各Z选自N及CH，条件是各个环中至少包含一个选自N、O或S的原子。
本文所用的术语“芳基”意指通过自芳族环系统中的单个碳原子移除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。具体地，芳基系指具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地，该术语包括包含6至10个环成员的基团。特定的芳基包括苯基及萘基，最具体的芳基为苯基。
本文所用的术语“杂芳基”意指包括一或多个独立地选自O、N及S的杂原子及指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构，或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。具体地，该芳族环结构可具有5至9个环成员。杂芳基可为例如5-6元单环、或由稠合的两个5元环或稠合的5元环和4元环形成的稠合双环结构。杂芳基环通常将含有至多4个杂原子、更通常至多3个杂原子、更通常至多2个、例如单个独立地选自O、N及S的杂原子，其中N和S可以是氧化状态如N氧化物、S＝O或S(O)2。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子、至少一个环硫原子或至少一个环氧原子。例如，杂芳基可以是包含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基。适合的5元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基；适合的6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及三嗪基；适合的含有5元环稠合至另一5元环的双环杂芳基的实例包括但不限于咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定的卤代为氟或氯。本文所用的术语“被卤素取代的”基团旨在包括单卤代或多卤代基团，其中一个或多个相同或不同的卤素取代基团中的一个或多个氢。
本文所用的术语“氰基”意指基团-CN。
本文所用的术语“硝基”意指基团-NO2。
本文所用的术语“氨基”意指基团-NH2；
本文所用的术语“任选被一或多个……取代”意指基团可以是未取代的或被一个或多个(例如0、1、2、3、4或5或更多，或其中可衍生的任何范围)对该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有4个取代基。
除非另外定义，本文化合物定义中使用的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选地携带一个或多个取代基，所述取代基可选自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、1,2-二甲基丁基等)、C3-C7环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、-OH、-O-C1-C6烷基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基等)、-SH、-S-C1-C6烷基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、正己硫基及1,2-二甲基丁硫基等)或-NH2、-NH-C1-C6烷基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基及1,2-二甲基丁基氨基等)、-N(C1-C6烷基)2(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基等)，其中的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选被一个或多个卤素(优选F)取代。
有机合成领域普通技术人员均理解，稳定的化学可行的杂环，无论芳族还是非芳族，其中最大杂原子数或所含杂原子的类型由环大小、不饱和度及杂原子的价数决定。一般而言，杂环可具有1至4个杂原子，只要杂环或杂芳环在化学可行及稳定即可。
本文所用的术语“本发明的化合物”意欲涵盖如本文所定义的通式(I)的化合物或其任一优选或具体的实施方案(包括式(Ia)、式(Ia’)、式(Ia”)和式(Ib)的化合物)、它们的立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及前药。类似地，本文中对“中间体”的称谓，无论其本身是否被请求保护，若上下文允许，则均意欲涵盖其游离形式以及上述各衍生形式。
本文所用的术语“药学可接受的”意指由各个国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的一般公认药典中，或当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸如乙酸、丙酸、己酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子经金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时、或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。本领域技术人员将知道制备药用盐的一般原理和技术，例如Berge等，Pharm ScL，66，1-19.(1977)中所述的那些。
本文所用的术语“前药”意指具有可裂解基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。前药包括本领域熟知的酸衍生物，如通过母体酸与适合醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧接的酸基的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为尤其适用的前药。特定的此类前药为本发明化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、任选被取代的C6-10芳基及(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
本文中所用的术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
Figure BDA0003065597380000071
需要理解的是，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心，因此可以分别以(R)-或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。本文化合物结构式或结构片段中使用的
Figure BDA0003065597380000081
表示不对称中心即手性中心的相对构型。相应地，在本发明所提供的化合物或中间体的命名中以R和S表示关于该手性中心的相对构型。
本文所用的术语“溶剂合物”是指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式，包括例如与水的溶剂合物，例如水合物，或与有机溶剂的溶剂合物，例如甲醇、乙醇或乙腈，即分别作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或为任何多晶型物的形式。应当理解的是，本发明化合物的这类溶剂合物还包括本发明化合物的药学可接受盐的溶剂合物。
本文所使用的术语“同位素变体“是指构成该化合物的一或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所取代的化合物。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。在一些实施方案中，所掺入的同位素是2H(氘)；在另一些实施方案中，所掺入的同位素是3H(氚)。在一些实施方案中，所掺入的同位素是14C。本发明的化合物即可在构成化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素，从而形成本发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变化形式，其无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。
本文所用的术语“与RORγt有关的疾病”意指RORγt对所述疾病的发生和发展起到促进作用，或抑制RORγt将降低疾病的发生率、减少或消除疾病病状的疾病。对于本发明而言，“与RORγt有关的疾病”选自炎症或自身免疫性疾病、癌症等，包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主疾病、炎症性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性肾炎、狼疮性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、过敏性皮肤炎、粉刺、硬皮病、支气管炎、皮肌过敏性鼻炎、坏死性小肠结肠炎(NEC,Necrotizing Enterocolitis)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎(New coronavirus pneumonia)、胰岛素依赖性I型糖尿病、三阴乳腺癌和前列腺癌等。本发明优选的适应症选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、炎症性肠病、干眼症、过敏性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、坏死性小肠结肠炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、三阴乳腺癌和前列腺癌。
本文所用的术语“受试者”或“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本文所使用的术语“治疗有效量“意指当向受试者施用以治疗疾病时足以减轻或完全缓解病症的症状或其它有害作用；逆转、完全停止或减缓病症的进展；或降低病症恶化的风险的量，“有效量”可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
本文所使用的术语“预防“意指给怀疑患上或易感于如本文所定义的与RORγt有关的疾病、尤其是炎症或自身免疫疾病的受试者、例如哺乳动物、例如人施用一种或多种本发明的化合物，使得罹患所定义疾病的风险降低。术语“预防”包含在诊断或确定任何临床和/或病理症状以前使用本发明的化合物。
本文所用的术语“治疗”是指给患有所述疾病、或者具有所述疾病的症状的受试者、例如哺乳动物、例如人施用一种或多种本文所述的本发明化合物，用以治愈、缓解、减轻或影响所述疾病或所述疾病的症状。在本发明具体的实施方案中，所述疾病是本文所定义的与RORγt有关的疾病、尤其是炎症或自身免疫疾病。
本文所用的术语“药物组合”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。
本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，其药理学上无活性，与组合物中的其它成分相容，并且应是对温血动物如人给药可接受的，用作本发明化合物在施用形式中的载体或介质，其实例包括但不限于纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。
除非另有规定，本发明化合物定义中的Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳原子的各种情况，例如C1-6包括C1、C2、C3、C4、C5和C6，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-6包括C1-2、C1-3、C1-4、C2-6、C3-6等。同理，本发明化合物定义中的n元至n+m元表示环原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、、5元环、6元环、12元环等，也包括n至n+m元的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环和6-10元环等。
应理解，当本文描述本发明化合物、包含其的药物组合物、药物组合以及相关的用途和方法时所涉及的剂量，是基于游离形式的重量，而非基于其任何盐、水合物或溶剂化物等，除非说明书中另外定义。
本发明化合物
本申请通篇使用的术语“发明的化合物”和“本发明的化合物”等，除非另外指出，涵盖本文各个实施方案及其具体或优选实施方式中定义的式(I)化合物、它们的立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及前药。所述立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物以及前药如上文定义部分所描述。优选地，本发明化合物为式(I)化合物的游离形式或其药学上可接受的盐或溶剂合物；最优选为式(I)化合物的游离形式或其药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形形式存在，它们也落入本发明的范围内。当为固体结晶形式时，式(I)化合物可以是与另一种化学实体的共晶体形式，并且本说明书包括所有这些共晶体。
在存在手性中心时，本发明的化合物可以以单独的对映异构体或对映体混合物形式存在。根据一个实施方案，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是对映体过量(％ee)＞95、＞98％或＞99％的单一对映体。优选地，单一对映异构体以＞99％的对映异构体过量(％ee)存在。
具体地，一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0003065597380000101
其中：
A是芳基、环烯基或杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRaRb、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、C5-C7环烯基或5-7元杂环烯基，其中每个任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、任选被卤素取代的C1-C6烷氧基，或任选被卤素取代的C1-C6烷硫基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、-ORa或-NRaRb，其中的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基或-NRaRb，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基，任选被一个或多个卤素、氰基或硝基取代；且
n是0、1、2或3。
在一种式(I)化合物的实施方式中，A为苯基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，A为5-7元环烯基，具体的实例包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，A为包含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，具体的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基及嘧啶基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，A为包含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基，具体的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，A为包含1个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基，具体的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、Ra、-ORa、-SRa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、优选任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，其被一个或多个、优选至少三个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、Ra或-ORa，其中Ra为H或被一个或多个卤素、优选至少3个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基、优选被一个或多个卤素、优选至少3个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C1-C3烷基，其被至少三个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-OH、-O-被至少3个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基或被至少3个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为甲基，其被两个被至少三个F取代的C1-C3烷基和一个选自F、Cl、Br、I、-OH、-O-被至少三个F取代的C1-C3烷基的基团取代。在具体的实施方案中，R1为
Figure BDA0003065597380000111
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C1-C6烷氧基，优选C1-C3烷氧基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I。在具体的实施方式中，R1为被一或多个卤素(优选F)、优选至少三个卤素(优选F)取代的C1-C3烷氧基，例如三氟甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氟丙氧基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C1-C6烷硫基，优选C1-C3烷硫基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I。在优选的实施方式中，R1为被一或多个卤素(优选F)、优选至少三个卤素(优选F)取代的C1-C3烷硫基，例如三氟甲硫基、三氟乙硫基、四氟乙硫基、五氟丙硫基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R1为-NRaRb，其中Ra和Rb之一为H，另一个为被一个或多个卤素(优选F)、优选至少三个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基、优选C1-C3烷基，例如三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基。在另一个具体的实施方式中，R1为-NRaRb，其中Ra和Rb均为被一个或多个卤素(优选F)、优选至少三个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基、优选C1-C3烷基，例如三氟甲基、四氟乙基、五氟丙基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C3-C7环烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、被一或多个卤素取代的C1-C6烷基、-OH或-O-被一或多个卤素取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R1为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，任选被一个或多个、例如1个、2个或3个独立地选自例如F、Cl、Br、I、三氟甲基、三氟乙基、四氟乙基、五氟丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氟丙氧基的基团取代。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为4-7元杂环烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、被一或多个卤素取代的C1-C6烷基、-OH或-O-被一或多个卤素取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基及3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基及3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基、哌嗪基或氮杂环庚烷基，其各自任选被一个或多个、例如1个、2个或3个独立地选自例如F、Cl、Br、I、三氟甲基、三氟乙基、四氟乙基、五氟丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氟丙氧基的基团取代。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为C5-C7环烯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、被一或多个卤素取代的C1-C6烷基、-OH或-O-被一或多个卤素取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R1为例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基，各自任选被一个或多个、例如1个、2个或3个独立地选自例如F、Cl、Br、I、三氟甲基、三氟乙基、四氟乙基、五氟丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氟丙氧基的基团取代。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R1为5-7元杂环烯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、被一或多个卤素取代的C1-C6烷基、-OH或-O-被一或多个卤素取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R1选自
