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CN113710656A - 作为法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物 - Google Patents

作为法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物 Download PDF

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CN113710656A
CN113710656A CN202080029369.9A CN202080029369A CN113710656A CN 113710656 A CN113710656 A CN 113710656A CN 202080029369 A CN202080029369 A CN 202080029369A CN 113710656 A CN113710656 A CN 113710656A
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oxadiazol
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S·切鲁库
K·萨库南
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S·坦加尔
R·纳拉扬
S·R·班德利
S·乔吉
P·K·凯西
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明披露一种式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中所有变量都如本文所定义。所述化合物调节法尼醇X受体(FXR)的活性，例如作为促效剂。也披露包含所述化合物的药物组合物，及通过使用所述化合物及药物组合物治疗诸如病理性纤维化、移植排斥反应、癌症、骨质疏松及发炎性病症的与FXR失调相关的疾病、病症或病状的方法。

Description

作为法尼醇X受体调节剂的经取代的双环化合物
交叉参考
本申请主张2019年2月15日申请的美国临时申请第62/806,066号的权益，该临时申请全文并入本文中。
【技术领域】
本发明大体上是关于适用作法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)调节剂的化合物、包含此类化合物的药物组合物以及其在疗法中的用途，尤其用于治疗或预防FXR调节剂适用的疾病、病症及病状。
【现有技术】
FXR或NR1H4(核受体子族1组H成员4)是一种可以配位体依赖性方式活化特定目标基因的表现的核受体。FXR在人体内的肝脏中，整个胃肠道、结肠、卵巢、肾上腺、肾脏中，以及胆囊及胆管树中表现。FXR与类视黄素X受体(Retinoid X Receptor，RXR)形成杂二聚体，且结合于目标基因中的特定反应组件以调控基因转录(B.M.Forman等人，Cell 1995；81：687；W.Seol等人，Mol.Endocrinol.1995；9：72)。FXR/RXR杂二聚体通常与由单核苷酸间隔开的共同六核苷酸序列(AGGTCA)的反向重复序列(也即IR-1序列)结合。FXR的相关生理配位体为胆酸，包括鹅脱氧胆酸及其牛磺酸结合物(D.J.Parks等人，Science 1999；284：1365；M.Makishima等人，Science 1999；284：1362)。FXR活化调节多种基因的表现，所述基因编码胆酸合成、流入及流出肝脏及肠道所涉及的酶及转运蛋白，从而引起负反馈环中的总内源性胆酸净减少。FXR通过上调细胞介素纤维母细胞生长因子15(啮齿动物)或19(灵长类动物)的表现而参与旁分泌及内分泌信号传导，其也可促进胆酸浓度的调节(Holt等人，Genes Dev.2003；17：1581；Inagaki等人，Cell Metab 2005；2：217)。因此，将FXR视为胆酸内稳定的主要调节因子。
FXR促效剂的一个用途是用于治疗胆酸失调的疾病，包括可导致纤维化、肝硬化、胆管癌、肝细胞癌、肝衰竭及死亡的胆汁郁积性疾病(例如原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎)。虽然肝脏中的胆酸浓度升高具有不利影响，但胆酸也影响小肠的微生物群及完整性。人类或啮齿动物体内的胆汁流动的阻塞会造成肠道细菌增殖及粘膜损伤，此可导致细菌易位穿过粘膜障壁及全身性感染(Berg，Trends Microbiol.1995；3：149-154)。缺乏FXR的小鼠的回肠细菌含量增加且上皮屏障受损，同时肠道FXR的活化在预防细菌过度生长及维持肠道上皮的完整性中起重要作用(Inagaki等人，Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925)。随时间推移，FXR剔除的小鼠自发显现肝细胞癌，且此情形可通过选择性地重新活化肠道中的FXR而消除(Degirolamo等人，Hepatology 61：161-170)。用小分子促效剂在药理学上活化FXR或在肠道中转殖基因表现FXR可使胆酸浓度正常，降低肝胆管中的细胞增殖，以及减少啮齿动物胆汁郁积模型中的发炎细胞浸润、坏死区域及肝纤维化(Liu等人，J.Clin.Invest.2003；112：1678-1687；Modica等人，Gastroenterology.2012；142：355-365)。在临床前胆汁郁积模型中观测到的一些所述有益作用已转移至人类患者，且FXR促效剂奥贝胆酸(obeticholic acid)(OCA或OCALIVATM)已经批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm)。
除控制胆酸内稳定以外，FXR促效剂也调节数百种基因的肝脏表现，所述基因编码与胆固醇及脂质代谢及转运、葡萄糖内稳定、发炎、趋化性及细胞凋亡以及其他路径相关的蛋白质(Zhan等人，PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennagger等人，J Hepatol 2016；64：1158-1166)。根据所述对基因表现的广泛作用，也已在纤维化、癌症、发炎性疾病及代谢病症的临床前模型中研究FXR促效剂，所述代谢病症包括血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及代谢症候群(Crawley，Expert Opin.Ther.Patents 2010；20：1047-1057)。
也在人类临床试验中研究FXR促效剂用于治疗NAFLD(脂肪肝病的一种更晚期形式)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)及相关并发症。NAFLD是现今全世界慢性肝病的一个最常见病因(Vernon等人，Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285)。发展NAFLD的风险因素包括肥胖症、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抗性、高血压及血脂异常。在一项于患有NAFLD的T2DM患者中的6周临床试验中，FXR促效剂OCA在统计学上显着改良胰岛素敏感度且减轻体重，展现出对所述风险因素中的一些因素的有益作用(Mudaliar等人，Gastroenterology2013；145：574-582)。NASH为NAFLD的最重度及进行性形式，且包括肝脏脂肪变性、发炎及气胀变性以及变化量的细胞周围纤维化的组织学结果(Sanyal等人，Hepatology 2015；61：1392-1405)。在NASH患者中的72周临床试验中，OCA在统计学上显着改良肝脏脂肪变性、小叶发炎、肝细胞气胀及纤维化，如通过肝脏生检体的组织学分析所评估(Neuschwander-Tetri等人，Lancet 2015；385：956-965)。鉴于NASH是美国肝细胞癌(HCC)及肝脏移植的第二大病因，所述资料也提出FXR促效剂在临床结果方面展现益处的潜力(Wong等人，Hepatology 2014；59：2188-2195)。
本发明提供用于治疗有需要的患者的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状的新颖化合物。
【发明内容】
在一个方面中，本发明提供适用作FXR调节剂的式(I)化合物以及其亚属及物种，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐及溶剂合物。
在另一方面中，本发明也提供用于制备本发明的化合物的方法及中间体。
在另一方面中，本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一方面中，本发明的化合物可单独或与一或多种其他治疗剂组合用于疗法。
本发明的化合物可用于治疗需要此类治疗的患者中的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状，其是通过向该患者给药治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。该疾病、病症或病状可与病理性纤维化有关。本发明的化合物可单独使用，与一或多种本发明的化合物组合使用，或与一或多种(例如一至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗选自以下的疾病、病症或病状：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)及原发性胆汁性肝硬化症(PBC)。本发明的化合物可作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的化合物可用于制造供治疗需要此类治疗的患者的疾病、病症或病状用的药剂。
本发明的其他特征及优势将从以下实施方式及权利要求而显而易见。
【图式简单说明】
参考下文所描述的附图来说明本发明。
图1显示通用反应流程12。
图2显示通用反应流程13。
图3显示通用反应流程15。
【实施方式】
本申请提供根据式(I)的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂合物、前药及药学上可接受的盐及溶剂合物形式。本申请也提供含有至少一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物及视情况选用的至少一种其他治疗剂的药物组合物。此外，本申请提供用于治疗患有FXR调节性疾病或病症的患者的方法，该疾病或病症诸如胆纤维化、肝纤维化、肾纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化症(PBC)及胰纤维化，所述方法是通过向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，且视情况与至少一种其他治疗剂组合。
本发明的第一方面提供式(I)化合物：
Figure BDA0003306510260000051
或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
X1为CR5a或N；
X2为CR5b或N；
X3为CR5c或N；
X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0个、1个或2个为N；
Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；
a为0或1；
b为0、1或2；
d为0、1或2；其限制条件为当a、b及d各为0时Z1及Z2各为CH2；
Q为选自3至8员碳环基、6至10员芳基、4至10员杂环基及5至10员杂芳基的环状基团，其中该环状基团经0至4个R1取代；
各R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-6烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6员杂环基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(5或6员杂芳基)，其中该烷基、烷氧基、烯基及炔基中的每一个经0至4个R1a取代且该环烷基、杂环基及杂芳基中的每一个经0至4个R1b取代；
各R1a独立地为卤基、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw或-NRxC(O)Ry；
各R1b独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代；
R2为：
(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或-NRvRv，其中该烷基、烯基、炔基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代；
(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6员杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-O(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6员杂芳基)或-O(CH2)0-2(苯基)，其中该环烷基、杂环基、双环烷基、螺双环基、芳基及杂芳基中的每一个经0至3个R2b取代；
各R2a独立地为卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz或-P(O)RyRy；
各R2b独立地为卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-3烷基)或-S(O)2(C1-3烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代；
R3a及R3b独立地为氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C3-6环烷基，或R3a及R3b连同其附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A为：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或10员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代；或
Figure BDA0003306510260000071
各R4a独立地为卤基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基、烷氧基、烯基及炔基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；
R4b为C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(苯基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基、杂环基及苯基中的每一个经0至3个R4e取代；
各R4c独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6员杂环基、苯基或5至6员杂芳基；
各R4d独立地为卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；
各R4e独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c及R5d各独立地为氢、卤基、羟基、氰基、经0至6个R5e取代的C1-6烷基、经0至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或经0至3个R5f取代的苯基；
各R5e独立地为卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；
各R5f独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R5e取代；
各Rv独立地为氢、C1-6烷基或可替代地，两个Rv连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员双环或螺环环部分，其中各环可经0至6个R2a取代；
各Rw独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；
各Rx独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
各Ry独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基；且
各Rz独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
本发明的第二方面提供式(I)化合物：
Figure BDA0003306510260000081
或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
X1为CR5a或N；
X2为CR5b或N；
X3为CR5c或N；
X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0个、1个或2个为N；
Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；
a为0或1；
b为0、1或2；
d为0、1或2；其限制条件为当a、b及d各为0时Z1及Z2各为CH2；
Q为选自3至8员碳环基、6至10员芳基、4至10员杂环基及5至10员杂芳基的环状基团，其中该环状基团经0至4个R1取代；
各R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-6烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6员杂环基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(5或6员杂芳基)，其中该烷基、烷氧基、烯基及炔基中的每一个经0至4个R1a取代且该环烷基、杂环基及杂芳基中的每一个经0至4个R1b取代；
各R1a独立地为卤基、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw或-NRxC(O)Ry；
各R1b独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代；
R2为：
(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或-NRvRv，其中该烷基、烯基、炔基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代；
(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6员杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-O(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6员杂芳基)或-O(CH2)0-2(苯基)，其中该环烷基、杂环基、双环烷基、螺双环基、芳基及杂芳基中的每一个经0至3个R2b取代；
各R2a独立地为卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz或-P(O)RyRy；
各R2b独立地为卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)或-S(O)2(C1-3烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代；
R3a及R3b独立地为氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C3-6环烷基，或R3a及R3b连同其附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A为：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或10员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代；或
Figure BDA0003306510260000101
各R4a独立地为卤基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基、烷氧基、烯基及炔基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；
R4b为C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；
各R4c独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6员杂环基、苯基或5至6员杂芳基；
各R4d独立地为卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；
各R4e独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c及R5d各独立地为氢、卤基、羟基、氰基、经0至6个R5e取代的C1-6烷基、经0至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或经0至3个R5f取代的苯基；
各R5e独立地为卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；
各R5f独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R5e取代；
各Rv独立地为氢、C1-6烷基或可替代地，两个Rv连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员双环或螺环环部分，其中各环可经0至6个R2a取代；
各Rw独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；
各Rx独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
各Ry独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基；且
各Rz独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
在一实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；X4为CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000111
此实施方案中包括如下化合物，其中R5a、R5b、R5c及R5d中的一者为F、Cl、氰基或-OCH3；且R5a、R5b、R5c及R5d中的三者为氢。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为N；X2为CR5b；X3为CR5c；且X4为CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000121
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为N；X3为CR5c；且X4为CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000122
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为CR5b；X3为N；且X4为CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000123
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；且X4为N。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000131
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为N；X3为CR5c；且X4为N。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000132
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为N；X2为CR5b；X3为CR5c；且X4为N。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000133
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为N；X2为N；X3为CR5c；且X4为CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000134
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为N；X3为N；且X4为CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000141
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为CR5b；X3为N；且X4为N。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000142
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；X4为CR5d；且Z1及Z2各为CH2。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000143
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；X4为CR5d；Z1及Z2各为CH2；且a、b及d各为1。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000151
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a为1；b为1；且d为1。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000152
此实施方案中包括如下化合物，其中X1为CR5a或N；X2为CR5b或N；X3为CR5c或N；且X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0或1个为N。
此实施方案中也包括如下化合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；且X4为CR5d。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R5a、R5b、R5c及R5d是选自氢及F，其限制条件为R5a、R5b、R5c及R5d中的0或1个为F。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a为1；b为1；d为1；Z1为CH2；且Z2为CH2。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000153
此实施方案中包括如下化合物，其中X1为CR5a或N；X2为CR5b或N；X3为CR5c或N；且X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0或1个为N。此实施方案中也包括如下化合物，其中R5a、R5b、R5c及R5d是选自氢及F，其限制条件为R5a、R5b、R5c及R5d中的0或1个为F。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a为1；b为1；d为1；Z1为CH2；且Z2为O。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000161
此实施方案中包括如下化合物，其中X1为CR5a或N；X2为CR5b或N；X3为CR5c或N；且X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0或1个为N。此实施方案中也包括如下化合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；且X4为CR5d。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R5a、R5b、R5c及R5d是选自氢及F，其限制条件为R5a、R5b、R5c及R5d中的0或1个为F。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a为1；b为1；d为1；Z1为O；且Z2为CH2。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003306510260000162
此实施方案中包括如下化合物，其中X1为CR5a或N；X2为CR5b或N；X3为CR5c或N；且X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0或1个为N。此实施方案中也包括如下化合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；且X4为CR5d。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R5a、R5b、R5c及R5d是选自氢及F，其限制条件为R5a、R5b、R5c及R5d中的0或1个为F。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q为选自3至8员碳环基、苯基、4至10员杂环基及5至10员杂芳基的环状基团，其中该环状基团经0至3个R1取代；
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q为经0至4个R1的3至8员碳环基。此实施方案中包括如下化合物，其中Q为C3-6环烷基、螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.3]庚烯基、螺[3.4]辛烷基或氧氮杂螺[3.3]庚烷基，各经0至4个R1取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q为经0至4个R1取代的6至10员芳基。此实施方案中包括如下化合物，其中Q为苯基或萘基，各经0至4个R1取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为经0至3个R1取代的苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q为经0至4个R1取代的4至10员杂环基。此实施方案中包括如下化合物，其中Q为经0至4个R1取代的4至6员杂环基。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为氮杂环丁烷基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q为经0至4个R1取代的5至10员杂芳基。此实施方案中包括如下化合物，其中Q为经0至4个R1取代的5至6员杂芳基。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢苯并[d]噁唑基、7，8-二氢-5H-哌喃并[4，3-b]吡啶基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A为苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或10员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A为苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或6员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代。此实施方案中包括如下化合物，其中A为噁二唑基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基或噻唑基，各经0至2个R4a取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中A为含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5或6员杂芳基，其中该杂芳基经0至3个R4a取代。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中A为经0至2个R4a取代的苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A为：
Figure BDA0003306510260000181
此实施方案中包括如下化合物，其中A为：
Figure BDA0003306510260000182
此实施方案中也包括如下化合物，其中A为-C(O)NH(环丙基)、-NHS(O)2CF3、-NHC(O)OCH(CH3)2、-NHC(O)NHCH(CH3)2或-C(O)NHS(O)2(环丙基)。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A为：
Figure BDA0003306510260000191
此实施方案中包括如下化合物，其中A为：
Figure BDA0003306510260000192
此实施方案中也包括如下化合物，其中A为-C(O)NH(环丙基)、-NHS(O)2CF3、-NHC(O)OCH(CH3)2或-NHC(O)NHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或-NRvRv，其中该烷基、烯基、炔基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中R2为-CH(CH3)2、-NHCH2CH3或-NHCH2C(CH3)3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至2个R2b取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中R2为C3-5环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啶基及双环[1.1.1]戊基，各环状基团经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、羟基、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)OC(CH3)3及-C(O)CF3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为：
Figure BDA0003306510260000201
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6员杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-O(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6员杂芳基)或-O(CH2)0-2(苯基)，其中该环烷基、杂环基、双环烷基、螺双环基、芳基及杂芳基中的每一个经0至3个R2b取代。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中R2为-NH(甲基环丙基)或-NH(甲氧基苯基)。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C6-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(4至6员杂环基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、螺双环基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C6-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(四氢哌喃基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、螺双环基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3a及R3b独立地为氢、C1-3烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基，或R3a及R3b连同其附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。此实施方案中包括如下化合物，其中R3a及R3b独立地为氢、C1-2烷基、C1-2氟烷基或C3-6环烷基。此实施方案中也包括如下化合物，其中R3a及R3b独立地为氢、-CH3或-CF3。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R3a及R3b中的一者为氢，且R3a及R3b中的另一者为氢或-CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R1a独立地为F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或-C(O)OH。此实施方案中包括如下化合物，其中各R1a独立地为F、羟基、-NRxRx、氰基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或-C(O)OH。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R1b独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代。此实施方案中包括如下化合物，其中各R1b独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中各R1a独立地为F、氰基、羟基或-OCH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R1b独立地为F、Cl、Br、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代。此实施方案中包括如下化合物，其中各R1b独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NRxC(O)(C1-4烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中各R1b独立地为F、Cl、氰基、羟基、-CH3或-OCH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各Rw独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各Rw独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rw独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。此实施方案中也包括如下化合物，其中各Rw独立地为氢或C1-3烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各Rx独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rx独立地为氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各Ry独立地为C1-4烷基或C3-6环烷基。此实施方案中包括如下化合物，其中各Ry独立地为C1-4烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各Rz独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各Rz独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rw独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。此实施方案中也包括如下化合物，其中各Rz独立地为氢或C1-3烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R2a独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH。此实施方案中包括如下化合物，其中各R2a独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R2a独立地为F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或-NRwRw。此实施方案中包括如下化合物，其中各R2a独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或-NRxRx。此实施方案中也包括如下化合物，其中各R2a独立地为F、氰基、羟基、C1-2烷氧基或-NRxRx。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R2b独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-2烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R2b独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-2烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代。此实施方案中包括如下化合物，其中各R2b独立地为F、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2氟烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R4a独立地为F、Cl、Br、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-4烷基)、-(CH2)0-2N(C1-4烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代。此实施方案中包括如下化合物，其中各R4a独立地为F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中各R4a独立地为氰基、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CN、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、甲基环丙基、氰基环丙基、三氟甲基环丙基、二氟环丙基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基或氟双环[1.1.1]戊基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4b为C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(苯基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基、杂环基及苯基中的每一个经0至3个R4e取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4b为C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代。此实施方案中包括如下化合物，其中R4b为C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基中的每一个经0至4个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R4c独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。此实施方案中包括如下化合物，其中各R4c独立地为氢、C1-3烷基或C3-6环烷基。此实施方案中也包括如下化合物，其中各R4c独立地为氢或-CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R4d独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基。此实施方案中包括如下化合物，其中各R4d独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各R4e独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R4d取代。此实施方案中包括如下化合物，其中各R4e独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为：
Figure BDA0003306510260000251
且A为经0至2个R4a取代的噁二唑基。此实施方案中包括如下化合物，其中Q为经1至2个R1取代的苯基。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为经0至2个R1取代的噁二唑基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Q为选自3至8员碳环基、苯基、4至10员杂环基及5至10员杂芳基的环状基团，其中该环状基团经0至3个R1取代；各R1独立地为F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、-NRxRx、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-NRx(C1-4烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-4烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6员杂环基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(5或6员杂芳基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R1a取代且该环烷基、杂环基及杂芳基中的每一个经0至3个R1b取代；各R1a独立地为F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH；各R1b独立地为F、Cl、氰基、羟基、氧代基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代；R2为：(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NRvRv，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C6-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(4至6员杂环基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、螺双环基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代；各R2a独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH；各R2b独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-2烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；A为：(i)氰基；(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或6员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代；或
Figure BDA0003306510260000271
各R4a独立地为F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；R4b为C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(苯基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基、杂环基及苯基中的每一个经0至3个R4e取代；各R4c独立地为氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；各R4d独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；各R4e独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；R5a、R5b、R5c及R5d各独立地为氢、F、Cl、羟基、氰基、经0至4个R5e取代的C1-3烷基、经0至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或经0至3个R5f取代的苯基；各Rw独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；各Rx独立地为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；Ry为C1-4烷基或C3-6环烷基；且各Rz独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：各R1独立地为氢、F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、-NRxRx、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-NRx(C1-4烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-2氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6员杂环基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(5或6员杂芳基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R1a取代且该环烷基、杂环基及杂芳基中的每一个经0至3个R1b取代；各R1a独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH；各R1b独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代；各Rw独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；各Rx独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；各Ry独立地为C1-4烷基或C3-6环烷基；各Rz独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；R2为：(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代；各R2a独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或-NRxRx；各R2b独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-2烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；各R4a独立地为F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；R4b为C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基中的每一个经0至4个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；各R4c独立地为氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；各R4d独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；各R4e独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；且R5a、R5b、R5c及R5d各独立地为氢、F、Cl、羟基、氰基、经0至4个R5e取代的C1-3烷基、经0至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或经0至3个R5f取代的苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b或N；X3为CR5c或N；X4为CR5d或N；其限制条件为X2、X3及X4中的0或1个为N；Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；a为1；b为1；d为1；Q为选自环丙基、螺[3.3]庚烯基、苯基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢苯并[d]噁唑基、7，8-二氢-5H-哌喃并[4，3-b]吡啶基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪基、喹啉基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑基、噻吩并[3，2-b]吡啶基及三唑基的环状基团，其中该环状基团经0至2个R1取代；A为：(i)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，各经0至2个R4a取代；或(ii)-C(O)NH(环丙基)、-NHS(O)2CF3、-NHC(O)OCH(CH3)2或-NHC(O)NHCH(CH3)2；各R1独立地为氢、F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、C1-4烷基、C1-2氟烷基、-CH2Cl、C1-4羟基烷基、-CH2OCH3、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OC(CH3)2CN、-C(O)OCH2CH3、-O(环丙基)、-CH2(环丙基)、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH(CH3)2、-NHS(O)2CF3、-NHS(O)2(环丙基)、-S(O)2CH3、-S(O)2(环丙基)、-S(O)2NH2、乙酰胺基环丙基、氰基环丙基、二氟环丙基、羟基环丙基、甲氧基环丙基、环己烯基、二氢哌喃基、氧杂环丁烷基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基、吡啶基或氟双环[1.1.1]戊基；R2为：(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代；各R2a独立地为F、氰基、羟基、C1-2烷氧基或-NRxRx；各R2b独立地为F、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2氟烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)；R3a及R3b中的一者为氢且R3a及R3b中的另一者为氢或-CH3；各R4a独立地为氰基、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CN、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、甲基环丙基、氰基环丙基、三氟甲基环丙基、二氟环丙基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基或氟双环[1.1.1]戊基；且R5a、R5b、R5c及R5d中的每一个为氢。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b或N；X3为CR5c或N；X4为CR5d或N；其限制条件为X2、X3及X4中的0个、1个或2个为N；
Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；a为1；b为1；d为1；Q为选自环丙基、螺[3.3]庚烯基、双环[2.2.2]辛烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢苯并[d]噁唑基、7，8-二氢-5H-哌喃并[4，3-b]吡啶基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪基、喹啉基、四氢吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑基、噻吩并[3，2-b]吡啶基及三唑基的环状基团，其中该环状基团经0至2个R1取代；各R1独立地为氢、F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、C1-4烷基、C1-2氟烷基、-CH2Cl、C1-4羟基烷基、-C(CH3)2CN、-CH(OH)CHF2、-CH2OCH3、C1-4烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCF2Cl、-OC(CH3)2CN、-C(CH3)2OCHF2、-OC(CH3)2C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-O(环丙基)、-CH2(环丙基)、-CH2(氧杂环丁烷基)、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH(CH3)2、-NHS(O)2CF3、-NHS(O)2(环丙基)、-S(O)2CH3、-S(O)2(环丙基)、-S(O)2NH2、环丙基、乙酰胺基环丙基、氰基环丙基、二氟环丁基、羟基环丙基、甲氧基环丙基、环己烯基、二氢哌喃基、氧杂环丁烷基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基、氨基噁二唑基、吡啶基或氟双环[1.1.1]戊基；R2为：(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C6-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(四氢哌喃基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、螺双环基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代；各R2a独立地为F、氰基、羟基、C1-2烷氧基或-NRxRx；各R2b独立地为F、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2氟烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)；R3a及R3b中的一者为氢，且R3a及R3b中的另一者为氢或-CH3；A为：(i)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，各经0至2个R4a取代；或(ii)-C(O)NH(环丙基)、-NHS(O)2CF3、-NHC(O)OCH(CH3)2或-NHC(O)NHCH(CH3)2或-C(O)NHS(O)2(环丙基)；各R4a独立地为氰基、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CN、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、甲基环丙基、氰基环丙基、三氟甲基环丙基、二氟环丙基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基或氟双环[1.1.1]戊基；且R5a、R5b、R5c及R5d各为氢。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为CH；X2为CH或N；X3为CH或N；X4为CH；其限制条件为X2及X3中的0或1个为N；Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；a为1；b为1；d为1；Q为选自环丙基、氮杂环丁烷基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢苯并[d]噁唑基、7，8-二氢-5H-哌喃并[4，3-b]吡啶基、苯并[d]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基及喹啉基的环状基团，其中该环状基团经0至2个R1取代；A为-C(O)NH(环丙基)、苯基或选自噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基及噻唑基的5至6员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、氟双环[1.1.1]戊基、C1-4烷基、C1-2氟烷基、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、二氟环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、甲基环丙基、甲基氧杂环丁烷基及四氢哌喃基；R2为-CH(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2C(CH3)3、-NH(甲基环丙基)、-NH(甲氧基苯基)或选自C3-5环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啶基及双环[1.1.1]戊基的环状基团，各环状基团经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、羟基、氰基、-CH3、-CHF2、-CF3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)OC(CH3)3及-C(O)CF3；各R1独立地为C1-4烷基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2Cl、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(CH3)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2(环丙基)、-S(O)2CH3、-S(O)2(环丙基)、氧代基、二氟环丁基、氟双环[1.1.1]戊基、氧杂环丁烷基、甲基氧杂环丁烷基、吡啶基、四氢哌喃基或经0至1个选自羟基、-CH3、-OCH3及-NHC(O)CH3的取代基取代的环丙基；R3a为氢或-CH3；且R3b为氢。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为CH；X2为CH；X3为CH；X4为CH；Z1为CH2；Z2为CH2；a为1；b为1；d为1；A为经一个R4a取代的噁二唑基；R2为经0至2个R2b取代的环丁基；且各R2b独立地为F、羟基、氰基、-CHF2、-CF3、-C(CH3)2OH、-OCH3或-OCH2CH3。此实施方案中包括如下化合物，其中Q为苯并[d]噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，各经0至2个R1取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为噁二唑基、噁唑基、苯基或嘧啶基，各经0至2个R1取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为经0至6个R2a取代的C1-6烷氧基。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为经0至3个R2a取代的C2-4烷氧基。此实施方案中也包括如下化合物，其中R2为-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)2CN及-OC(CH3)2CF3。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-OC(CH3)2CN及-OC(CH3)2CF3；A为经0至2个R4a取代的噁二唑基；且Q为苯基、噁唑基或经0至2个R1b取代的噁二唑基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000331
其中R2为经0至3个R2a取代的C2-4烷氧基。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-OC(CH3)2CN及-OC(CH3)2CF3。此实施方案中也包括如下化合物，其中A为噁二唑基经0至2个R4a取代；且Q为苯基、噁唑基或经0至2个R1b取代的噁二唑基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000341
此实施方案中包括如下化合物，其中R2b为F、氰基或-C(CH3)2OH。此实施方案中也包括如下化合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；X4为CR5d；且R5a、R5b、R5c及R5d中的一者为氢、F、Cl、氰基或-OCH3，且R5a、R5b、R5c及R5d中的另三者各为氢。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中Z1为CH2且Z2为CH2。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000342
此实施方案中包括如下化合物，其中R2b为F、氰基或-C(CH3)2OH。此实施方案中也包括如下化合物，其中R5c及R5d中的一者为氢、F、Cl、氰基或-OCH3，且R5c及R5d中的另一者为氢。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R2b为F；R5c为氢；且R5d为氢。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000343
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000351
此实施方案中包括如下化合物，其中R4a为-CH(CH3)2、-CH2F、-CF3、-CF2CH3、环丙基、氟环丙基或甲基环丙基。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为苯基或经1至2个R1取代的噁二唑基。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中Q为经-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCHF2、-OCH(CH3)2或-OC(CH3)2CN或氰基环丙基取代的苯基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000352
其中R5c及R5d中的一者为氢且R5c及R5d中的另一者为氢或F；一个R2b为羟基且另一个R2b为-CH3、-CH2CH3或-CF3；R1为-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCHF2、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)2CN或氰基环丙基；且R4a为-CF2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2F、环丙基或氟环丙基。此实施方案中包括如下化合物，其中一个R2b为羟基且另一个R2b为-CH3或-CH2CH3。此实施方案中也包括如下化合物，其中一个R2b为羟基且另一个R2b为-CF3。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000353
此实施方案中包括如下化合物，其中Q为经R4a取代的苯基。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中Q为苯基；A为经R4a取代的噁二唑基；且R2为：(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；或(ii)经0至3个R2b取代的C3-6环烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000361
此实施方案中包括如下化合物，其中R2为：(i)C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；或(ii)经1至3个R2b取代的环丁基。此实施方案中也包括如下化合物，其中R4a为经1至6个R4d取代的C2-3烷基；各R4d为F；R1为经一个R1a取代的C2-3烷基；且R1a为羟基。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R4a为-CF3或-C(CH3)2F。此外，此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000362
此实施方案中包括如下化合物，其中R4a为氰基、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CN、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、甲基环丙基、氰基环丙基、三氟甲基环丙基、二氟环丙基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基或氟双环[1.1.1]戊基。此实施方案中也包括如下化合物，其中各R1独立地为氢、F、氧代基、C1-3烷基、-CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、C1-3烷氧基、-OCHF2、-OC(CH3)2CN、-O(环丙基)、-CH2(环丙基)、-NHS(O)2CH3、环丙基、氰基环丙基、二氢哌喃基或四氢哌喃基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000371
其中R4a为经0至6个R4d取代的C1-3烷基；各R4d为F；R1为经0至2个R1a取代的C1-3烷基；且各R1a为羟基。此实施方案中包括如下化合物，其中R4a为经1至6个R4d取代的C2-3烷基；各R4d为F；R1为经一个R1a取代的C2-3烷基；且R1a为羟基。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R4a为-CF3或-C(CH3)2F。此外，此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000372
其中R2为-NH(C1-6烷基)，其中该烷基经0至4个R2a取代。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-NH(C2-4烷基)，其中该烷基经0至2个R2a取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中R2为-NH(CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NH(CH2CH(CH3)2)或-NH(C(CH3)3)。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-NH(CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-NH(CH2CH(CH3)2)或-NH(C(CH3)3)；且R1为C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000381
此实施方案中包括如下化合物，其中R2b为羟基、-CH3或-CF3。此实施方案中也包括如下化合物，其中X1为CR5a；X2为CR5b；X3为CR5c；X4为CR5d；且R5a、R5b、R5c及R5d中的一者为氢、F、Cl、氰基或-OCH3，且R5a、R5b、R5c及R5d中的另三者各为氢；且Z1为CH2及Z2为CH2。此实施方案中包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003306510260000382
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure BDA0003306510260000383
Figure BDA0003306510260000391
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure BDA0003306510260000401
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure BDA0003306510260000402
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure BDA0003306510260000411
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000412
此实施方案中包括如下化合物，其中Q为经R4a取代的苯基。此实施方案中也包括如下化合物，其中Q为苯基；A为经R4a取代的噁二唑基或吡啶基；且R2为：(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；或(ii)经0至3个R2b取代的C3-5环烷基。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中A为经-CF2CH3取代的噁二唑基或吡啶基。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物具有结构：
Figure BDA0003306510260000413
此实施方案中包括如下化合物，其中R2为C1-5烷氧基，其中该烷氧基经0至4个R2a取代。此实施方案中也包括如下化合物，其中R1为-C(CH3)2OH。另外，此实施方案中包括如下化合物，其中A为噁二唑基或吡啶基，各经-CF2CH3取代；R1为-C(CH3)2OH；且R2为-OC(CH3)2CF3。
在一实施方案中，本发明提供一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中该化合物为：
N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)异丁酰胺(1)；
N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺(2)；
N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(3)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(4)；
(1s，3s)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(5)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(6)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(7)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(8)；
(1s，3s)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(9)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(10)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(11)；
2-(3-(3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(12)；
2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(13)；
N-(3-(4-(氯甲基)噁唑-2-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(14)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(15)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(16)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(17)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺(18)；
(1S，3S)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(19)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺(20)；
(1S，3S)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(21)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(22)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(23)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(24)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(25)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(26)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(27)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(28)；
4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(29)；
N-(3-(2-(氯甲基)噻唑-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(30)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(31)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(32)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环戊烷-1-甲酰胺(33)；
3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(34)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(35)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(36)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(37)；
(1S，3S)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-羟基-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(38)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环戊烷-1-甲酰胺(39)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(40)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(41)；
(1s，3s)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(42)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(43)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(44)；
N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(45)；
(顺式)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-羟基-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(46)；
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(47)；
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺(48)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(49)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(50)；
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(51)；
3-氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(52)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(53)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)环丁烷甲酰胺(54)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(55)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(56)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(57)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(58)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(59)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(60)；
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(61)；
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(62)；
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(63)；
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺(64)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(65)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺(66)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(67)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(68)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(69)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(70)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺(71)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(72)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(73)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺(74)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(75)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(76)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(77)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(78)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(79)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代基-2，3-二氢噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(80)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代基-2，3-二氢噁唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(81)；
N-((4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(82)；
N-((4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(83)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(84)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(85)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(86)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(87)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(88)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(89)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(90)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酰胺(91)；
1-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-新戊基脲(92)；
(S)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯啶-1-甲酰胺(93)；
1-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(1-甲基环丙基)脲(94)；
1-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-乙基脲(95)；
1-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(96)；
N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(97)；
N-(3-(2-环丙基噁唑-4-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(98)；
N-(3-(2-环丙基噁唑-4-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(99)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(100)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(101)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(102)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(3，3-二氟环丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(103)；
N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(104)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(105)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(106)；
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(107)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(108)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(109)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(110)；
N-(3-(5-(1-乙酰胺基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(111)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(112)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(113)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(114)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(115)；
N-((4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(116)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(117)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(118)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(119)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(120)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(121)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(122)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2，2-二氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(123)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(124)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(125)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(126)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(127)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(128)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(129)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(130)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(131)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(132)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(133)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(134)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(135)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(136)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(137)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(138)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(139)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(140)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(141)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(142)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(143)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(144)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(145)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(146)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲氧基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(147)；
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(148)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(149)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(150)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(151)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(152)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(153)；
N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(154)；
N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(155)；
N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(156)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(157)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(158)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(159)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(160)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(161)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(162)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(163)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(164)；
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(165)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(166)；
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(167)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(168)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(169)；
N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(170)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(171)；
N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(172)；
N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(173)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(174)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(175)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(176)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(177)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(178)；
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(179)；
3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(180)；
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(181)；
N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(182)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(183)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(184)；
N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(185)；
3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(186)；
3-氟-N-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(187)；
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(188)；
N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(189)；
N-(3-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(190)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(191)；
(1S，3S)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(192)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-1-(2，2，2-三氟acetyl)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(193)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(194)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(195)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(196)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(197)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(198)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(199)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(200)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(201)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(202)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(203)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(204)；
N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(205)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(206)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(207)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(208)；
N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(209)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(210)；
N-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(211)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(212)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(213)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(214)；
N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(215-216)；
N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(217-218)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(219)；
3，3-二氟-N-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(220)；
3-氟-N-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(221)；
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(222)；
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环丁烷甲酰胺(223)；
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环戊烷甲酰胺(224)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(225)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(226)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(227)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(228)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(229)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(230)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺(231)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(232)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环戊烷甲酰胺(233)；
3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(234)；
3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环戊烷-1-甲酰胺(235)；
(1S，3S)-3-羟基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(236)；
3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(237)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(238)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(239)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺(240)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(241)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(242)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(243)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环丁烷甲酰胺(244)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺(245)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(246)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(247)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(248)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(249)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3′，5′-二氯-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(250)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(251)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(252)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(253)；
N-(3′-乙酰胺基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(254)；
N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(255)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(256)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3′-胺磺酰基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(257)；
N-(3′-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(258)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(259)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-氟-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(260)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-氧代基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(261)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(262)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(263)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(264)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(265)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(266)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((三氟甲基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(267)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((1-甲基乙基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(268)；
N-(4′-(环丙烷磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(269)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(270)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(271)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(272)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲氧基甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(273)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(274)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(275)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(276)；
N-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(277)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(278)；
N-(4′-(1-氰基环丙基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(279)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(280)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(281)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(282)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(283)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(284)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(285)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3′，4′-二氯-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(286)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(287)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(288)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(289)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(290)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(291)；
N-(3-(6-氰基吡啶-2-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(292)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(293)；
N-(3′-氰基-4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(294)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(295)；
N-(3′-氰基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(296)；
N-(3-(5-氰基吡啶-2-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(297)；
N-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(298)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3′-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(299)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-甲基嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(300)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(301)；
N-(4′-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(302)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(303)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(304)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(305)；
N-(3-(3-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(306)；
N-(3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(307)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(308)；
N-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(309)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(310)；
N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(311)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(312)；
N-(3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(313)；
N-(3-(7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(314)；
N-(3-(2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(315)；
N-(3-(6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(316)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(317)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(318)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(319)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(320)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(321)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(322)；
N-(3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(323)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(324)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(325)；
N-(3-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(326)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(327)；
N-(3-(3-氰基-7，8-二氢-5H-哌喃并[4，3-b]吡啶-2-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(328)；
N-(3-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(329)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(330)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-羟基喹啉-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(331)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(332)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(333)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(334)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(335)；
N-(3-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(336)；
N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(337)；
N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(338)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(339)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(2′-甲氧基-[4，4′-联吡啶]-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(340)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(341)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(342)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(343)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(344)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(345)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(346)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(347)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(348)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(349)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(350)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(351)；
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(352)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(353)；
N-(4′-(环丙烷磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(354)；
3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(355)；
3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(356)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(357)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(358)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(359)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(360)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(361)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(362)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(363)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(6-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(364)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(365)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(366)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(367)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(368)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(369)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(370)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(371)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((三氟甲基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(372)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(373)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(374)；
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(375)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(376)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(377)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(378)；
N-(4′-(环丙烷磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(379)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(380)；
N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(381)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(382)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(383)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(384)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(385)；
N-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(386)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(387)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(388)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(389)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-((三氟甲基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(390)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(391)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(甲氧基甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(392)；
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(393)；
N-(3-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(394)；
N-(3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(395)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(396)；
N-(4′-(环丙烷磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(397)；
3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(398)；
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(399)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(400)；
N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(401)；
3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(402)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(403)；
3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(404)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(405)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(406)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(407)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(408)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(409)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(410)；
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-氧代基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(411)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(412)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(413)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(414)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(415)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(416)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-N-吗啉基苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(417)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(418)；
3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(419)；
3-氟-N-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(420)；
3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(421)；
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(422)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(423)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(424)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(425)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(6′-乙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(426)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(427)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(428)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(429)；
3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(430)；
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(431)；
N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(432)；
3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(433)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(434)；
3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(435)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(436)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(437)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(438)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(439)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(440)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(441)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(442)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(443)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(444)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(445)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((三氟甲基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(446)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-氧代基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(447)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((1-甲基乙基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(448)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(449)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(450)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(451)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(452)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(453)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(454)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(455)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(456)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(457)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(458)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(457)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(458)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(459)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(460)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(460)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(462)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(463)；
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(464)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(465)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(466)；
N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(467)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(468)；
N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(469)；
N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(470)；
N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(471)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(472)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(473)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(474)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(475)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(476)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(6′-乙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(477)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(478)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(2-氧代基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(479)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(480)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(481)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(482)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(483)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(484)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(485)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(486)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(487)；
3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(488)；
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(489)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(490)；
3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(491)；
N-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(492)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(493)；
3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(494)；
N-(3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(495)；
N-(3-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(496)；
N-(4′-乙基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(497)；
N-(3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(498)；
N-(3-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(499)；
3-氟-N-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(500)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺(501)；
(1S，3S)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(502)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(503)；
(1S，3S)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(504)；
(3-(((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)胺甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸第三丁酯(505)；
3-氨基-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(506)；
(1S，3S)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(507)；
(顺式)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(508)；
(1S，3S)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(509)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(510)；
(1S，3S)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(511)；
(顺式)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-甲基-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丁烷-1-甲酰胺(512)；
(1S，3S)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(513)；
(1S，3S)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-甲氧基-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丁烷-1-甲酰胺(514)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(515)；
(1S，3S)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(516)；
(1S，3S)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(517)；
(顺式)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲氧基-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(518)；
(1S，3S)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-甲基-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(519)；
(1S，3S)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(520)；
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(521)；
N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(522)；
3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(523)；
3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(524)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(525)；
N-(3-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(526)；
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(527)；
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(528)；