Figure BDA0003065597380000121
其中各W选自CH2、NH、O及S；各Y选自NH、O、C(＝O)、SO2及S；且各Z选自N及CH，条件是各个环中至少含有一个选自O、N或S的杂原子，各自任选被一个或多个、例如1个、2个或3个独立地选自例如F、Cl、Br、I、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、五氟丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氟丙氧基的基团取代。更具体的实施方式中，R1为含有1个选自N、O或S的环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如
Figure BDA0003065597380000131
在一种式(I)化合物的实施方式中，R2为氢。
在一种式(I)化合物的实施方式中，n为1，且R2在每次出现时独立地选自卤素，或被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R2在每次出现时独立地选自卤素，优选F或Cl。
在一种式(I)化合物的实施方式中，n为2，且R2在每次出现时独立地选自卤素，或被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R2在每次出现时独立地选自卤素，优选F或Cl。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，其任选被-C(O)ORa或-C(O)NRaRb取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方案中，R3为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2-COOCH3、-CH2-CH2-COOCH3、-CH2-COOCF3、-CH2-CH2-COOCF3、-CH2C(O)NH2、--CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)N(CH3)2等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为-C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被F、Cl、Br、I、Ra或-ORa取代，其中Ra为H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCF3或-CH2CH2OCF3等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为-C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被任选被卤素(优选F)取代的C3-C7环烷基取代。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为-C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被-NRaRb取代，其中Ra独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为C3-C7环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-NRaRb、-C(O)ORa或-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在具体的实施方式中，R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R3为-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基，各自任选被一个或多个卤素取代。在具体的实施方式中，R3为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方式中，R3例如为-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3或-N(CH2CH3)(CH2CH3)等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被一个或多个卤素(优选F)取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、四氟乙基、五氟丙基等。在更具体的实施方式中，R4选自C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，任选被一个或多个卤素(优选F)取代。
在具体的实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被Ra取代，其中Ra选自H、任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C3-C7环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-CH2-环丙基、-CH2-CH2-环丁基、-CH2-CH2-环戊基等。
在具体的实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被-ORa或-NRaRb取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基或任选被一个或多个卤素取代的C3-C7环烷基。在具体的实施方式中，R4选自C1-C3烷基，任选被-NRaRb取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基，具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R4为C3-C7环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C3-C7环烷基。
在具体的实施方式中，R4为C3-C7环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在更具体的实施方式中，R4为C3-C7环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方式中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选被一个或多个、例如1个、2个或3个独立地选自例如F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3或-N(CH2CH3)(CH2CH3)的基团取代。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R4选自4-7元杂环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C3-C7环烷基。
在具体的实施方式中，R4为4-7元杂环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在更具体的实施方式中，R4为4-7元杂环烷基，任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。
在更具体的实施方式中，R4选自例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基及3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基及3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基、哌嗪基或氮杂环庚烷基，其各自任选被一个或多个、例如1个、2个或3个独立地选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3或-N(CH2CH3)(CH2CH3)的基团取代。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R4选自-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在具体的实施方案中，R4选自例如-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)-、-NHCF3、-N(CH3)CF3、-N(CF3)CF3、-N(CH2CF3)CF3或-N(CH2CF3)(CH2CF3)-。
需要说明的是，本发明的式(I)化合物涵盖以上各个独立的实施方式或各个具体实施方式，还涵盖上述各个实施方式或具体实施方式的任何组合或亚组合构成的实施方式，也涵盖以上任何优选或例举的任何组合所构成的实施方式。
优选地，本发明的式(I)化合物是具有式(Ia)、尤其是式(Ia’)的化合物，其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0003065597380000151
其中R1、R2、R3、R4和n各自具有上文对式(I)化合物的一般或具体实施方式中所定义的含义。
更优选地，本发明的式(I)化合物是具有式(Ia)、尤其是式(Ia’)的化合物，其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或5-7元杂环烯基，其中每个任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra或-ORa；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素或任选被卤素取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb，其中的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-ORa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基或-NRaRb，所述的C1-C6烷基任选被独立地选自以下的基团取代：Ra、卤素、-ORa或-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自H，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基或任选被一个或多个卤素取代的C3-C7环烷基；且
n是0、1或2。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，其被至少3个独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra或-ORa，其中Ra是H或被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方式中，R1为C1-C3烷基，其被2个被至少3个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基和1个独立地选自卤素(优选F)或-OH的基团取代，例如R1为甲基、乙基或丙基，取代基为两个三氟甲基或三氟乙基和一个卤素，或取代基为两个三氟甲基或三氟乙基和一个-OH。
在具体的实施方式中，R1为甲基，其被两个被至少三个F取代的C1-C3烷基和一个选自F、Cl、Br、I或-OH的基团取代。在具体的实施方案中，R1为
Figure BDA0003065597380000161
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R1为C1-C6烷氧基，其被一个或多个卤素取代。在更具体的实施方式中，R1为C1-C3烷氧基，其被一个或多个卤素、优选至少三个卤素(优选F)取代，例如三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、五氟乙氧基。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R1为5-7元杂环烯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra或-ORa，其中Ra是H或被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方式中，R1为包含1个选自N、O或S的杂原子的环戊烯基或环己烯基，例如
Figure BDA0003065597380000162
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(优选F)、Ra或-ORa，其中Ra是H或被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R2在每次出现时独立地选自氢或卤素。在更具体的实施方式中，R2为H。在更具体的实施方式中，n＝1且R2在每次出现时独立地选自卤素、优选F或Cl。在更具体的实施方式中，n＝2且R2在每次出现时独立地选自卤素、优选F或Cl。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为H。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，其任选被-C(O)ORa或-C(O)NRaRb取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方案中，R3为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2-COOCH3、-CH2-CH2-COOCH3、-CH2-COOCF3、-CH2-CH2-COOCF3、-CH2C(O)NH2、--CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)N(CH3)2等。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为-C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被-NRaRb取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基等。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，被任选被卤素(优选F)取代的C3-C7环烷基取代。具体的实例包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基等。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为C3-C7环烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-C(O)ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方式中，R3为C3-C5环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R3为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基，例如-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)-、-NHCF3、-N(CH3)CF3、-N(CF3)CF3、-N(CH2CF3)CF3或-N(CH2CF3)(CH2CF3)-。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被一个或多个卤素(优选F)取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、四氟乙基、五氟丙基等。在更具体的实施方式中，R4选自C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C3-C7环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-CH2-环丙基、-CH2-CH2-环丁基、-CH2-CH2-环戊基等。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被-NRaRb取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基，例如-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH2CH3)-、-CH2NHCF3、-CH2N(CH3)CF3、-CH2N(CF3)CF3、-CH2N(CH2CF3)CF3或-CH2N(CH2CF3)(CH2CF3)等。
在一种式(I)化合物的实施方式中，R4选自-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C6烷基。在具体的实施方案中，R4选自例如-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)-、-NHCF3、-N(CH3)CF3、-N(CF3)CF3、-N(CH2CF3)CF3或-N(CH2CF3)(CH2CF3)-。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，n是0。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，n是1。
在一种上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物的具体实施方式中，n是2。
需要说明的是，上述更优选式(Ia)、尤其是式(Ia’)化合物涵盖以上各个独立的实施方式或各个具体实施方式，还涵盖上述各个实施方式或具体实施方式的任何组合或亚组合构成的实施方式。
最优选地，本发明的式(I)化合物是具有式(Ia”)的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0003065597380000181
其中：
R1a、R1b、R1c中的任意两个选自被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，且R1a、R1b、R1c中的另一个独立地选自卤素或-ORa；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素或任选被卤素取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb，其中的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-ORa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；且
n是0、1或2。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R1a、R1b、R1c中的任意两个为被至少3个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基，另一个独立地选自卤素(优选F)、-OH或被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷氧基，例如
Figure BDA0003065597380000191
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R2在每次出现时独立地选自氢或卤素。在更具体的实施方式中，R2为H。在更具体的实施方式中，n＝1且R2在每次出现时独立地选自卤素，优选F或Cl。在更具体的实施方式中，n＝2且R2在每次出现时独立地选自卤素，优选F或Cl。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R3为H。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R3为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代：-C(O)ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2-COOCH3、-CH2-CH2-COOCH3、-CH2-COOCF3、-CH2-CH2-COOCF3等。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R3为C3-C7环烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代：-C(O)ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基。在更具体的实施方式中，R3为C3-C5环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R3为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素(优选F)取代的C1-C3烷基，例如-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)-、-NHCF3、-N(CH3)CF3、-N(CF3)CF3、-N(CH2CF3)CF3或-N(CH2CF3)(CH2CF3)-。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，n是0。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，n是1。
在一种上述最优选式(Ia”)化合物的具体实施方式中，n是2。
需要说明的是，上述最优选式(Ia”)化合物涵盖以上各个独立的实施方式或各个具体实施方式，还涵盖上述各个实施方式或具体实施方式的任何组合或亚组合构成的实施方式。
本发明第一方面还提供以下式(Ib)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其也是式(I)化合物的子集，
Figure BDA0003065597380000201
其中：
X1和X2各自独立地选自C、N、O或S，条件是(1)X1和X2不同时为O和/或S，和(2)至少X1和X2之一选自N、O或S；
R1、R2、R3、R4和n具有上文对式(I)化合物所定义的含义。
在一种式(Ib)化合物的实施方式中，X1选自N、O或S，X2为CH。
在一些式(Ib)化合物的实施方式中，R1、R2、R3、R4和n各自具有上文对更优选式(Ia)化合物定义的各实施方式或具体实施方式中给出的含义。
在一些式(Ib)化合物的实施方式中，R1、R2、R3、R4和n各自具有上文对最优选式(Ia”)化合物定义的各实施方式或具体实施方式中给出的含义。
需要说明的是，上述式(Ib)化合物涵盖各个独立的实施方式或各个具体实施方式，还涵盖其上述各个实施方式或具体实施方式的任何组合或亚组合构成的实施方式。
本发明化合物的具体实施方式包括但不限于以下化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0003065597380000202
Figure BDA0003065597380000211
本发明化合物的优选具体实施方式包括以下化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0003065597380000221
本发明的有益效果
本发明提供了一类具有通式(I)结构的苯胺类化合物，经研究发现，该类化合物可有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL-17的产生，可作为炎症及自身免疫性相关类疾病的治疗药物。
具体而言，本发明的化合物具有下列有益效果：
Figure BDA0003065597380000222
对RORγt受体有高的抑制活性，RORγt荧光素酶报告基因试验中显示IC50在0.1nM～10μM范围，优选在0.1nM～0.5μM范围；
Figure BDA0003065597380000223
调控Th17细胞的分化，抑制IL-17的产生；和/或
Figure BDA0003065597380000224
具有良好的药物代谢动力学性质，例如具有更长的t1/2，从而例如可以加大给药间隔，更长的半衰期，使患者具有更好的依从性；
Figure BDA0003065597380000225
具有改善的AUC0-last数据，具有更好的成药性，更高的生物利用度；和/或
Figure BDA0003065597380000226
良好的安全性，如透膜性、P450(减少的药物相互作用风险)、溶解性等优异的性质。基于以上本发明化合物的有益效果，本发明还提供以下各个方面的技术方案。
用于治疗或用作药物的本发明化合物
一方面，本发明提供用作药物、尤其是用作RORγt抑制剂的本发明化合物。
另一方面，本发明提供用于治疗、尤其是用于治疗和/或预防与RORγt有关疾病的本发明化合物。
在具体的实施方式中，本发明提供用于治疗和/或预防RORγt对所述疾病的发生和发展起到促进作用或抑制RORγt将降低疾病的发生率、减少或消除疾病病状的疾病的本发明化合物，所述疾病例如炎症或自身免疫性疾病、癌症等，包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主疾病、炎症性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性肾炎、狼疮性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、过敏性皮肤炎、粉刺、硬皮病、支气管炎、皮肌过敏性鼻炎、坏死性小肠结肠炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、三阴乳腺癌和前列腺癌等。
药物组合物及其施用
另一方面，为了使用本说明书的化合物用于治疗或预防目的，可以将本发明化合物根据标准药学实践配制为药物组合物。同时，基于本发明化合物良好的药物代谢动力学性质、改善的AUC0-last、良好的成药性，由本发明化合物可制备具有更好的药动学性质、更高生物利用度的药物。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含上述本发明化合物和药学可接受的赋形剂。
在一个具体的实施方式中，提供了所述本发明的药物组合物，用于在哺乳动物如人受试者中预防或治疗与RORγt有关的疾病。
在一个具体的实施方式中，本发明的药物组合物可以另外包含适合与本发明化合物组合使用的另外的治疗活性成分。在另一个具体的实施方式中，所述另外的治疗剂如本文对药物组合所定义。
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在Remington’sPharmaceutical Sciences第20版中公开的技术。例如，上述本发明的药物组合物，可以通过将本发明化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂混合来制备。制备可进一步包括将一种或多种其它活性成分与本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂混合的步骤。
选择包含在特定组合物中的赋形剂将取决于多种因素、例如给药方式和所提供的组合物的形式。合适的药学可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知的且描述于例如Ansel,Howard C.,等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004中，包括例如佐剂、稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、其它已知添加剂。
本发明的药物组合物可以以标准方式施用。例如，合适的施用方式包括口服、静脉内、直肠、肠胃外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药，其中肠胃外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。为了这些目的，本发明的化合物可以通过本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、糖浆、粉末、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂、气溶胶、干粉制剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液的形式。
本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将根据一系列因素而变化，包括所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约5000mg，例如约0.01至约1000mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约1500mg/日。根据给药模式，本发明化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等；相应地，本发明的药物组合物将包含0.05至99％w/w(重量百分比)，例如0.05至80％w/w，例如0.10至70％w/w，例如0.10至50％w/w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。应当理解，可能有必要在某些情况下使用超出这些限制的剂量。
在一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂，该组合物被配制用于口服施用。该组合物可以以单位剂型提供，例如以片剂、胶囊或口服液体制剂的形式。这样的单位剂型可以含有0.1mg至1g，例如5mg至250mg的本发明化合物作为活性成分。
在一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂，该组合物被配制用于局部施用。局部施用可以是以例如乳膏剂、洗剂、软膏剂或透皮贴剂的形式。
在一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂，该组合物被配制用于吸入施用。吸入施用可以通过口服吸入，也可以通过鼻内施用。当通过口服吸入施用时，本发明的化合物可以以每日剂量有效地用于本发明，例如至多500μg，如0.1-50μg、0.1-40μg、0.1-30μg、0.1-20μg或0.1-10μg的本发明化合物。口服吸入的本发明药物组合物可以配制成干粉、悬浮液(在液体或气体中)或溶液(在液体中)，且可以以任何合适的形式和使用任何本领域已知的合适的吸入器装置施用，包括例如定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器和软雾吸入器。多室装置可用于递送本说明书的化合物和一种或多种其它活性成分(当存在时)。
治疗方法和用途
基于上述本发明化合物具有的有益效果，本发明化合物可用于治疗动物，特别是哺乳动物例如人的各种病症的方法中。
因此，另一方面，本发明提供了调节、尤其是抑制RORγt活性的方法，所述方法包括使细胞与如前所述的本发明化合物相接触以调节、尤其是抑制细胞中RORγt的活性。
另一方面，本发明提供了预防或治疗与RORγt相关的疾病(例如通过RORγt抑制可治疗或预防的疾病)的方法，所述方法包括向需要其的个体施用有效量的如前所述的本发明化合物或包含其的本发明药物组合物。
另一方面，本发明提供了如前所述的本发明化合物或包含其的药物组合物的用途，用于抑制RORγt活性，或者用于治疗和/或预防与RORγt相关的疾病、例如通过RORγt抑制可治疗或预防的疾病。
另一方面，本发明还提供了如前所述的本发明化合物或包含其的药物组合物在制备药物中的用途，尤其是具有RORγt受体抑制剂活性的药物中的应用。
另一方面，本发明提供如前所述的本发明化合物或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病、例如通过RORγt抑制可治疗或预防的疾病的药物中的用途，其中所述化合物或药物组合物任选地与一种或多种化学治疗或免疫治疗联合。
药物组合
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分施用，也可以与另外的药物或疗法组合进行施用。所述另外的药物或疗法可以具有或产生相同或不同的药理学功效，但条件是在与本发明化合物联合使用时不会导致不期望的活性降低、不良相互作用或副作用。
因此，另一方面，本发明提供药物组合，包含如前所述的本发明化合物以及一种或多种通过相同或不同作用机制发挥作用的其他药物或疗法，或由二者组成。在具体的实施方式中，该药物组合用于抑制RORγt活性，或用于治疗和/或预防与RORγt相关的疾病。
本发明的药物组合中的本发明化合物和组合使用的其他活性剂可以通过相同或不同的施用途径同时、分别或依次施用。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，例如组合产品,优选为药盒形式。当分别施用时可以同时或相继进行，所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。而且，本发明的化合物和另外的药物可以(i)在将组合产品发送给医师之前(例如在包含本发明的化合物和另外的药物的药盒的情形中)；(ii)在临施用前由医师自身(或在医师指导下)；(iii)由患者自身、例如在本发明的化合物和另外药物的依次施用期间，一起加入组合治疗中。
因此，在具体的实施方式中，本发明还提供了药盒，其包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种包含本发明的化合物，其余的包含组合使用的其他活性剂，以及分别容纳所述组合物的装置。本发明的药盒特别适用于施用不同的剂型，如口服剂型和胃肠外剂型，或者适合于以不同的剂量间隔施用不同的组合物。
在本发明的药物组合中，本发明化合物和其他活性剂在组合时的适合用量通常可由本领域技术人员通过例如从本说明书中描述的化合物的剂量范围和其它活性化合物的批准或公布的剂量范围开始来确定，共施用的其它药物的剂量当然将根据所用的共用药物的类型、所用具体药物、待治疗的病症、患者的一般健康状况、医师或兽医的判断等因素而变化。
就本发明的药物组合物和药物组合而言，所述其他活性剂可以是一种或多种与本发明化合物不会相互不利影响、具有增强、互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物，例如这些活性剂可以是已知调节其他生物活性通路的化合物，或者可以是调节本发明化合物所涉及生物活性通路中的不同组分的化合物，或甚至是与本发明化合物的生物靶点相重叠的化合物。
在一个具体的实施方式中，本发明提供了药物组合，例如用作用于治疗本文所列疾病之一的药物，所述疾病例如银屑病、COPD、哮喘、银屑病关节炎或强制性脊柱炎，其包含本发明化合物，和至少一种选自以下的活性成分：
a)β-肾上腺素受体激动剂；
b)毒蕈碱性受体拮抗剂；
c)关节毒蕈碱受体拮抗剂和β-肾上腺素受体激动剂；以及
d)糖皮质激素受体激动剂(甾族或非甾族)；
e)磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂。
本发明化合物还可以与其他疗法组合，所述其他疗法包括但不限于手术、辐射治疗、移植(例如干细胞移植、骨髓移植)、肿瘤免疫疗法等。
相应地，本发明提供了用于抑制RORγt活性或用于治疗和/或预防与RORγt相关疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本发明的药物组合。本发明还提供了所述本发明药物组合在制备用于抑制RORγt活性或用于治疗和/或预防与RORγt相关疾病的药物中的用途。
对于上述涉及药物组合物、治疗方法和用途以及药物组合的各个方面，与RORγt相关的疾病(例如通过RORγt抑制可治疗或预防的疾病)包括炎症或自身免疫疾病、癌症等，包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主疾病、炎症性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性肾炎、狼疮性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、过敏性皮肤炎、粉刺、硬皮病、支气管炎、皮肌过敏性鼻炎、坏死性小肠结肠炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、三阴乳腺癌和前列腺癌等。优选的与RORγt相关的疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、炎症性肠病、干眼症、过敏性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、坏死性小肠结肠炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、三阴乳腺癌和前列腺癌。
对于上述本发明化合物、药物组合物、方法、用途、药物组合而言，优选上文所述式(Ia)、尤其式(Ia’)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物；更优选式(Ia”)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物以及上文所列的具体化合物；最优选式(Ia”)化合物以及上文所列的具体化合物、例如化合物1-18，或它们药学可接受的盐或溶剂合物。
当本文描述化合物或药物的施用剂量时，应理解，该剂量基于游离碱的重量，不包括其任何衍生成份，除非说明书另外指出。
本发明化合物的合成
另一方面，本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，下文举例说明了合成本发明化合物的通用合成方案。对于各反应步骤而言，适当的反应条件是本领域技术人员已知的或可以常规确定的。如果没有特别说明，在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可商购获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述材料可以采用包括物理常数和波谱数据在内的常规方法表征。
在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003065597380000271
其中R1、R2、R3、R4如上面对通式(I)所定义，Prot是氨基保护基，包括但不限于Boc、Cbz、Fmoc或PMB，优选Boc；
步骤1：由式(I-1)化合物生成游离或盐形式的式(I-2)化合物；该反应优选在氢溴酸(例如40％氢溴酸水溶液)的作用下进行，优选在适合的温度进行，例如50-200℃、80-150℃，优选90-120℃；所述盐形式例如氢溴酸盐形式；
步骤2：游离或盐形式的式(I-2)化合物跟式(I-3)化合物环合生成游离或盐形式的式(I-4)化合物；该反应优选在适当的溶剂中进行，且优选在适当的温度进行，所述溶剂可选自例如质子溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇等，所述温度选自例如50-200℃、80-150℃，优选90-120℃；所述盐形式例如氢溴酸盐形式；
步骤3：游离或盐形式的式(I-4)化合物与氨基保护剂生成式(I-5)化合物；其中氨基保护剂是本领域众所周知的，包括但不限于二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、CbzCl、FmocCl或PMB-Cl，所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃；所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶，优选地，所述的碱是三乙胺；所述反应优选在适合的温度进行，例如0-200℃、5-100℃、10-50℃，优选室温；
步骤4：式(I-5)化合物跟Tf试剂反应生成式(I-6)化合物；所述Tf试剂是能与羟基反应生成OTf基团的试剂，包括但不限于三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺；所述反应优选在碱存在下进行，所述的碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶；所述反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷；所述反应优选在适合的温度下进行，例如-50℃至200℃、-20℃至100℃、例如-10℃至50℃，例如-10℃至10℃，优选在冰浴中；所述反应优选在惰性气体气氛下进行，所述惰性气体包括但不限于氮气、氩气或氦气等；
步骤5：式(I-6)化合物跟式(I-7)的化合物在催化剂、如钯催化剂的作用下通过偶联得到式(I-8)化合物；
其中所述钯催化剂是本领域众所周知的用于偶联的钯催化剂，包括但不限于Pd2(dba)3等；所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选1,4-二氧六环；所述反应优选在膦配体存在下进行，所述膦配体包括但不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶，优选地，所述的碱是N,N-二异丙基乙胺；所述反应优选在适合的温度下进行，例如50-200℃、80-150℃，优选90-120℃；
步骤6：式(I-8)化合物在氧化剂的作用下生成式(I-9)化合物；所述氧化剂选自例如H2O2、mCPBA和过氧乙酸；所述反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷；所述反应优选在适合的温度下进行，例如-50℃至200℃、-20℃至100℃、例如-10℃至50℃，例如-10℃至10℃，优选在冰浴中；
步骤7：式(I-9)化合物水解生成式(I-10)化合物；所述反应优选在碱存在下进行，所述的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，所述碱优选以水溶液形式应用；所述反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇溶剂例如(甲醇、乙醇或丙醇)、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选甲醇；所述反应优选在适合的温度下进行，例如-20℃至-200℃、5-100℃、10-50℃，优选室温；
步骤8：式(I-10)化合物在缩合剂的作用下跟式(I-11)化合物反应生成式(I-12)化合物；
其中所述缩合剂是本领域众所周知的用于羧酸与胺偶联的缩合剂，包括但不限于1-丙基磷酸酐(T3P)、EDC、DCC、HATU等；所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷；所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶，优选地，所述的碱是N,N-二异丙基乙胺；所述反应优选在适合的温度下进行，例如0-200℃、10-100℃或20-50℃，优选室温(20-25℃)。
步骤9：式(I-12)化合物脱除氨基保护基生成式(I-13)的化合物；所述反应例如在酸(如TFA或者HCl)的作用下进行，所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷；所述反应优选在适合的温度下进行，例如-50℃至200℃、-20℃至100℃、例如-10℃至50℃，例如-10℃至20℃；
步骤10：式(I-13)化合物与式(I-14)或其活化形式(例如相应的酰氯(式(I-15)或酸酐)反应生成目标化合物I，所述反应优选在碱存在下进行，所述的碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶；所述反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷；所述反应可在缩合剂例如等存在下进行，其中所述缩合剂是本领域众所周知的用于羧酸与胺偶联的缩合剂，包括但不限于1-丙基磷酸酐(T3P)、EDC、DCC、HATU；所述反应优选在适合的温度下进行，例如0-200℃、10-100℃或20-50℃，优选室温(20-25℃)。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法。本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物可以通过多种方法、包括上文给出的方法、实施例中给出的方法或与之类似的方法、由本领域普通技术人员在上述合成方案的基础上、结合本领域的常规技术而制备得到。
本说明书中描述的化合物在以下实施例中进一步举例说明。这些实施例仅作为说明给出，而非限制性的。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得、依据现有技术的方法制得或根据与本申请公开的类似的方法制得。