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(529)；
N-(3-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(530)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(531)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(532)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(533)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(534)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-环丙基噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(535)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(6-乙氧基-[3，4′-联吡啶]-2′-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(536)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(537)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(538)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-环丙基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(539)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-氧代基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(540)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(541)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-乙氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(542)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(543)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-[2，4′-联吡啶]-2′-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(544)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(545)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(546)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(547)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(548)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(549)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(550)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(551)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(552)；
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(553)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(554)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(555)；
3-氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(556)；
3，3-二氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(557)；
3-氟-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(558)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(559)；
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(560)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(561)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(562)；
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺(563)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(564)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(565)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(566)；
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺(567)；
N-((1-(4-氰基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(376)；
N-((1-(4-(二甲基胺甲酰基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(377)；
N-环丙基-4-((3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(570)；
N-(3-环丙基苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(571)；
N-(3-环丙基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(572)；
N-(3-环丙基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(573)；
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(574)；
N-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(575)；
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(576)；
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(577)；
(顺式)-N-(4′-(1-氰基环丙基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(578)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(579)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(580)；
(顺式)-N-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(581)；
(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-6-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(582)；
(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(583)；
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(584)；
3-氰基-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(585)；
3-(第三丁基)-1-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(586)；
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(587)；
(顺式)-N-(3-(3，6-二氢-2H-哌喃-4-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(588)；
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(589)；
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)螺[3.3]庚-1-烯-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(590)；
(4′-(1-氰基环丙基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(591)；
(顺式)-N-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(592)；
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(593)；
3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代基-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(594)；
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(595)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(596)；
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(597)；
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸2-氰基丙烷-2-基酯(598)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(599)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1、1′-联苯]-3-基)脲(600-601)；
(4-(((顺式)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯(602)；
(顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)-N-((4-((三氟甲基)磺酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(603)；
(顺式)-3-羟基-N-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-异丙基脲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(604)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-1)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(605)；
(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(606)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-(2-羟基丙烷-2-基)-[2，4′-联吡啶]-2′-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(607)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(608)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(609)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(610)；
3-(第三丁基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(611)；
3-(第三丁基)-1-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(612)；
3-(第三丁基)-1-(4′-(2-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(613)；
1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(螺[2.3]己烷-5-基甲基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(614)；
(4-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(615)；
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(616)；
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(617)；
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(3-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(618)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸新戊酯(619)；
(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(620)；
(5-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(621)；
(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(622)；
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(623)；
(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(624)；
(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(625)；
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(626)；
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸四氢-2H-哌喃-4-基酯(627)；
(顺式)-N-(4′-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(628)；
(顺式)-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3-羟基-3-(三氟甲基)环丁酯(629)；
(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3，3-二氟环丁酯(630)；
(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸4，4-二氟环己酯(631)；
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯(632)；
3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)脲(633)；
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(634)；
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(635)；
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(636)；
N-(4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟苯甲酰胺(637)；
N-(环丙基磺酰基)-4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(638)；
(顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(639)；
(顺式)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(640)；
N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺2，2-二氧化物(641)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-((1-甲基磺酰基)环丙基)甲基)脲(642)；
N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(643)；
3-(1，1-二氧离子基四氢-2H-硫哌喃-4-基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(644)；
3-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(646)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-((4-(羟基甲基)四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(647)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(648)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(2-N-吗啉基乙基)脲(649)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(650)；
N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-甲酰胺(651)；
1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(四氢-2H-哌喃-4-基)脲(652)；
3-((反式)-4-(二氟甲氧基)-4-甲基环己基)-1-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(653)；
(顺式)-N-(4′-((1-氨基-2-甲基-1-氧代基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(654)；
(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(654A)；
((4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(655)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(656)；
((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(657)；
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(658)；
3-(第三丁基)-1-((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)脲(659)；
3-(第三丁基)-1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-3-基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲(660)；
(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)((4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(661)；
(顺式)-N-(4′-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(662)；
3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(663)；
4-(3-(3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(663C)；
3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(663D)；
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-((2S，4S，6S)-6-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)脲(664)；
(4-(4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(665)；
4-(2-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(665E)；
4-(2-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(665F)；
(4-(4-胺甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(665G)；或
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(666)。
II.药物组合物、治疗用途及组合
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备本发明的化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供一种如上文所定义的药物组合物，其进一步包含一或多种其他治疗剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的患者的与胆酸失调相关的疾病、病症或病状的方法，且该方法包含向该患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的患者的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状的方法，其包含向该患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗疾病、病症或病状的方法，其包含单独或视情况与另一种本发明的化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合，向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在患者中引发法尼醇X受体(FXR)促效作用的方法，其包含向该患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状与FXR功能障碍相关，包括病理性纤维化、癌症、发炎性病症、代谢病症或胆汁郁积性病症。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状与纤维化相关，包括肝纤维化、胆纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化及胰脏纤维化。
在其他实施方案中，疾病、病症或病状与诸如癌症的细胞增生性病症相关。在一些实施方案中，癌症包括实体肿瘤生长或赘瘤形成。在其他实施方案中，癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，癌症为肝脏、胆囊、小肠、大肠、肾脏、前列腺、膀胱、血液、骨头、大脑、乳房、中枢神经是统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、生殖器、泌尿生殖道、头部、喉、肺部、肌肉组织、颈部、口腔粘膜或鼻粘膜、卵巢、胰脏、皮肤、脾、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，癌症为癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可根据本发明预防、调节或治疗的与FXR活性相关的疾病、病症或病状的包括(但不限于)移植注射、纤维化病症(例如肝纤维化、肾脏纤维化)、发炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD))，以及细胞增生性病症(例如癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、卡堡氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、实体肿瘤)。
适于通过本发明的化合物预防或治疗的纤维化病症、发炎性病症以及细胞增生性病症包括(但不限于)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱发的肝炎、胆硬化、门静脉高血压、再生障碍、肝功能低下、肝血流病症、肾病、大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常、良性前列腺增生、神经病性膀胱疾病、糖尿病肾病变、病灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、由药物或移植诱发的肾病、自体免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾脏纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕瘤、全身性硬化症、硬皮病、病毒诱发的纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质肺炎(NSIP)、常见间质肺炎(UIP)、放射线诱发的纤维化、家族性肺纤维化、呼吸道纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脊髓肿瘤、椎间盘突出、椎管狭窄、心脏衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、卡堡氏肉瘤、实体肿瘤、脑梗塞、脑出血、神经痛、周边神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜疤痕、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤过术疤痕、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)或全身性红斑性狼疮症；由伤口愈合异常引起的瘢痕瘤形成；在器官移植之后发生的纤维化、骨髓纤维化及肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的方法，其包含单独或视情况与另一种本发明的化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合，向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物，该疗法是用于治疗其纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症。
在另一实施方案中，本发明也提供本发明化合物的用途，其是用于制造用以治疗其纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的药剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的方法，其包含向有需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物与其他治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的本发明化合物与其他治疗剂的组合制剂。
本发明的化合物可与其他治疗剂组合使用，该(等)其他治疗剂诸如一或多种抗纤维化及/或消炎治疗剂。
在一个实施方案中，组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的其他治疗剂是选自以下治疗剂中的一或多者，优选一至三者：TGFβ受体抑制剂(例如高伦替布(galunisertib))、TGFβ合成抑制剂(例如吡非尼酮(pirfenidone))、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)及纤维母细胞生长因子(FGF)受体激酶的抑制剂(例如尼达尼布(nintedanib))、人类化抗αVβ6整合素单株抗体(例如3G9)、人类重组型正五聚素蛋白-2、重组型人类血清淀粉状蛋白P、针对TGFβ-1、TGFβ-2及TGFβ-3的重组型人类抗体、内皮素受体拮抗剂(例如马西替坦(macitentan))、干扰素γ、c-Jun氨基端激酶(JNK)抑制剂(例如4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反-环己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050)、含有锰(III)的经四重取代的卟啉衍生物、靶向伊红趋素-2(eotaxin-2)的单株抗体、介白素-13(IL-13)抗体(例如雷布瑞奇单抗(lebrikizumab)、塔罗金单抗(tralokinumab))、靶向介白素4(IL-4)及介白素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受体促效剂(例如Sar9、Met(O2)11-P物质)、辛曲德开贝舒托(Cintredekin Besudotox)、针对结缔组织生长因子的人类重组型DNA衍生的IgG1 κ单株抗体及对CC-趋化细胞素配位体2具有选择性的完全人类IgG1 κ抗体(例如卡鲁单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、用于治疗障碍性气管疾病的药剂(诸如蕈毒碱拮抗剂(例如噻托铵(tiotropium)、溴化丙托铵(ipatropium bromide))、肾上腺素β2促效剂(例如羟甲叔丁肾上腺素、沙美特罗(salmeterol)))、皮质类固醇(例如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))以及适用于治疗纤维化病状(诸如肝、胆及肾脏纤维化)、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化、特发性肺纤维化(IPF)及全身性硬化症的治疗剂。适用于治疗此类纤维化病状的治疗剂包括(但不限于)FXR促效剂(例如OCA、GS-9674及LJN452)；LOXL2抑制剂(例如辛图珠单抗(simtuzumab))；LPA1拮抗剂(例如BMS-986020及SAR 100842)；PPAR调节剂(例如埃菲卟喏(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)及沙罗格列扎(saroglitazar)、IVA337)；SSAO/VAP-1抑制剂(例如PXS-4728A及SZE5302)；ASK-1抑制剂(例如GS-4997或司隆色替(selonsertib))；ACC抑制剂(例如CP-640186及NDI-010976或GS-0976)；FGF21模拟物(例如LY2405319及BMS-986036)；凋亡蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))；NOX4抑制剂(例如GKT137831)；MGAT2抑制剂(例如BMS-963272)；αV整合素抑制剂(例如阿吐珠单抗(abituzumab))；及胆酸/脂肪酸结合物(例如阿雷美罗(aramchol))。本发明的各种实施方案的FXR促效剂也可与一或多种治疗剂组合使用，该一或多种治疗剂诸如CCR2/5抑制剂(例如森尼韦若(cenicriviroc))；半乳糖凝集素-3抑制剂(例如TD-139、GR-MD-02)；白三烯受体拮抗剂(例如泰鲁司特(tipelukast)、孟鲁司特(montelukast))；SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、瑞格列净(remogliflozin))；GLP-1受体促效剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)及司美鲁肽(semaglutide))；FAK抑制剂(例如GSK-2256098)；CB1反向促效剂(例如JD-5037)；CB2促效剂(例如APD-371及JBT-101)；自分泌运动因子抑制剂(例如GLPG1690)；脯胺酰基t-RNA合成酶抑制剂(例如卤夫酮(halofugenone))；FPR2促效剂(例如ZK-994)；及THR促效剂(例如MGL：3196)。在另一实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的其他治疗剂是选自诸如以下的免疫肿瘤剂中的一或多者，优选一至三者：阿仑单抗(Alemtuzumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、伊派利单抗(Ipilimumab)、尼沃单抗(Nivolumab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)、派立珠单抗(Pembrolizumab)及利妥昔单抗(Rituximab)。
本发明的化合物可通过任何适合手段给药以用于本文中所描述用途中的任一者，例如：经口给药，诸如锭剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放调配物)、丸剂、散剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液；舌下给药；经颊给药；非经肠给药，诸如经皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，呈无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液的形式)；经鼻给药，包括给药鼻粘膜，诸如通过吸入喷雾；体表给药，诸如以乳膏或软膏的形式；或经直肠给药，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但通常将与基于所选投药途径及标准药物实践选择的药物载剂一起给药。
术语「药物组合物」意谓包含本发明的化合物与至少一种额外药学上可接受的载剂的组合的组合物。「药学上可接受的载剂」是指本领域中通常接受用于向动物(尤其哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括(也即)佐剂、赋形剂或媒剂，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，视投药模式的性质及剂型而定。药学上可接受的载剂根据一般技术者范围内的多个因素调配。所述因素包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；含有药剂的组合物即将给药的个体；组合物的预定给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性及非水性液体介质，以及各种固体及半固体剂型。除活性剂以外，此类载剂可包括多种不同成分及添加剂，此类额外成分出于一般技术者熟知的例如使活性剂、粘合剂稳定等多种原因包括于调配物中。药学上可接受的适合载剂及涉及其选择的因素的描述见于多种容易获得的来源中，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
如本文所用，术语「治疗(treating/treatment)」是指通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括(但不限于)以下中的一或多者：降低由疾病、病症或病状引起的一或多种症状的严重程度及/或频率；降低疾病、病症或病状的程度或使疾病、病症或病状消退；使疾病、病症或病状稳定(例如预防或延迟疾病、病症或病状的噁化)；延迟或减慢疾病、病症或病状的进展；改善疾病、病症或病状状态；减小治疗疾病、病症或病状所需的一或多种其他药剂的剂量；及/或提高生活质量。
本发明化合物的给药方案当然将视已知因素而变化，诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学条件及体重；症状的性质及程度；同时进行的治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾功能及肝功能；以及期望作用。
根据一般指导，各活性成分在用于指定作用时的每日口服量将介于每天约0.01至约5000mg之间，优选每天约0.01至约1000mg之间，且最佳每天约0.01至约250mg之间的范围内。静脉内给药时，在恒定速率输注期间最佳剂量将在每分钟约0.01至约10mg/kg的范围内。本发明的化合物可以单次日剂量给药，或总日剂量可分成每日两次、三次或四次分次剂量给药。
化合物通常以与针对预期投药形式(例如口服锭剂、胶囊、酏剂及糖浆)进行适当选择且与习知药物实践相符的适合药物稀释剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为药物载剂)的混杂物形式给药。
适合于投药的剂型(药物组合物)可含有每个剂量单位约0.1毫克至约2000毫克的活性成分。在所述药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服投药的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。混合物通过60目筛且装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250mg)以无菌方式放入小瓶中、以无菌方式冷冻干燥及密封来制造典型可注射制剂。对于使用，将小瓶的内含物与2mL生理食盐水混合以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含单独或与药物载剂组合的治疗有效量的至少一种本发明的化合物作为活性成分。视情况，本发明的化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种(优选一至三种)其他治疗剂组合使用，该(等)其他治疗剂例如ASK-1抑制剂、CCR2/5拮抗剂、自分泌运动因子抑制剂、LPA1受体拮抗剂或其他药物活性物质。
以上其他治疗剂与本发明的化合物组合使用时可以例如Physicians′DeskReference(如以上所陈述的专利中)中所指示的量或另外由一般技术者确定的量使用。
尤其当以单个剂量单元形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。因此，当本发明的化合物及第二治疗剂在单个剂量单元中组合时，其经调配使得尽管活性成分在单个剂量单元中组合，但活性成分之间的物理接触最小(也即降低)。举例而言，一种活性成分可包覆肠溶包衣。通过对活性成分中的一种包覆肠溶包衣，不仅可使组合的活性成分之间的接触降至最低，而且可控制所述组分中的一者在胃肠道中的释放，使得所述组分中的一者不在胃中释放，而是在肠中释放。活性成分中的一者也可包覆有影响在整个胃肠道中持续释放且也用以使组合的活性成分之间的物理接触降至最低的物质。此外，持久释放的组分可额外包覆肠溶包衣，使得此组分仅在肠道中释放。另一方法将涉及组合产物的调配，其中一种组分包覆有持续及/或肠释放聚合物，且另一组分也包覆有诸如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的聚合物或本领域中已知的其他适合物质，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用以形成与另一组分的相互作用的额外屏障。
一旦掌握本发明，本领域技术人员将显而易见所述以及其他用于使本发明的组合产物的组分之间的接触最低的方式，无论以单个剂型给药或以各别形式但通过相同方式同时给药。
本发明的化合物可单独或与一或多种(优选一至三种)其他治疗剂组合给药。「组合给药」或「组合疗法」意谓同时向所治疗的哺乳动物给药本发明的化合物及一或多种(优选一至三种)其他治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或以任何顺序在不同时间点依序给药。因此，各组分可单独但时间上充分接近地给药，以便提供期望治疗作用。
本发明的化合物也适用作涉及FXR促效剂的测试或分析中的标准或参考化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可提供于例如用于涉及FXR促效剂活性的药物研究的市售套组中。举例而言，本发明的化合物可在分析中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物相比较。此将确保实验者正确进行分析且提供比较基础，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物时。当研发新的分析法或方案时，根据本发明的化合物可用于测试其有效性。
本发明也涵盖制品。如本文所用，制品包括(但不限于)套组及包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)药品说明书，其陈述该药物组合物可用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一实施方案中，药品说明书陈述该药物组合物可与第二治疗剂组合(如上文所定义)用于治疗纤维化及其后遗症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)及(b)位于第二容器中，且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一及第二容器内意谓各别容器将条目保持于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的盛器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器为用于容纳第一容器及视情况存在的药品说明书的容器。第二容器的实施例包括(但不限于)盒(例如卡纸板或塑料)、纸箱、纸盒、袋(例如纸或塑料袋)、小袋及大袋。药品说明书可经胶布、胶、钉子或另一附接方法与第一容器的外部物理附接，或其可留在第二容器内部而不根据任何物理方式附接于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部上。当位于第二容器的外部上时，药品说明书优选经由胶带、胶、钉子或另一附接方法以物理方式附接。替代地，其可与第二容器外部相邻或接触但不物理附接。
药品说明书为叙述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标注、卷标、标记物等。所述信息通常将由管控出售制品的地区的监管机构(例如美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))决定。优选地，药品说明书具体叙述药物组合物经审批可用于的适应症。药品说明书可由任何材料制成，个人可自上面读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成所需信息(例如印刷或涂覆)的可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)。
III.定义
一般技术者在阅读以下实施方式后可更容易地理解本发明的特性及优势。应了解，为了清楚起见，上文及下文在单独实施方案的情形下所描述的本发明的某些特征也可组合形成单一实施方案。相反地，为简洁起见，在单一实施方案的情形下所描述的本发明的各种特征也可组合形成其子组合。本文中标识为例示性或优选的实施方案意欲为说明性且非限制性的。
除非本文中另外具体说明，否则以单数形式提及也可包括复数形式。举例而言，「一(a/an)」可指一个，或一或多个。
如本文所用，短语「化合物及/或其盐」是指至少一种化合物、所述化合物的至少一种盐，或其组合。举例而言，式(I)化合物及/或其盐包括一种式(I)化合物；两种式(I)化合物；式(I)化合物的盐；式(I)化合物及式(I)化合物的一或多种盐；以及式(I)化合物的两种或更多种盐。
除非另外规定，否则假定具有不饱和价数的任何原子均具有足以使价数饱和的氢原子。
本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请及/或专利申请公开案中所阐述的定义。
下文列举用于描述本发明的各种术语的定义。当所述术语单独地或作为较大基团的一部分用于整个本说明书中(除非在特定情况下以其他方式加以限制)时，所述定义适用于所述术语。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分及化合物。
根据本领域中所使用的惯例，
Figure BDA0003306510260001151
在本文中的结构式中用于描述作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。
如本文所用，术语「卤基」及「卤素」是指F、Cl、Br及I。
术语「氰基」是指基团-CN。
术语「羟基」是指基团-OH。
术语「氨基」是指基团-NH2。
术语「氧代基」是指基团＝O。
如本文所用，术语「烷基」是指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子及1至4个碳原子的分支链及直链饱和脂族烃基。烷基的实施例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、第二丁基及第三丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。当数字以下标形式出现在符号「C」后时，下标更特定地定义特定基团可含有的碳原子的数目。举例而言，「C1-4烷基表示具有一至四个碳原子的直链及分支链烷基。
如本文所用，术语「卤烷基意欲包括经一或多个卤素原子取代的分支链与直链饱和脂族烃基。举例而言，「C1-4卤烷基」意欲包括经一或多个卤素原子取代的C1、C2、C3及C4烷基。卤烷基的代表性实施例包括(但不限于)-CF3、-CCl3、-CHF2及-CF2CCl3。
如本文所用，术语「氟烷基」意欲包括经一或多个氟原子取代的分支链与直链饱和脂族烃基。举例而言，「C1-4氟烷基」意欲包括经一或多个氟原子取代的C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基的代表性实施例包括(但不限于)-CF3及-CH2CF3。
如本文所用，术语「羟基烷基」意欲包括经一或多个羟基取代的分支链与直链饱和脂族烃基。举例而言，「C1-4羟基烷基」意欲包括经一或多个羟基取代的C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基的代表性实施例包括(但不限于)-CH2OH、-CH2CH2OH及-C(CH3)2OH。
术语「烯基」是指含有2至12个碳原子及至少一个碳碳双键的直链或分支链烃基。例示性此类基团包括乙烯基或烯丙基。举例而言，「C2-6烯基」表示具有二至六个碳原子的直链及分支链烯基。
术语「炔基」是指含有2至12个碳原子及至少一个碳碳参键的直链或分支链烃基。例示性此类基团包括乙炔基。举例而言，「C2-6炔基」表示具有二至六个碳原子的直链及分支链炔基。
如本文所用，术语「烷氧基」是指经由氧原子附接至母分子部分的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。举例而言，「C1-3烷氧基」表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
术语「卤烷氧基」及「-O(卤烷基)」表示经由氧键(-O-)附接的如上文所定义的卤烷基。举例而言，「C1-4卤烷氧基」意欲包括C1、C2、C3及C4卤烷氧基。
术语「氟烷氧基」及「-O(氟烷基)」表示经由氧键(-O-)附接的如上文所定义的氟烷基。举例而言，「C1-4氟烷氧基」意欲包括C1、C2、C3及C4氟烷氧基。
如本文所用，术语「环烷基」是指通过自饱和环碳原子移除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实施例包括(但不限于)环丙基、环戊基及环己基。当数字以下标形式出现在符号「C」后时，下标更特定地定义特定环烷基可含有的碳原子的数目。举例而言，「C3-6环烷基」表示具有三至六个碳原子的环烷基。
术语「碳环(carbocyclo)」、「碳环(carbocyclic)」或「碳环基」可互换使用且是指具有至少一个饱和或部分饱和非芳环的环状基团，其中所有环的所有原子均为碳，且包括具有一或多个桥接环的基团，其中当一或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时出现桥接环。该术语包括非芳环，诸如环烷基及环烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基及四氢萘基。
如本文所用，术语「双环烷基」是指具有至少一个桥的碳环基。双环烷基的代表性实施例包括(但不限于)双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛烷基及金刚烷基。
如本文所用，术语「芳基」是指通过移除键结于芳环的一个氢而自含有芳环的分子衍生的原子基团。芳基的代表性实施例包括(但不限于)苯基及萘基。芳环可未经取代或可在价态允许时含有一或多个取代基。
术语「杂原子」是指氧(O)、硫(S)及氮(N)。
术语「杂环(heterocyclo)」、「杂环(heterocyclic)」或「杂环基」可互换使用且是指具有至少饱和或部分饱和非芳族环的环状基团，且其中一或多个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S及/或N的杂原子。此类含有杂原子的基团的环可含有一或两个氧或硫原子及/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为四或小于四，且另外其限制条件为环含有至少一个碳原子。氮原子及硫原子可视情况氧化且氮原子可视情况四级铵化。杂环基可在任一可用氮原子或碳原子处附接。杂环可未经取代或在价态允许时可含有一或多个取代基。
例示性单环杂环基包括吡咯啶基、咪唑啉基、噁唑啶基、异噁唑啉基、噻唑啶基、异噻唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代基哌嗪基、2-氧代基哌啶基、2-氧代基吡咯啶基、2-氧代基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、四氢哌喃基、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷、四氢-1，1-二氧代基噻吩基、二氢异吲哚基及四氢喹啉基。
术语「螺双环基」和「螺双环」可互换使用且是指两个环附接在作为两个环各自的成员的单个碳原子处的双环基团。该术语包括螺双环烷基，其中两个环为附接在作为两个环各自的成员的单个碳原子处的环烷基环；和螺双环杂烷基，其中一个环为杂环且另一个环为附接在作为两个环各自的成员的单个碳原子处的环烷基环，或其中两个环为附接在作为两个环各自的成员的单个碳原子处的杂环。螺双环基的实施例包括螺[3.3]庚烯基、螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基和氮杂螺[3.4]辛烷基。
术语「杂芳基」是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代及未经取代的芳族5或6员单环基团及9或10员双环基团，该含杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S及/或N的杂原子。含杂原子的杂芳基的各环可含有一或两个氧原子或硫原子及/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为四或小于四且各环具有至少一个碳原子。构成双环基团的稠合环为芳族且可仅含有碳原子。氮原子及硫原子可视情况氧化且氮原子可视情况四级铵化。双环杂芳基必须仅包括芳环。杂芳基可在任何环的任何可用氮原子或碳原子处经连接。杂芳基环是统可未经取代或可含有一或多个取代基。
例示性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基。
例示性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、
Figure BDA0003306510260001183
啉基、喹喏啉基、吲唑基及吡咯并吡啶基。
术语「糖基」意谓通过自环状形式的单醣且引申开来自低碳数寡醣移除半缩醛羟基而获得的单价自由基或取代基部分。在一个实施方案中，糖基具有以下结构：
Figure BDA0003306510260001181
如本文所用，术语「互变异构体」是指一起平衡存在且由于分子内的原子或基团的迁移而容易互换的化合物的两种或更多种异构体中的每一个。举例而言，本领域技术人员将容易理解，1，2，3-三唑以如上文所定义的两种互变异构形式存在：
Figure BDA0003306510260001182
因此，本发明意欲涵盖所有可能的互变异构体，即使在结构仅描述其中之一时。举例而言，当R5c为羟基且R5a、R5b及R5d各为氢时式(Ia)化合物可呈互变异构形式存在：
Figure BDA0003306510260001191
短语「药学上可接受」在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的彼等化合物、物质、组合物及/或剂型。
式(I)化合物可形成也属于本发明范围内的盐。除非另外指示，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及一或多种其盐。术语「盐」表示与无机酸及碱及/或有机酸及碱形成的酸性盐及/或碱性盐。另外，术语「盐」可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)与酸性部分(诸如羧酸)时。药学上可接受的(也即生理学上可接受的无毒)盐为优选，诸如可接受的金属及胺盐，其中阳离子不会明显促进盐的毒性或生物活性。然而，其他盐可适用于例如可在制备期间所采用的分离或纯化步骤中，且因此涵盖在本发明的范围内。式(I)化合物的盐例如可通过使式(I)化合物与一定量(诸如等量)的酸或碱在介质(诸如使盐沈淀的介质)中或在水性介质中反应，继而冻干来形成。适合盐的清单见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1990)中，其披露内容以引用的方式并入本文中。
例示性酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的彼等盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、顺丁烯二酸盐(用顺丁烯二酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的彼等盐)、磺酸盐(诸如本文中提及的彼等盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐及其类似盐。
例示性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐及镁盐；钡盐、锌盐及铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，有机碱诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N′-二苯甲基伸乙基二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺或药学上可接受的类似胺，及与氨基酸(诸如精氨酸、离氨酸及类似物)形成的盐。碱性含氮基团可用如下试剂四级铵化，诸如低碳数烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、甲基、乙基、丙基及丁基溴化物及甲基、乙基、丙基及丁基碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基溴化物及癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他物质。优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
式(I)化合物可以非晶形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干，以得到呈固体状的式(I)化合物。
应进一步了解式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明的范围内。术语「溶剂合物」意谓式(I)化合物与一或多个溶剂分子(无论有机还是无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键键结。在某些个例中，溶剂合物将能够分离，例如在一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。「溶剂合物」涵盖溶液相与可分离溶剂合物。例示性溶剂合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂合物及乙酸乙酯溶剂合物。溶剂化方法为本领域中已知。
前药的各种形式为本领域中熟知且描述于以下中：
a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；
b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编辑，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers，1991)；及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及JoachimM.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
e)Rautio，J.等人，Nature Review Drug Discovery，17，559-587，(2018)。
另外，式(I)化合物在其制备后可经分离及纯化以获得含有以重量计量等于或大于99％的式(I)化合物的组合物(「实质上纯」)，其随后如本文所描述使用或调配。本文中也涵盖此类「实质上纯」的式(I)化合物作为本发明的一部分。
「稳定化合物」及「稳定结构」意指足够稳固能经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲包括稳定化合物。
「治疗有效量」意欲包括有效充当FXR促效剂或有效治疗或预防与胆酸失调相关的病症，诸如病理性纤维化、癌症、发炎性病症、代谢病症或胆汁郁积性病症的单独本发明化合物的量或所主张化合物的组合的量或本发明的化合物与其他活性成分组合的量。
本发明的化合物意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的彼等原子。作为一般实施例且非限制性地，氢同位素包括氘(D)及氚(T)。碳同位素包括13C及14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的习知技术或通过类似于本文所述的方法，使用经适当同位素标记的试剂代替原本使用的未标记试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物结合于目标蛋白或受体的能力的标准品及试剂或用于活体内或活体外结合于生物受体的本发明化合物成像。
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备本发明的化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供一种如上文所定义的药物组合物，其进一步包含一或多种其他治疗剂。
实用性
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的患者的与胆酸失调相关的疾病、病症或病状的方法，且该方法包含向该患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的患者的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状的方法，其包含向该患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗疾病、病症或病状的方法，其包含单独或视情况与另一种本发明的化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合，向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在患者中引发法尼醇X受体(FXR)促效作用的方法，其包含向该患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状与FXR功能障碍相关，包括病理性纤维化、癌症、发炎性病症、代谢病症或胆汁郁积性病症。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状与纤维化相关，包括肝纤维化、胆纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化及胰脏纤维化。
在其他实施方案中，疾病、病症或病状与诸如癌症的细胞增生性病症相关。在一些实施方案中，癌症包括实体肿瘤生长或赘瘤形成。在其他实施方案中，癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，癌症为肝脏、胆囊、小肠、大肠、肾脏、前列腺、膀胱、血液、骨头、大脑、乳房、中枢神经是统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、生殖器、泌尿生殖道、头部、喉、肺部、肌肉组织、颈部、口腔粘膜或鼻粘膜、卵巢、胰脏、皮肤、脾、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，癌症为癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可根据本发明预防、调节或治疗的与FXR活性相关的疾病、病症或病状的实施例包括(但不限于)移植注射、纤维化病症(例如肝纤维化、肾脏纤维化)、发炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD))，以及细胞增生性病症(例如癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、卡堡氏肉瘤、实体肿瘤)。
适于通过本发明的化合物预防或治疗的纤维化病症、发炎性病症以及细胞增生性病症包括(但不限于)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱发的肝炎、胆硬化、门静脉高血压、再生障碍、肝功能低下、肝血流病症、肾病、大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常、良性前列腺增生、神经病性膀胱疾病、糖尿病肾病变、病灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、由药物或移植诱发的肾病、自体免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾脏纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕瘤、全身性硬化症、硬皮病、病毒诱发的纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质肺炎(NSIP)、常见间质肺炎(UIP)、放射线诱发的纤维化、家族性肺纤维化、呼吸道纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脊髓肿瘤、椎间盘突出、椎管狭窄、心脏衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、卡堡氏肉瘤、实体肿瘤、脑梗塞、脑出血、神经痛、周边神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜疤痕、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤过术疤痕、克罗恩氏病或全身性红斑性狼疮症；由伤口愈合异常引起的瘢痕瘤形成；在器官移植之后发生的纤维化、骨髓纤维化及肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的方法，其包含单独或视情况与另一种本发明的化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合，向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物，该疗法是用于治疗其纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症。
在另一实施方案中，本发明也提供本发明化合物的用途，其是用于制造用以治疗其纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的药剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的方法，其包含向有需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物与其他治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗纤维化病症、发炎性病症或细胞增生性病症的本发明化合物与其他治疗剂的组合制剂。
本发明的化合物可与其他治疗剂组合使用，该(等)其他治疗剂诸如一或多种抗纤维化及/或消炎治疗剂。
在一个实施方案中，组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的其他治疗剂是选自以下治疗剂中的一或多者，优选一至三者：TGFβ受体抑制剂(例如高伦替布)、TGFβ合成抑制剂(例如吡非尼酮)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)及纤维母细胞生长因子(FGF)受体激酶的抑制剂(例如尼达尼布)、人类化抗αVβ6整合素单株抗体(例如3G9)、人类重组型正五聚素蛋白-2、重组型人类血清淀粉状蛋白P、针对TGFβ-1、TGFβ-2及TGFβ-3的重组型人类抗体、内皮素受体拮抗剂(例如马西替坦)、干扰素γ、c-Jun氨基端激酶(JNK)抑制剂(例如4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反-环己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050)、含有锰(III)的经四重取代的卟啉衍生物、靶向伊红趋素-2的单株抗体、介白素-13(IL-13)抗体(例如雷布瑞奇单抗、塔罗金单抗)、靶向介白素4(IL-4)及介白素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受体促效剂(例如Sar9、Met(O2)11-P物质)、辛曲德开贝舒托、针对结缔组织生长因子的人类重组型DNA衍生的IgG1 κ单株抗体及对CC-趋化细胞素配位体2具有选择性的完全人类IgG1 κ抗体(例如卡鲁单抗、CCX140)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如西地那非)、用于治疗障碍性气管疾病的药剂(诸如蕈毒碱拮抗剂(例如噻托铵、溴化丙托铵)、肾上腺素β2促效剂(例如羟甲叔丁肾上腺素、沙美特罗))、皮质类固醇(例如曲安西龙、地塞米松、氟替卡松)、免疫抑制剂(例如他克莫司、雷帕霉素、吡美莫司)以及适用于治疗纤维化病状(诸如肝、胆及肾脏纤维化)、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化、特发性肺纤维化(IPF)及全身性硬化症的治疗剂。适用于治疗此类纤维化病状的治疗剂包括(但不限于)FXR促效剂(例如OCA、GS-9674及LJN452)；LOXL2抑制剂(例如辛图珠单抗)；LPA1拮抗剂(例如BMS-986020及SAR 100842)；PPAR调节剂(例如埃菲卟喏、吡格列酮及沙罗格列扎、IVA337)；SSAO/VAP-1抑制剂(例如PXS-4728A及SZE5302)；ASK-1抑制剂(例如GS-4997或司隆色替)；ACC抑制剂(例如CP-640186及NDI-010976或GS-0976)；FGF21模拟物(例如LY2405319及BMS-986036)；凋亡蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生)；NOX4抑制剂(例如GKT137831)；MGAT2抑制剂(例如BMS-963272)；αV整合素抑制剂(例如阿吐珠单抗)；及胆酸/脂肪酸结合物(例如阿雷美罗)。本发明的各种实施方案的FXR促效剂也可与一或多种治疗剂组合使用，该一或多种治疗剂诸如CCR2/5抑制剂(例如森尼韦若)；半乳糖凝集素-3抑制剂(例如TD-139、GR-MD-02)；白三烯受体拮抗剂(例如泰鲁司特、孟鲁司特)；SGLT2抑制剂(例如达格列净、瑞格列净)；GLP-1受体促效剂(例如利拉鲁肽及司美鲁肽)；FAK抑制剂(例如GSK-2256098)；CB1反向促效剂(例如JD-5037)；CB2促效剂(例如APD-371及JBT-101)；自分泌运动因子抑制剂(例如GLPG1690)；脯胺酰基t-RNA合成酶抑制剂(例如卤夫酮)；FPR2促效剂(例如ZK-994)；及THR促效剂(例如MGL：3196)。在另一实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的其他治疗剂是选自免疫肿瘤剂中的一或多者，优选一至三者，所述免疫肿瘤剂诸如阿仑单抗、阿特珠单抗、伊派利单抗、尼沃单抗、奥伐木单抗、派立珠单抗及利妥昔单抗。
本发明的化合物可通过任何适合手段给药以用于本文中所描述用途中的任一者，例如：经口给药，诸如锭剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放调配物)、丸剂、散剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液；舌下给药；经颊给药；非经肠给药，诸如经皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，呈无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液的形式)；经鼻给药，包括给药鼻粘膜，诸如通过吸入喷雾；体表给药，诸如以乳膏或软膏的形式；或经直肠给药，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但通常将与基于所选投药途径及标准药物实践选择的药物载剂一起给药。
术语「药物组合物」意谓包含本发明的化合物与至少一种额外药学上可接受的载剂的组合的组合物。「药学上可接受的载剂」是指本领域中通常接受用于向动物(尤其哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括(也即)佐剂、赋形剂或媒剂，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，视投药模式的性质及剂型而定。药学上可接受的载剂根据一般技术者范围内的多个因素调配。所述因素包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；含有药剂的组合物即将给药的个体；组合物的预定给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性与非水性液体介质，以及多种固体及半固体剂型。除活性剂以外，此类载剂可包括多种不同成分及添加剂，出于一般技术者熟知的多种原因，此类额外成分包括于调配物中，例如为使活性剂稳定，包括粘合剂。药学上可接受的适合载剂及涉及其选择的因素的描述见于多种容易获得的来源中，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
如本文所用，术语「治疗(treating/treatment)」是指通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括(但不限于)以下中的一或多者：降低由疾病、病症或病状引起的一或多种症状的严重程度及/或频率；降低疾病、病症或病状的程度或使疾病、病症或病状消退；使疾病、病症或病状稳定(例如预防或延迟疾病、病症或病状的噁化)；延迟或减慢疾病、病症或病状的进展；改善疾病、病症或病状状态；减小治疗疾病、病症或病状所需的一或多种其他药剂的剂量；及/或提高生活质量。
药学上可接受的载剂根据一般技术者范围内的多个因素调配。所述因素包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；含有药剂的组合物即将给药的个体；组合物的预定给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性与非水性液体介质，以及多种固体及半固体剂型。除活性剂以外，此类载剂可包括多种不同成分及添加剂，出于一般技术者熟知的多种原因，此类额外成分包括于调配物中，例如为使活性剂稳定，包括粘合剂。药学上可接受的适合载剂及涉及其选择的因素的描述见于多种可容易获得的来源中，诸如Allen，L.V.Jr.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版(2012)，Pharmaceutical Press。
本发明化合物的给药方案当然将视已知因素而变化，诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学条件及体重；症状的性质及程度；同时进行的治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾功能及肝功能；以及期望作用。
根据一般指导，各活性成分在用于指定作用时的每日口服量将介于每天约0.01至约5000mg之间，优选每天约0.01至约1000mg之间，且最佳每天约0.01至约250mg之间的范围内。静脉内给药时，在恒定速率输注期间最佳剂量将在每分钟约0.01至约10mg/kg的范围内。本发明的化合物可以单次日剂量给药，或总日剂量可分成每日两次、三次或四次分次剂量给药。
化合物通常以与针对预期投药形式(例如口服锭剂、胶囊、酏剂及糖浆)进行适当选择且与习知药物实践相符的适合药物稀释剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为药物载剂)的混杂物形式给药。
适于投药的剂型(药物组合物)可含有每个剂量单元约1毫克至约2000毫克的活性成分。在所述药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服投药的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。混合物通过60目筛且装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250mg)以无菌方式放入小瓶中、以无菌方式冷冻干燥及密封来制造典型可注射制剂。对于使用，将小瓶的内含物与2mL生理食盐水混合以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含单独或与药物载剂组合的治疗有效量的至少一种本发明的化合物作为活性成分。视情况，本发明的化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种(优选一至三种)其他治疗剂组合使用，该(等)其他治疗剂例如ASK-1抑制剂、CCR2/5拮抗剂、自分泌运动因子抑制剂、LPA1受体拮抗剂或其他药物活性物质。
以上其他治疗剂与本发明的化合物组合使用时可以例如Physicians′DeskReference(如以上所陈述的专利中)中所指示的量或另外由一般技术者确定的量使用。
尤其当以单个剂量单元形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。因此，当本发明的化合物及第二治疗剂在单个剂量单元中组合时，其经调配使得尽管活性成分在单个剂量单元中组合，但活性成分之间的物理接触最小(也即降低)。举例而言，一种活性成分可包覆肠溶包衣。通过对活性成分中的一种包覆肠溶包衣，不仅可使组合的活性成分之间的接触降至最低，而且可控制所述组分中的一者在胃肠道中的释放，使得所述组分中的一者不在胃中释放，而是在肠中释放。活性成分中的一者也可包覆有影响在整个胃肠道中持续释放且也用以使组合的活性成分之间的物理接触降至最低的物质。此外，持久释放的组分可额外包覆肠溶包衣，使得此组分仅在肠道中释放。另一方法将涉及组合产物的调配，其中一种组分包覆有持续及/或肠释放聚合物，且另一组分也包覆有诸如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的聚合物或本领域中已知的其他适合物质，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用以形成与另一组分的相互作用的额外屏障。
一旦掌握本发明，本领域技术人员将显而易见所述以及其他用于使本发明的组合产物的组分之间的接触最低的方式，无论以单个剂型给药或以各别形式但通过相同方式同时给药。
本发明的化合物可单独或与一或多种(优选一至三种)其他治疗剂组合给药。「组合给药」或「组合疗法」意谓同时向所治疗的哺乳动物给药本发明的化合物及一或多种(优选一至三种)其他治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或以任何顺序在不同时间点依序给药。因此，各组分可单独但时间上充分接近地给药，以便提供期望治疗作用。
组合疗法意欲包涵以依序方式给药所述治疗剂，也即其中各治疗剂在不同时间给药，以及所述治疗剂或至少两种治疗剂以实质上同时方式给药。实质上同时投药可例如通过向个体给药具有固定比率的各治疗剂的单一剂型或各治疗剂的多个单一剂型来达成。依序或基本上同时给药各治疗剂可通过任何适当途径实现，包括(但不限于)经口途径、静脉内途径、肌肉内途径及经由粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给药。举例而言，所选组合中的第一治疗剂可通过静脉内注射给药，而组合中的其他治疗剂可经口给药。或者，例如，所有治疗剂可经口给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。组合疗法也可包涵如上文所描述的治疗剂与其他生物活性成分及非药物疗法(例如手术或放射治疗)进一步组合给药。在组合疗法进一步包含非药物疗法的情况下，非药物疗法可在任何适合的时间执行，只要治疗剂与非药物疗法的组合的协同作用达成有益的效果即可。举例而言，在适当情况下，当非药物治疗暂时自治疗剂给药中移除，可能隔数日或甚至数周时，仍达成有益效果。
本发明的化合物也适用作涉及FXR促效剂的测试或分析中的标准或参考化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可提供于例如用于涉及FXR促效剂活性的药物研究的市售套组中。举例而言，本发明的化合物可在分析中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物相比较。此将确保实验者正确进行分析且提供比较基础，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物时。当研发新的分析法或方案时，根据本发明的化合物可用于测试其有效性。
本发明也涵盖制品。如本文所用，制品意欲包括(但不限于)套组及包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)药品说明书，其陈述该药物组合物可用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一实施方案中，药品说明书陈述该药物组合物可与第二治疗剂组合(如上文所定义)用于治疗纤维化及其后遗症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)及(b)位于第二容器中，且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一及第二容器内意谓各别容器将条目保持于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的盛器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器为用于容纳第一容器及视情况存在的药品说明书的容器。第二容器的实施例包括(但不限于)盒(例如卡纸板或塑料)、纸箱、纸盒、袋(例如纸或塑料袋)、小袋及大袋。药品说明书可经胶布、胶、钉子或另一附接方法与第一容器的外部物理附接，或其可留在第二容器内部而不根据任何物理方式附接于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部上。当位于第二容器的外部上时，药品说明书优选经由胶带、胶、钉子或另一附接方法以物理方式附接。替代地，其可与第二容器外部相邻或接触但不物理附接。
药品说明书为叙述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标注、卷标、标记物。所述信息通常将由管控出售制品的地区的监管机构(例如美国食品与药物管理局)决定。优选地，药品说明书具体叙述药物组合物经审批可用于的适应症。药品说明书可由任何材料制成，个人可自上面读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成所需信息(例如印刷或涂覆)的可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)。
制备方法
本发明的化合物可通过有机化学技术领域熟知的多种方法合成。下文描述用于制备本发明化合物的通用合成流程。所述流程为说明性的且不意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所披露的化合物的可能技术。对本领域技术人员来说，制备本发明化合物的不同方法是很明显的。下文所述的实施例部分中提供通过通用流程描述的方法制备的本发明化合物的实施例。单一手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。举例而言，单一手性化合物可通过对手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备。或者，实施例化合物可通过已知得到对映异构性或非对映异构性增浓产物的方法制备。
此部分中描述的反应及技术在适于所用试剂及材料的溶剂中进行且适合于所实现的转化。另外，在下文给出的合成方法的描述中，应了解所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序)均选择本领域技术人员应容易识别的该反应的标准条件。有机合成技术领域的技术人员应了解，分子的各个部分上所存在的官能基须与所提出的试剂及反应相容。对与反应条件兼容的取代基的此类限制是本领域技术人员显而易见的，其中当存在不兼容取代基时需要替代方案。有时需要作出判断以改变合成步骤次序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得本发明的化合物。也认识到，在本领域中，任何合成途径的规划中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基。向经培训的从业者描述许多替代方案的权威性说明为Wuts及Greene，Greene′s Protective Groups In Organic Synthesis，第四版，Wiley and Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明本发明的特定及优选实施方案且不限制本发明的范围。除非另外规定，否则化学缩写及符号以及科学缩写及符号具有其常见及惯用含义。实施例及本申请别处所用的其他缩写如下文所定义。常见中间体一般适用于制备超过一个实施例且依序标识(例如中间体1、中间体2)且缩写为Int.1或I1、Int.2或I2。实施例的化合物通过制备其的实施例及步骤标识(例如「1-A」表示实施例1步骤A)，或仅通过化合物为实施例的标题化合物的实施例标识(例如「1」表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述中间体或实施例的替代制备。合成技术领域的化学家常可基于如下一或多个考虑因素设计可能适宜的替代制备，诸如：较短反应时间、较廉价的起始物质、操作或分离的简易性、改良的产率、能够催化、避免毒性试剂、专用仪器的可用性及减少线性步骤的数目。描述替代制备的意图是进一步使得能够制备本发明的实施例。在一些情况下，所概述实施例及申请专利范围中的一些官能基可经本领域中已知的熟知生物电子等排替代物置换，例如用四唑或磷酸酯部分置换羧酸基。氘化二甲亚砜中所收集的1H NMR数据在数据处理时使用水抑制。就水抑制效应而言，所报导的频谱未校正。邻近水抑制频率3.35ppm的质子展现减弱的信号强度。
缩写
如本文所用的缩写定义如下：「1×」为一次，「2×」为两次，「3×」为三次，「℃」为摄氏度，「eq」为当量，「g」为公克，「mg」为毫克，「L」为公升，「mL」为毫升，「μL」为微升，「N」为当量，「M」为摩尔，「mmol」为毫摩尔，「min」为分钟，「h」为小时，「rt」为室温，「RBF」为圆底烧瓶，「atm」为气氛，「psi」为磅/平方时，「conc.」为浓缩，「RCM」为死循环复分解，「sat」或「sat′d」为饱和，「SFC」为超临界流体层析，「MW」为分子量，「mp」为熔点，「ee」为对映异构体过量，「MS」或「Mass Spec」为质谱法，「ESI」为电喷雾电离质谱法，「HR」为高分辨率，「HRMS」为高分辨率质谱法，「LCMS」为液相层析质谱法，「HPLC」为高压液相层析法，「RPHPLC」为反相HPLC，「TLC」或「tlc」为薄层层析法，「NMR」为核磁共振谱法，「nOe」为核奥氏效应谱(nuclearOverhauser effect spectroscopy)，「1H」为质子，「δ」为δ(delta)，「s」为单峰，「d」为二重峰，「t」为三重峰，「q」为四重峰，「m」为多重峰，「br」为宽峰，「Hz」为赫兹(hertz)，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」为本领域技术人员熟悉的立体化学标识。
以下缩写用于流程、实施例及本文中的其他地方：
EtOAc＝乙酸乙酯
PE＝石油醚
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Na2CO3＝碳酸钠
MgSO4＝硫酸镁
DCM＝CH2Cl2＝二氯甲烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
MeOH＝甲醇
HCl＝盐酸
AcOH＝乙酸
Cs2CO3＝碳酸铯
DMSO＝二甲亚砜
TEA＝三乙胺
BOP＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)参(二甲氨基)鏻
DMAc＝二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
2-DMAP＝2-二甲氨基吡啶
PCC＝氯铬酸吡锭
PDC＝重铬酸吡锭
DIBAL-H＝氢化二异丁基铝
rotovap＝旋转蒸发
min＝分钟
h或hr＝小时
d＝天
rt＝室温
mL＝毫升
g＝公克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
LRMS＝低分辨率质谱法
NMR＝核磁共振
HPLC＝高效液相层析法
合成
本发明的化合物可以有机合成的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可使用下述方法以及有机化学技术中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式合成。优选方法包括但不限于以下所描述的方法。本文所述的所有参考文献均以全文引用的方式并入本文中。
式I化合物可使用此章节中所述的反应及技术制备。反应在适于所用试剂及物质且适用于实现转变的溶剂中进行。又，在下述合成方法的描述中，应了解所提出的所有反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序)都选择为本领域技术人员容易识别的该反应的标准条件。熟习有机合成的技术人员应了解，所公布分子各个部分上所存在的官能基必须与所提出的试剂及反应物兼容。并非在既定类别内的所有式(I)化合物都可与一些所描述方法中需要的一些反应条件兼容。本领域技术人员将显而易知对与反应条件兼容的取代基的所述限制，且必须使用替代方法。
流程1
Figure BDA0003306510260001351
流程1描述式I化合物的合成。中间体3可通过在作为本领域技术人员可识别的已知方法的还原性胺化条件下处理中间体1及中间体2来合成。可在诸如乙酸的酸存在下在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在室温或回流温度下进行亚胺合成，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原亚胺，得到中间体3。使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)以下方法，可使中间体3经受多种不同转变，得到式I的变化形式：
酰胺：中间体4可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。中间体4可在介于130℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM、THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如氧氯化磷、亚硫酰氯、乙二酰氯及氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。接着经活化的酸中间体可与中间体3在碱(例如2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、吡啶或DMAP)存在下反应，产生式I化合物。
脲：可在室温下在极性非质子溶剂(例如DCM或DCE)中在碱(例如Et3N、DIPEA或吡啶)存在下用异氰酸酯处理中间体3，得到由式I表示的脲。或者，可在0℃至室温下在溶剂(例如DCM或DCE)中在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下用三光气处理中间体3，接着在室温下在溶剂(例如DCM或DCE)中在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下用胺处理，得到由式I表示的脲。
氨基甲酸酯：可在0℃至室温下在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE或THF)中在碱(例如Et3N、DIPEA或吡啶)存在下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体3，得到由式I表示的氨基甲酸酯。
中间体1(a-n)(流程1)可以如流程2-10中所描述的各种方式使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)以下方法来获得。
流程2
Figure BDA0003306510260001361
流程2描述中间体1a的合成。中间体5及6可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。可在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷或DMF)中在室温下使用酰胺键偶合剂(例如CDI、BOP及EDC)使中间体5或6与多种经取代的酰胺肟(通过与羟胺反应而衍生自对应腈；参见Hirawat，S.等人，WO 2006/110483)偶合。随后非环状中间体可在高温(60℃至100℃)下环化，获得中间体1a或中间体7。或者，可通过使化合物5或6与酰胺肟在高温(60℃至100℃)下偶合来实现原位环化。由此获得的硝基中间体7可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1a。
流程3
Figure BDA0003306510260001371
流程3描述中间体1b的合成。中间体8可通过使用本领域技术人员可识别的多种试剂，(但不限于)此处所述的试剂(例如氧氯化磷、亚硫酰氯、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)在极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中在介于-30℃至回流之间的温度下由中间体6来制备。可在溶剂(诸如(但不限于)THF或乙醚)中用经碱(诸如n-BuLi)预处理的乙酸甲酯处理中间体8，得到中间体9(如下所述：Douglass，T.等人J.Am.Chem.Soc.，1987，109，7488-7494)。或者，中间体9可如France，S.等人Org.Lett.2016，18，4218-4221中所述来合成。可在极性质子溶剂(诸如MeOH、EtOH或水)中在碱(诸如K2CO3)存在下用盐酸羟胺处理中间体9，得到由式10表示的中间体(如Wittman，M.D.等人，WO 2015/195880 A1中所述)。可在碱(诸如Et3N或DIPEA)存在下用诸如POCl3及SOCl2的试剂处理中间体10以氯化(如Wittman，M.D.等人，WO 2015/195880 A1中所述)，接着用金属醇盐处理，得到对应经取代的中间体，该中间体可在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1b。
流程4
Figure BDA0003306510260001372
流程4描述中间体1c的合成。中间体11可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。中间体11可与丝氨酸酯在碱(例如Et3N或DIPEA)及脱水剂(诸如MgSO4)存在下缩合，得到中间体12。中间体12可通过在氯化溶剂(CH2Cl2或DCE)中在环境温度下用BrCCl3及碱(诸如DBU)处理而转化成中间体13，如Graham，T.H.，Org.Lett.，2010，12，3614-3617中所述。硝基中间体13可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1c。
流程5
Figure BDA0003306510260001381
流程5描述中间体1d的合成。中间体14可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。中间体14可在三氟甲烷磺酸及经取代的腈存在下用碘苯二乙酸酯处理，得到噁唑，如Varma，R.S.等人J.Heterocyclic Chem.1998，35，1533中所述。由此获得的硝基中间体15可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1d。
流程6
Figure BDA0003306510260001391
流程6描述中间体1e及1f的合成。中间体16可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法或其修改方法合成(如Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2017，27，2192-2196中所述)。中间体16可在加热条件下在极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中用硫代草氨酸甲酯处理，得到由中间体17表示的化合物，如Wright，S.W.，J.Med.Chem.2002，45，3865-3877中所述。由此获得的硝基中间体17可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1e。或者，中间体16可在极性非质子溶剂(MeCN或DMF)中在碱(诸如K2CO3)存在下在加热条件下用脒处理，得到中间体18。中间体18可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法烷基化，所述方法包括(但不限于)在碱性条件下在烷基化剂存在下处理以产生N-烷基咪唑中间体，该中间体可在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1f。
流程7
Figure BDA0003306510260001401
中间体1g、1h或1i可遵循流程7中所概述的合成程序由中间体8合成。中间体8可与酰肼在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷DMF或MeCN)中且在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下偶合，获得中间体19。中间体19可随后分别使用4-甲苯磺酸(Stabile，P.等人Tetrahedron Lett.2010，51，4801-4805)或劳氏试剂(Laweson′s reagent)(Kitamura，S.等人，PCT国际申请2008011130，2008)而环化成1，3，4-噁二唑或1，3，4-噻二唑。由此获得的环化中间体可在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1g。
甲基酮类可用碱预处理，且接着与中间体8反应，得到中间体20，如France，S.等人Org.Lett.2016，18，4218-4221中所述。中间体20可在极性质子溶剂(诸如MeOH及EtOH)中在加热条件下用肼盐处理，得到吡唑。(如Cadilla，R.等人，WO 03/074495 A1中所述)。由此获得的硝基中间体可在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1i。
中间体20也可与盐酸羟胺在诸如乙醇的极性质子溶剂中在回流温度下反应，得到经取代的异噁唑(如Cadilla，R.等人，WO 03/074495 A1中所述)。由此获得的硝基中间体可在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1h。
流程8
Figure BDA0003306510260001411
中间体8可与水合肼在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷DMF或MeCN)中且在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下偶合，获得中间体21。中间体21可与经取代的酰胺在三氟甲磺酸酐及2-氟吡啶存在下在加热条件下反应，得到中间体22，如Charette，A.B.等人Org.Lett.，2015，17，1184-1187所描述。由此获得的中间体22可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1j。
流程9
Figure BDA0003306510260001412
流程9描述中间体1k的合成。中间体16可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法或其修改方法合成(如Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2017，27，2192-2196中所述)。中间体16可在诸如DMF或DMAc的极性溶剂中在碱(诸如K2CO3及Na2CO3)存在下在室温或加热条件下用噻唑啶二酮处理，得到中间体24(如Brown，M.L.等人WO 2004/032882 A2中所述)。中间体24可在碱(诸如Et3N及DIPEA)存在下用诸如POCl3或SOCl2的试剂处理以氯化(如Brown，M.L.等人WO 2004/032882 A2中所述)，接着用金属醇盐处理，得到对应经取代的中间体，其如流程3中所述还原，得到中间体1k。
流程10A
Figure BDA0003306510260001421
流程10A描述中间体1l(其中Y2为『N』-原子)的合成。中间体85及86可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。中间体85及86可在金属催化剂(例如CuI、CuBr、Cu(OAc)2、Cu2O、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2)及需要时适当配位体(包括(但不限于)诸如1，10-啡啉、L-脯氨酸、三环己基膦、dppf或β-酮酯的配位体)存在下进行多种金属催化反应(包括(但不限于)诸如乌尔曼(Ullmann)及布赫瓦尔德(Buchwald)反应的反应)。中间体85及86的乌尔曼及布赫瓦尔德偶合反应可用多种偶合搭配物，包括(但不限于)经取代或未经取代的吡咯、吡唑、咪唑、三唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑及环状酰胺来进行。偶合反应可在需要时在碱(包括(但不限于)Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOtBu或DBU)及溶剂(例如二噁烷、THF、DME、MeCN、DMSO、DMF或MeOH)存在下在加热条件下进行，由中间体86得到中间体1l。自85获得的经偶合的N连接的杂芳基硝基中间体可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气或Zn及氯化铵或Fe及乙酸存在下还原，得到中间体1l。
流程10B
Figure BDA0003306510260001431
中间体1m可以如流程10B中所描述的各种方式获得。中间体86、88及89可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。中间体86、88及89可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法进行金属催化的交叉偶合反应，所述方法包括(但不限于)Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Armin de Meijere，
Figure BDA0003306510260001432
Diederich，第2卷，第二修订及扩大版本，2004，ISBN：3-527-30518-1，Wiley-VCH及其中所引用的参考文献中所述的方法。中间体86、88及89可进行多种金属催化的反应(包括(但不限于)诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木(Suzuki)及施蒂勒(Stille)偶合的反应)。所述偶合反应可在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2)及需要时适当配位体(包括(但不限于)诸如脯氨酸、1，10-啡啉、三环己基膦及dppf的配位体)存在下进行。中间体86的乌尔曼及布赫瓦尔德偶合反应可用诸如杂环基胺或杂芳基胺的多种偶合搭配物进行。中间体88及89的铃木、陈岚偶合反应(Chan-Lam couplingreaction)可用诸如环烯基卤化物、芳基卤化物、杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的多种偶合搭配物进行。中间体86可与诸如环烷基硼酸或烯基硼酸或芳基硼酸或杂芳基硼酸、硼酸酯及有机锡试剂的偶合搭配物进行铃木及施蒂勒交叉偶合。偶合反应可视需要在碱(包括(但不限于)Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4或NaOtBu)及溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF或水或所述溶剂中的两者或三者的混合物)存在下在加热条件下进行，得到中间体1m。或者，中间体86可在钯催化剂存在下且在溶剂(例如甲苯或THF)中在回流温度下使用六甲基二锡转化成有机锡试剂，以施蒂勒偶合与诸如环烯基卤化物、芳基卤化物或杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的合适偶合搭配物偶合(Sherer，B.等人，PCT国际申请2016/039734，2016)，得到中间体1m。中间体86可例如在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)及碱(诸如乙酸钾)存在下在溶剂(例如二噁烷或DMSO)中在回流温度下使用双(频哪醇根基)二硼及双(新戊基二醇基)二硼转化成有机硼试剂，接着可以铃木偶合与诸如环烯基卤化物、芳基卤化物、杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的合适偶合搭配物偶合，得到中间体1m。中间体88接着如上所述进行偶合反应，得到硝基中间体，硝基中间体可使用本领域技术人员所公认的条件还原，包括(但不限于)在诸如Pd的催化剂及氢气存在下在环境压力及温度下还原，得到中间体1m。
流程10C
Figure BDA0003306510260001441
流程10C描述中间体1n的合成。中间体11可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。中间体11可与2-(二甲氧基磷酰基)乙酸烷酯在碱(例如K2CO3或Na2CO3)存在下在极性质子溶剂(例如水、甲醇或乙醇)中反应，得到中间体83。中间体83可通过在含有乙醚及DCM的溶剂混合物中在Pd(OAc)2存在下在-78℃下用重氮甲烷溶液处理而进行环丙烷化反应，得到硝基中间体，硝基中间体可使用本领域技术人员所公认的条件，包括(但不限于)所述条件，诸如在极性质子溶剂中在诸如氯化锡(II)的试剂存在下加热而还原成中间体1n。中间体1n可通过使用流程1中所述的步骤转化成式I化合物。
中间体2(流程1)可以如流程11中所描述的各种方式使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)以下方法来获得。
流程11
Figure BDA0003306510260001451
流程11描述中间体2的合成。市售4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25可进行杂环合成，得到中间体26。
杂环形成(A)。化合物25的羧酸部分可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)以下方法转化成多种杂环(A)：
A＝1，2，4-噁二唑。可在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷或DMF)中在室温下使用酰胺键偶合剂(例如CDI、BOP及EDC)使中间体25与多种酰胺肟(通过与羟胺反应而衍生自对应腈；参见Hirawat，S.等人，WO 2006/110483)偶合。随后可在高温(60℃至100℃)下使非环状中间体环化。或者，可通过使酸25与酰胺肟在高温(60℃至100℃)下偶合来实现原位环化。
A＝1，2，5-噁二唑。中间体25可如
Figure BDA0003306510260001452
J.等人J.Med.Chem.2012，55，1817-1830及其中所述的参考文献中所述转化成1，2，5-噁二唑。
A＝1，3，4-噁二唑或A＝1，3，4-噻二唑。可在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷DMF或MeCN)中使用酰胺键偶合剂(例如CDI、BOP及EDC)使中间体25与乙酰肼(WO 2014/071247，Bradner，J.E.等人中所述)偶合。非环状酰肼中间体可随后分别使用4-甲苯磺酸(Stabile，P.等人Tetrahedron Lett.2010，51，4801-4805)或劳氏试剂(Kitamura，S.等人，PCT国际申请2008011130，2008)而环化成1，3，4-噁二唑或1，3，4-噻二唑。
A＝3-取代的5-烷基-1-甲基-1H-吡唑。可用碱及中间体25的酰氯处理甲基酮，得到二酮，该二酮与经取代或未经取代的肼盐在诸如乙醇的极性质子溶剂中在回流温度下反应，得到酯26，其中A为经烷基取代或未经取代的吡唑(如Cadilla，R.等人，WO 03/074495A1中所述)。
A＝异噁唑。如上所述由中间体25制备的二酮可与盐酸羟胺在诸如乙醇的极性质子溶剂中在回流温度下反应，得到酯26，其中A为经烷基取代的异噁唑(如Cadilla，R.等人，WO 03/074495 A1中所述)。
A＝5-(3-烷基-1-甲基-1H-吡唑)。如上所述由中间体25制备的二酮可与烷基肼在诸如乙醇的极性质子溶剂中在回流温度下反应，得到酯26，其中A为经烷基取代的吡唑。
A＝经取代的杂芳基。中间体25可与经取代的杂芳基化合物(包括(但不限于)杂芳基环，诸如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、吡唑)在作为溶剂的DCM(或可用于产生碳中心自由基的任何其他条件)与水的混合物中在硝酸银及过硫酸钾或过硫酸铵存在下在环境温度下进行曼尼希反应(Minisci reaction)，得到酯26(如Ling-Bo，Qu等人Org.Biomol.Chem.，2015，13，2750-2755及Review：Duncton，M.A.J.Med.Chem.Commun.，2011，2，1135-1161及其中所述的参考文献中所述)。
A＝2-苯并噻唑。方法A：中间体25可在极性非质子溶剂(例如DCE或THF)中，使用酰胺键偶合剂(例如BOP、T3P或EDC)与经取代的2-氨基苯硫酚(一般参见Chedekel，M.R.等人，Synth.Commun.1980，10，167-173；各种2-氨基苯硫酚的合成)偶合。偶合反应可在高温(60℃至80℃)下进行，由此实现环化2-苯并噻唑的原位形成。
方法B：或者，可使用酰胺键偶合剂(例如T3P或BOP)或通过使用许多试剂(例如乙二酰氯或POCl3)活化中间体25以酰化，使中间体25与经取代的2-氯苯胺(可购得)偶合。可在高温(120℃)下用劳氏试剂处理所得羧酰胺，藉此实现原位环化成2-苯并噻唑。
A＝2-苯并噁唑。中间体25可在极性非质子溶剂(例如DMF或THF)中，使用酰胺键偶合剂(例如BOP或EDC)与经取代的2-氨基苯酚(可购得)偶合。可在回流甲苯中在对甲苯磺酸存在下实现环化。
A＝2-苯并咪唑。中间体25可在极性非质子溶剂(例如DMF或NMP)中使用酰胺键偶合剂(例如TBTU、T3P或PyBOP)与3，4-二氨基苯甲酸乙酯偶合，随后在高温(115℃)下在酸性条件(纯AcOH)下环化成2-苯并咪唑。
A＝2-喹唑啉。中间体25可在极性非质子溶剂(例如MeCN或THF)中使用酰胺键偶合剂(例如HBTU、EDC或PyBOP)与4-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸酯二盐酸盐(Pascal，R.等人Eur.J.Org.Chem.2000，22，3755-3761)偶合。可在高温(115℃)下在酸性条件(纯AcOH)下实现环化。可使用诸如DDQ的氧化剂将所得二氢喹唑啉中间体氧化成2-喹唑啉。
A＝1-三唑。中间体25可经由库尔提斯重排(Curtius rearrangement)转化成对应胺(如Shioiri，T.等人J.Am.Chem.Soc.1972，94，6203-6205中所述)。胺在用诸如对甲苯磺酰基迭氮化物的试剂处理后可转化成对应迭氮化物，其与合适炔(如Boren，B.C.等人J.Am.Chem.Soc.，2008，130，8923-8930中所述)，得到三唑。
A＝经取代的1，2，4-三唑。中间体25可转化成对应酰肼且可与经取代的羧酰胺在三氟甲磺酸酐及2-氟吡啶存在下在加热条件下反应，如Charette，A.B.等人Org.Lett.，2015，17，1184-1187所描述。
『A』可为其他杂环，诸如经取代以及未经取代的噁唑、噻唑咪唑、异噁唑、三唑、吡唑且可如以下参考文献中所述合成：Wlochal，J.等人Org.Lett.2014，16，4094-4097及其中所引用的参考文献。或者，中间体25的酸官能基可如流程2-9中所述使用其中所述的方法及参考文献转化成杂环。
中间体26可在氯化或醚溶剂(例如DCM、乙醚、1，4-二噁烷或THF)中用还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)还原，得到中间体27。中间体27可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodane)、斯温氧化条件(Swernoxidation condition)或PDC)氧化，得到中间体2。
流程12(图1)描述式I化合物的替代合成，其中步骤顺序有所修改。市售4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25可在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)存在下还原，得到中间体28。中间体28可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化成中间体29。中间体1及中间体29可在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在诸如乙酸的酸存在下在室温或回流温度下反应，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原，得到中间体30。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体30在碱存在下反应，产生对应酰胺。随后甲酯在碱金属氢氧化物碱下水解，可得到中间体31。中间体31可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法转化成多种杂环(A)，得到式I化合物。
或者，中间体29及中间体86可使用本领域技术人员可识别的多种已知方法进行还原胺化。可在诸如乙酸的酸存在下在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在室温或回流温度下进行亚胺合成，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原亚胺，得到中间体30a。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体30a在碱存在下反应，产生对应酰胺。随后甲酯在碱金属氢氧化物碱下水解，可得到中间体31a。中间体31a可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法转化成多种杂环(A)，得到中间体31b。中间体31b可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法进行金属催化的交叉偶合反应，所述方法包括(但不限于)Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Armin de Meijere，
Figure BDA0003306510260001481
Diederich，第2卷，第二修订及扩大版本，2004，ISBN：3-527-30518-1，Wiley-VCH及其中所引用的参考文献中所述的方法。中间体31b也可进行多种金属催化的反应(包括(但不限于)诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木及施蒂勒偶合的反应)。所述偶合反应可在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2)及需要时适当配位体(包括(但不限于)诸如脯氨酸、1，10-啡啉、三环己基膦及dppf的配位体)存在下进行。中间体31b的乌尔曼及布赫瓦尔德偶合反应可用诸如杂环基胺及杂芳基胺的多种偶合搭配物进行。中间体31b可与诸如环烷基硼酸、烯基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸、硼酸酯及有机锡试剂的偶合搭配物进行铃木及施蒂勒交叉偶合。偶合反应可视需要在碱(包括(但不限于)Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4或NaOtBu)及溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF或水或所述溶剂中的两者或三者的混合物)存在下在加热条件下进行，得到式I化合物。或者，中间体31b可在钯催化剂存在下且在溶剂(例如甲苯或THF)中在回流温度下使用六甲基二锡转化成有机锡试剂，以施蒂勒偶合与诸如环烯基卤化物、芳基卤化物或杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的合适偶合搭配物偶合(Sherer，B.等人，PCT国际申请2016/039734，2016)，得到由式I表示的化合物。中间体31b可例如在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)及碱(诸如乙酸钾)存在下在溶剂(例如二噁烷或DMSO)中在回流温度下使用双(频哪醇根基)二硼及双(新戊基二醇基)二硼转化成有机硼试剂，接着可以铃木偶合与诸如环烯基卤化物、芳基卤化物或杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的合适偶合搭配物偶合，得到由式I表示的化合物。
流程13(图2)描述式I化合物的替代合成，其中步骤顺序有所修改。
中间体30(流程12中所述)可在碱金属氢氧化物碱下经历甲酯水解，得到中间体32。中间体32可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法转化成多种杂环(A)，得到式33化合物。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体33在碱存在下反应，产生式I化合物。
或者，中间体30a(流程12中所述)可在碱金属氢氧化物碱下经历甲酯水解，得到中间体32a。中间体32a可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法转化成多种杂环(A)，得到式33a化合物。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体33a在碱存在下反应，产生中间体33b。中间体33b可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法进行金属催化的交叉偶合反应，所述方法包括(但不限于)Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Armin de Meijere，
Figure BDA0003306510260001501
Diederich，第2卷，第二修订及扩大版本，2004，ISBN：3-527-30518-1，Wiley-VCH及其中所引用的参考文献中所述的方法。酰胺中间体可进行多种金属催化的反应(包括(但不限于)诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木及施蒂勒偶合的反应)。所述偶合反应可在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2)及需要时适当配位体(包括(但不限于)诸如脯氨酸、1，10-啡啉、三环己基膦或dppf的配位体)存在下进行。中间体33b的乌尔曼及布赫瓦尔德偶合反应可用诸如杂环基胺及杂芳基胺的多种偶合搭配物进行。中间体33b可与诸如环烷基硼酸或烯基硼酸或芳基硼酸或杂芳基硼酸、硼酸酯及有机锡试剂的偶合搭配物进行铃木及施蒂勒交叉偶合。偶合反应可视需要在碱(包括(但不限于)Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4或NaOtBu)及溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF或水或所述溶剂中的两者或三者的混合物)存在下在加热条件下进行，得到式I化合物。或者，中间体33b可在钯催化剂存在下且在溶剂(例如甲苯或THF)中在回流温度下使用六甲基二锡转化成有机锡试剂，以施蒂勒偶合与诸如环烯基卤化物、芳基卤化物、杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的合适偶合搭配物偶合(Sherer，B.等人，PCT国际申请2016/039734，2016)，得到由式I表示的化合物。中间体33b可例如在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)及碱(诸如乙酸钾)存在下在溶剂(例如二噁烷或DMSO)中在回流温度下使用双(频哪醇根基)二硼及双(新戊基二醇基)二硼转化成有机硼试剂，接着可以铃木偶合与诸如环烯基卤化物、芳基卤化物、杂芳基卤化物及三氟甲磺酸盐的合适偶合搭配物偶合，得到由式I表示的化合物。
流程14
Figure BDA0003306510260001511
流程14描述中间体40的合成，其中A为3-(5-取代的-1，2，4-噁二唑基)环。可通过在诸如DCM及DMF的溶剂及诸如Et3N或DIPEA的有机碱存在下在环境温度下在氯化铵存在下用诸如BOP或HATU的活化剂处理，使市售4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25进行酰胺合成，得到中间体34。中间体34可通过在吡啶中在0℃下用三氟乙酸酐处理或通过用POCl3及诸如咪唑的碱处理而转化成中间体35。中间体36可通过使中间体35与羟胺反应而合成；参见Hirawat，S.等人，WO 2006/110483。可在室温下在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷或DMF)中使用酰胺键偶合剂(例如CDI、BOP或EDC)使不同地取代的中间体37与中间体36偶合。随后可在高温(60℃至100℃)下使非环状中间体环化。或者，可通过使酸37与酰胺肟36在高温(60℃至100℃)下偶合来实现原位环化，得到式38的中间体。随后中间体38在碱金属氢氧化物碱下水解，可得到酸，该酸可在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)存在下在氯化或醚溶剂(诸如DCM、乙醚、1，4-二噁烷或THF)中还原，得到中间体39。中间体39可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化成中间体40。中间体40可通过流程1中所述的步骤转化成式I化合物。
流程15(图3)描述式I(a-d)化合物的合成。由式31表示的中间体(流程12中所述的合成)可进行酯化。中间体31可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与醇在碱存在下反应，产生式Ia化合物。可通过在溶剂(例如DCM或DMF)中在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下在环境温度或加热条件下在氯化铵或经取代的胺(例如烷基、环烷基、芳基及杂芳基)存在下用活化剂(例如BOP、CDI或HATU)活化酸，使中间体31进行酰胺合成，得到式Ib的酰胺。可通过在溶剂(例如DCM或DMF)中在碱(例如Et3N或DIPEA)及氯化铵存在下在环境温度下用活化剂(例如BOP、CDI或HATU)处理，使中间体31进行伯酰胺合成。由此获得的伯酰胺可i)在吡啶中在0℃下用三氟乙酸酐处理，或ii)用POCl3及咪唑处理，得到式Ic的腈。中间体31可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化。可使经活化的酸中间体与磺酰胺在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶或N-甲基吗啉)存在下在极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中在介于0℃至90℃之间的温度下反应，产生式Id的酰基磺酰胺。
流程16
Figure BDA0003306510260001531
流程16描述中间体2a的合成。中间体52可根据Singh，S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014，5，609-614)所描述的方法合成。可在醚溶剂(例如THF及1，4-二噁烷)中在介于-78℃与0℃之间变化的温度下用n-BuLi将中间体53去质子化，且接着与中间体52反应，得到中间体54。中间体54可在碱金属氢氧化物碱存在下在高温(70℃)下环化，形成中间体55。可使用多种试剂(例如NCS、Hg(ClO4)2或DDQ)实现硫缩醛脱除保护基，得到醛，醛可使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC或KMnO4)氧化成酸，且接着随后通过与碘甲烷反应而酯化，得到中间体56。随后中间体56在碱金属氢氧化物碱下水解，可得到中间体57。中间体57可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法转化成多种杂环(A)，得到中间体58的化合物。可在极性非质子溶剂(例如DMF或NMP)中在高温(120℃)下用乙酸盐(例如CsOAc或KOAc)处理中间体58，得到对应乙酸酯，随后在酸性条件(HCl)下水解，得到中间体59。中间体59可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化，得到式2a化合物。中间体2a可通过使用流程1中所述的步骤转化成式I化合物。
流程17
Figure BDA0003306510260001541
流程17描述中间体2b的替代合成。中间体52可根据Singh，S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014，5，609-614)所描述的方法合成。可在醚溶剂(例如THF或1，4-二噁烷)中在介于-78℃与0℃之间变化的温度下用碱(例如n-BuLi、s-BuLi或MeLi)处理卤化杂环60(可购得或通过本领域技术人员已知的方法获得)，且接着与酮52反应，得到中间体61。中间体61可在碱金属氢氧化物碱存在下在高温(70℃)下环化，形成中间体62。可在极性非质子溶剂(例如DMF或NMP)中在高温(120℃)下用乙酸盐(例如CsOAc或KOAc)处理中间体62，得到对应乙酸酯，随后在酸性条件(HCl)下水解，得到中间体63。中间体63可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化，得到中间体2b。中间体2b可通过使用流程1中所述的步骤转化成式I化合物。
流程18A
Figure BDA0003306510260001551
流程18A描述式I化合物的替代合成。中间体57(流程16中所述来合成)可在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)存在下还原，得到中间体64。中间体64可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化成醛65。可使用本领域技术人员可识别的多种已知方法，在诸如乙酸的酸存在下在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在室温或回流温度下将中间体1及中间体65进行还原胺化，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原亚胺，得到中间体66。可在极性非质子溶剂(例如DMF或NMP)中在高温(120℃)下用乙酸盐(例如CsOAc或KOAc)处理中间体66，得到对应乙酸酯，随后在酸性条件(HCl)下水解，得到中间体67。中间体67可通过使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC或KMnO)氧化成酸，接着使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法来合成多种杂环(A)，得到中间体68。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体68在碱存在下反应，产生式I化合物。
流程18B
Figure BDA0003306510260001561
流程18B描述式I化合物的替代合成。可使用本领域技术人员可识别的多种已知方法，在诸如乙酸的酸存在下在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在室温或回流温度下将中间体86及中间体65(如流程18A中所述)进行还原胺化，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原亚胺，得到中间体66a。可在极性非质子溶剂(例如DMF或NMP)中在高温(120℃)下用乙酸盐(例如CsOAc或KOAc)处理中间体66a，得到对应乙酸酯，随后在酸性条件(HCl)下水解，得到中间体67a。中间体67a可通过使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC或KMnO4)氧化成酸，接着使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)流程11中所述的方法来合成多种杂环(A)，得到中间体68a。中间体68a可通过遵循流程13中所述的步骤转化成式I化合物。
流程19
Figure BDA0003306510260001562
流程19描述式I化合物的替代合成。可在醚溶剂(例如Et2O或THF)中在介于-78℃与0℃之间变化的温度下用有机镁试剂处理中间体2，得到中间体70。中间体70可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(诸如戴斯-马丁高碘烷、PDC或PCC)氧化成中间体71。可在极性质子溶剂(诸如MeOH或EtOH)中在环境温度下用三乙基硅烷及氯化铟处理中间体71及中间体1，得到式72中间体。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体72在碱存在下反应，产生式I化合物。
流程20
Figure BDA0003306510260001571
Figure BDA0003306510260001581
流程20描述式I(e-g)化合物(其中『A』为酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)的合成。中间体25可经由库尔提斯重排转化成中间体73(如Shioiri，T.等人J.Am.Chem.Soc.1972，94，6203-6205中所述)。中间体73可在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)存在下还原，得到中间体74。中间体74可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化成醛75。可使用本领域技术人员可识别的多种已知方法，在诸如乙酸的酸存在下在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在室温或回流温度下将中间体1及中间体75进行还原胺化，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原亚胺，得到中间体76。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体76在碱存在下反应，产生对应酰胺。可在极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中在室温下使用三氟乙酸使酰胺中间体脱除Boc，得到中间体77。可使用本领域技术人员所公认的多种已知方法，包括(但不限于)以下方法，可使中间体77经受多种不同转变，得到式I的变化形式。
酰胺：中间体77可与经活化的酸中间体在极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶或N-甲基吗啉)存在下反应，产生式Ie的酰胺。
磺酰胺：可在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶或N-甲基吗啉)存在下在极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中在介于0℃至90℃之间的温度下用磺酰氯处理中间体77，产生式If的磺酰胺。
脲：中间体77可在碱(例如Et3N、DIPEA或吡啶)存在下在极性非质子溶剂(例如DCM或DCE)中在室温下用异氰酸酯处理，得到由式Ig表示的脲。或者，可在0℃至室温下在溶剂(例如DCM或DCE)中在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下用三光气处理来活化中间体77。接着可在室温下在溶剂(例如DCM或DCE)中在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下用经取代的烷基胺、芳基胺或杂芳基胺处理经活化的中间体3，得到由式Ig表示的脲。
氨基甲酸酯：可在0℃至室温下在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE或THF)中在碱(例如Et3N、DIPEA或吡啶)存在下用氯甲酸酯处理中间体77，得到由式Ih表示的氨基甲酸酯。
流程21
Figure BDA0003306510260001591
流程21描述中间体82的合成，其中A为3-(5-取代的-1，2，4-噁二唑基)环。中间体30a(如流程12中所述来合成)可在碱金属氢氧化物碱下水解，得到中间体78。可通过在极性非质子溶剂(例如DCM或DMF)中在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下在环境温度下在氯化铵存在下用活化剂(例如BOP、CDI或HATU)活化酸，使中间体78进行伯酰胺合成，得到中间体79。中间体79可使用本领域技术人员所公认的多种方法转化成中间体80，所述方法包括(但不限于)用试剂(例如POCl3、SOCl2或TFAA)及碱(例如咪唑、Et3N及DIPEA)处理。中间体81可通过使中间体80与羟胺反应而合成；参见Hirawat，S.等人，WO 2006/110483。中间体37可自商业来源获得或可通过本领域技术人员容易识别的已知方法合成。可在室温下在极性非质子溶剂(例如THF、1，4-二噁烷或DMF)中使用酰胺键偶合剂(例如CDI、BOP或EDC)使中间体37与中间体81偶合。随后可在高温(60℃至100℃)下使非环状中间体环化。或者，可通过使中间体37与中间体81在高温(60℃至100℃)下偶合来实现原位环化，得到噁二唑82。中间体82可经由如流程13中所述的依序酰胺合成及偶合而转化成式I化合物。
流程22
Figure BDA0003306510260001601
流程22描述式I化合物(其中『A』为芳基)的合成。可在加热条件下在作为溶剂的二溴甲烷中在氧化汞存在下使市售4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25与溴进行溴化反应，得到中间体90(如Owen等人PCT国际申请2014113485，2014所描述)。可在Piyasena等人PCT国际申请2015005901，2015描述的条件下在苯中在AlCl3存在下将中间体90转化成中间体91。可在室温下在CHCl3中在三氟乙酸银及溴存在下使中间体91溴化，得到中间体92(由Piyasena等人PCT国际申请2015005901，2015)描述。中间体92可在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)存在下还原，得到中间体93。中间体93可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化成醛94。可使用本领域技术人员可识别的多种已知方法，在诸如乙酸的酸存在下在合适极性质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在室温或回流温度下将中间体1及中间体94进行还原胺化，接着用还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原亚胺，得到中间体95。中间体4可在介于-30℃至0℃之间的温度下于极性非质子溶剂(例如DCM或THF)中使用本领域技术人员可识别的多种试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)进行活化以酰化。可使经活化的酸中间体与中间体95在碱存在下反应，产生中间体96。中间体96可在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2)及需要时适当配位体(包括(但不限于)诸如三环己基膦或dppf的配位体)存在下进行多种金属催化反应(包括(但不限于)诸如乌尔曼、铃木、布赫瓦尔德及施蒂勒偶合的反应)。中间体96的乌尔曼及布赫瓦尔德偶合反应可用诸如烷基胺、芳基胺、杂芳基胺、硫醇及醇的多种偶合搭配物进行。中间体96的铃木或施蒂勒偶合反应可用诸如烯基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸、硼酸酯及有机锡试剂的多种偶合搭配物进行。偶合反应可在需要时在碱(包括(但不限于)Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4或NaOtBu)及溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF或水或所述溶剂中的两者或三者的混合物)存在下在加热条件下进行，得到式I化合物。
流程23
Figure BDA0003306510260001621
流程23描述中间体99的合成。如流程22中所述，市售4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25可进行溴化，接着在经适合取代的芳烃存在下进行弗瑞德-克来福特芳基化，得到中间体97。或者，中间体97可经由去羧性根岸(Negishi)或铃木型交叉偶合反应来合成。中间体25可活化为N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯或N-羟基苯并三唑酯、氧化还原活性酯，且可在金属催化剂(例如Fe(acac)3、FeCl3或NiCl2·乙二醇二甲醚)存在下用不同地取代的芳基的有机锌或有机硼酸或格林纳试剂(Grignard reagent)处理，如Torriyama，F.等人J.Am.Chem.Soc.2016，138，11132-11135及其中所引用的参考文献所描述，得到中间体97。中间体97可在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H或NaBH4)存在下还原，得到中间体98。中间体98可通过本领域技术人员所公认的方法使用氧化条件(例如戴斯-马丁高碘烷、斯温氧化条件、PDC或PCC)氧化成醛99。中间体99可通过使用流程1中描述的步骤转化成式I化合物(其中『A』为芳基)。
涉及基团『Q』及『A』的安装的步骤顺序可根据需要在流程中可互换地进行。
实施例1
N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)异丁酰胺
Figure BDA0003306510260001631
步骤A.中间体1A.制备3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0003306510260001632
向3-硝基苯甲酸(1g，5.98mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(E)-N′-羟基乙脒(0.887g，11.97mmol)(市售)、BOP(2.65g，5.98mmol)，接着添加TEA(2.502mL，17.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着加热至100℃且搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中且用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，获得粗物质，其通过急骤层析法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)来纯化。将含有化合物的溶离份减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.3g，1.389mmol，23％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.50-8.54(m，2H)，7.94(t，J＝8.00Hz，1H)，2.47(s，3H)。
步骤B.中间体1B.制备3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001633
向中间体1A(0.15g，0.731mmol)于乙醇(5mL)及水(0.2mL)中的溶液中添加氯化锡(II)(0.693g，3.66mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩，获得粗物质。使粗物质溶于EtOAc(30mL)中且用10％NaHCO3水溶液(10mL)及盐水溶液(25mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.13g，0.705mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.15(m，3H)，6.83(ddd，J＝7.8，2.3，1.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，2.39(s，3H)。MS(ESI)176(M+H)。
步骤C.中间体1C.制备4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001641
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)于CH2Br2(10mL)中的溶液中添加红色氧化汞(1.735g，8.01mmol)且加热至80℃。向以上反应混合物逐滴添加溴(0.364mL，7.07mmol)且将反应混合物搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，过滤且将固体用二溴甲烷洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1g，4.05mmol，86％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.56(s，3H)，2.25-2.15(m，6H)，1.94-1.85(m，6H)。
步骤D.中间体1D.制备4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001642
在氮气下将氯化铝(2.70g，20.23mmol)转移至2颈50mL圆底烧瓶且冷却至-10℃。将苯(12.72mL，142mmol)添加至反应烧瓶且将所得混合物搅拌5分钟。接着在-10℃下将中间体1C(1g，4.05mmol)于苯(12.72mL，142mmol)中的溶液添加至反应混合物且使反应混合物升温至室温且搅拌12小时。将反应混合物倾倒至碎冰中且分离各层。有机相经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(0.82g，2.097mmol，52％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.34-7.30(m，4H)，7.21(dt，J＝5.8，2.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.99-1.84(m，12H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤E.中间体1E.制备4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001643
在氮气气氛下在室温下将中间体1D(0.8g，3.27mmol)转移至2颈50mL圆底烧瓶且添加CHCl3(20mL)。向搅拌的反应混合物添加三氟乙酸银(0.868g，3.93mmol)且搅拌5分钟。将Br2(0.169mL，3.27mmol)于CHCl3(40mL)中的溶液添加至反应混合物且将反应在室温下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤且将硅藻土垫用CHCl3(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩且将固体用正己烷湿磨，得到标题化合物(0.74g，1.580mmol，48％产率)。MS(ESI)323(M+H)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.99-1.78(m，12H)。
步骤F.中间体1F.制备4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001651
将搅拌的中间体1E(500mg，1.547mmol)、环丙基硼酸(199mg，2.320mmol)及磷酸三钾(985mg，4.64mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的悬浮液脱气且用氩气回填10分钟。向此混合物添加乙酸钯(II)(34.7mg，0.155mmol)及三环己基膦(87mg，0.309mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温且接着倾倒至冷水中。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥。减压移除溶剂且粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-20％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(330mg，0.580mmol，38％产率)。MS(ESI)285(M+H)。
步骤G.中间体1G.制备(4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260001652
在氮气气氛下将中间体1F(330mg，1.160mmol)装入2颈圆底烧瓶中且添加THF(10mL)。溶液冷却至-78℃且接着添加DIBAL-H(2.3mL，2.321mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液中。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥。减压移除溶剂且粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-20％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(250mg，0.975mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，4.34(d，J＝5.5Hz，1H)，3.07(d，J＝5.4Hz，2H)，1.91-1.79(m，1H)，1.78-1.64(m，6H)，1.49-1.36(m，6H)，0.89(dd，J＝2.2，8.4Hz，2H)，0.65-0.51(m，2H)。
步骤H.中间体1H.制备4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260001661
在0℃下向搅拌的中间体1G(260mg，1.014mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(516mg，1.217mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经硅藻土过滤且将滤液减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-20％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(200mg，0.786mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.61-9.42(m，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，1.91-1.83(m，7H)，1.81-1.73(m，6H)，0.95-0.91(m，2H)，0.67(dd，J＝1.6，5.0Hz，2H)。
步骤I.中间体1I.制备N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001662
向搅拌的中间体1B(34.4mg，0.197mmol)及中间体1H(50mg，0.197mmol)于MeOH中的溶液中AcOH(5.63μl，0.098mmol)，接着添加
Figure BDA0003306510260001663
分子筛(5mg)。将反应混合物加热至60℃且搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃且添加氰基硼氢化钠(37.1mg，0.590mmol)且搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩且使残余物溶于EtOAc(10mL)中。将EtOAc溶液倾倒至冷水(5mL)中且将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物通过管柱层析法(4g二氧化硅滤筒，己烷中0-30％EtOAC梯度作为溶离剂)来纯化，得到标题化合物(45mg，0.074mmol，38％产率)。MS(ESI)414(M-H)。