本申请使用化学名称是IUPAC名称,所用的缩写具有本领域通常理解的含义，除非说明书中另外清楚定义。在下面列出说明书中使用的缩写的含义：
pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟磷酸盐
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DCM：二氯甲烷
EA:乙酸乙酯
PE：石油醚
LC-MS：液相色谱质谱联用
ESI电喷雾离子化
m/z：质荷比
TLC:薄层色谱
Ret.time：保留时间
合成实施例
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用，本发明使用的温度均为摄氏度℃。
当本发明化合物结构与化合物名称不一致时，通常以结构式所示为准，除非通过上下文可以确定化合物名称正确。
实施例1：2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000311
步骤1：3-(2-氨基乙基)苯酚氢溴酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000312
将2-(3-甲氧基苯基)乙胺(9.00g，59.5mmol)溶于40％氢溴酸水溶液(120g，595mmol)中。反应液在110℃下搅拌反应6小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(9.00g，粗品，浅棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z:179.1[M+ACN+H]+。
步骤2:6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯氢溴酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000313
将3-(2-氨基乙基)苯酚氢溴酸盐(9.00g，65.6mmol)溶于乙醇(90mL)中。在室温下，将50％乙醛酸乙酯甲苯溶液(14.7g，72.2mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(20.0g，粗品，棕色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:222.0[M+H]+。
步骤3：6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000314
将6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯氢溴酸盐(20.0g，66.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL)和水(40mL)的混合溶剂中，在室温下，依次将三乙胺(11.0mL,79.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.7mL,72.8mmol)加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(150mL)中，用EA(50mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝4:1-2:1)，得到目标化合物(12.3g，三步收率64.4％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:320.1[M-H]-。
步骤4：6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000321
将6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(1.10g,3.42mmol)溶于无水DCM(20mL)中，在冰浴和氮气保护下，依次将N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(1.47g,4.11mmol)和DIEA(1.13mL，6.85mmol)加入到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌反应3小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(3.70g，粗品，棕色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:353.9[M-BOC+H]+。。
步骤5：6-(乙硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000322
依次将6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(3.70g，8.16mmol)、Pd2(dba)3(747mg，0.816mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(944mg，1.63mmol)、DIEA(2.70mL，16.3mmol)、乙硫醇(1.22mL，16.3mmol)和1,4-二氧六环(20mL)加入到封管中。向封管中吹氮气，快速密封管子，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝20:1-15:1)，得到目标化合物(1.80g，粗品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:266.0[M-BOC+H]+。
步骤6：6-(乙基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000323
将6-(乙硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(1.80g，4.92mmol)溶于DCM(30mL)中。在冰浴下，将85％间氯过氧苯甲酸(2.50g，12.3mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝15:1-5:1)，得到目标化合物(1.10g，三步收率：81.0％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:396.1[M-H]-。
步骤7：2-(叔丁氧基羰基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的合成
Figure BDA0003065597380000331
将6-(乙基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(460mg，1.16mmol)溶于甲醇(5mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(3.47mL，3.47mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用1mol/L稀盐酸调pH到3左右，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(362mg，收率84.7％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:737.1[2M-H]-。
步骤8:6-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000332
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(360mg，0.975mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(253mg，0.975mmol)溶于无水DCM(5mL)中。在室温下，依次将50％的1-丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(1.24g，1.95mmol)和DIEA(0.483mL，2.92mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-0:1)，得到目标化合物(170mg，收率28.6％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:609.1[M-H]-。
步骤9:6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000333
将6-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(170mg，0.278mmol)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(120g，收率84.4％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:509.1[M-H]-。
步骤10:2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000341
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(42.0 mg，0.0823 mmol)溶于无水DCM(3 mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.054mL，0.329 mmol)和乙酰氯(0.018 mL，0.247 mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩并溶于甲醇(3 mL)中，在室温下，将1 mol/L氢氧化钠水溶液(2 mL)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20 mL)中，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20 mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)，得到目标化合物(10.0 mg，收率22.6％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:553.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.04,10.77(s,1H),8.42(s,1H),7.81(d,J＝8.2 Hz,1H),7.79–7.76(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.70–7.64(m,2H),7.58(d,J＝8.8 Hz,2H),5.91,5.87(s,1H),4.09–4.00(m,1H),3.70–3.63(m,1H),3.27–3.21(m,2H),3.20–3.16(m,1H),3.06–2.98(m,1H),2.14,2.11(s,3H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2和3：(R)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺或(S)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000342
外消旋体2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(500 mg溶于约120 mL甲醇，进样体积6.0mL)经Waters SFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(类似于
Figure BDA0003065597380000343
OD)(超临界二氧化碳：甲醇，70:30,3.0min,70mL/min)分离，得到(R)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺或(S)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(175mg，白色固体，Ret.time＝3.762min,e.e.99％).LC-MS(ESI)m/z 553.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.52–7.39(m,4H),6.19(s,1H),4.39(s,1H),4.03–3.93(m,1H),3.82–3.72(m,1H),3.35–3.25(m,1H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),3.06–2.97(m,1H),2.35(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。
(S)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺或(R)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(186mg，白色固体，Ret.time＝4.162min,e.e.98％)。LC-MS(ESI)m/z 553.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.81–7.76(m,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.52–7.42(m,4H),6.20(s,1H),4.39(s,1H),4.03–3.91(m,1H),3.82–3.69(m,1H),3.36–3.25(m,1H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),3.06–2.97(m,1H),2.34(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4：4-(6-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003065597380000351
步骤1：4-(6-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸甲酯的合成
Figure BDA0003065597380000352
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(45.0mg，0.088mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.044mL，0.265mmol)和丁二酸单甲酯酰氯(33.2mg，0.221mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩，得到目标化合物(70.0mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:625.0[M+H]+。
步骤2：4-(6-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸的合成
Figure BDA0003065597380000361
将4-(6-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸甲酯(70.0mg)溶于甲醇(3mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用1mol/L稀盐酸调pH到3左右，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经反向硅胶柱分离纯化(水：乙腈＝2:3)，得到目标化合物(14.0mg，两步收率：26.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:611.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11,25,10.76(s,1H),8.37(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.79–7.66(m,4H),7.60-7.54(m,2H),6.07,5.91(s,1H),4.15–3.99(m,1H),3.75–3.60(m,1H),3.25(q,J＝14.7,7.3Hz,2H),3.19–3.12(m,1H),3.05–2.97(m,1H),2.74–2.67(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.42–2.34(m,2H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例5：2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000362
步骤1：6-(甲硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000363
依次将6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(10.2g，12.4mmol)、Pd2(dba)3(1.13g，1.24mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.43g，2.47mmol)、DIEA(4.09mL，24.7mmol)、甲硫醇(11.9g，24.7mmol)和1,4-二氧六环(50mL)加入到闷罐中。向闷罐中吹氮气，快速密封罐子，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝20:1-15:1)，得到目标化合物(6.20g，粗品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:252.0[M-Boc+H]+。步骤2:6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000371
将6-(甲硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(6.20g，17.6mmol)溶于DCM(100mL)中。在冰浴下，将间氯过氧苯甲酸(8.95g，44.1mmol,85％含量)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝10:1-2:1)，得到目标化合物(1.38g，两步收率：29.0％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:382.1[M-H]-。
步骤3：2-(叔丁氧基羰基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸合成
Figure BDA0003065597380000372
将6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-1,2-(1H)-二甲酸1-乙基酯2-叔丁基酯(1.38g，3.60mmol)溶于甲醇(20mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(10.8mL，10.8mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用1mol/L稀盐酸调pH到3左右，用EA(20mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(1.12g，收率87.6％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:709.1[2M-H]-。
步骤4：1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000373
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(300mg，0.844mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(219mg，0.844mmol)溶于无水DCM(5mL)中。在室温下，依次将50％1-丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(1.07g，1.69mmol)和DIEA(0.419mL，2.53mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(550mg，粗品，浅棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z:595.1[M-H]-。
步骤5：N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000381
将1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(550mg，0.922mmol)溶于DCM(6mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(3mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(550mg，粗品，棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z:497.0[M+H]+。
步骤6:2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000382