步骤J.实施例1.制备N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)异丁酰胺
向中间体1I(15mg，0.036mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.020mL，0.145mmol)且将所得混合物搅拌5分钟。将异丁酰氯(7.73mg，0.073mmol)添加至以上反应混合物且在室温下继续搅拌2小时。浓缩反应混合物且粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5μm粒子；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：25分钟内40-80％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(4.9mg，10.1μmol，28％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，2H)，7.82-7.63(m，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，2H)，3.64(br.s.，2H)，2.44(s，3H)，1.91-1.75(m，1H)，1.73-1.55(m，6H)，1.49-1.30(m，6H)，1.02-0.76(m，9H)，0.64-0.47(m，2H)。FXR EC50(nM)1826；MS(ESI)484(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例1的合成所述的方法，通过改用中间体1I及相应酸氯化物替换来合成。
Figure BDA0003306510260001671
实施例3
N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001672
步骤A.中间体3A.制备4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001681
向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g，9.42mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(E)-N′-羟基乙脒(1.396g，18.85mmol)、BOP(4.17g，9.42mmol)，接着添加TEA(3.94mL，28.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，且接着加热至110℃隔夜。反应混合物冷却至室温且倾倒至水中。将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g硅胶，0-30％EtOAc/PE)来纯化。将含有所需产物的溶离份合并在一起且减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g，2.277mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.60(s，3H)，2.29(s，3H)，1.95-1.86(m，6H)，1.86-1.78(m，6H)。
步骤B.中间体3B.制备(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260001682
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法通过适当时替换中间体3A来合成。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，4g二氧化硅，0-30％EtOAc/石油醚)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需产物(0.58g，2.348mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(br.s.，1H)，3.08(s，2H)，2.29(s，3H)，1.90-1.80(m，6H)，1.50-1.40(m，6H)。
步骤C.中间体3C.制备4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260001683
在氮气气氛下在0℃下向中间体3B(0.58g，2.61mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.213g，5.22mmol)且在0℃下搅拌1小时。反应混合物经硅藻土床过滤且将滤液用10％碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩，获得粗产物，其通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g硅胶，0-20％EtOAc/PE)来纯化。将含有所需产物的溶离份合并在一起且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.46g，1.984mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，2.30(s，H)，1.96-1.84(m，6H)，1.73-1.66(m，6H)。
步骤D.中间体3D.制备3-乙基-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0003306510260001691
在0℃下向搅拌的(E)-N′-羟基丙脒(0.522g，5.93mmol)及DIPEA(1.882mL，10.78mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3-硝基苯甲酰氯(1g，5.39mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩且使粗物质溶于EtOAc中。将有机溶液先后用水及盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。以上所得的残余物于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气下添加1M TBAF的THF溶液(5.06mL，5.06mmol)中的溶液且将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g硅胶，0-15％EtOAc/PE)来纯化。将含有所需化合物的溶离份合并在一起且减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.8g，3.47mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78-8.74(m，1H)，8.57-8.50(m，2H)，7.98-7.91(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，1.37-1.28(m，3H)。
步骤E.中间体3E.制备3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001692
在室温下向中间体3D(1g，4.56mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)(2.60g，13.69mmol)。将反应混合物在90℃下加热且搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。使残余物溶于EtOAc中且先后用10％NaHCO3水溶液及盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.6g，2.85mmol，63％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.17(m，2H)，6.88-6.80(m，1H)，5.53(s，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ESI)190(M+H)。
步骤F.中间体3F.制备3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260001701
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法通过适当时替换中间体3E及中间体3C来合成：(0.13g，0.297mmol，52％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.24(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，6.92(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，5.99(t，J＝5.5Hz，1H)，2.89(d，J＝5.9Hz，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.95-1.85(m，6H)，1.65-1.55(m，6H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI)394(M+H)。
步骤G.实施例3：制备N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向中间体3F(20mg，0.051mmol)及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(6.61mg，0.051mmol)(如Organic&Biomolecular Chemistry，2015，13，11597-11601中所述来合成)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.012mL，0.152mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加POCl3(9.47μL，0.102mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，先后用10％碳酸氢钠水溶液及盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗物质通过制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5μm粒子；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：25分钟内10-45％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min)来纯化。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(20mg，0.040mmol，78％产率)(40mg，0.079mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.08(m，1H)，8.06(t，J＝1.6Hz，1H)，7.79-7.67(m，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.89(br.s.，6H)，1.85-1.73(m，6H)，1.53-1.37(m，6H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)。FXR EC50(nM)346；MS(ESI)506(M+H)。
实施例4
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001711
步骤A.中间体4A.制备4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001712
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过改用4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸及(Z)-N′-羟基环丙烷甲脒(市售)替换来合成。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g硅胶，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(490mg，1.667mmol，71％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤B.中间体4B.制备(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260001713
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体4A替换来合成：(500mg，1.087mmol，61％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤C.中间体4C.制备4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260001721
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体4B替换来合成：(350mg，1.421mmol，71％产率)。MS(ESI)247(M+H)。
步骤D.中间体4D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001722
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体3E及中间体4C替换来合成：(40mg，0.086mmol，42％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.22(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.91(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，5.95(t，J＝6.0Hz，1H)，2.87(d，J＝6.0Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.92-1.80(m，6H)，1.63-1.52(m，6H)，1.28(t，J＝8.00Hz，3H)，1.07-0.98(m，2H)，0.88-0.82(m，2H)。MS(ESI)420(M+H)。
步骤E.实施例4.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体4D及相应酸替换来合成：(17mg，0.031mmol，64.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-7.94(m，2H)，7.81-7.57(m，2H)，6.23-5.68(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.16-2.96(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.30(br.s.，1H)，2.16-1.95(m，2H)，1.82-1.58(m，9H)，1.41(d，J＝7.1Hz，6H)，1.31(td，J＝7.6，0.7Hz，3H)，1.09-0.93(m，2H)，0.91-0.69(m，2H)。FXR EC50(nM)322.MS(ESI)552(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体4D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260001731
实施例7
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001732
步骤A.中间体7A.制备5-(3-硝基苯基)噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003306510260001733
向搅拌的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(5.0g，20.49mmol)及噻唑啶-2，4-二酮(2.78g，23.77mmol)于DMF(22mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.96g，28.7mmol)且在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒至冰冷水中(200mL)。过滤溶液，将固体用水(100mL)洗涤且在高真空下干燥。使所得固体溶于水(45mL)及THF(45mL)中且将氢氧化锂单水合物(3.44g，82mmol)添加至其中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将所得反应混合物倾倒至含乙酸(4.69mL，82mmol)的冰水(200mL)中，过滤溶液且将固体用水(50mL)洗涤且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.2g，10.67mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(br.s，1H)，8.29(t，J＝2.0Hz，1H)，8.13-8.09(m，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74-7.69(m，1H)。MS(ESI)205(M-H)。
步骤B.中间体7B.制备2-氯-5-(3-硝基苯基)噁唑
Figure BDA0003306510260001741
向搅拌的中间体7A(1.0g，4.85mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加氯化四乙基铵(1.929g，11.64mmol)及N，N′-二乙基苯胺(0.724g，4.85mmol)。接着，逐滴添加氧氯化磷(4.61g，30.1mmol)，且接着回流隔夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗物质。将该物质添加至碎冰且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层先后用水(50mL)及饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(220mg，0.980mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(t，J＝2.0Hz，1H)，8.25(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.08(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)。MS(ESI)226(M+H)。
步骤C.中间体7C.制备2-乙氧基-5-(3-硝基苯基)噁唑
Figure BDA0003306510260001742
向冷却(0-5℃)及搅拌的乙醇钠(144mg，0.445mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中逐滴添加中间体7B(100mg，0.445mmol)于THF(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水(1mL)淬灭且减压浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)及盐水溶液(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，0.342mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(t，J＝2.0Hz，1H)，8.16-8.09(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤D.中间体7D.制备3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001751
使中间体7C(80mg，0.342mmol)溶于乙醇(0.8mL)、THF(0.4mL)及水(0.2mL)的混合物中。向搅拌的反应混合物添加锌(335mg，5.12mmol)，接着添加氯化铵(274mg，5.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(2mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层先后用水(5mL)及盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(60mg，0.294mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(s，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77-6.69(m，2H)，6.50(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤E.中间体7E.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001752
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体7D及中间体4C替换来合成：(50mg，0.115mmol，59％产率)，呈棕色蜡状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H)，6.80-6.74(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝9.8Hz，1H)，5.61(t，J＝6.0Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84(d，J＝6.1Hz，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.91-1.77(m，6H)，1.62-1.51(m，6H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07-0.98(m，2H)，0.89-0.81(m，2H)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤F.实施例7：制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体7E及相应酸替换来合成：(12.8mg，0.023mmol，25.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.54(m，3H)，7.54-7.43(m，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，3.57(d，J＝5.1Hz，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.87(br.s.，6H)，1.82-1.67(m，6H)，1.51-1.30(m，9H)，1.07-0.96(m，2H)，0.92-0.79(m，2H)。FXR EC50(nM)22。MS(ESI)547(M+H)。
实施例8
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001761
步骤A.中间体8A.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001762
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲酸及(Z)-N′-羟基环丙烷甲脒替换来合成：(2.3g，10.40mmol，71％产率)，呈固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.21(m，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.95(t，J＝6.0Hz，1H)，2.86(d，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.12(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.91-1.81(m，6H)，1.62-1.52(m，6H)，1.13-1.06(m，2H)，1.06-0.99(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)，MS(ESI)432(M+H)。
步骤B.中间体8B.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260001771
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体4C替换来合成：(100mg，0.232mmol，57％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.21(m，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.95(t，J＝6.0Hz，1H)，2.86(d，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.12(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.91-1.81(m，6H)，1.62-1.52(m，6H)，1.13-1.06(m，2H)，1.06-0.99(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。MS(ESI)432(M+H)。
步骤C.实施例8：制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体8B及相应酸替换来合成：(15mg，0.028mmol，59.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.81-7.64(m，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.30-2.15(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.82-1.69(m，6H)，1.54-1.31(m，6H)，1.14(dd，J＝8.4，2.6Hz，2H)，1.08-0.92(m，4H)，0.88-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)137。MS(ESI)544(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过改用中间体8B及相应酸替换来合成。
Figure BDA0003306510260001781
实施例12
2-(3-(3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001782
步骤A.中间体12A.制备(Z)-3-羟基-2-((3-硝基亚苄基)氨基)丙酸乙酯
Figure BDA0003306510260001791
在室温下向搅拌的L-丝氨酸乙基酯盐酸盐(2.81g，16.54mmol)于THF(160mL)中的溶液中添加Et3N(4.61mL，33.1mmol)、硫酸镁(1.991g，16.54mmol)及3-硝基苯甲醛(2.5g，16.54mmol)(市售)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土过滤且将残余物用MTBE(10mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.5g，8.28mmol，50％产率)，其未经进一步纯化原样用于下一步。MS(ESI)265(M-H)。
步骤B.中间体12B.制备2-(3-硝基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001792
在0℃下向搅拌的中间体12A(5g，18.78mmol)于DCM(160mL)中的溶液中添加溴三氯甲烷(5.58mL，56.3mmol)及DBU(8.49mL，56.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倾倒至冷水中且水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，120g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(3g，11.33mmol，60％产率)。MS(ESI)263(M+H)。
步骤C.中间体12C.制备2-(3-氨基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001793
在周围氢气气氛下向搅拌的中间体12B(1g，3.81mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加10％Pd/碳(0.203g，1.907mmol)且在室温下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且将残余物用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯溶液减压浓缩，得到标题化合物(800mg，3.31mmol，87％产率)。MS(ESI)233(M+H)。
步骤D.中间体12D.制备2-(3-(((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001801
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体12C及中间体3C替换来合成：(40mg，0.092mmol，27％产率)。MS(ESI)437(M+H)。
步骤E.实施例12.制备2-(3-(3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体12D及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(3.5mg，6.38μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.71-7.61(m，2H)，4.35(q，J＝7.3Hz，2H)，3.65(br.s.，1H)，3.59(br.s.，1H)，2.28(s，3H)，1.89(br.s.，6H)，1.85-1.73(m，6H)，1.46(d，J＝8.1Hz，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；FXR EC50(nM)1714；MS(ESI)549(M+H)。
实施例13
2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001802
步骤A.中间体13A.制备2-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001803
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体12C及中间体4C替换来合成：(550mg，1.153mmol，54％产率)。MS(ESI)463(M+H)。
步骤B.实施例13.制备2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体13A及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(13.9mg，0.24mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.60(m，2H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.64(br.s.，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.82-1.67(m，6H)，1.53-1.36(m，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08-0.97(m，2H)，0.88-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)512；MS(ESI)575(M+H)。
实施例14
N-(3-(4-(氯甲基)噁唑-2-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001811
步骤A.中间体14A.制备(2-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260001812
向冷却在-78℃下的搅拌的中间体13A(100mg，0.216mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DIBAL-H(0.432mL，0.432mmol)且搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(60mg，0.110mmol，51％产率)。MS(ESI)421(M+H)。
步骤B.实施例14.制备N-(3-(4-(氯甲基)噁唑-2-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在室温下向搅拌的中间体14A(40mg，0.095mmol)及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(12.38mg，0.095mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.046mL，0.571mmol)及POCl3(0.027mL，0.285mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时且在减压下移除溶剂。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-70％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(5.6mg，10.03μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.70-7.57(m，2H)，4.78(s，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.58(br.s.，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.82-1.70(m，6H)，1.50-1.34(m，6H)，1.06-0.96(m，2H)，0.87-0.79(m，2H)；FXR EC50(nM)166；MS(ESI)551(M+H)。
实施例15
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001821
步骤A.中间体15A.制备2-(2-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260001831
在0℃下向搅拌的中间体13A(50mg，0.108mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(0.108mL，0.324mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(30mg，0.067mmol，62％产率)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤B.实施例15.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体15A及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(3.0mg，5.14μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.95(m，2H)，7.86(s，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，5.15(s，1H)，3.75-3.48(m，2H)，2.07-2.01(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.82-1.65(m，6H)，1.53-1.34(m，12H)，1.06-0.97(m，2H)，0.88-0.78(m，2H)；FXR EC50(nM)88；MS(ESI)561(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体15A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260001841
Figure BDA0003306510260001851
实施例20
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0003306510260001852
步骤A.中间体20A.制备2-环丙基-5-(3-硝基苯基)噁唑
Figure BDA0003306510260001853
向搅拌的(二乙酰氧基碘)苯(1170mg，3.63mmol)于环丙烷甲腈(50mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(2045mg，13.62mmol)且在室温下搅拌20分钟。向反应混合物添加1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，3.03mmol)且回流2小时。将反应混合物减压浓缩且将所得残余物用DCM(100mL)稀释且用10％盐水溶液(5×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-40％EtOAc/PE)来纯化，得到呈橙红色液体状的标题化合物(800mg，0.556mmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(t，J＝2.0Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.81-7.70(m，2H)，1.93(dd，J＝7.8，6.8Hz，1H)，1.16-1.01(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)。MS(ESI)231(M+H)。
步骤B.中间体20B.制备3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001854
使中间体20A(300mg，1.303mmol)溶于乙醇(8mL)、THF(2mL)及水(4mL)的混合物中。向搅拌的反应混合物添加锌(1278mg，19.55mmol)，接着添加氯化铵(1046mg，19.55mmol)且将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且使残余物悬浮于水(10mL)及EtOAc(10mL)中。分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(220mg，1.099mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(s，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.77(m，2H)，6.52(dt，J＝8.0，1.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.11-1.02(m，2H)，1.02-0.93(m，2H)。MS(ESI)201(M+H)。
步骤C.中间体20C.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001861
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体20B及中间体4C替换来合成：(220mg，0.511mmol，68％产率)，呈棕色蜡状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(s，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.62(t，J＝5.8Hz，1H)，2.85(d，J＝6.0Hz，2H)，2.19-2.10(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.92-1.79(m，6H)，1.64-1.53(m，6H)，1.11-0.94(m，6H)，0.88-0.83(m，2H)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤D.实施例20.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体20C及相应酸替换来合成：(11.5mg，0.022mmol，47.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.54(m，3H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.09(d，J＝7.6Hz，1H)，2.22-1.98(m，4H)，1.82-1.71(m，6H)，1.64(m，4H)，1.46-1.34(m，6H)，1.12-0.94(m，6H)，0.87-0.78(m，2H)。FXR EC50(nM)138；MS(ESI)513(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体20C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260001871
Figure BDA0003306510260001881
实施例25
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001882
步骤A.中间体25A.制备3-(3-硝基苯基)异噁唑-5(4H)-酮
Figure BDA0003306510260001883
向搅拌的3-(3-硝基苯基)-3-氧代基丙酸甲酯(1.0g，4.48mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中添加含盐酸羟胺(0.342g，4.93mmol)的水(8mL)且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将所得残余物用水(50mL)稀释，且接着过滤。将固体用水(50mL)洗涤且在减压下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，3.88mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.50(m，1H)，8.35(br.s.，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88-7.78(m，1H)，5.93(br.s.，1H)，4.44(br.s.，1H)。MS(ESI)207(M+H)。
步骤B.中间体25B.制备5-氯-3-(3-硝基苯基)异噁唑
Figure BDA0003306510260001884
向搅拌的中间体25A(0.8g，3.88mmol)于POCl3(2.170ml，23.28mmol)中的溶液中添加TEA(0.595ml，4.27mmol)且在120℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且将所得残余物添加至碎冰且接着用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层先后用水(20mL)及饱和盐水水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质使用急骤管柱层析法(Combiflash，12g硅胶，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，0.579mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(t，J＝2.0Hz，1H)，8.41(ddd，J＝8.3，2.3，1.0Hz，1H)，8.34(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)。MS(ESI)242(M+H)。
步骤C.中间体25C.制备5-乙氧基-3-(3-硝基苯基)异噁唑
Figure BDA0003306510260001891
向冷却(0-5℃)及搅拌的乙醇钠(151mg，2.226mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加中间体25B(500mg，2.226mmol)于THF(5mL)中的溶液且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水(1mL)淬灭且减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5mL)稀释，先后用水(5mL)及盐水溶液(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，1.921mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(t，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.0Hz，1H)，8.30-8.23(m，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤D.中间体25D.制备3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001892
使中间体25C(450mg，1.921mmol)溶于乙醇(4mL)、THF(1mL)及水(2mL)的混合物中。向搅拌的反应混合物添加锌(1884mg，28.8mmol)，接着添加氯化铵(1542mg，28.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物经硅藻土垫过滤且将硅藻土垫用甲醇(5mL)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，获得残余物，将其在乙酸乙酯(10mL)中稀释。将随后溶液先后用水(2×5mL)及盐水溶液(10mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈棕色蜡状的标题化合物(220mg，1.077mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.07(m，1H)，7.00(t，J＝2.0Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.69-6.62(m，1H)，5.96(s，1H)，5.25(s，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤E.中间体25E.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001901
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体25D及中间体4C替换来合成：(200mg，0.460mmol，63％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)435(M+H)。
步骤F.实施例25.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体25E及相应酸替换来合成：(2.1mg，3.84μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.09-1.96(m，1H)，1.86(s，6H)，1.81-1.67(m，6H)，1.52-1.36(m，9H)，1.08-0.97(m，2H)，0.88-0.76(m，2H)。FXR EC50(nM)＝87；MS(ESI)547(M+H)。
实施例26
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001902
步骤A.中间体26A.制备5-(3-硝基苯基)-2-丙基噁唑
Figure BDA0003306510260001903
向搅拌的(二乙酰氧基碘)苯(2.340g，7.27mmol)于丁腈(10mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(4.09g，27.2mmol)且将反应混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物添加1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(1.0g，6.06mmol)且使反应混合物回流2小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用DCM(100mL)稀释。随后将有机溶液用10％盐水水溶液(3×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE，梯度溶离)来纯化，得到呈棕色液体状的标题化合物(300mg，1.292mmol，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.59-8.53(m，1H)，8.24-8.11(m，2H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.70(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)233(M+H)。
步骤B.中间体26B.制备3-(2-丙基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001911
使中间体26A(300mg，1.292mmol)溶于乙醇(8mL)，THF(2mL)，及水(4mL)的混合物中。向搅拌的反应混合物添加锌(1267mg，19.38mmol)，接着添加氯化铵(1036mg，19.38mmol)且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(220mg，1.088mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.09-6.97(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)，6.52-6.46(m，1H)，5.12(s，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，1.74(q，J＝7.4Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)203(M+H)。
步骤C.中间体26C.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-丙基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260001912
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体26B及中间体4C替换来合成：(140mg，0.324mmol，66％产率)，呈棕色蜡状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.53(t，J＝6.0Hz，1H)，2.85(d，J＝5.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.92-1.82(m，6H)，1.80-1.69(m，2H)，1.63-1.54(m，6H)，1.07-1.00(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，0.89-0.83(m，2H)。MS(ESI)433(M+H)。
步骤D.实施例26.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体26C及相应酸替换来合成：(8.2mg，0.015mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.1Hz，1H)，3.59(br.s.，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.87(s，6H)，1.82-1.69(m，8H)，1.52-1.35(m，6H)，1.04-0.92(m，5H)，0.87-0.79(m，2H)。FXR EC50(nM)＝72；MS(ESI)545(M+H)。
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体26C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260001921
Figure BDA0003306510260001931
实施例29
4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001932
步骤A.中间体29A.制备4-(3-硝基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001933
在室温下向搅拌的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(1.5g，6.15mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加硫代草氨酸乙酯(0.818g，6.15mmol)且将反应混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物且使残余物悬浮于冷水中。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(1.2g，4.23mmol，69％产率)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤B.中间体29B.制备4-(3-氨基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001934
在0℃下向搅拌的中间体29A(500mg，1.797mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1338mg，5.93mmol)及浓HCl(1.8mL，59.2mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物且添加冷水。将水溶液用10％碳酸氢钠水溶液碱化且水层用EtOAc(2×70mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(250mg，0.886mmol，49％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤C.中间体29C.制备4-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260001941
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体29B及中间体4C替换来合成：(Combiflash，12g硅胶，0-30％EtOAc/PE)，得到标题化合物(240mg，0.466mmol，58％产率)。MS(ESI)479(M+H)。
步骤D.实施例29.制备4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体29C及相应酸替换来合成：(15mg，0.025mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(br.s.，1H)，3.57(br.s.，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.83-1.70(m，6H)，1.46(d，J＝8.1Hz，6H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09-0.95(m，2H)，0.91-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)1094；MS(ESI)591(M+H)。
实施例30
N-(3-(2-(氯甲基)噻唑-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001942
步骤A.中间体30A.制备(4-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噻唑-2-基)甲醇
Figure BDA0003306510260001951
向冷却在-78℃下的搅拌的中间体29C(110mg，0.230mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DIBAL-H(0.460mL，0.460mmol)且搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液及EtOAc(50mL)的两相混合物中且分离各层。将水层进一步用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(70mg，0.151mmol，66％产率)。MS(ESI)437(M+H)。
步骤B.实施例30.制备N-(3-(2-(氯甲基)噻唑-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在室温下向搅拌的中间体30A(40mg，0.092mmol)及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(11.92mg，0.092mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.044mL，0.550mmol)及POCl3(0.026mL，0.275mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压移除溶剂且粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-70％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(9.4mg，0.016mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.57(br.s.，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.82-1.69(m，6H)，1.46(d，J＝7.8Hz，6H)，1.07-0.96(m，2H)，0.88-0.78(m，2H)；FXR EC50(nM)112；MS(ESI)567(M+H)。
实施例31
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001961
步骤A.中间体31A.制备2-(4-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260001962
向冷却至0℃的搅拌的中间体29C(60mg，0.125mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(0.251mL，0.752mmol)且将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(40mg，0.067mmol，54％产率)。MS(ESI)465(M+H)。
步骤B.实施例64.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体31A及相应酸替换来合成：(7.2mg，0.012mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.60(br.s.，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.82-1.68(m，6H)，1.58(s，6H)，1.50-1.35(m，6H)，1.05-0.96(m，2H)，0.87-0.78(m，2H)；FXR EC50(nM)260；MS(ESI)577(M+H)。
实施例32
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001971
步骤A.中间体32A1及32A2.制备4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯及4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260001972
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g，9.42mmol)及2-甲基吡啶(1.053g，11.31mmol)于DCM(60mL)及水(60mL)中的溶液中添加硝酸银(0.320g，1.885mmol)，接着添加过硫酸钾(2.55g，9.42mmol)且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释且将有机层用水(2×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到中间体66A1(200mg，0.771mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.54(m，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.43(s，3H)，1.90-1.77(m，12H)。MS(ESI)260(M+H)及中间体32A2(650mg，2.506mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.43(s，3H)，1.87-1.73(m，12H)。MS(ESI)260(M+H)。
步骤B.中间体32B1及32B2.制备4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛及(4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260001981
使搅拌的中间体32A2(650mg，2.506mmol)于DCM(20mL)中的溶液冷却至-78℃。添加含DIBAL-H的庚烷(5.22mL，6.27mmol)且将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭且搅拌2小时。分离DCM层且水层用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法来纯化，得到中间体32B1(110mg，0.480mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15-7.12(m，1H)，2.43(s，3H)，1.83-1.77(m，6H)，1.73-1.66(m，6H)。MS(ESI)230(M+H)及中间体32B2(250mg，1.081mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.11(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，4.39(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.79-1.68(m，6H)，1.51-1.39(m，6H)。MS(ESI)232(M+H)。
步骤C.中间体32C.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260001982
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体32B1替换来合成：(70mg，0.169mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.19(s，1H)，7.17-7.11(m，2H)，6.93-6.88(m，1H)，6.00-5.95(m，1H)，2.87(d，J＝5.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.22-2.16(m，1H)，1.77(m，6H)，1.64-1.56(m，6H)，1.14-1.08(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)。MS(ESI)415(M+H)。
步骤D.实施例32.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体32C及相应酸替换来合成：(8mg，0.0151mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(dt，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.99(t，J＝1.6Hz，1H)，7.78-7.63(m，2H)，7.12(s，1H)，7.05(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.26-2.15(m，1H)，1.99-1.75(m，6H)，1.73-1.54(m，6H)，1.50-1.31(m，6H)，1.07-0.91(m，4H)。2个质子隐藏在水分峰下。FXR EC50(nM)＝756；MS(ESI)527(M+H)。
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体32C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260001991
实施例34
3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260001992
步骤A.中间体34A.制备5-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑
Figure BDA0003306510260002001
向搅拌的(二乙酰氧基碘)苯(1170mg，3.63mmol)于噁烷-4-甲腈(10mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(2045mg，13.62mmol)且在室温下搅拌20分钟。向反应混合物添加1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，3.03mmol)且使反应混合物回流2小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用DCM(100mL)稀释且用10％盐水水溶液(3×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-60％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色蜡状的标题化合物(200mg，0.729mmol，24％产率)。MS(ESI)275(M+H)。
步骤B.中间体34B.制备3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002002
使中间体34A(200mg，0.729mmol)溶于乙醇(4mL)、THF(2mL)及水(1mL)的混合物中。向搅拌的反应混合物添加锌(715mg，10.94mmol)，接着添加氯化铵(585mg，10.94mmol)且在室温下搅拌隔夜。反应混合物经硅藻土过滤且将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层先后用水(20mL)、10％碳酸氢钠水溶液(20mL)及盐水溶液(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-70％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色蜡状的标题化合物(100mg，0.409mmol，56％产率)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体34C.制备N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002003
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体34B及中间体3C替换来合成：(40mg，0.089mmol，44％产率)呈棕色蜡状的。MS(ESI)449(M+H)。
步骤D.实施例34.制备3-氟-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体34C及相应酸替换来合成：(6.4mg，0.011mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，3.95-3.88(m，2H)，3.66(d，J＝13.9Hz，1H)，3.49(td，J＝11.3，2.1Hz，2H)，3.23-3.14(m，2H)，2.28(s，3H)，1.99(d，J＝11.2Hz，2H)，1.88(m，6H)，1.85-1.74(m，8H)，1.46(m，6H)；FXR EC50(nM)＝1523；MS(ESI)561(M+H)。
实施例35
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002011
步骤A.中间体35A.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002012
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体34B及中间体4C替换来合成：(60mg，0.126mmol，62％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)475(M+H)。
步骤B.实施例35.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体35A及相应酸替换来合成：(4.2mg，7.16μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91(d，J＝11.0Hz，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.55-3.44(m，3H)，3.23-3.15(m，1H)，2.09-1.96(m，3H)，1.88(m，6H)，1.82-1.72(m，8H)，1.44(m，6H)，1.05-0.98(m，2H)，0.87-0.80(m，2H)；FXR EC50(nM)＝251；MS(ESI)587(M+H)。
实施例36
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002021
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体35A及相应酸替换来合成：(1.9mg，3.21μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(d，J＝10.5Hz，2H)，3.65(br.s.，2H)，3.54-3.42(m，2H)，3.24-3.12(m，2H)，2.90(m，1H)，2.76(d，J＝18.3Hz，2H)，2.34(d，J＝2.0Hz，1H)，2.08-1.90(m，3H)，1.83-1.69(m，6H)，1.52-1.30(m，6H)，1.06-0.96(m，2H)，0.88-0.78(m，2H)，注意：2H并入DMSO峰中。FXR EC50(nM)＝497。MS(ESI)593(M+H)。
实施例37
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002031
步骤A.中间体37A.制备4-((2-羟基丙基)胺甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002032
将4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.722g，4.71mmol)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.806g，9.42mmol)于DCM(20mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加1-氨基丙-2-醇(0.369mL，4.71mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时且在室温下隔夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物用水(10mL)及EtOAc(30mL)稀释且分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(1.2g，4.37mmol，93％产率)，自反应混合物获得。MS(ESI)268(M-H)。
步骤B.中间体37B.制备4-((2-氧代基丙基)胺甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002033
向搅拌的中间体37A(1.2g，4.46mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.701g，4.01mmol)且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(15mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(950mg，80％产率)。MS(ESI)268(M+H)。
步骤C.中间体37C.制备N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0003306510260002041
将中间体37B(0.4g，1.496mmol)于DCM(10mL)及POCl3(5.58mL，59.9mmol)中的溶液加热至回流，保持2小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩以移除所有挥发物。将残余物用EtOAc(30mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(0.25g，0.842mmol，56％产率)，其未经任何纯化即进一步使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.77(s，1H)，3.59(s，3H)，2.24(s，3H)，1.9-1.7(m，12H)。MS(ESI)250(M+H)。
步骤D.中间体37D.制备(4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002042
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体37C替换来合成：(65mg，0.294mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.57(s，1H)，3.77(s，2H)，3.32(s，1H)，2.24(s，3H)，1.9-1.7(m，12H)。MS(ESI)222(M+H)。
步骤E.中间体37E：制备4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002043
标题化合物是根据针对中间体1H的合成所述的方法，通过适当改用中间体37D替换来合成：(110mg，0.477mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，6.68(s，1H)，2.24(s，3H)，1.87-1.83(m，6H)，1.68-1.65(m，6H)。MS(ESI)220(M+H)。
步骤F.中间体37F：制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002051
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体37E替换来合成：(105mg，0.259mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.08(m，3H)，6.89-6.83(m，1H)，6.65(s，1H)，5.95(s，1H)，3.32(s，2H)，2.33(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.84-1.80(m，6H)，1.57-1.53(m，6H)，1.11-1.08(m，4H)。MS(ESI)405(M+H)。
步骤G.实施例37.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体37F及相应酸替换来合成：(12.5mg，0.024mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.76-7.62(m，2H)，6.60(d，J＝1.2Hz，1H)，3.61-3.55(m，2H)，2.25-2.12(m，4H)，1.87(br.s.，6H)，1.77-1.61(m，6H)，1.49-1.28(m，6H)，1.12(dd，J＝8.1，2.4Hz，2H)，1.05-0.94(m，2H)。FXR EC50(nM)82；MS(ESI)517(M+H)。
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体74F及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002052
Figure BDA0003306510260002061
实施例40
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002062
中间体40A.制备(2-(3-硝基苯基)噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002063
在-78℃下向搅拌的中间体12B(1g，3.81mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(7.63mL，7.63mmol)且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)及EtOAc(50mL)中且分离各层。将水层用EtOAc(2×50mL)进一步萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(400mg，1.798mmol，47％产率)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤B.中间体40B.制备2-(3-硝基苯基)噁唑-4-甲醛
Figure BDA0003306510260002064
在0℃下向搅拌的中间体40A(400mg，1.817mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(925mg，2.180mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(370mg，1.594mmol，88％产率)。MS(ESI)219(M+H)。
步骤C.中间体40C.制备4-(二氟甲基)-2-(3-硝基苯基)噁唑
Figure BDA0003306510260002071
在-78℃下向搅拌的中间体40B(370mg，1.696mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(0.560mL，4.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用冷水淬灭且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(330mg，1.374mmol，81％产率)。1H NMR；400MHz，DMSO-d6：δ8.91(s，1H)，8.33-8.41(m，2H)，8.01(d，J＝4.00Hz，1H)，7.69(t，J＝16.00Hz，1H)，6.74(t，J＝54.00Hz，1H)。
步骤D.中间体40D.制备3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002072
在0℃下向搅拌的中间体40C(50mg，0.208mmol)于EtOH(2.5mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(164mg，0.729mmol)及浓HCl(0.190mL，6.25mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(30mg，0.131mmol，63％产率)。MS(ESI)211(M+H)。
步骤E.中间体40E.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002073
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体40D及中间体4C替换来合成：(290mg，0.658mmol，69％产率)。MS(ESI)441(M+H)。
步骤F.实施例40.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体40E及相应酸替换来合成：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(t，J＝2.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.16(t J＝54Hz，1H)，3.61(d，J＝15.9Hz，2H)，2.10-1.99(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.82-1.68(m，6H)，1.53-1.34(m，6H)，1.05-0.96(m，2H)，0.86-0.76(m，2H)。FXR EC50(nM)243；MS(ESI)553(M+H)。
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体40E及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002081
Figure BDA0003306510260002091
实施例45
N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002092
步骤A.中间体45A.制备3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002093
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体40D及中间体37E替换来合成：(45mg，0.109mmol，57％产率)。MS(ESI)414(M+H)。
步骤B.实施例45.制备N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体45A及相应酸替换来合成：(12.6mg，0.024mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(t，J＝2.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.16(t，J＝54.0Hz，1H)，6.63(d，J＝1.2Hz，1H)，3.63(br.s.，1H)，3.58(br.s.，1H)，2.21(d，J＝1.2Hz，3H)，1.89(br.s.，6H)，1.78-1.61(m，6H)，1.50-1.29(m，6H)；FXR EC50(nM)258；MS(ESI)526(M+H)。
实施例46
(顺式)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)-3-羟基-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002101
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体45A及相应酸替换来合成：(5.6mg，9.57μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73-8.64(m，1H)，8.02-7.86(m，2H)，7.64(d，J＝4.2Hz，2H)，7.15(t，J＝54.5Hz，1H)，6.62(d，J＝1.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.65(br.s.，2H)，2.74(t，J＝9.2Hz，1H)，2.37-2.28(m，2H)，2.21(d，J＝1.0Hz，3H)，2.09(br.s.，2H)，1.80-1.60(m，6H)，1.49-1.29(m，6H)；FXR EC50(nM)437MS(ESI)580(M+H)。
实施例47
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002111
步骤A.中间体47A.制备双(4-甲基苯磺酸)(4-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-4-羟基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯
Figure BDA0003306510260002112
在-78℃下向搅拌的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(1.441g，6.43mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.79mL，6.97mmol)且搅拌1小时。向以上混合物逐滴添加双(4-甲基苯磺酸)(4-氧代基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯(如ACS Med.Chem.Lett.2014，5，609-614中所述来合成)(2.5g，5.36mmol)于THF(12mL)中的溶液且在-78℃下搅拌4小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.2g，2.93mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.81(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，6H)，7.29-7.24(m，2H)，4.79(s，1H)，4.01(s，2H)，3.75(s，2H)，2.45-2.42(m，3H)，2.36(s，3H)，1.70-1.65(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.34-1.21(m，6H)。MS(ESI)629(M+H)NH3加合物。
步骤B.中间体47B.制备4-甲基苯磺酸(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002113
向搅拌的中间体47A(3.6g，5.88mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NaOH(0.706g，17.65mmol)且回流隔夜。将反应混合物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.4g，2.61mmol，44％产率)(1.4g，2.61mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.79(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45-7.37(m，4H)，3.81(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)，2.08-1.99(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.65(s，6H)，1.61-1.58(m，4H)。MS(ESI)440(M+H)。
步骤C.中间体47C.制备乙酸(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002121
向搅拌的中间体47B(1.35g，3.07mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加乙酸铯(1.474g，7.68mmol)且加热至120℃，保持6小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(25mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈棕色粘性固体状的标题化合物(1.0g，2.93mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.40(m，4H)，3.81(s，4H)，2.11-2.04(m，2H)，2.03(s，3H)1.88-1.78(m，2H)，1.70-1.65(m，4H)，1.66(s，6H)MS(ESI)345(M+H)NH3加合物。
步骤D.中间体47D.制备2-(4-(4-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260002122
向搅拌的中间体47C(1.1g，3.36mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.073g，0.336mmol)且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释且将有机层先后用水(15mL)及盐水溶液(25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，2.081mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(s，4H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.16(d，J＝5.0Hz，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.70-1.62(m，8H)，1.56-1.50(m，2H)。MS(ESI)286(M+H)。
步骤E.中间体47E.制备2-(4-(4-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260002131
标题化合物是根据针对中间体1H的合成所述的方法，通过适当改用中间体47D替换来合成：(430mg，1.517mmol，77％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.46-7.40(m，5H)，4.00(s，2H)，2.16-2.08(m，2H)，1.92-1.85(m，6H)，1.66(s，6H)。MS(ESI)284(M+H)。
步骤F.中间体47F.制备2-(4-(4-(((3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260002132
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体3E及中间体47E替换来合成：(60mg，0.106mmol，60％产率)，呈黄色粘性液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.41(m，4H)，7.35-7.27(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.02(t，J＝5.8Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.95(d，J＝6.0Hz，2H)，2.83-2.75(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.88-1.72(m，6H)，1.67(s，6H)，1.31-1.26(m，3H)。MS(ESI)457(M+H)。
步骤G.实施例47.制备N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体47F及相应酸替换来合成：(9mg，0.016mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.08(m，2H)，7.87-7.78(m，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.40(q，J＝8.8Hz，4H)，3.71(s，2H)，3.66(br.s.，2H)，2.83(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.90(br.s.，6H)，1.81-1.70(m，2H)，1.65(s，8H)，1.59(d，J＝12.7Hz，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。FXR EC50(nM)＝299；MS(ESI)569(M+H)。
实施例48
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0003306510260002141
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体47F及相应酸替换来合成：(0.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-7.95(m，2H)，7.80-7.58(m，2H)，7.47-7.30(m，4H)，3.67(br.s.，4H)，3.08(br.s.，2H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.14(br.s.，2H)，1.98(t，J＝10.9Hz，2H)，1.72(d，J＝11.2Hz，3H)，1.67-1.43(m，12H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。FXR EC50(nM)＝299；MS(ESI)539(M+H)。
实施例49
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002142
步骤A.中间体49A.制备4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002143
在室温下向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)及4-(三氟甲基)吡啶(0.832g，5.65mmol)于DCM(30mL)及水(30mL)的混合物中的溶液中添加硝酸银(0.160g，0.942mmol)，接着添加过硫酸钾(0.160g，0.942mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着用DCM(25mL)稀释且经硅藻土过滤。分离有机层且用盐水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(600mg，1.915mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.96-1.88(m，6H)，1.88-1.81(m，6H)。MS(ESI)314(M+H)。
步骤B.中间体49B.制备(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002151
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体49A替换来合成：(370mg，1.271mmol，80％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，4.36(t，J＝5.5Hz，1H)，3.10(d，J＝5.5Hz，2H)，1.93-1.80(m，6H)，1.52-1.41(m，6H)。MS(ESI)286(M+H)。
步骤C.中间体49C.制备4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002152
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体49B替换来合成：(220mg，0.777mmol，60％产率)，呈无色粘性固体状。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，1.93-1.80(m，6H)，1.52-1.41(m，6H)。MS(ESI)284(M+H)。
步骤D.中间体49D.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002161
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体49C替换来合成：(80mg，0.155mmol，63％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)469(M+H)。
步骤E.实施例49.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体49D及3，3-二氟环丁烷-1-甲酸替换来合成：(9.9mg，0.017mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.08-7.94(m，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.47(m，2H)，3.68(br.s.，2H)，2.98-2.85(m，1H)，2.83-2.65(m，2H)，2.42-2.25(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.90-1.68(m，6H)，1.52-1.35(m，6H)，1.18-1.08(m，2H)，1.05-0.93(m，2H)。FXR EC50(nM)＝1374；MS(ESI)587(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体49D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002162
实施例51
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002171
步骤A.中间体51A.制备2-(4-(4-(((3-(4-乙氧基噁唑-2-基)苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260002172
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体7D及中间体47E替换来合成：(30mg，0.064mmol，45％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)471(M+H)。
步骤B.实施例51.制备N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体51A及相应酸替换来合成：(1.8mg，0.00308mmol，6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.23(m，4H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.59(s，2H)，2.07-1.93(m，2H)，1.88(br.s.，6H)，1.80-1.70(m，2H)，1.69-1.45(m，11H)，1.43-1.33(m，3H)。FXR EC50(nM)＝25。MS(ESI)584(M+H)。
实施例52
3-氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002181
步骤A.中间体52A.制备3-(2-丙基噁唑-5-基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002182
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体26B及中间体49C替换来合成：(78mg，0.158mmol，64％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)470(M+H)。
步骤B.实施例52.制备3-氟-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体52A及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(17.5mg，0.03mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝4.9Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88(br.s.，6H)，1.78(td，J＝15.0，7.7Hz，8H)，1.54-1.39(m，6H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。FXREC50(nM)＝242；MS(ESI)582(M+H)。
实施例53
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002191
步骤A.中间体53A.制备2-(3-硝基苯甲基)肼-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260002192
在室温下向搅拌的1-(氯甲基)-3-硝基苯(2g，11.66mmol)及肼甲酸乙酯(1.214g，11.66mmol)于DMF(40mL)中的溶液添加K2CO3(1.772g，12.82mmol)，接着添加碘化钠(0.349g，2.331mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着用乙酸乙酯(25mL)稀释。将有机溶液先后用冰冷水(2×50mL)及盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈无色粘性固体状的标题化合物(1.05g，4.39mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(br.s.，1H)，8.22(br.s.，1H)，8.14-8.09(m，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，5.22(q，J＝4.2Hz，1H)，4.05-3.95(m，4H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ESI)240(M+H)。
步骤B.中间体53B.制备2-乙氧基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑
Figure BDA0003306510260002193
向加热至40℃的搅拌的中间体53A(0.9g，3.76mmol)于MeCN(90mL)中的溶液中添加碘苯二乙酸酯(2.67g，8.28mmol)且继续加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释且用盐水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到粗物质，其通过急骤层析法来纯化，得到呈棕色粘性固体状的标题化合物(700mg，2.68mmol，71％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.54(m，1H)，8.42(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，8.34-8.29(m，1H)，7.88(t，J＝8.1Hz，1H)，4.60(q，J＝7.3Hz，3H)，1.45(t，J＝7.20Hz，3H)。MS(ESI)236(M+H)。
步骤C.中间体53C.制备3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002201
向搅拌的中间体53B(600mg，2.55mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加氯化铵(2047mg，38.3mmol)于水(6mL)中的溶液，接着添加锌(2502mg，38.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着用DCM(20mL)稀释且经硅藻土过滤。将滤液先后用水(10mL)及盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(480mg，2.199mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.73(dt，J＝8.0，1.3Hz，1H)，5.44(br.s.，2H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)206(M+H)。
步骤D.中间体53D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002202
标题化合物是根据针对1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体53C及中间体4C替换替换来合成：(320mg，0.735mmol，60％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.16(m，1H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.83-6.78(m，1H)，4.54(q，J＝7.0Hz，2H)，2.86(d，J＝6.1Hz，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.90-1.80(m，6H)，1.61-1.51(m，6H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06-1.00(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。MS(ESI)206(M+H)。
步骤E.实施例53.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体53D及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(7.9mg，0.014mmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝6.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.70-7.57(m，2H)，4.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(br.s.，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.81-1.68(m，6H)，1.54-1.32(m，9H)，1.24(s，1H)，1.07-0.96(m，2H)，0.86-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)＝81；MS(ESI)548(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体53D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002211
Figure BDA0003306510260002221
实施例57
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002222
步骤A.中间体57A.制备1-环丙基-3-(3-硝基苯基)丙-1，3-二酮
Figure BDA0003306510260002223
向-78℃下搅拌的LiHMDS于THF(1M溶液)(23.78mL，23.78mmol)中的溶液中添加1-环丙基乙-1-酮(1.0g，11.89mmol)且搅拌45分钟。经20分钟将3-硝基苯甲酰氯(2.101g，11.32mmol)于THF(11mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层先后用水(50mL)及饱和盐水溶液(50mL)洗涤且经硫酸钠干燥。将溶液过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.6g，6.86mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ16.16(br.s.，1H)，8.75-8.60(m，1H)，8.43-8.27(m，1H)，8.20(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，6.36(s，1H)，1.90-1.77(m，1H)，1.28-1.15(m，2H)，1.06(dq，J＝7.8，3.7Hz，2H)。MS(ESI)232(M-H)。
步骤B.中间体57B.制备5-环丙基-3-(3-硝基苯基)异噁唑
Figure BDA0003306510260002224
向搅拌的中间体57A(0.8g，3.43mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.953g，13.72mmol)且在室温下搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(600mg，2.61mmol，76％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60-8.56(m，1H)，8.36-8.31(m，1H)，8.30-8.23(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，6.98(s，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.17-1.11(m，2H)，1.00-0.94(m，2H)。MS(ESI)231(M+H)。
步骤C.中间体57C.制备3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002231
向搅拌的中间体57B(700mg，3.04mmol)于乙醇(8mL)、THF(4mL)及水(2mL)的混合物中的溶液中添加锌(2982mg，45.6mmol)，接着添加氯化铵(2440mg，45.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释。溶液经硅藻土床过滤且将残余物用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将所得滤液减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色蜡状的标题化合物(200mg，0.999mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.57-6.51(m，1H)，5.24(s，2H)，2.20-2.09(m，1H)，1.12-1.04(m，2H)，0.96-0.88(m，2H)。MS(ESI)201(M+H)。
步骤D.中间体57D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002232
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体57C及中间体4C替换来合成：(350mg，0.813mmol，81％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)431(M+H)。
步骤E.实施例57.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体57D及相应酸替换来合成：(19.7mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，6.88(s，1H)，3.59(s，2H)，2.26-2.15(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.86(br.s.，6H)，1.81-1.71(m，6H)，1.50-1.36(m，6H)，1.17-1.07(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)，0.98-0.91(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)。FXR EC50(nM)＝19.80MS(ESI)543(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体57D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002241
Figure BDA0003306510260002251
实施例61
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002252
步骤A.中间体61A.制备(E)-2-环丙基-N′-羟基乙脒
Figure BDA0003306510260002253
向搅拌的2-环丙基乙腈(1.111mL，12.33mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加羟胺(3.78mL，61.6mmol)且在回流下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释且过滤，得到呈浅灰色固体状的标题化合物(1200mg，10.51mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，5.32(br.s.，2H)，1.84(d，J＝7.0Hz，2H)，1.00-0.87(m，1H)，0.48-0.33(m，2H)，0.14-0.07(m，2H)。MS(ESI)115(M+H)。
步骤B.中间体61B.制备3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺。
Figure BDA0003306510260002254
标题化合物是根据针对中间体1B的合成所述的方法，通过适当改用中间体57A及3-氨基苯甲酸替换来合成：(350mg，1.593mmol，87％产率)，呈黄色粘性液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(t，J＝1.8Hz，1H)，7.27-7.17(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，5.55(s，2H)，2.68(d，J＝6.80Hz，2H)，1.15-1.07(m，1H)，0.57-0.48(m，2H)，0.30-0.22(m，2H)。MS(ESI)216(M+H)。
步骤C.中间体57C.制备4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002261
标题化合物是根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过适当改用中间体57A及4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸替换来合成：(1000mg，2.411mmol，68％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.60(s，3H)，2.58(d，J＝7.0Hz，2H)，1.97-1.87(m，6H)，1.87-1.77(m，6H)，1.09-0.98(m，1H)，0.52-0.45(m，2H)，0.23-0.16(m，2H)。MS(ESI)291(M+H)。
步骤D.中间体61D.制备(4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002262
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体61C替换来合成：(650mg，2.478mmol，80％产率)。MS(ESI)263(M+H)。
步骤E.中间体61E.制备4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002263
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体61D替换来合成：(500mg，1.921mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，1.97-1.88(m，6H)，1.84-1.76(m，2H)，1.74-1.66(m，6H)，1.09-1.01(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)，0.23-0.18(m，2H)。MS(ESI)261(M+H)。
步骤F.中间体61F.制备3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002271
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体61B及61E替换来合成：(180mg，0.392mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.15(m，2H)，6.92(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)，6.83(ddd，J＝7.6，2.4，1.5Hz，1H)，6.00(s，1H)，2.89(d，J＝5.9Hz，2H)，2.68(dd，J＝7.0，3.3Hz，2H)，2.59(d，J＝6.8Hz，2H)，1.95-1.85(m，6H)，1.84-1.75(m，1H)，1.64-1.54(m，6H)，1.17-0.98(m，1H)，0.58-0.42(m，4H)，0.30-0.17(m，4H)。MS(ESI)460(M+H)。
步骤G.实施例61.制备N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体61F及相应酸替换来合成：(9.6mg，0.017mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.83-7.63(m，2H)，3.62(br s，2H)，2.73(d，J＝6.8Hz，2H)，2.55(d，J＝6.8Hz，2H)，1.89(br.s.，6H)，1.84-1.64(m，6H)，1.59-1.33(m，6H)，1.14(ddd，J＝12.2，7.4，4.6Hz，1H)，1.06-0.88(m，1H)，0.64-0.40(m，4H)，0.36-0.23(m，2H)，0.17(q，J＝4.6Hz，2H)FXR EC50(nM)＝99；MS(ESI)572(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体61F及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002272
Figure BDA0003306510260002281
实施例65
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002282
步骤A.中间体65A.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002291
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体61B及4C替换来合成：(180mg，0.404mmol，71％产率)。MS(ESI)446(M+H)。
步骤B.实施例65.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体65A及相应酸替换来合成：(20.4mg，0.036mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82-7.64(m，2H)，3.62(br.s.，2H)，2.74(d，J＝7.1Hz，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.90(br.s.，6H)，1.82-1.60(m，6H)，1.56-1.32(m，6H)，1.21-1.09(m，1H)，1.07-0.92(m，2H)，0.90-0.73(m，2H)，0.62-0.49(m，2H)，0.37-0.22(m，2H)。FXR EC50(nM)＝142；MS(ESI)558(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体65A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002292
Figure BDA0003306510260002301
实施例68
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002302
步骤A.中间体68A.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002303
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体61E替换来合成：(180mg，0.404mmol，70％产率)，呈浅棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.21(m，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，5.98(t，J＝5.5Hz，1H)，2.88(d，J＝5.9Hz，2H)，2.60-2.56(m，2H)，2.23-2.11(m，1H)，1.97-1.83(m，6H)，1.65-1.53(m，6H)，1.13-1.06(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)，0.89-0.83(m，1H)，0.53-0.45(m，2H)，0.23-0.18(m，2H)。MS(ESI)446(M+H)。
步骤B.实施例68.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体68A及相应酸替换来合成：(8.4mg，0.015mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.73-7.64(m，1H)，3.64(br.s.，1H)，3.58(br.s.，1H)，2.56(d，J＝7.1Hz，2H)，2.22(tt，J＝8.6，4.2Hz，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.84-1.68(m，6H)，1.55-1.34(m，6H)，1.14(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，1.08-0.94(m，3H)，0.54-0.41(m，2H)，0.25-0.12(m，2H)。FXR EC50(nM)＝110。MS(ESI)558(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体68A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002311
Figure BDA0003306510260002321
实施例72
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002322
步骤A.中间体72A.制备(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002323
向-78℃下搅拌的中间体29A(750mg，2.70mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加DIBAL-H(10.78mL，10.78mmol)且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)及EtOAc(50mL)的两相混合物中且分离各层。水层进一步用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(400mg，1.693mmol，63％产率)。MS(ESI)237(M+H)。
步骤B.中间体72B.制备2-(甲氧基甲基)-4-(3-硝基苯基)噻唑
Figure BDA0003306510260002331
在0℃下向搅拌的中间体72A(400mg，1.693mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(135mg，3.39mmol)及MeI(0.212mL，3.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应用冷水淬灭且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(380mg，1.488mmol，88％产率)。MS(ESI)251(M+H)。
步骤C.中间体72C.制备3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002332
在室温下向搅拌的中间体72B(380mg，1.518mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1199mg，5.31mmol)及浓HCl(1.384mL，45.6mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(325mg，1.416mmol，93％产率)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤D.中间体72D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002333
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体72C及中间体4C替换来合成：(250mg，0.388mmol，43％产率)。MS(ESI)451(M+H)。
步骤E.实施例72.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体72D及相应酸替换来合成：(11.3mg，0.020mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.60(d，J＝16.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.11-1.98(m，1H)，1.95-1.82(m，6H)，1.82-1.70(m，6H)，1.54-1.36(m，6H)，1.11-0.91(m，2H)，0.88-0.77(m，2H)；FXR EC50(nM)166；MS(ESI)563(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例8的合成所述的方法，通过适当改用中间体72D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002341
实施例75
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002351
步骤A.中间体75A.制备5-环丙基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0003306510260002352
向搅拌的中间体57A(0.8g，3.43mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加水合肼(0.343g，6.86mmol)、乙酸(10mL)且在80℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩且残余物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，3.05mmol，89％产率)。MS(ESI)230(M+H)。
步骤B.中间体75B.制备5-环丙基-1-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0003306510260002353
向搅拌的中间体75A(700mg，3.05mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2985mg，9.16mmol)及碘甲烷(0.382mL，6.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机溶液用饱和盐水溶液(5×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(450mg，1.850mmol，61％产率)，MS(ESI)244(M+H)。
步骤C.中间体75C.制备3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002361
向搅拌的中间体75B(450mg，1.850mmol)于乙醇(4mL)、THF(2mL)及水(1mL)的混合物中的溶液中添加锌(1814mg，27.7mmol)，接着添加氯化铵(1484mg，27.7mmol)且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释。有机溶液经硅藻土床过滤且将硅藻土床用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-60％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色蜡状的标题化合物(350mg，1.641mmol，89％产率)。MS(ESI)214(M+H)。
步骤D.中间体75D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002362
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体75C及中间体4C替换来合成：(230mg，0.518mmol，55％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.实施例75.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体75D及相应酸替换来合成：(17.2mg，0.029mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.89(s，3H)，3.58(br.s.，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.95-1.82(m，7H)，1.82-1.70(m，6H)，1.50-1.35(m，6H)，1.07-0.96(m，4H)，0.88-0.79(m，2H)，0.74-0.64(m，2H)；FXR EC50(nM)＝247；MS(ESI)556(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体75D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002371
实施例79
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002381
向0℃下搅拌的实施例15(15mg，0.027mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(2.140mg，0.054mmol)及MeI(3.35μL，0.054mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-60％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(9.1mg，0.016mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.53(m，2H)，3.66(br.s.，1H)，3.57(br.s.，1H)，3.06(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.83-1.65(m，6H)，1.50(s，6H)，1.44(d，J＝7.8Hz，6H)，1.07-0.95(m，2H)，0.87-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)194；MS(ESI)575(M+H)。
实施例80
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代基-2，3-二氢噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002382
步骤A.中间体80A.制备3-乙基-5-(3-硝基苯基)噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003306510260002391
向搅拌的中间体7A(500mg，2.425mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碘乙烷(0.388mL，4.85mmol)，接着添加碳酸钾(670mg，4.85mmol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌隔夜。浓缩反应混合物，用水稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，1.879mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(t，J＝1.8Hz，1H)，8.11(dt，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.77-7.66(m，1H)，3.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝4.00Hz，3H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤B.中间体80B.制备5-(3-氨基苯基)-3-乙基噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003306510260002392
向搅拌的中间体80A(440mg，1.879mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加含锌(1842mg，28.2mmol)及氯化铵(1507mg，28.2mmol)的水(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，经硅藻土过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，1.469mmol，78％产率))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.71-6.62(m，2H)，6.48(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，5.23(br.s.，2H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤C.中间体80C.制备5-(3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)-3-乙基噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003306510260002401
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体80B及中间体4C替换来合成：(160mg，0.368mmol，61％产率)，呈黄色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(s，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58-6.54(m，1H)，5.63(t，J＝6.0Hz，1H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84(d，J＝6.0Hz，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.94-1.79(m，6H)，1.60-1.53(m，6H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06-1.00(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤D.实施例80.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代基-2，3-二氢噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体80C及相应酸替换来合成：(18.7mg，0.034mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.50(d，J＝4.2Hz，3H)，7.37-7.27(m，1H)，3.62(q，J＝7.4Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.88(s，6H)，1.82-1.67(m，6H)，1.51-1.35(m，6H)，1.32-1.22(m，3H)，1.08-0.97(m，2H)，0.88-0.81(m，2H)。FXR EC50(nM)＝265；MS(ESI)547(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体80C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002402
Figure BDA0003306510260002411
实施例82
N-((4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002412
步骤A.中间体82A.制备4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002413
向中间体206A(78mg，0.368mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加2-溴-1-环丙基乙-1-酮(50mg，0.307mmol)且将反应混合物在100℃下加热且搅拌隔夜。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(25mg，0.091mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，3.58(s，3H)，1.91-1.71(m，12H)，1.30-1.21(m，1H)，0.80-0.62(m，4H)。
步骤B.中间体82B.制备(4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002414
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体139A替换来合成：(40mg，0.162mmol，56％产率)。MS(ESI)248(M+H)。
步骤C中间体82C.制备4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002421
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体82B替换来合成：(35mg，71％产率)。MS(ESI)246(M+H)。
步骤D.中间体82D.制备N-((4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002422
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体20B及中间体82C替换来合成：(20mg，0.047mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，7.33(s，1H)，7.1-7.08(m，1H)，6.89-6.73(m，2H)，6.65(s，1H)，5.75(s，1H)，2.81-2.75(m，2H)，2.15-2.06(m，1H)，1.84-1.52(m，12H)，1.11-0.71(m，8H)。MS(ESI)430(M+H)。
步骤E.实施例82.制备N-((4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体82D及相应酸替换来合成：(3.8mg，7.02μmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.59(m，4H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.52(br.s.，1H)，2.19(ddd，J＝13.0，8.1，5.1Hz，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.78-1.57(m，7H)，1.41(br.s.，6H)，1.14-1.00(m，4H)，0.84-0.71(m，2H)，0.64-0.50(m，2H)。FXR EC50(nM)48；MS(ESI)542(M+H)。
实施例83
N-((4-(4-环丙基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002431
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体82D及相应酸替换来合成：(7mg，0.013mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.75-7.55(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，3.62(br.s.，2H)，2.89(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.82-2.66(m，2H)，2.33(br.s.，2H)，2.22-2.09(m，1H)，1.85-1.55(m，7H)，1.50-1.23(m，6H)，1.15-0.93(m，4H)，0.84-0.69(m，2H)，0.66-0.46(m，2H)。FXR EC50(nM)590；MS(ESI)548(M+H)。
实施例84
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002432
步骤A.中间体84A.制备(2-(3-硝基苯基)噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002433
向-78℃下搅拌的中间体12B(1g，3.81mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(7.63mL，7.63mmol)，且接着将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至氯化铵水溶液(10mL)及EtOAc(50mL)的两相混合物中且分离各层。水层进一步用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(400mg，1.798mmol，47％产率)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤B.中间体84B.制备4-(甲氧基甲基)-2-(3-硝基苯基)噁唑
Figure BDA0003306510260002441
向0℃下搅拌的中间体84A(370mg，1.680mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(134mg，3.36mmol)及MeI(0.210mL，3.36mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物倾倒至冷水中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(350mg，1.464mmol，87％产率)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤C.中间体84C.制备3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002442
向0℃下搅拌的中间体84B(360mg，1.537mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1214mg，5.38mmol)及浓HCl(1.401mL，46.1mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时且减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(310mg，1.427mmol，93％产率)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤D.中间体84D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002443
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体84C及中间体4C替换来合成：(260mg，0.592mmol，61％产率)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤E.实施例84.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体84D及相应酸替换来合成：(15mg，0.027mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.02-7.87(m，2H)，7.69-7.52(m，2H)，4.39(s，2H)，3.66(br.s.，2H)，3.33(s，3H)，2.89(d，J＝6.4Hz，1H)，2.86-2.71(m，2H)，2.38-2.29(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.86-1.70(m，6H)，1.51-1.33(m，6H)，1.07-0.95(m，2H)，0.88-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)948；MS(ESI)553(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体84D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002451
实施例86
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002452
步骤A.中间体86A.制备3-硝基苯甲酰肼
Figure BDA0003306510260002461