将N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(550mg，1.11mmol)溶于无水DCM(6mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.549mL，3.32mmol)和乙酰氯(0.198mL，2.77mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩并溶于甲醇(6mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)，得到目标化合物(120mg，三步收率26.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:539.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),7.98–7.75(m,2H),7.62-7.56(m,4H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(s,1H),3.86(s,1H),3.83–3.77(m,2H),3.24–3.11(m,1H),3.06(s,3H),3.04–2.98(m,1H),2.29(s,3H).
实施例6：6-乙酰基-2-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000391
步骤1：2-(噻吩-3-基)乙胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000392
将2-(噻吩-3-基)乙腈(4.63mL，40.6mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中。在室温下，将2mol/L硼烷四氢呋喃溶液(30.4mL，60.9mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在60℃下搅拌反应过夜。将反应液倒入冰的1mol/L稀盐酸(100mL)中，用EA萃取(30mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将其溶于甲基叔丁基醚(20mL)中，并滴加6mol/L盐酸二氧六环溶液直到有白色固体析出，过滤，滤饼用油泵抽干，得到目标化合物(4.80g，收率72.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:128.1[M+H]+。
步骤2:4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003065597380000393
将2-(噻吩-3-基)乙胺盐酸盐(2.80g，22.0mmol)溶于乙醇(30mL)中。在室温下，将50％乙醛酸乙酯甲苯溶液(4.94g，24.2mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(3.2g，粗品，棕色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:212.0[M+H]+。
步骤3：6-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003065597380000394
将4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(1.00g，4.73mmol)溶于无水DCM(20mL)中。在室温下，依次将DIEA(1.96mL，11.8mmol)和乙酰氯(0.507mL，7.10mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝10:1-5:1)，得到目标化合物(571mg，两步收率32.8％，淡棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:254.0[M+H]+。
步骤4：6-乙酰基-2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003065597380000401
将6-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(571mg,2.25mmol)溶于DCM(10mL)中，在冰浴下，将N-溴代丁二酰亚胺(602mg,3.381mmol)缓慢加入到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝10:1-5:1)，得到目标化合物(631mg，收率84.3％，黄色油状)。LC-MS(ESI)m/z:331.9[M+H]+。
步骤5：6-乙酰基-2-(乙硫基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003065597380000402
依次将6-乙酰基-2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(631mg，1.90mmol)、Pd2(dba)3(174mg，0.190mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(220mg，0.380mmol)、DIEA(0.628mL，3.80mmol)、乙硫醇(0.284mL，3.80mmol)和1,4-二氧六环(8mL)加入到封管中。向封管中吹氮气，快速密封管子，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝4:1-2:1)，得到目标化合物(570mg，收率95.7％，棕色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:314.0[M+H]+。
步骤6：6-乙酰基-2-(乙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003065597380000403
将6-乙酰基-2-(乙硫基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(210mg，0.670mmol)溶于DCM(5mL)中。在冰浴下，将85％间氯过氧苯甲酸(272mg，1.34mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝5:1-1:1)，得到目标化合物(89.0mg，收率38.5％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:346.0[M+H]+。
步骤7：6-乙酰基-2-(乙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸的合成
Figure BDA0003065597380000411
将6-乙酰基-2-(乙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(89.0mg，0.258mmol)溶于甲醇(3mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(0.773mL)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用1mol/L稀盐酸调pH到3左右，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(80.0mg，收率97.8％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:318.0[M+H]+。
步骤8：6-乙酰基-2-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000412
将6-乙酰基-2-(乙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(40.0mg，0.126mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(32.7mg，0.126mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将50％1-丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(160mg，0.252mmol)和DIEA(0.063mL，0.378mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-0:1)，得到目标化合物(10.0mg，收率14.2％，白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(s,1H),6.26(s,1H),4.09–4.00(m,2H),3.71–3.59(m,1H),3.21(q,J＝7.4Hz,2H),2.91–2.83(m,2H),2.31(s,3H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(ESI)m/z:559.0[M+H]+。
实施例7：2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000421
步骤1：4-(全氟丙烷-2-基)苯胺的合成
Figure BDA0003065597380000422
依次将苯胺(1.00g，10.7mmol)、七氟-2-碘代丙烷(1.82mL，12.9mmol)、连二亚硫酸钠(2.24g，12.9mmol)、四丁基硫酸氢铵(4.38g，12.9mmol)和碳酸氢钠(1.08g，12.9mmol)加入到水(20mL)和甲基叔丁基醚(20mL)的混合溶剂中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用甲基叔丁基醚(20mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(1.40g，收率49.9％，棕色油状)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),5.71(s,2H).
步骤2：6-(乙基磺酰基)-1-((4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000423
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(100mg，0.271mmol)和4-(全氟丙烷-2-基)苯胺(70.7mg，0.271mmol)溶于无水DCM(5mL)中。在室温下，依次将50％1-丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(345mg，0.541mmol)和DIEA(0.134mL，0.812mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(200mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:611.2[M-H]-。
步骤3：6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000431
将6-(乙基磺酰基)-1-((4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200mg)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(200mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:513.0[M+H]+。
步骤4：2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000432
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.390mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.129mL，0.781mmol)和乙酰氯(0.042mL，0.586mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟。LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-0:1)得到粗品，再经反向柱分离纯化(乙腈：水＝7：3)，得到目标化合物(15.0mg，三步收率：10.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.82–7.78(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.52–7.46(m,3H),6.20(s,1H),3.86–3.80(m,2H),3.25–3.00(m,4H),2.31(s,3H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例8和9：(R)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺或(S)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000433
外消旋体2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(50.0mg溶于约25.0mL甲醇，进样体积6.0mL)经Waters SFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(Similar to
Figure BDA0003065597380000443
OD)(超临界二氧化碳：甲醇，70:30,3.5min,70mL/min)分离，得到(R)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺或(S)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(15.46mg，白色固体，Ret.time＝3.091min,e.e.100.00％)。LC-MS(ESI)m/z:555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.86–7.74(m,5H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.93(s,1H),4.11–4.04(m,1H),3.73–3.65(m,1H),3.30–3.19(m,3H),3.08–3.01(m,1H),2.20–2.12(m,3H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
(S)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺或(R)-2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(17.39mg，白色固体，Ret.time＝3.682min,e.e.98.90％)。LC-MS(ESI)m/z:555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.87–7.74(m,5H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),5.93(s,1H),4.11–4.03(m,1H),3.73–3.65(m,1H),3.30–3.19(m,3H),3.09–3.00(m,1H),2.20–2.12(m,3H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例10：2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000441
步骤1：2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0003065597380000442
将2-氟苯胺(3.00g，27.0mmol)、三水六氟丙酮(6.54g，29.7mmol)和对甲基苯磺酸(465mg，2.70mmol)加入到封管中。加完后，反应混合物在90℃下搅拌反应5天。待反应液冷却至室温，将其倒入水(50mL)中，用EA(30mL)萃取，用饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝10:1-2:1)得到目标化合物(2.32g，收率31.0％，无色油状)。LC-MS(ESI)m/z:276.1[M-H]-。
步骤2:6-(乙基磺酰基)-1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000451
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(80.0mg，0.217mmol)和2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(60.0mg，0.217mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将HATU(123mg，0.325mmol)和DIEA(0.107mL，0.650mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(130mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:627.2[M-H]-。
步骤3：6-(乙基磺酰基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000452
将6-(乙基磺酰基)-1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(130mg)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(120mg，粗品，棕色液体)。步骤4：2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000453
将6-(乙基磺酰基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(120mg，0.227mmol)溶于无水DCM(5mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.113mL，0.681mmol)和乙酰氯(0.041mL，0.568mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩并溶于甲醇(6mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)，得到目标化合物(12.6mg，三步收率10.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.32(t,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.51(d,J＝12.7Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),6.24(s,1H),4.08–3.97(m,1H),3.89–3.71(m,2H),3.20–3.01(m,4H),2.29(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例11:2-乙酰基-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000461
步骤1：1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000462
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(80.0mg，0.225mmol)和2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(62.4mg，0.225mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将HATU(128mg，0.338mmol)和DIEA(0.112mL，0.675mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(130mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:613.2[M-H]-。
步骤2：N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000463
将1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(130mg)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(120mg，粗品，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:515.0[M+H]+。
步骤3：2-乙酰基-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000471
将N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(120mg，0.233mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.116mL，0.670mmol)和乙酰氯(0.042mL，0.583mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LCMS监测反应完全。将反应液直接浓缩并溶于甲醇(6mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)，得到目标化合物(16.1mg，三步收率12.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:557.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.33(t,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.83(m,2H),7.51(d,J＝11.8Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),6.25(s,1H),3.89–3.80(m,2H),3.80–3.71(m,1H),3.20–3.00(m,5H),2.30(s,3H).