向搅拌的3-硝基苯甲酸甲酯(5g，27.6mmol)于乙醇(75mL)中的溶液中添加水合肼(6.77mL，138mmol)且回流6小时。将固体过滤且用乙醇(5mL)洗涤且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.2g，23.19mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(br.s.，1H)，8.65(t，J＝2.0Hz，1H)，8.37(ddd，J＝8.3，2.3，1.0Hz，1H)，8.31-8.23(m，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，4.63(s，2H)。
步骤B.中间体86B.制备N′-(环丙烷羰基)-3-硝基苯甲酰肼
Figure BDA0003306510260002462
向0℃下搅拌的中间体86A(3g，16.56mmol)于DCM(45mL)中的溶液中添加吡啶(2.68mL，33.1mmol)，接着环丙烷羰基氯(2.077g，19.87mmol)且在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释且用水(2×25mL)、1.5N HCl水溶液(2×25mL)及盐水溶液(2×25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.8g，14.33mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(d，J＝1.5Hz，1H)，10.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.72-8.67(m，1H)，8.49-8.40(m，1H)，8.34-8.27(m，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，1.77-1.66(m，1H)，0.86-0.70(m，4H)。MS(ESI)250(M+H)。
步骤C.中间体86C.制备2-环丙基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑
Figure BDA0003306510260002463
向搅拌的中间体86B(3.3g，13.24mmol)于乙腈(70mL)中的溶液中添加CCl4(1.533mL，15.89mmol)，接着三苯基膦(7.29g，27.8mmol)且回流2天。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释且先后用水(2×50mL)及盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5g，6.49mmol，49％产率)。MS(ESI)232(M+H)。
步骤D.中间体86D.制备3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002471
向搅拌的中间体86C(1.5g，6.49mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加锌(6.36g，97mmol)，接着添加氯化铵(5.21g，97mmol)于水(15mL)中的溶液且搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释且经硅藻土过滤。将滤液用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(650mg，3.00mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.21(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，6.72-6.76(m，1H)，5.47(s，2H)，2.24-2.25(m，1H)，1.10-1.20(m，4H)。MS(ESI)202(M+H)。
步骤E.中间体86E.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002472
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体86D及中间体4C替换来合成：(350mg，0.706mmol，58％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.19(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.82(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.88(t，J＝6.0Hz，1H)，2.87(d，J＝5.5Hz，2H)，2.32-2.25(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.92-1.80(m，6H)，1.63-1.54(m，6H)，1.47-1.40(m，1H)，1.21-1.14(m，2H)，1.12-1.07(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。MS(ESI)432(M+H)。
步骤F.实施例86.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体86E及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(20mg，0.037mmol，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.94(m，1H)，7.92(s，1H)，7.75-7.60(m，2H)，3.61(br.s.，2H)，2.37-2.27(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.83-1.68(m，6H)，1.53-1.33(m，6H)，1.29-1.11(m，4H)，1.07-0.96(m，2H)，0.88-0.75(m，2H)。FXR EC50(nM)＝123；MS(ESI)544(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体86E及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002481
实施例88
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002482
步骤A.中间体88A.制备4-(羟基甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002491
向0℃下搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(10g，47.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加BH3.DMS(14.28mL，141mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且在室温下继续搅拌2小时。在0℃下通过缓慢添加甲醇淬灭反应混合物且在室温下搅拌隔夜。浓缩反应混合物，且将残余物用水稀释。水溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-40％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(7g，35.3mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.12(dd，J＝2.8，4.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.29(s，2H)，1.82-1.77(m，6H)，1.47-1.42(m，6H)
步骤B.中间体88B.制备4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002492
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体88A替换来合成：(900mg，4.59mmol，91％产率)，呈粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，3.59(s，3H)，1.78-1.57(m，12H)。MS(ESI)197(M+H)。
步骤C.中间体88C.制备4-(((3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002493
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体88B替换来合成：(550mg，1.298mmol，67％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)382(M+H)。
步骤D.中间体88D.制备4-((N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002501
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体88C及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(480mg，0.632mmol，44％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)494(M+H)。
步骤E.中间体88E.制备4-((N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260002502
向室温下搅拌的中间体88D(480mg，0.972mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(194mg，4.86mmol)于H2O(2mL)中的溶液且搅拌隔夜。浓缩反应混合物且将残余物用水稀释。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色蓬松固体状的标题化合物(400mg，0.751mmol，77％产率)。MS(ESI)480(M+H)。
步骤F.中间体88F.制备N′-羟基特戊脒
Figure BDA0003306510260002503
向搅拌的特戊腈(20g，241mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中添加50％羟胺水溶液(73.7mL，1203mmol)且回流1小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用水稀释。将混合物搅拌15分钟且将固体滤出。产物经高真空干燥，得到呈白色固体状的(E)-N′-羟基特戊脒(22g，189mmol，79％产率)。MS(ESI)117(M+H)。
步骤G.实施例88.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体88E及中间体88F替换来合成：(13mg，0.023mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11-8.04(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.79-7.62(m，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.28-2.16(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.84-1.69(m，6H)，1.53-1.35(m，6H)，1.33-1.20(m，9H)，1.14(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，1.04-0.93(m，2H)。FXR EC50(nM)＝86；MS(ESI)560(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体88E及相应酰胺肟替换来合成：
Figure BDA0003306510260002521
实施例91
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002522
向0℃下搅拌的中间体8B(30mg，0.070mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加三光气(22.69mg，0.076mmol)且将反应混合物在室温下搅拌隔夜。向搅拌的反应混合物添加吡咯啶酮(4.97mg，0.070mmol)于DCM(1mL)中的溶液，接着添加TEA(0.058mL，0.417mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物且粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在30％B 0分钟，20分钟30-67％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(18.8mg，0.034mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.08(s，4H)，2.26-2.13(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.97-1.74(m，6H)，1.74-1.59(m，4H)，1.59-1.39(m，6H)，1.17-1.06(m，2H)，1.06-0.92(m，4H)，0.89-0.81(m，2H)；FXR EC50(nM)＝322；MS(ESI)529(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例91的合成所述的方法，通过适当改用中间体8B及相应胺替换来合成：
Figure BDA0003306510260002531
Figure BDA0003306510260002541
实施例95
1-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-乙基脲
Figure BDA0003306510260002542
向搅拌的中间体8B(20mg，0.046mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(3.67μL，0.046mmol)且在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在30％B 0分钟，20分钟30-60％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(3.6mg，6.68μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.83(m，2H)，7.71-7.56(m，2H)，6.00-5.92(m，1H)，3.59(s，2H)，3.02(dt，J＝13.1，6.5Hz，2H)，2.24-2.18(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.84-1.64(m，6H)，1.47-1.30(m，6H)，1.13(dd，J＝8.1，2.2Hz，2H)，1.06-0.90(m，7H)，0.88-0.77(m，2H)；FXR EC50(nM)＝590；MS(ESI)503(M+H)。
实施例96
1-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0003306510260002551
标题化合物是根据针对实施例95的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体8B及相应异氰酸酯替换来合成：(7.4mg，0.0127mmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，6.86-6.73(m，2H)，3.70(s，3H)，3.68(s，2H)，2.24-2.18(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.83-1.69(m，6H)，1.51-1.37(m，6H)，1.18-1.10(m，2H)，1.07-0.95(m，4H)，0.86-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)＝647；MS(ESI)581(M+H)。
实施例97
N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002552
步骤A.中间体97A.制备4-硫代胺甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002553
向中间体213A(850mg，4.02mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加劳森试剂(Lawesson′s reagent)(976mg，2.414mmol)且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干且将残余物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层先后用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(0.65g，2.86mmol，71％产率)。MS(ESI)228(M+H)。
步骤B.中间体97B.制备4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002561
将中间体97A(150mg，0.660mmol)转移至反应小瓶且添加甲苯(3mL)。向此溶液中添加2-溴-1-环丙基乙-1-酮(161mg，0.990mmol)且将反应混合物加热至100℃且在相同温度下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-20％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(120mg，0.412mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05(s，1H)，3.58(s，3H)，2.76-2.71(m，1H)，1.87-1.79(m，12H)，0.87-0.67(m，4H)。MS(ESI)292(M+H)。
步骤C.中间体97C.制备(4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002562
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体97B替换来合成：(95mg，0.321mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02(s，1H)，4.38(s，1H)，3.07(s，2H)，1.99-1.97(m，1H)，1.82-1.77(m，6H)，1.46-1.41(m，6H)，0.87-0.67(m，4H)。MS(ESI)264(M+H)。
步骤D.中间体97D.制备4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002563
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体97C替换来合成：(50mg，0.191mmol，72％产率)。MS(ESI)262(M+H)
步骤E.中间体97E.制备3-(2-环丙基噁唑-5-基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002571
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体20B及中间体97D替换来合成：(25mg，0.046mmol，60％产率)，自反应混合物获得。MS(ESI)446(M+H)。
步骤F.实施例97.制备N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体97E及相应酸替换来合成：(4mg，7.17μmol，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.59(m，3H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.65(d，J＝12.2Hz，1H)，3.51(d，J＝13.0Hz，1H)，2.25-2.11(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.87(br.s.，6H)，1.75(t，J＝7.7Hz，6H)，1.57-1.28(m，6H)，0.90-0.79(m，2H)，0.78-0.65(m，2H)。FXR EC50(nM)70；MS(ESI)558(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体97E及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002572
Figure BDA0003306510260002581
实施例100
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002582
步骤A.中间体100A.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002583
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体97D替换来合成：(55mg，0.101mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.4-7.1(m，3H)，7.05(s，1H)，6.98-6.92(m，1H)，2.85(s，2H)，2.21-1.95(m，2H)，1.85-1.56(m，12H)，1.11-0.71(m，8H)。MS(ESI)447(M+H)。
步骤B.实施例100.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体100A及相应酸替换来合成：(6.3mg，0.011mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，3.65(br.s.，1H)，3.56(br.s.，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.82-1.58(m，6H)，1.54-1.30(m，6H)，1.14(dd，J＝8.2，2.3Hz，2H)，1.01(d，J＝2.7Hz，2H)，0.90-0.78(m，2H)，0.78-0.66(m，2H)。FXR EC50(nM)164；MS(ESI)559(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体100A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002591
实施例102
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002592
步骤A.中间体102A.制备3-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0003306510260002593
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体4C替换来合成：(600mg，1.636mmol，67％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)349(M+H)。
步骤B.中间体102B.制备N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002601
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体102A及相应酸替换来合成：(300mg，0.619mmol，86％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)461(M+H)。
步骤C.中间体102C.制备(Z)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002602
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体102B替换来合成：(250mg，0.481mmol，85％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)494(M+H)。
步骤D.实施例102.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体102C及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来合成：(17mg，0.029mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-7.99(m，1H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝5.4Hz，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.56(br.s.，1H)，2.70(d，J＝2.2Hz，6H)，2.09-1.97(m，1H)，1.87(br.s.，6H)，1.81-1.65(m，6H)，1.52-1.33(m，6H)，1.08-0.95(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)1040；MS(ESI)588(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体102C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002611
Figure BDA0003306510260002621
Figure BDA0003306510260002631
实施例114
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002632
步骤A.中间体114A.制备4-((N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002641
向室温下搅拌的中间体88E(200mg，0.417mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氯化铵(26.8mg，0.500mmol)、TEA(0.174mL，1.251mmol)及BOP(203mg，0.459mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着减压浓缩。将残余物用水稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(200mg，0.418mmol，100％产率)。MS(ESI)479(M+H)。
步骤B.中间体114B.制备N-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002642
向0℃下搅拌的中间体114A(200mg，0.418mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加TFAA(0.295mL，2.090mmol)且在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用冷水稀释且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-40％EtOAc/PE)来纯化，得到呈苍白色固体状的标题化合物(70mg，0.149mmol，36％产率)。MS(ESI)461(M+H)。
步骤C.中间体114C.制备(E)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002643
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体114B替换来合成：(60mg，0.122mmol，80％产率)，呈浅灰色固体状。MS(ESI)494(M+H)。
步骤D.实施例114.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体114C及相应酸替换来合成：(11.8mg，0.020mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，3.34(br.s.，2H)，2.27(d，J＝2.2Hz，6H)，1.96-1.87(m，1H)，1.57(br.s.，6H)，1.48-1.32(m，6H)，1.19-1.02(m，6H)，0.83(dd，J＝8.1，2.7Hz，2H)，0.75-0.67(m，2H)；FXR EC50(nM)＝177；MS(ESI)588(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体114C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002651
Figure BDA0003306510260002661
Figure BDA0003306510260002671
实施例124
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002672
步骤A.中间体124A.制备4-(氯羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002673
使4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸溶于SOCl2中且在60℃下回流2小时。反应进展通过TLC来监测(少量用MeOH淬灭且用TLC检查)，显示酸结束。将反应混合物减压浓缩。粗物质与DCM共蒸馏两次，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.8g，7.80mmol)。
步骤B.中间体124B.制备4-(3-环丙基-3-氧代基丙酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002681
向-78℃下搅拌的LiHMDS(9.10mL，9.10mmol)于THF中的溶液中添加1-环丙基乙-1-酮(0.383g，4.55mmol)且将反应混合物搅拌45分钟。将中间体124A(1g，4.33mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液添加至反应混合物且在相同温度下再搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈油状的标题化合物(800mg，2.73mmol，63％产率)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤C.中间体124C1及124C2.制备4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯及4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002682
向中间体124B(800mg，2.87mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加硫酸甲基肼(1036mg，7.19mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩；将粗物质倾倒至水中且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(Combiflash，24g硅胶管柱)使用石油醚中0-20％EtOAc作为溶离剂来纯化。浓缩含有化合物的溶离份，得到化合物的混合物。通过制备型HPLC来纯化其，得到个别区位异构体。通过NMR(NOE)研究确认分离的一种异构体。第一溶离异构体(RT＝4.31min或峰-1)中间体124C1(270mg，0.889mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，1H)，3.71(s，3H)，3.57(s，3H)，1.69-1.81(m，13H)，0.88-0.91(m，2H)，0.52-0.57(m，2H)及第二溶离异构体(RT＝4.90min或峰-2)中间体124C2(320mg，1.054mmol，37％产率)。MS(ESI)289(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.67(s，1H)，3.76(s，3H)，3.59(s，3H)，1.75-1.83(m，12H)，1.69-1.74(m，1H)，0.73-0.78(m，2H)，0.56-0.57(m，2H)。
步骤D.中间体124D.制备(4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002691
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体124C1替换来合成：(160mg，0.584mmol，67％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.63(s，1H)，4.30(t，J＝7.20Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.04(d，J＝7.20Hz，2H)，1.74-1.79(m，1H)，1.62-1.65(m，6H)，1.34-1.39(m，6H)，0.86-0.91(m，2H)，0.57-0.60(m，2H)。
步骤E.中间体124E.制备4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002692
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体124D替换来合成：(160mg，0.557mmol，91％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，5.67(s，1H)，3.72(s，3H)，1.59-1.76(m，13H)，0.88-0.92(m，2H)，0.57-0.60(m，2H)。
步骤F.中间体124F.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002701
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体124E替换来合成：(95mg，0.203mmol，33％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)444(M+H)。
步骤G.实施例124.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体124F及相应酸替换来合成：(14mg，0.025mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.78-7.65(m，2H)，5.59(s，1H)，3.69(s，3H)，3.61(br.s.，1H)，3.53(br.s.，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.79-1.72(m，1H)，1.67-1.47(m，6H)，1.44-1.25(m，6H)，1.14(dd，J＝8.3，2.7Hz，2H)，1.04-0.96(m，2H)，0.91-0.81(m，2H)，0.58-0.49(m，2H)。FXR EC50(nM)89；MS(ESI)556.3(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体124F及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002702
实施例126
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002711
步骤A.中间体126A.制备(4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002712
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体124C2替换来合成：(120mg，0.438mmol，42％产率)，呈浅黄色油状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.65(s，1H)，3.75(s，3H)，3.05(s，2H)，1.68-1.79(m，7H)，1.35-1.44(m，6H)，0.72-0.78(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)。
步骤B.中间体126B.制备4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002713
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体126A替换来合成：(90mg，0.348mmol，76％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，5.69(s，1H)，3.77(s，3H)，1.68-1.79(m，7H)，1.55-1.61(m，6H)，0.73-0.79(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)。
步骤C.中间体126C.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002721
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体126B替换来合成：(70mg，0.142mmol，41％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)444(M+H)。
步骤D.实施例126.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体126C及相应酸替换来合成：(20.5mg，0.037mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.72(s，3H)，3.63(br.s.，1H)，3.55(br.s.，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.78-1.58(m，7H)，1.41(d，J＝7.1Hz，6H)，1.14(dd，J＝8.2，2.8Hz，2H)，1.06-0.96(m，2H)，0.79-0.69(m，2H)，0.59-0.48(m，2H)。FXR EC50(nM)87；MS(ESI)556(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体126C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002731
实施例128
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002732
步骤A.中间体128A.制备双(4-甲基苯磺酸)(4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯
Figure BDA0003306510260002733
向-78℃下双(4-甲基苯磺酸)(4-氧代基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯(0.5g，1.072mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加溴化(4-甲氧基苯基)镁(3.21mL，3.21mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g，0.992mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81-7.71(m，4H)，7.37(d，J＝8.5Hz，4H)，7.27-7.24(m，2H)，6.90-6.83(m，2H)，4.00(s，1H)，3.84-3.77(m，5H)，2.49-2.44(m，6H)，1.70-1.60(m，5H)，1.58-1.48(m，2H)，1.30-1.27(m，1H)。
步骤B.中间体128B.制备4-甲基苯磺酸(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002741
向0℃下中间体128A(0.6g，1.044mmol)于无水1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液中添加氢化钠(0.125g，3.13mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且回流隔夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.4g，0.944mmol，90％产率)。MS(ESI)403(M+H)。
步骤C.中间体128C.制备乙酸(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002742
向中间体128B(0.4g，0.994mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加乙酸铯(0.572g，2.98mmol)。将反应混合物在120℃下加热且在密封管中搅拌隔夜。使反应混合物冷却至室温且倾倒至水(10mL)中。水层用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.3g，0.982mmol，99％产率)。MS(ESI)291(M+H)。
步骤D.中间体128D.制备(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002743
向0℃下中间体128C(0.3g，1.033mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.714g，5.17mmol)于水(7mL)中的溶液且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将甲醇减压移除且水溶液用EtOAc(含有5％MeOH)(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.25g，0.906mmol，88％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤E.中间体128E.制备1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛
Figure BDA0003306510260002751
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体128D替换来合成：(0.1g，0.386mmol，96％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，3.98(s，2H)，3.73(s，3H)，2.14-2.00(m，2H)，1.93-1.83(m，6H)。
步骤F.中间体128F：制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002752
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体128E替换来合成：(75mg，0.099mmol，61％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)432(M+H)。
步骤G.实施例128.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体128F及相应酸替换来合成：(11.6mg，0.021mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.30-7.16(m，2H)，6.87-6.73(m，2H)，3.71-3.68(m，7H)，2.28-2.17(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.89(br.s.，6H)，1.80-1.68(m，2H)，1.62(br.s.，2H)，1.55(d，J＝7.3Hz，2H)，1.14(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，1.02(dd，J＝4.6，2.4Hz，2H)；FXR EC50(nM)＝403；MS(ESI)544(M+H)。
实施例129
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3，3-二氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002761
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体128F及相应酸替换来合成：(13.8mg，0.025mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.14(m，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.75(m，J＝9.0Hz，2H)，3.79-3.59(m，7H)，2.96-2.71(m，3H)，2.34(br.s.，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.00-1.87(m，2H)，1.74(br.s.，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝7.1Hz，2H)，1.17-1.10(m，2H)，1.05-0.92(m，2H)；FXR EC50(nM)＝1136；MS(ESI)550(M+H)。
实施例130
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002762
步骤A.中间体130A.制备2-环丙基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑
Figure BDA0003306510260002763
向搅拌的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(4g，16.39mmol)及环丙烷甲脒盐酸盐(2.372g，19.67mmol)于乙腈(60mL)中的溶液中添加K2CO3(6.80g，49.2mmol)且将反应混合物在微波反应器中在90℃下搅拌3小时。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(3.0g，13.09mmol，80％产率)。MS(ESI)230(M+H)。
步骤B.中间体130B.制备2-环丙基-1-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑
Figure BDA0003306510260002771
向0℃下搅拌的中间体130A(0.35g，1.527mmol)及NaH(0.073g，1.832mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碘甲烷(0.099mL，1.527mmol)。在室温下搅拌反应1小时后，将反应混合物倾倒至冰水中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(200mg，0.822mmol，54％产率)。MS(ESI)244(M+H)。
步骤C.中间体130C.制备3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002772
向0℃下搅拌的中间体130B(250mg，1.028mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(812mg，3.60mmol)及浓HCl(0.468mL，15.42mmol)。将反应混合物在90℃下加热且搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(210mg，0.985mmol，96％产率)。MS(ESI)214(M+H)。
步骤D.中间体130D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002781
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体130C及中间体4C替换来合成：(220mg，0.496mmol，71％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.实施例130.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体130D及相应酸替换来合成：(6.4mg，0.012mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.56(br.s.，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.86(br.s.，6H)，1.81-1.67(m，6H)，1.53-1.31(m，6H)，1.06-0.98(m，2H)，0.98-0.85(m，4H)，0.85-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)585；MS(ESI)556(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体130D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002782
实施例132
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002791
步骤A.中间体132A.制备N-甲基环丙烷甲酰胺
Figure BDA0003306510260002792
向室温下搅拌的环丙烷羰基氯(2.174mL，23.92mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加甲胺(33.5mL，67.0mmol)且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中且水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(1.6g，16.14mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(br.s.，1H)，2.58(d，J＝4.6Hz，3H)，1.57-1.43(m，1H)，0.70-0.54(m，4H)。
步骤B.中间体132B.制备3-环丙基-4-甲基-5-(3-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑
Figure BDA0003306510260002793
向0℃下搅拌的中间体86A(704mg，3.88mmol)于DCE(12mL)中的溶液中添加2-氟吡啶(0.343mL，3.88mmol)、三氟甲烷磺酸酐(0.685mL，3.88mmol)及N-甲基环丙烷甲酰胺(350mg，3.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟且接着在微波反应器中在140℃下搅拌2小时。接着反应混合物倾倒至水中且水层用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(550mg，2.252mmol，64％产率)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体132C.制备3-(5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002801
向0℃下搅拌的中间体132B(250mg，1.024mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(808mg，3.58mmol)及浓HCl(0.466mL，15.35mmol)。将反应混合物加热至90℃且搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(200mg，0.924mmol，90％产率)。MS(ESI)215(M+H)。
步骤D.中间体132D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002802
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体132C及中间体4C替换来合成：(140mg，0.220mmol，32％产率)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤E.实施例132.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体132D及相应酸替换来合成：(11.5mg，0.020mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.66(m，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.48(m，1H)，3.77-3.67(m，3H)，3.59(s，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.99-1.82(m，6H)，1.82-1.64(m，6H)，1.52-1.31(m，6H)，1.10-0.99(m，4H)，0.99-0.90(m，2H)，0.89-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)4413；MS(ESI)557(M+H)。
实施例133
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003306510260002811
步骤A.中间体133A.制备4-(2-(环丙烷羰基)肼-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002812
向室温下搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2.0g，9.42mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰肼(1.038g，10.37mmol)、DIPEA(4.94mL，28.3mmol)，接着添加HATU(4.658g，12.25mmol)且在室温下搅拌隔夜。浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2g，7.47mmol，79％产率)。MS(ESI)295(M+H)。
步骤B.中间体133B.制备4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002813
向搅拌的中间体133A(1.200g，4.08mmol)于乙腈(12mL)中的溶液中添加CCl4(0.433mL，4.48mmol)，接着添加三苯基膦(2.246g，8.56mmol)且将反应混合物在90℃下加热且搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩，用水稀释，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-80％EtOAc/PE)来纯化，得到呈灰色固体状的标题化合物(800mg，2.90mmol，71％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤C.中间体133C.制备(4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002821
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体133B替换来合成：(500mg，2.013mmol，62％产率)，呈白色粘性固体状。MS(ESI)249(M+H)。
步骤D.中间体133D.制备4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002822
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体133C替换来合成：(380mg，1.543mmol，77％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，2.15-2.20(m，1H)，1.66-1.77(m，6H)，1.85-1.92(m，6H)，1.10-1.11(m，4H)。
步骤E.中间体133E.制备3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002823
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体86D及中间体133D替换来合成：(120mg，0.278mmol，86％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)432(M+H)。
步骤F.实施例133.制备N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3，3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(外消旋体)
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体133E及相应酸替换来合成：(4.8mg，8.02μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.59(m，2H)，3.62(s，2H)，2.93(t，J＝8.3Hz，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.19-1.98(m，3H)，1.97-1.79(m，2H)，1.79-1.66(m，6H)，1.60(br.s.，1H)，1.52-1.30(m，6H)，1.24-1.11(m，4H)，1.11-1.01(m，2H)，0.99-0.85(m，2H)；FXR EC50(nM)＝293；MS(ESI)564(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体133E及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002831
Figure BDA0003306510260002841
实施例137
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002842
步骤A.中间体137A.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002843
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体133D替换来合成：(70mg，0.162mmol，100％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)432(M+H)。
步骤B.实施例137.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体137A及相应酸替换来合成：(7.2mg，0.013mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，3.63(br.s.，1H)，3.55(br.s.，1H)，2.26-2.17(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.87(br.s.，6H)，1.80-1.60(m，6H)，1.51-1.31(m，6H)，1.12(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，1.09-1.03(m，2H)，1.03-0.96(m，2H)，0.95-0.82(m，2H)；FXR EC50(nM)＝43；MS(ESI)544(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体137A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002851
实施例140
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002852
步骤A.中间体140A.制备双(4-甲基苯磺酸)(4-羟基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯
Figure BDA0003306510260002853
向-78℃下搅拌的5-溴-2-甲氧基嘧啶(1.519g，8.04mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加正丁基锂(3.43mL，8.57mmol)且搅拌10分钟。向以上反应混合物添加双(4-甲基苯磺酸)(4-氧代基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯(2.5g，5.36mmol)于THF(12mL)中的溶液且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.4g，1.360mmol，25％产率)。MS(ESI)577(M+H)。
步骤B.中间体140B.制备4-甲基苯磺酸(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002861
向室温下搅拌的中间体140A(1.35g，2.341mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加NaOH(0.281g，7.02mmol)且回流隔夜。使反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg，0.291mmol，12％产率)。MS(ESI)405(M+H)。
步骤C.中间体140C.制备乙酸(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002862
向搅拌的中间体140B(120mg，0.297mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加乙酸铯(142mg，0.742mmol)且加热至120℃且搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(25mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈棕色粘性固体状的标题化合物(75mg，0.233mmol，79％产率)。MS(ESI)293(M+H)。
步骤D.中间体140D.制备(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002871
向室温下搅拌的中间体140C(70mg，0.239mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(5.48μL，0.024mmol)于甲醇中的溶液。搅拌反应混合物2小时后，将其用DCM(25mL)稀释且先后用水(15mL)及盐水溶液(25mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，0.209mmol，87％产率)。MS(ESI)251(M+H)。
步骤E.中间体140E.制备1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛
Figure BDA0003306510260002872
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体140D替换来合成：(50mg，0.201mmol，84％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)249(M+H)。
步骤F.中间体140F.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002873
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体140E替换来合成：(20mg，0.046mmol，38％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93-6.92(m，1H)，6.01(br.s.，1H)，3.93-3.87(m，5H)，2.94(d，J＝5.0Hz，2H)，2.18-2.09(m，5H)，1.93-1.88(m，2H)，1.75(br.s.，2H)，1.14-1.07(m，2H)，1.00-0.96(m，2H)。MS(ESI)434(M+H)。
步骤G.实施例140.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体140F及相应酸替换来合成：(11.3mg，0.021mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，2H)，8.15-7.98(m，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.71(br.s.，3H)，3.61(br.s.，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)，1.89(br.s.，6H)，1.82(br.s.，2H)，1.65(br.s.，2H)，1.56(d，J＝6.1Hz，2H)，1.14(dd，J＝8.3，2.7Hz，2H)，1.07-0.90(m，2H)；FXR EC50(nM)＝582；MS(ESI)546(M+H)。
实施例141
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002881
步骤A.中间体141A.制备双(4-甲基苯磺酸)(4-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-4-羟基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯
Figure BDA0003306510260002882
向冷却至-78℃的搅拌的1-(4-溴苯基)环丙烷-1-甲腈(1.785g，8.04mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加正丁基锂(3.43mL，8.57mmol)且经1小时逐渐升温至室温。反应混合物再次冷却至-78℃且添加双(4-甲基苯磺酸)(4-氧代基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯(2.5g，5.36mmol)于THF(12mL)中的溶液。搅拌3小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.4g，3.62mmol，67％产率)。MS(ESI)609(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80-7.74(m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，4H)，7.27-7.19(m，4H)，4.81(s，1H)，4.01(s，2H)，3.74(s，2H)，2.45(s，3H)，2.37(s，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，1.31-1.21(m，6H)。
步骤B.中间体141B.制备4-甲基苯磺酸(1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002891
向室温下搅拌的中间体141A(2.4g，3.94mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加NaOH(0.472g，11.81mmol)且回流隔夜。使反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5g，2.54mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.70(s，2H)，2.44(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.83-1.68(m，4H)，1.66-1.50(m，4H)，1.49-1.43(m，2H)。
步骤C.中间体141C.制备乙酸(1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260002892
向搅拌的中间体141B(1.40g，3.20mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加乙酸铯(1.535g，8.00mmol)且加热至120℃。搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(25mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.1g，3.01mmol，94％产率)。MS(ESI)326(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(s，4H)，2.11-2.01(m，5H)，1.85-1.75(m，2H)，1.74-1.57(m，6H)，1.50-1.44(m，2H)。
步骤D.中间体141D.制备1-(4-(4-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260002901
向室温下搅拌的中间体141C(1.2g，3.69mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.084mL，0.369mmol)且搅拌2小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释且先后用水(15mL)及盐水溶液(25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，1.747mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.36(m，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.23(m，J＝8.5Hz，2H)，4.54(t，J＝5.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.15(d，J＝5.5Hz，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.83-1.70(m，4H)，1.65(td，J＝10.8，4.0Hz，2H)，1.59-1.44(m，4H)。MS(ESI)284(M+H)。
步骤E.中间体141E.制备1-(4-(4-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260002902
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体141D替换来合成：(400mg，1.123mmol，66％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)282(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，3.99(s，2H)，2.10(d，J＝11.7Hz，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.93-1.82(m，4H)，1.79-1.61(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)。
步骤F.中间体141F.制备1-(4-(4-(((3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260002903
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体141E替换来合成：(70mg，0.120mmol，84％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)467(M+H)。
步骤G.实施例141.制备N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体141F及相应酸替换来合成：(7.3mg，0.012mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-7.96(m，2H)，7.82-7.61(m，2H)，7.38-7.28(m，J＝8.6Hz，2H)，7.27-7.14(m，J＝8.6Hz，2H)，6.21-5.74(m，1H)，3.68(br.s.，4H)，3.15-3.01(m，1H)，2.43-2.41(m，1H)，2.34(br.s.，1H)，2.27-2.18(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.79-1.52(m，10H)，1.47-1.42(m，2H)，1.17-1.09(m，2H)，1.01(br.s.，2H)。FXR EC50(nM)＝643；MS(ESI)599(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体141F及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002921
实施例144
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002922