实施例12:2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000472
步骤1：6-(乙基磺酰基)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000473
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(70.0mg，0.190mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(33.6mg，0.190mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将HATU(108mg，0.284mmol)和DIEA(0.094mL，0.569mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(110mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:527.2[M-H]-。
步骤2：6-(乙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000481
将6-(乙基磺酰基)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(110mg)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(100mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:429.0[M+H]+。
步骤3：2-乙酰基-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000482
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.233mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.077mL，0.467mmol)和乙酰氯(0.025mL，0.350mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟。LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-0:1)，得到目标化合物(26.0mg，三步收率29.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:471.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),7.82–7.77(m,2H),7.53–7.47(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.18(s,1H),3.87–3.78(m,2H),3.26–3.16(m,1H),3.13(q,J＝7.5Hz,2H),3.08–3.00(m,1H),2.31(s,3H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例13：6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-丙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000491
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.392mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将三乙胺(0.163mL，1.18mmol)和丙酰氯(0.086mL，0.980mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩并溶于甲醇(3mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)得到粗品，再经反相柱分离纯化(乙腈：水＝7:3)，得到目标化合物(15.0mg，三步收率14.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:567.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),7.83–7.76(m,2H),7.64–7.57(m,4H),7.48(d,1H),6.21(s,1H),3.87–3.81(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.19–3.10(m,3H),3.07–3.00(m,1H),2.61–2.48(m,2H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H),1.26(t,3H).
实施例14：2-(环丙烷羰基)-6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000492
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.392mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将三乙胺(0.163mL，1.18mmol)和环丙基甲酰氯(0.089mL，0.980mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩并溶于甲醇(3mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)得到粗品，再经反相柱分离纯化(乙腈：水＝7:3)，得到目标化合物(40.0mg，三步收率38.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:579.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.85–7.80(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.56–7.50(m,3H),6.20(s,1H),4.17–3.96(m,3H),3.31–3.22(m,1H),3.20–3.06(m,3H),1.97–1.88(m,1H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H),1.12–0.93(m,4H).
实施例15：6-(乙基磺酰基)-N1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酰胺
Figure BDA0003065597380000501
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.392mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将三乙胺(0.163mL，1.18mmol)和甲胺基甲酰氯(91.6mg，0.980mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和氯化铵(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1:1-0:1)得到粗品，再经反相柱分离纯化(乙腈：水＝7:3)，得到目标化合物(30.0mg，三步收率29.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:568.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.64(s,1H),7.84–7.65(m,5H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.71–6.63(m,1H),5.81(s,1H),3.88–3.78(m,1H),3.57–3.47(m,1H),3.29–3.21(m,2H),3.20–3.11(m,1H),3.03–2.91(m,1H),2.61(d,J＝4.0Hz,3H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例16：5-(1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0003065597380000502
步骤1：5-(1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊酸甲酯的合成
Figure BDA0003065597380000511
将N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(50.0mg，0.101mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.050mL，0.302mmol)和5-氯-5-氧代戊酸甲酯(41.4mg，0.252mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩，得到目标化合物(100mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:625.0[M+H]+。
步骤2：5-(1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊酸的合成
Figure BDA0003065597380000512
将5-(1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊酸甲酯(100mg)溶于甲醇(3mL)中，在室温下，将1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用1mol/L稀盐酸调pH到3左右，用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经反向硅胶柱分离纯化(水：乙腈＝2:3)，得到目标化合物(20.0mg，两步收率：32.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:611.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42,10.79(s,1H),8.38(s,1H),7.86–7.71(m,4H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),6.08,5.89(s,1H),4.10–4.01(m,1H),3.69–3.59(m,2H),3.16(s,3H),3.04–2.93(m,2H),2.59–2.50(m,2H),2.25–2.16(m,2H),1.76–1.68(m,2H).
实施例17：2-乙酰基-N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000521
步骤1：3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺的合成
Figure BDA0003065597380000522
将4-溴-3,5-二氯苯胺(700mg，2.91mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(671mg，3.20mmol)、碳酸钾(803mg，5.81mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)](94.7mg，0.145mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应混合物在110℃搅拌反应1.5小时，LC-MS监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝20:1-5:1)，得到目标化合物(350mg，收率49.3％)。LC-MS(ESI)m/z:285.0[M+H+MeCN]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,2H),5.61(s,1H),4.30(q,J＝5.3,2.6Hz,2H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),3.75(s,2H),2.31–2.24(m,2H).
步骤2：1-((3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000523
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(50.0mg，0.141mmol)和3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(34.3mg，0.141mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将HATU(80.3mg，0.211mmol)和DIEA(0.070mL，0.422mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(100mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:579.1[M-H]-。
步骤3：N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000524
将1-((3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(90.0mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:480.9[M+H]+。步骤4：2-乙酰基-N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000531
将N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(90.0mg，0.187mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.093mL，0.561mmol)和乙酰氯(0.027mL，0.374mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和氯化铵(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-0:1)，得到目标化合物(20.0mg，三步收率27.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:523.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.90–7.79(m,2H),7.53(s,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.61(s,1H),4.33–4.26(m,2H),3.91(t,J＝5.0Hz,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),3.23–3.10(m,1H),3.06(s,3H),3.05–2.99(m,1H),2.30(s,3H),2.28–2.24(m,2H).
实施例18：2-乙酰基-N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000532
步骤1：1-((3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨甲酰)-6-(乙基磺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000533
将2-(叔丁氧基羰基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(50.0mg，0.135mmol)和3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(33.0mg，0.135mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将HATU(77.2mg，0.203mmol)和DIEA(0.067mL，0.406mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(100mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:593.1[M-H]-。
步骤2：N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003065597380000541
将1-((3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6-(乙基磺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.168mmol)溶于DCM(2mL)中。在冰浴下，将6mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(100mg，粗品，棕色油状)。LC-MS(ESI)m/z:493.1[M-H]-。
步骤3：2-乙酰基-N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000542
将N-(3,5-二氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.202mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将DIEA(0.100mL，0.605mmol)和乙酰氯(0.029mL，0.404mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和氯化铵(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-0:1)，得到目标化合物(30.0mg，三步收率41.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:537.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),7.84–7.74(m,2H),7.54–7.43(m,3H),6.14(s,1H),5.60(s,1H),4.36–4.22(m,2H),3.90(t,J＝5.0Hz,2H),3.87–3.73(m,2H),3.29–3.18(m,1H),3.12(q,J＝7.3Hz,2H),3.07–2.97(m,1H),2.32(s,3H),2.27–2.21(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例19：6-(乙基磺酰基)-2-甲酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000551
将6-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(100mg,0.196mmol)和甲酸(37.7mg,0.196mmol)溶于无水DCM(2mL)中。在室温下，依次将1-丙基磷酸环酐(50％EA溶液)(93.5mg,0.294mmol)和DIEA(50.6mg,0.392mmol)滴加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(3mL)中，用DCM(4mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱快速分离纯化(PE:EA＝3:1-0:1)，得到目标化合物(21mg,收率19.9％,淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:537.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95,10.75(s,1H),8.64(s,1H),8.35,8.30(s,1H),7.82–7.68(m,5H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),5.87,5.74(s,1H),4.07–3.96(m,1H),3.87–3.77(m,1H),3.28–3.22(m,2H),3.19–3.08(m,1H),3.06–2.95(m,1H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例20：2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-氨基磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000552
步骤1：2-(叔丁基)1-乙基6-(苄硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二羧酸酯的合成
Figure BDA0003065597380000553
依次将2-(叔丁基)1-乙基6-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二羧酸酯(5.00g,11.0mmol)，pd2(dba)3(995mg,1.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.26g,2.17mmol)，DIEA(3.60mL,21.7mmol)和苄硫醇(1.26g,2.17mmol)加入到1,4-二氧六环(50mL)中。在氮气保护下了，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经TLC分离纯化(PE：EA＝20:1-15:1)，得到目标化合物(3.50g,收率74.2％,黄色油状物)。
步骤2:6-(苄硫基)-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的合成
Figure BDA0003065597380000561
将2-(叔丁基)1-乙基6-(苄硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二羧酸酯(1.20g,2.81mmol)溶于甲醇(12mL)中，在室温下，将2mol/L氢氧化钠水溶液(4.21mL,8.42mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，TLC监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用1M稀盐酸调pH到3左右，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(1.20g,粗品,黄色固体)。
步骤3:6-(苄硫基)-1-(((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003065597380000562
将6-(苄硫基)-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1.20g,3.00mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(778mg,3.00mmol)溶于无水DCM(12mL)中。在室温下，依次将HATU(1.37g,3.60mmol)和DIEA(1.48mL,9.01mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(2.00g,粗品,黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:641.0[M+H]+。步骤4:6-(苄硫基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000563
将6-(苄硫基)-1-(((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.00g,3.12mmol)溶于DCM(20mL)中。在冰浴下，将6M盐酸二氧六环溶液(10mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标化合物(1.60g,粗品,黄色固体)。
步骤5:2-(4-(2-乙酰基-6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)-1,1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基乙酸酯的合成
Figure BDA0003065597380000571
将6-(苄硫基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.60g,2.96mmol)溶于无水DCM(20mL)中。在冰浴下，依次将DIEA(1.96mL,11.8mmol)和乙酰氯(0.634mL,8.88mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，TLC监测(PE:EA＝1:1)反应完全。将反应液直接浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化(PE:EA＝1:1-0:1)，得到目标化合物(230mg,四步收率5.88％,白色固体)。
步骤6:2-乙酰基-1-(((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰氯的合成
Figure BDA0003065597380000572
将2-(4-(2-乙酰基-6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)-1,1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基乙酸酯(230mg,0.368mmol)溶于醋酸(2mL)与水(0.5mL)混合溶液中。在冰浴下，将N-氯代丁二酰亚胺(101mg,0.756mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应1小时，TLC监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标产物(230mg,粗品,白色固体)。
步骤7:2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-氨基磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000573
将2-乙酰基-1-(((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰氯(118mg,0.211mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。在冰浴下，将氨水(2mL)缓慢滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化(EA:PE＝1:10-1:2)得到目标产物(6.00mg，两步收率3.02％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:540.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.15(s,1H),8.79–8.64(m,2H),7.73–7.62(m,4H),7.59–7.54(m,2H),7.31(s,1H),5.84(s,1H),4.07–4.02(m,1H),3.67–3.61(m,1H),3.20–3.14(m,1H),3.00–2.94(m,1H),2.12,2.10(s,3H).
实施例21：2-乙酰基-6-((环丙基甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000581
步骤1：2-(叔丁基)1-乙基6-(氯磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二羧酸酯的合成
Figure BDA0003065597380000582
将2-(叔丁基)1-乙基6-(苄硫基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二羧酸酯(3.50g,8.19mmol)溶于醋酸(28mL)与水(7mL)混合溶液中。在冰浴下，将N-氯代丁二酰亚胺(2.19g,16.4mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌反应1小时，TLC监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标产物(1.10g,粗品,白色固体)。
步骤2：2-(叔丁氧羰基)-1-(乙氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-亚磺酸钠的合成
Figure BDA0003065597380000583
将2-(叔丁基)1-乙基6-(氯磺酰基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二羧酸酯(1.10g,2.72mmol)溶于四氢呋喃(16.5mL)与水(11mL)混合溶液中。将碳酸氢钠(457mg,5.45mmol)和亚硫酸钠(412mg,3.27mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在70℃下继续搅拌反应3小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到目标产物(1.01g,粗品,白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:368.1[M-Na]-.
步骤3：2-(叔丁氧羰基)-6-((环丙基甲基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003065597380000584
将2-(叔丁氧羰基)-1-(乙氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-亚磺酸钠(1.01g,2.58mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入(溴甲基)环丙烷(1.04g,7.74mmol)。反应液升温至100℃搅拌3小时，TLC监测反应完成后，将反应液加入到水(20mL)中，用EA(30mLx 3)萃取，合并有机相后，用硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析纯化(EA:PE＝1:9-1:4)，得到目标产物(200mg,三步收率5.77％,黄色固体)。
步骤4：2-(叔丁氧基羰基)-6-((环丙基甲基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的合成
Figure BDA0003065597380000591
将2-(叔丁氧羰基)-6-((环丙基甲基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯(200mg,0.472mmol)溶于甲醇(3mL)中，在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(2mL)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用1M盐酸水溶液调pH到3左右，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(160mg,粗品,白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:337.1[M-Boc+ACN+H]+。
步骤5：6-(((环丙基甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0003065597380000592
将2-(叔丁氧基羰基)-6-((环丙基甲基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(160mg,0.405mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(105mg,0.405mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在室温下，依次将HATU(231mg,0.607mmol)和DIEA(105mg,0.809mmol)加到反应液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应液用饱和食盐水(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(271mg,两步收率90.1％,黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:537.1[M-Boc+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.87–7.75(m,2H),7.60(q,J＝8.7Hz,4H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),6.19(s,1H),3.91(s,1H),3.81(t,J＝6.2Hz,2H),3.22–3.10(m,1H),3.09–2.97(m,3H),2.30(s,3H),1.02(s,1H),0.61(d,J＝7.8Hz,2H),0.22(d,J＝5.1Hz,2H).
步骤6：6-((环丙基甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000593
将6-(((环丙基甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯(271mg,0.426mmol)溶于DCM(5mL)中。在冰浴下，将6M盐酸/二氧六环溶液(5mL)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到目标化合物(160mg,粗品,黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:537.1[M+H]+。
步骤7：2-(4-(2-乙酰基-6-(((环丙基甲基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基乙酸酯的合成
Figure BDA0003065597380000601
将6-((环丙基甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(160mg,0.298mmol)溶于无水DCM(3mL)中。在冰浴下，依次将DIEA(116mg,0.895mmol)和乙酰氯(58.5mg,0.746mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，LC-MS监测反应完全。将反应液直接浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化(PE:EA＝4:1)，得到目标化合物(180mg,两步收率68.1％,黄色油状物)。
步骤8：2-乙酰基-6-((环丙基甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003065597380000602
将2-(4-(2-乙酰基-6-(((环丙基甲基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基乙酸酯(180mg,0.29mmol)溶于甲醇(2mL)中，在室温下，将2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL,0.87mmol)滴加到反应液中。加完后，反应液在室温下继续搅拌反应30分钟，TLC监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用1mol/L稀盐酸调pH到3左右，用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(20mg,黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:579.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.87–7.80(m,2H),7.66–7.54(m,4H),7.48–7.41(d,J＝8Hz,1H),6.19(s,1H),3.91(s,1H),3.85–3.76(m,2H),3.24–3.11(m,1H),3.10–2.99(m,3H),2.30(s,3H),1.08–0.97(m,1H),0.67–0.56(m,2H),0.26–0.18(m,2H).
实施例22：2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基氨基磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0003065597380000611
将2-乙酰基-1-(((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰氯(112mg,0.200mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。在冰浴下，将甲氨水溶液(2mL)缓慢滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1-2:1)，得到目标产物(14.0mg，两步收率14.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:554.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80,10.74(s,1H),8.66,8.62(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.71–7.57(m,6H),7.45–7.37(m,1H),5.90,5.79(s,1H),4.11–4.01(m,1H),3.72–3.64(m,1H),3.27–3.14(m,1H),3.05–2.94(m,1H),2.40(d,J＝4.9Hz,3H),2.15,2.12(s,3H).
活性实施例
活性实施例1：体外测定化合物对RORγt荧光素酶报告基因的抑制作用
本实验基本上按照文献(Current Chemical Genomics,2010,4,43-49)所述的方法进行。
将RORγ-LBD编码序列插入到pBIND质粒(Promega,E1581)。该表达载体和报告载体(携带稳定整合的GAL4启动子驱动的荧光素酶报告基因的pGL4.35)在HEK293T宿主细胞中共表达。当抑制剂与相应的嵌合受体结合时，嵌合受体与报告基因载体上的GAL4结合位点结合并抑制报告基因表达。根据化学发光信号的强弱来判定化合物对RORγ的抑制活性。
试剂与耗材
Figure BDA0003065597380000612
1实验方法：
1.准备实验化合物
1.1所有待测化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，10个稀释梯度，起始浓度为10mM。
1.2阳性对照AZD-0284用DMSO进行3倍梯度稀释，10个稀释梯度，起始浓度为10mM。
1.3准备1000×阳性对照(10mM AZD-0284)和1000×阴性对照(100％DMSO)。
1.4将化合物板子封闭并震荡5min。
2.实验过程
2.1细胞悬浊液制备和种板
a)所有细胞都按照ATCC标准操作培养，HEK293T在指数生长期进行实验。
b)弃去培养基。
c)用PBS清洗细胞2次。
d)加入胰酶消化液消化细胞，用完全培养基终止消化。
e)收集细胞并计数，只有在细胞活率大于90％时才可以进行实验。
f)种6*106HEK293T细胞到100mm细胞培养皿中。
g)将种好细胞的培养皿置于37℃，5％CO2培养箱过夜培养。
2.2细胞转染
a)将Trans-IT转染试剂放置室温平衡；
b)加20μl转染试剂600μl Opti-MEMTM培养基，注意不要碰到管壁，用移液枪吹吸混匀，室温静置5分钟；
c)加入10μg质粒到转染试剂中(见步骤2.2.b)，室温静置20分钟；
质粒：分别加入5μg pBIND-RORγ和5μg pGL4.35质粒
d)将混好DNA的转染试剂加到100mm细胞培养皿中(见步骤2.1)；
e)将培养皿置于37℃，5％CO2培养箱培养5h。
2.3化合物的处理
a)将稀释好的化合物用Echo550转移25nl到细胞培养板中(6007680-50,PE)；
b)将细胞(见步骤2.2)接种到384细胞培养板中(6007680-50,PE)，每孔15,000细胞数，25μl含5％炭吸附FBS培养基；
c)细胞在37℃，5％CO2培养箱中过夜培养
2.4化合物的检测：
a)将Steady-GloTM检测试剂放置室温；
b)将384细胞板(见步骤2.3)放置室温；
c)每孔加入25μL Steady-GloTM检测试剂于细胞培养板(见步骤2.4b)；
d)将板子放到振荡器上避光震荡5min；
e)用Envision 2104检测化学发光值。
％Inhibition的计算：
Figure BDA0003065597380000621
RLUcmpd:测试化合物的荧光值
Figure BDA0003065597380000631
阳性对照平均值
Figure BDA0003065597380000632
阴性对照平均值
用Graphad8.0通过拟合％Inhibition和化合物浓度的log值来计算化合物的IC50。测定结果显示，本发明的化合物对RORγt荧光素酶报告基因有较好的抑制活性(如表1所示)。
表1.实施例化合物对RORγt荧光素酶报告基因抑制活性测定
实施例 IC<sub>50</sub>(nM) Emax％
1 19.14 101.6
2 8.001 100.1
3 681.3 111.3
4 3050 73.85
5 128.5 102.3
6 113.1 99.94
7 12.43 99.59
8 3.783 99.25
9 616 107.1
10 40.49 102
11 91.31 104.4
12 289.8 95.71
13 154.2 101.2
14 83.42 98.81
17 67.08 95.92
18 106.9 95.75
19 14.67 100.7
21 12.52 101.5
22 17.81 101.7
AZD-0284 34.81 99.79
注：Emax％为相对于AZD-0284 10μM时的相对最大抑制率。
上表结果显示，本发明的化合物对RORγt抑制剂荧光素酶报告基因有较好的抑制活性。
活性实施例2：化合物对人PBMC Th17细胞分化抑制实验
试验材料：
Figure BDA0003065597380000641
实验方法：首先将PBMC细胞复苏铺板，然后用刺激因子(anti-hCD28：5μg/mL；rhTGF-β1：5ng/mL；rhIL-6：20ng/mL；rhIL-23：10ng/Ml)刺激PBMC细胞分化至Th17，同时加入不同浓度化合物，最大浓度从3μM开始，48小时后收集上清液进行IL-17ELISA检测，与溶剂组比较，测定化合物抑制Th17细胞分泌IL-17的抑制率，用Graphad8.0拟合IC50值。
测定结果显示，本发明的化合物对Human PBMC具有较好的抑制Th17细胞分化分泌IL-17的能力(如表2所示)。
表2.化合物抑制Th17细胞分化分泌IL-17实验结果
实施例 IC<sub>50</sub>(nM) Emax％
1 51.36 79.01
2 22.66 78.28
7 21.14 72.02
AZD-0284 28.41 78.54
注:Emax％为最大抑制率。
活性实施例3：化合物在小鼠中PK测定
每个化合物的PK测定方法如下：6只C57BL/6小鼠(来源上海灵畅生物科技有限公司)分为两组，每组3只。其中一组通过静脉(IV)给药，剂量为1mg/kg，溶媒为5％DMSO/95％(20％Captisol)；一组通过口服(PO)灌胃给药，剂量为5mg/kg，溶媒为0.5％CMC-Na/0.5％Tween 80。每一组在给药后0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h分别通过小腿隐静脉采血。将约40μL血液收集到含EDTA-K2的抗凝管中。在收集完成后迅速将采血管倒置至少5次，以确保混合均匀，然后放置在冰上。采集到的各时间点血液在4℃，8000rpm离心5分钟以获得血浆。另取1.5mL离心管标记好化合物名称，动物编号，时间点，将血浆转移至该管中。血浆保存在-80℃直至分析。
采用UPLC-MS/MS方法测定血浆中化合物浓度，用Phoenix WinNolin 6.4药代动力学软件对所得数据进行药代动力学参数计算。
具体实验结果如下，结果表明化合物药代吸收较好，具有药代动力学优势，尤其对于口服施用而言，本发明化合物的AUC0-last(ng/mL*hr)和生物利用度都显著提高，显示其具有更好的成药性。
具体实验结果如下，结果表明化合物药代吸收较好，具有药代动力学优势。
表3.实施例化合物体内PK结果
Figure BDA0003065597380000651
活性实施例4：人和小鼠肝微粒体代谢稳定性实验
根据本领域常规的体外代谢稳定性研究的标准方法，例如(Kerns,Edward H.andDi Li(2008).Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods:fromADME to Toxicity Optimization.San Diego:Academic Press；Di,Li等人，Optimizationof a Higher Throughput Microsomal Stability Screening Assay for ProfilingDrug Discovery Candidates,J.Biomol.Screen.2003,8(4),453.)中所述的方法，类似地如下进行本发明化合物的肝微粒体代谢稳定性试验。
孵育体系包含0.5mg蛋白/mL微粒体、辅助因子、PBS，37℃预孵育3min，加入底物(即待测化合物)启动反应。在反应开始0、1、5、10、15、20、30、60min取样，加入适当终止物终止反应。
Figure BDA0003065597380000661
样品处理(n＝3)：各加合适样品，涡旋后高速离心，取上清液，采用HPLC-MS/MS对底物进行检测。把0min时间点峰面积作为100％。其他时间点的峰面积转换为百分剩余量，各时间点的百分剩余量的自然对数对孵育时间作图，直线回归求算出斜率(-k)，然后按固有清除率(Clint)＝(k*孵育液体积)/肝微粒体质量，计算出Clint(uL/min/mg)及化合物半衰期(T1/2，min)。结果见表4。
表4.人和小鼠肝微粒体代谢稳定性实验结果
Figure BDA0003065597380000662
上述实验结果表明本发明的化合物具有很好的代谢稳定性。
以上实验中使用对照化合物的结构如下：
Figure BDA0003065597380000663
本领域技术人员将了解，上文描述本质上为示例性及说明性的，且欲说明本发明及其优选实施方案。通过常规实验，技术人员将了解可作出明显修正及变化而不悖离本发明的精神。在随附申请专利范围内的所有此类修正欲包括于其中。因此，本发明意欲并非由上述描述而是由以下权利要求范围及其等效物定义。
本说明书中所引用的所有公开出版物以引用方式并入本文中。

Claims (24)

1.式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure FDA0003065597370000011
其中：
A是芳基、环烯基或杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRaRb、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、C5-C7环烯基或5-7元杂环烯基，其中每个任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、任选被卤素取代的C1-C6烷氧基，或任选被卤素取代的C1-C6烷硫基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、-ORa或-NRaRb，其中的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基或-NRaRb，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa或-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基，任选被一个或多个卤素、氰基或硝基取代；且
n是0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A为苯基。
3.根据权利要求1的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A为包含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基，优选吡咯基、呋喃基、噻吩基。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-C3烷基，其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、Ra或-ORa，其中Ra为H或被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基。
5.根据权利要求4的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为甲基，其被两个被1至3个卤素、优选至少三个F取代的C1-C3烷基和一个选自F、Cl、Br、I或-OH的基团取代，优选R1为
Figure FDA0003065597370000021
6.根据权利要求1至3任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-C3烷氧基，其任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代，优选R1为三氟甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、三氟丙氧基或五氟丙氧基。
7.根据权利要求1至3任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为5-7元杂环烯基，优选含有1个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环烯基。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为氢或卤素。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3选自氢、C1-C3烷基或C3-C7环烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-NRaRb或-C(O)ORa，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基或任选被一个或多个卤素取代的C3-C7环烷基；优选R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、环丙基、环丁基或环戊基。
10.根据权利要求1至8任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，优选R3为-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3或-N(CH2CH3)(CH2CH3)。
11.根据权利要求1至10任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，任选被Ra取代，其中Ra选自H、任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基或任选被一个或多个卤素取代的C3-C7环烷基，优选R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-CH2-环丙基、-CH2-CH2-环丁基、-CH2-CH2-环戊基。
12.根据权利要求1至10任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，优选R4选自-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)-、-NHCF3、-N(CH3)CF3、-N(CF3)CF3、-N(CH2CF3)CF3或-N(CH2CF3)(CH2CF3)-。
13.式(Ia’)的化合物，其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure FDA0003065597370000031
其中
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或5-7元杂环烯基，其中每个任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra或-ORa；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素或任选被卤素取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb，其中的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：卤素、Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-ORa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基或-NRaRb，所述C1-C6烷基任选被独立地选自以下的基团取代：Ra、卤素、-ORa或-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基或任选被一个或多个卤素取代的C3-C7环烷基；且
n是0、1或2。
14.根据权利要求13的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-C3烷基，其被2个被至少3个卤素取代的C1-C3烷基和1个独立地选自卤素或-OH的基团取代，优选R1为
Figure FDA0003065597370000032
15.根据权利要求13或14的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为氢、C1-C3烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb，其中C1-C3烷基或C3-C7环烷基任选被-C(O)ORa取代，其中Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，优选R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、环丙基、环丁基、环戊基、-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、-N(CH2CH3)CH3或-N(CH2CH3)(CH2CH3)-。
16.根据权利要求13至15任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为C1-C3烷基，优选甲基、乙基丙基或异丙基。
17.式(Ia”)的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure FDA0003065597370000041
其中：
R1a、R1b、R1c中的任意两个选自被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，且R1a、R1b、R1c中的另一个独立地选自卤素或-ORa；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素或任选被卤素取代的C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb，其中的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选被独立地选自以下的基团取代：-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-ORa或-NRaRb；
R4选自C1-C6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；且
n是0、1或2。
18.化合物，选自
Figure FDA0003065597370000042
Figure FDA0003065597370000051
其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.根据权利要求1至18任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，用作药物、尤其是用作RORγt抑制剂，或用于治疗、尤其是用于治疗或预防与RORγt有关的疾病。
20.药物组合物，包含根据权利要求1至18任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物和可药用赋形剂。
21.用于在哺乳动物、特别是人中预防或治疗与RORγt有关的疾病的方法，该方法包括施用有效量的根据权利要求1至18任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物或根据权利要求20的药物组合物。
22.根据权利要求1至18任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物或根据权利要求20的药物组合物用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的用途。
23.根据权利要求1至18任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物或根据权利要求20的药物组合物在制备用于预防或治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求19的化合物、根据权利要求21的方法或根据权利要求22或23的用途，其中的与RORγt有关的疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主疾病、炎症性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性肾炎、狼疮性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、过敏性皮肤炎、粉刺、硬皮病、支气管炎、皮肌过敏性鼻炎、坏死性小肠结肠炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、三阴乳腺癌和前列腺癌。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015002231A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN106795118A (zh) * 2014-07-01 2017-05-31 武田药品工业株式会社 杂环化合物和它们作为类视黄醇相关的孤儿受体(ror)gamma‑t抑制剂的用途
CN107540659A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN109071516A (zh) * 2015-12-15 2018-12-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的化合物
CN110730780A (zh) * 2017-06-14 2020-01-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作ROR-γ调节剂的2，3-二氢异吲哚-1-甲酰胺
WO2020047487A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 The Regents Of The University Of California Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors and statins

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015002231A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN106795118A (zh) * 2014-07-01 2017-05-31 武田药品工业株式会社 杂环化合物和它们作为类视黄醇相关的孤儿受体(ror)gamma‑t抑制剂的用途
CN109071516A (zh) * 2015-12-15 2018-12-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的化合物
CN107540659A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN110730780A (zh) * 2017-06-14 2020-01-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作ROR-γ调节剂的2，3-二氢异吲哚-1-甲酰胺
WO2020047487A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 The Regents Of The University Of California Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors and statins

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