步骤A.中间体144A.制备1-(4-(4-(((3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260002923
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体86D及中间体141E替换来合成：(65mg，0.116mmol，81％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)467(M+H)。
步骤B.实施例144.制备N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体144A及相应酸替换来合成：(7.2mg，0.012mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75-7.59(m，2H)，7.40-7.30(m，J＝8.6Hz，2H)，7.27-7.14(m，J＝8.3Hz，2H)，6.24-5.72(m，1H)，3.76-3.60(m，4H)，3.06(dd，J＝18.1，9.0Hz，1H)，2.43-2.419m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.16-2.02(m，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.81-1.67(m，6H)，1.67-1.48(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)，1.29-1.05(m，4H)；FXR EC50(nM)＝2157；MS(ESI)599(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体144A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260002931
Figure BDA0003306510260002941
实施例147
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲氧基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002942
向0℃下搅拌的实施例110(25mg，0.045mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(2.68mg，0.067mmol)及MeI(4.19μL，0.067mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-60％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(8mg，0.014mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.95(m，1H)，7.91(s，1H)，7.67(d，J＝5.1Hz，2H)，3.61(br.s.，2H)，3.49(s，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.84-1.65(m，6H)，1.59-1.38(m，10H)，1.08-0.98(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)；FXR EC50(nM)79；MS(ESI)574(M+H)。
实施例148
N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002951
步骤A.中间体148A.制备4-(2-氯嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260002952
向室温下搅拌的2-氯嘧啶(1g，8.73mmol)及4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1.483g，6.98mmol)于DCM(50mL)及H2O(50mL)的混合物中的溶液中添加过硫酸钾(2.360g，8.73mmol)及硝酸银(0.297g，1.746mmol)。搅拌反应混合物12小时后，将其倾倒至EtOAc(100mL)中且分离各层。水层进一步用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到标题化合物(800mg，2.85mmol，33％产率)。MS(ESI)281(M+H)。
步骤B.中间体148B.制备(4-(2-氯嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260002953
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体148A替换来合成：(1g，3.96mmol，79％产率)。MS(ESI)253(M+H)。
步骤C.中间体148C.制备4-(2-氯嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260002954
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体148B替换来合成：(30mg，0.120mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，8.68(d，J＝8.00Hz，1H)，7.54(d，J＝6.80Hz，1H)，1.83-1.89(m，6H)，1.66-1.71(m，6H)。
步骤D.中间体148D.制备N-((4-(2-氯嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260002961
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体148C替换来合成：(20mg，0.046mmol，37％产率)。MS(ESI)436(M+H)。
步骤E.中间体148E.制备N-((4-(2-氯嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002962
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体148D及相应酸替换来合成：(20mg，0.036mmol，64％产率)。MS(ESI)548(M+H)。
步骤F.实施例148.制备N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向室温下搅拌的中间体148E(20mg，0.036mmol)于MeOH(2mL)中的溶液添加甲醇钠(15.77mg，0.073mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压移除溶剂。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95甲醇∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5甲醇∶水，含10Mm乙酸铵；梯度：保持在18％B2分钟，25分钟内18-75％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(9mg，0.017mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.67(br.s.，1H)，3.57(br.s.，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.79-1.63(m，6H)，1.52-1.32(m，6H)，1.14(dd，J＝8.4，2.6Hz，2H)，1.07-0.95(m，2H)。FXR EC50(nM)687；MS(ESI)544(M+H)。
实施例149
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002971
步骤A.中间体149A.制备3-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260002972
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体4C替换来合成：(700mg，1.740mmol，86％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.59(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，5.80-5.70(m，1H)，2.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.89-1.77(m，6H)，1.59-1.48(m，6H)，1.02(m，2H)，0.89-0.80(m，2H)。MS(ESI)402(M+H)。
步骤B.中间体149B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002981
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体149A及相应酸替换来合成：(320mg，0.603mmol，38％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.48(br.s.，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.86(br.s.，6H)，1.81-1.72(m，6H)，1.40(br.s.，6H)，1.01(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)。MS(ESI)514(M+H)。
步骤C.中间体149C.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260002982
向搅拌的中间体149B(50mg，0.097mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加双(新戊基羟乙酸基)二硼(43.9mg，0.194mmol)，接着添加乙酸钾(42.9mg，0.437mmol)。接着使反应混合物脱气且用氩气回填且添加PdCl2(dppf)(3.56mg，4.86μmol)。将反应混合物加热至110℃且搅拌3小时。接着反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释且先后用水(2×50mL)及盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，4g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色粘性固体状的标题化合物(45mg，0.082mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，3.79(s，4H)，2.05-2.00(m，1H)，1.84-1.70(m，12H)，1.41(br.s.，6H)，1.01-1.00(m，2H)，0.97(s，6H)，0.87-0.80(m，2H)(2个质子隐藏在溶剂峰下)。
步骤D.中间体149D.制备3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003306510260002991
向搅拌的3-溴-1H-吡唑(50mg，0.340mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(149mg，0.680mmol)、3-碘氧杂环丁烷(62.6mg，0.340mmol)且在微波反应器中在150℃下加热30分钟。接着将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(2×5mL)及饱和盐水溶液(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，4g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，0.123mmol，36％产率)，MS(ESI)205(M+2H)。
步骤E.实施例149.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向搅拌的中间体149C(30mg，0.055mmol)于1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加含中间体149D(11.13mg，0.055mmol)、碳酸钾(15.15mg，0.110mmol)的水(0.250mL)。使所得反应混合物脱气且用氩气回填且接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.005mg，2.74μmol)。将反应混合物在100℃下加热且搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将残余物用乙酸乙酯(5mL)稀释，先后用水(5mL)及盐水溶液(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridgeC18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在18％B 2分钟，25分钟内18-62％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(9.5mg，0.017mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，5.72-5.58(m，1H)，5.08-4.87(m，4H)，3.60(d，J＝19.3Hz，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.84-1.63(m，6H)，1.46(d，J＝7.6Hz，6H)，1.09-0.94(m，2H)，0.90-0.74(m，2H)；FXR EC50(nM)＝111；MS(ESI)558(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体149C及对应杂芳基/芳基卤化物替换来合成：
Figure BDA0003306510260003001
实施例153
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003011
步骤A.中间体153A.制备4-(((3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003012
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体86D及中间体88B替换来合成：(250mg，0.655mmol，86％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)382(M+H)。
步骤B.中间体153B.制备4-((N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003013
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体153A及相应酸替换来合成：(180mg，0.365mmol，56％产率)，呈粘性固体状。MS(ESI)494(M+H)。
步骤C.中间体153C.制备4-((N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003014
向室温下搅拌的中间体153B(180mg，0.365mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(72.9mg，1.823mmol)于H2O(2.5mL)中的溶液且搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(10mL)稀释。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩，得到呈白色蓬松固体状的标题化合物(160mg，0.334mmol，91％产率)。MS(ESI)480(M+H)。
步骤D.实施例153.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体153C及中间体88F替换来合成：(3.4mg，6.07μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.94(m，1H)，7.93(s，1H)，7.72-7.58(m，2H)，3.62(br.s.，2H)，2.38-2.27(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.86-1.70(m，6H)，1.55-1.32(m，6H)，1.32-1.22(m，9H)，1.22-1.09(m，4H)；FXR EC50(nM)＝73；MS(ESI)560(M+H)。
实施例154
N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003021
步骤A.中间体154A.制备4-((N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003022
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用中间体153C替换来合成：(160mg，0.147mmol，50％产率)。MS(ESI)479(M+H)。
步骤B.中间体154B.制备N-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003031
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的方法，通过适当改用中间体154A替换来合成：(100mg，0.217mmol，65％产率)，呈浅黄色固体状。MS(ESI)461(M+H)。
步骤C.中间体154C.制备(E)-N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003032
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体154B替换来合成：(70mg，0.142mmol，59％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)494(M+H)。
步骤D.实施例154.制备N-(3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体154C及1-甲基环丙烷-1-甲酸替换来合成：(6.5mg，0.012mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.94(m，1H)，7.92(s，1H)，7.71-7.61(m，2H)，3.61(br.s.，2H)，2.38-2.27(m，1H)，1.89(br.s.，6H)，1.79-1.59(m，6H)，1.52-1.31(m，9H)，1.26-1.10(m，6H)，1.07-1.00(m，2H)；FXR EC50(nM)＝27；MS(ESI)558(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体154C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003041
实施例158
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003051
步骤A.中间体158A.制备1-(环丙基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003306510260003052
向搅拌的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1g，5.15mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(0.309g，7.73mmol)且在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中逐滴添加环丙烷磺酰氯(0.797g，5.67mmol)且在室温下搅拌6小时。接着反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)及饱和盐水溶液(2×50mL)洗涤。接着有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-80％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的1-(环丙基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(750mg，2.52mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，3.17-0.00(m，1H)，1.31-1.25(m，14H)，1.21-1.17(m，2H)。
步骤B.实施例158.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体149B及中间体158A替换来合成：(17.9mg，0.029mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.57(s，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.24(m，1H)，3.67-3.51(m，2H)，3.22-3.13(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.87(d，J＝5.9Hz，6H)，1.83-1.58(m，6H)，1.56-1.35(m，6H)，1.35-1.28(m，2H)，1.26-1.19(m，2H)，1.05-0.96(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)；FXR EC50(nM)＝43；MS(ESI)606(M+H)。
实施例159
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003061
步骤A.中间体159A.制备1-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003306510260003062
标题化合物是根据针对中间体158A的合成所述的方法，通过适当改用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑及甲烷磺酰氯替换来合成：(2g，7.35mmol，57％产率)，呈无色油状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，3.31(s，3H)，1.31(s，12H)。
步骤B.实施例159.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体149B及中间体159A替换来合成：(8.4mg，0.014mmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.57(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，3.66-3.48(m，5H)，2.08-2.01(m，1H)，1.87(br.s.，6H)，1.83-1.61(m，6H)，1.55-1.33(m，6H)，1.06-0.95(m，2H)，0.89-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)＝73；MS(ESI)580(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体149B及对应杂芳基硼酸酯替换来合成：
Figure BDA0003306510260003071
实施例163
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003081
步骤A.中间体163A.制备3-(((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0003306510260003082
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体126B替换来合成：(135mg，0.356mmol，71％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)361(M+H)。
步骤B.中间体163B.制备N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003083
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体163A及相应酸替换来合成：(110mg，0.221mmol，61％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)473(M+H)。
步骤C.中间体163C.制备(Z)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003084
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体163B替换来合成：(120mg，0.225mmol，76％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)506(M+H)。
步骤D.实施例163.制备N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体163C及相应酸替换来合成：(7.8mg，0.014mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02-7.99(m，1H)，7.89(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，5.61(s，1H)，3.72(s，3H)，3.58(br.s.，2H)，3.42-3.36(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.79-1.59(m，7H)，1.50-1.31(m，12H)，0.74-0.72(m，2H)，0.53-0.51(m，2H)。FXR EC50(nM)156；MS(ESI)558(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体163C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003091
Figure BDA0003306510260003101
实施例167
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003102
步骤A.中间体167A.制备3-(((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0003306510260003103
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体124E替换来合成：(130mg，0.361mmol，72％产率)，呈灰白色固体状。(ESI)361(M+H)。
步骤B.中间体167B.制备N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003104
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体167A及相应酸替换来合成：(95mg，0.201mmol，56％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)473(M+H)。
步骤C.中间体167C.制备(E)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003111
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体167B替换来合成：(100mg，0.188mmol，93％产率)，呈灰白色固体状。(ESI)506(M+H)。
步骤D.实施例167.制备N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体167C及相应酸替换来合成：(9.7mg，0.017mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝7.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.56(m，2H)，5.59(s，1H)，3.69(s，3H)，3.57(br.s.，2H)，1.88(br.s.，6H)，1.75-1.72(m，1H)，1.70-1.50(m，6H)，1.47(s，9H)，1.41-1.29(m，6H)，0.94-0.82(m，2H)，0.60-0.45(m，2H)。FXR EC50(nM)69；MS(ESI)572(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体167C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003121
实施例171
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003122
步骤A.中间体171A.制备4-(((3-氰基苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003131
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体88B替换来合成：(575mg，1.908mmol，45％产率)。MS(ESI)299(M+H)。
步骤B.中间体171B.制备4-((N-(3-氰基苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003132
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体171A及相应酸替换来合成：(600mg，1.432mmol，75％产率)。MS(ESI)411(M+H)。
步骤C.中间体171C.制备(Z)-4-((3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003133
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体171B替换来合成：(470mg，1.060mmol，95％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤D.中间体171D.制备4-((N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003141
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体171C及相应酸替换来合成：(300mg，0.583mmol，70％产率)。MS(ESI)494(M+H)。
步骤E.中间体171E.制备4-((N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003142
在室温下向搅拌的中间体171D(250mg，0.507mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)及水(2mL)的混合物中的溶液中添加LiOH(36.4mg，1.520mmol)，且接着将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩且残余物在冷水中复原。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化直至溶液达到pH＝2。水溶液用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(200mg，0.400mmol，96％产率)。MS(ESI)480(M+H)。
步骤F.实施例171.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体171E及中间体88F替换来合成：(17.7mg，0.031mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(td，J＝4.1，2.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72-7.56(m，2H)，3.60(br.s.，2H)，2.47-2.40(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.84-1.68(m，6H)，1.54-1.37(m，6H)，1.36-1.28(m，2H)，1.28-1.13(m，11H)；FXR EC50(nM)37.58MS(ESI)560.1(M+H)。
实施例172
N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003151
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体171E及(E)-2，2-二氟-N′-羟基乙脒替换来合成：(12.8mg，0.023mmol，44％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(td，J＝4.5，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.0Hz，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.31(m，1H)，3.61(br.s.，2H)，2.47-2.40(m，1H)，2.00-1.74(m，12H)，1.58-1.37(m，6H)，1.35-1.28(m，2H)，1.27-1.16(m，2H)；FXR EC50(nM)153.69MS(ESI)554.3(M+H)。
实施例173
N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003152
步骤A.中间体173A.制备4-((3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003153
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体171C及相应酸替换来合成：(100mg，0.189mmol，56％产率)。MS(ESI)524(M+H)。
步骤B.中间体173B.制备4-((3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003161
标题化合物是根据针对中间体171E的合成所述的方法，通过适当改用中间体173A替换来合成：(100mg，0.192mmol，40％产率)。MS(ESI)510(M+H)。
步骤C.实施例173.制备N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体173B及(E)-2，2-二氟-N′-羟基乙脒替换来合成：(11.4mg，0.019mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.02(m，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.32(m，1H)，5.00(d，J＝6.1Hz，2H)，4.61(d，J＝6.1Hz，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.00-1.75(m，15H)，1.56-1.39(m，6H)；FXR EC50(nM)139；MS(ESI)584.1(M+H)。
实施例174
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003171
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体173B及中间体88F替换来合成：(18.8mg，0.032mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11-8.01(m，1H)，7.95(s，1H)，7.76-7.55(m，2H)，5.00(d，J＝6.1Hz，2H)，4.61(d，J＝6.1Hz，2H)，3.62(br.s.，2H)，2.00-1.86(m，6H)，1.86-1.70(m，9H)，1.56-1.34(m，6H)，1.33-1.17(m，9H)；FXR EC50(nM)40；MS(ESI)590(M+H)。
实施例175
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003172
步骤A.中间体175A.制备4-((3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003173
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体171C及相应酸替换来合成：(260mg，0.512mmol，87％产率)，呈粘性固体状。MS(ESI)508(M+H)。
步骤B.中间体175B.制备4-((3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003181
向搅拌的中间体175A(260mg，0.512mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(102mg，2.56mmol)于H2O(1.5mL)中的溶液且在60℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩且用水(10mL)稀释。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈微棕色粘性固体状的标题化合物(250mg，0.507mmol，99％产率)。MS(ESI)494(M+H)。
步骤C.实施例175.制备3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体175B及(Z)-N′-羟基异丁酰脒替换来合成：(22mg，0.039mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99-7.96(m，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，J＝6.00Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.00-2.97(m，1H)，1.88-1.78(m，12H)，1.58(s，3H)，1.46-1.40(m，8H)，1.24-1.16(m，8H)；FXR EC50(nM)＝54；MS(ESI)560(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体175B及相应N′-羟基脒替换来合成：
Figure BDA0003306510260003182
Figure BDA0003306510260003191
实施例177
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003192
步骤A.中间体177A.制备4-((3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003193
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用中间体175B替换来合成：(250mg，0.508mmol，100％产率)。MS(ESI)493(M+H)。
步骤B.中间体175B.制备N-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003194
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的方法，通过适当改用中间体177A替换来合成：(100mg，0.211mmol，52％产率)，呈白色粘性固体状。MS(ESI)475(M+H)。
步骤C.中间体177C.制备3-氟-N-((4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003201
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体177B替换来合成：(100mg，0.197mmol，100％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)508(M+H)。
步骤D.实施例177.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体177C及相应酸替换来合成：(11.5mg，0.020mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02-7.93(m，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.69-7.59(m，2H)，3.60(br.s.，2H)，1.88(br.s.，6H)，1.80-1.63(m，6H)，1.58(s，3H)，1.46-1.36(m，8H)，1.36-1.30(m，9H)，1.20-1.12(m，2H)；FXR EC50(nM)＝33；MS(ESI)574(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体177C及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003211
实施例181
N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003212
步骤A.中间体181A.制备双(4-甲基苯磺酸)(4-羟基-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯
Figure BDA0003306510260003221
标题化合物是根据针对中间体141A的合成所述的方法，通过适当改用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶替换来合成：(棕色粘性固体；2.5g，1.139mmol，27％产率)。MS(ESI)614(M+H)。
步骤B.中间体181B.制备4-甲基苯磺酸(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003222
标题化合物是根据针对中间体141B的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体181A替换来合成：(灰白色固体；450mg，1.017mmol，28％产率)。MS(ESI)443(M+H)。
步骤C.中间体181C.制备乙酸(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003223
标题化合物是根据针对中间体141C的合成所述的方法，通过适当改用中间体181B替换来合成：(棕色粘性固体；300mg，0.881mmol，89％产率)。MS(ESI)331(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，2H)，3.86(d，J＝11.5Hz，4H)，2.28-2.18(m，2H)，2.05(s，3H)，2.01-1.90(m，2H)，1.80-1.63(m，4H)。
步骤D.中间体181D.制备(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003224
标题化合物是根据针对中间体141D的合成所述的方法，通过适当改用中间体181C替换来合成：(棕色固体；250mg，0.824mmol，91％产率)。MS(ESI)289(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，2H)，4.59(t，J＝5.3Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.19(d，J＝5.0Hz，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.91(d，J＝4.0Hz，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.60(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤E.中间体181E.制备1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛
Figure BDA0003306510260003231
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体181D替换来合成：(棕色固体；150mg，0.524mmol，60％产率)。MS(ESI)287(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，9.09(s，2H)，4.06(s，2H)，2.36-2.22(m，2H)，2.06-1.88(m，6H)。
步骤F.中间体181F.制备3-(((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0003306510260003232
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体181E替换来合成：(棕色固体；60mg，0.057mmol，33％产率)。MS(ESI)389(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.28-7.15(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，5.59(s，1H)，3.91(s，2H)，2.96(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28-2.18(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.77(d，J＝5.0Hz，4H)。
步骤G.中间体181G.制备N-(3-氰基苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003233
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体181F及相应酸替换来合成：(棕色粘性固体；45mg，0.080mmol，57％产率)。MS(ESI)501(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，8.09(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，3.73(s，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.94-1.82(m，6H)，1.72-1.61(m，2H)，1.58(br.s.，2H)(2个质子隐藏在溶剂峰下)
步骤H.中间体181H.制备3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003241
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体181G替换来合成：(白色固体，30mg，0.050mmol，56％产率)。MS(ESI)534(M+H)。
步骤I.实施例181.制备N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体181H及相应酸替换来合成：(6.7mg，10.84μmol，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，8.09-8.00(m，1H)，7.95(s，1H)，7.76-7.61(m，2H)，3.76(s，2H)，3.66(br.s.，2H)，2.23-2.09(m，2H)，2.01-1.75(m，8H)，1.74-1.52(m，4H)，1.50-1.40(m，9H)；FXR EC50(nM)＝828；MS(ESI)600(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体181H及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003242
实施例183
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003251
步骤A.中间体183A.制备4-((N-(3-胺甲酰基苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003252
在室温下向中间体171B(200mg，0.487mmol)于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)及水(2mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠(195mg，4.87mmol)且搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物用1.5N HCl水溶液酸化至pH＝2且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(170mg，0.369mmol，76％产率)。MS(ESI)415(M+H)。
步骤B.中间体183B.制备4-((N-(3-胺甲酰基苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003253
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用中间体183A替换来合成：(90mg，0.174mmol，43％产率)，呈浅黄色油状。MS(ESI)414(M+H)。
步骤C.中间体183C.制备N-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003261
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的方法，通过适当改用中间体183B替换来合成：(90mg，0.227mmol，62％产率)。MS(ESI)378(M+H)。
步骤D.中间体183D.制备3-氟-N-((4-((E)-N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-((Z)-N′-羟基甲脒基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003262
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体183C替换来合成：(60mg，0.122mmol，51％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.实施例183.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体183D及相应酸替换来合成：(13.5mg，0.023mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，3.61(br.s.，2H)，1.89(br.s.，6H)，1.81-1.67(m，6H)，1.62(s，9H)，1.54-1.36(m，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)18；MS(ESI)576(M+H)。
实施例184
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003271
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体183D及相应酸替换来合成：(10.83mg，0.113mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.05(m，1H)，7.99(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.56(t，J＝52.00Hz，1H)，7.40(t，J＝48.00Hz，1H)，3.62(s，2H)，1.89-1.81(m，6H)，1.79-1.75(m，6H)，1.46-1.42(m，6H)。FXR EC50(nM)58；MS(ESI)564(M+H)。
实施例185
N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003272
步骤A.中间体185A.制备4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003273
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3g，14.13mmol)及3-(三氟甲基)吡啶(2.495g，16.96mmol)于DCM(90mL)及水(90mL)中的溶液中添加过硫酸铵(3.23g，14.13mmol)，接着添加硝酸银(0.480g，2.83mmol)。在室温下搅拌隔夜后，将反应混合物用DCM(25mL)稀释且经硅藻土过滤。分离有机层且用盐水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2g，6.95mmol，49％产率)。MS(ESI)314(M+H)。
步骤B.中间体185B.制备(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003281
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体258A替换来合成：(1.6g，5.05mmol，79％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)286(M+H)。
步骤C.中间体185C.制备4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003282
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体185B替换来合成：(1.2g，4.24mmol，78％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)284(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.89(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，8.18-8.07(m，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，1.98-1.83(m，6H)，1.76-1.65(m，6H)。
步骤D.中间体185D.制备3-(((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0003306510260003283
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体185C替换来合成：(180mg，0.462mmol，66％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)386(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91-8.86(m，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.85(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.01(t，J＝5.8Hz，1H)，2.87(d，J＝5.5Hz，2H)，1.93-1.84(m，6H)，1.63-1.56(m，6H)。
步骤E.中间体185E.制备N-(3-氰基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003291
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体185D及相应酸替换来合成：(190mg，0.378mmol，81％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)498(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.12-8.02(m，2H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，3.61(br.s.，2H)，1.94-1.84(m，6H)，1.84-1.75(m，6H)，1.48-1.37(m，6H)。
步骤F.中间体185F.制备3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003292
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体185E来合成：(190mg，0.347mmol，96％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)531(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.85(s，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，5.95(s，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，1.92-1.76(m，12H)，1.45(d，J＝4.5Hz，6H)。
步骤G.实施例185.制备N-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体185F及相应酸替换来合成：(15.6mg，0.027mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.07(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.98(ddd，J＝5.3，3.5，1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.47-2.40(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.85-1.63(m，6H)，1.57-1.36(m，6H)，1.34-1.27(m，2H)，1.25-1.17(m，2H)；FXR EC50(nM)＝508；MS(ESI)581(M+H)。
以下化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体185F及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003311
Figure BDA0003306510260003321
实施例191
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003322
步骤A.中间体191A.制备4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003323
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸及中间体88F替换来合成：(2.2g，7.52mmol，97％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)293(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，1.96-1.87(m，6H)，1.87-1.79(m，6H)，1.29(s，9H)。
步骤B.中间体191B.制备(4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003324
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体191A替换来合成：(1.5g，5.62mmol，75％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)265(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，2H)，1.94-1.79(m，6H)，1.52-1.39(m，6H)，1.29(s，9H)。
步骤C.中间体191C.制备4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003331
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体191B替换来合成：(1.1g，3.44mmol，61％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)263(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，1.97-1.88(m，6H)，1.76-1.65(m，6H)，1.29(s，9H)。
步骤D.中间体191D.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003332
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体191C替换来合成：(3g，6.70mmol，70％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)448(M+H)。
步骤E.实施例191.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体191D及相应酸替换来合成：(8mg，0.014mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(t，J＝1.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.0，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，4.51(br.s.，2H)，3.74-3.44(m，4H)，2.27-2.15(m，1H)，1.88-1.72(m，6H)，1.59(s，3H)，1.48-1.34(m，6H)，1.32-1.16(m，9H)，1.16-1.08(m，2H)，1.06-0.97(m，2H)；FXR EC50(nM)＝824；MS(ESI)546(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体191D及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003333
Figure BDA0003306510260003341
实施例194
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003342
步骤A.中间体194A.制备4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003343
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体88B替换来合成：(2.0g，5.68mmol，81％产率)，呈棕色蜡状，MS(ESI)352(M+H)。
步骤B.中间体194B.制备4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003351
标题化合物是根据针对中间体175B的合成所述的方法，通过适当改用中间体194A替换来合成：(1.9g，5.62mmol，99％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)338(M+H)。
步骤C.中间体194C.制备4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003352
标题化合物是根据针对中间体184A的合成所述的方法，通过适当改用中间体194B替换来合成：(2.0g，5.93mmol，100％产率)。MS(ESI)338(M+H)。
步骤D.中间体194D.制备4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260003353
向搅拌的中间体194C(2.0g，5.93mmol)于吡啶(50mL)中的溶液中添加咪唑(1.009g，14.83mmol)且冷却至0-5℃。向冷却的溶液中逐滴添加POCl3(0.608mL，6.52mmol)且经5小时逐渐升温至室温。将反应混合物用冰冷水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机层用1.5N HCl水溶液(4×50mL)、水(100mL)及饱和盐水溶液(100mL)洗涤。接着有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-60％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，3.13mmol，53％产率)。MS(ESI)336(M+18)(NH3加合物)。
步骤E.中间体194E.制备(Z)-4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-N′-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲脒
Figure BDA0003306510260003354
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体194D替换来合成：(1.0g，2.84mmol，91％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)352(M+H)。
步骤F.中间体194F.制备3-溴-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003361
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体194E及相应酸替换来合成：(900mg，2.151mmol，95％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)420(M+2)。
步骤G.中间体194G.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003362
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体194F及相应酸替换来合成：(300mg，0.566mmol，49％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)530(M+H)。
步骤H.实施例194.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体194G及1-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替换来合成：(4.8mg，8.06μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.59(s，1H)，7.94-7.85(m，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72-3.45(m，5H)，1.87(br.s.，6H)，1.79-1.62(m，6H)，1.56-1.37(m，6H)，1.33(s，9H)。FXREC50(nM)＝16；MS(ESI)596(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体194G及对应杂芳基硼酸酯替换来合成：
Figure BDA0003306510260003371
实施例196
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003372
步骤A.中间体196A.制备双(4-甲基苯磺酸)(4-(1，3-二噻烷-2-基)-4-羟基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯
Figure BDA0003306510260003373
在-78℃下向搅拌的1，3-二噻烷(4.33g，36.0mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加正丁基锂(15.60mL，39.0mmol)且使的经1小时升温至0℃。反应混合物再次冷却至-78℃且接着添加双(4-甲基苯磺酸)(4-氧代基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯(7.0g，15.00mmol)于THF(20mL)中的溶液。使反应混合物经1小时升温至0℃。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层先后用水(100mL)及饱和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，220g二氧化硅，0-60％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.5g，9.37mmol，63％产率)。MS(ESI)604(M+18)(NH3加合物)。
步骤B.中间体196B.制备4-甲基苯磺酸(1-(1，3-二噻烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003381
标题化合物是根据针对中间体141B的合成所述的方法，通过适当改用中间体196A替换来合成：(2.5g，6.0mmol，71％)，呈棕色蜡状。MS(ESI)432(M+18)(NH3加合物)。
步骤C.中间体196C.制备4-甲基苯磺酸(1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003382
向搅拌的中间体196B(2.3g，5.55mmol)于DCM(90mL)中的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(2.59g，19.42mmol)于H2O(10mL)中的溶液且在室温下搅拌2小时。接着反应混合物用DCM(100mL)稀释且先后用水(2×50mL)及饱和盐水溶液(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色蜡状的标题化合物(3g，Crude)。MS(ESI)325(M+H)。
步骤D.中间体196D.制备4-((甲苯磺酰氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003383
向搅拌的中间体196C(2.0g，6.17mmol)于第三丁醇(60mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(1.297g，18.50mmol)，接着添加亚氯酸钠(2.79g，30.8mmol)且接着添加磷酸二氢钠单水合物(8.51g，61.7mmol)于水(20mL)中的溶液。在室温下搅拌反应隔夜后，将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(50mL)稀释。将水溶液用1.5NHCl水溶液酸化且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(1.5g，4.41mmol，72％产率)。MS(ESI)341(M+H)。
因为所得中间体196D不纯，所以其在步骤E进行酯化及纯化。接着中间体196E在步骤F中进行水解，得到如下所述的纯酸中间体196F。
步骤E.中间体196E.制备4-((甲苯磺酰氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003391
在室温下向搅拌的中间体196D(2.5g，7.34mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.030g，14.69mmol)且搅拌5分钟。向所得溶液中添加碘甲烷(0.918mL，14.69mmol)且在室温下搅拌1小时。接着反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释且先后用水(2×50mL)及饱和盐水溶液(2×50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.4g，3.95mmol，54％产率)。MS(ESI)372(M+18)NH3加合物。
步骤F.中间体196F.制备4-((甲苯磺酰氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003392
向搅拌的中间体196E(1g，2.82mmol)于THF(4mL)及MeOH(2mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠(0.226g，5.64mmol)于水(1mL)中的溶液。在室温下搅拌隔夜后，将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(40mL)稀释。将水溶液用1.5N HCl水溶液(5mL)酸化且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，2.64mmol，94％产率)。MS(ESI)358(M+18)NH3加合物。
步骤G.中间体196G.制备4-甲基苯磺酸(Z)-(1-((((氨基(环丙基)亚甲基)氨基)氧基)羰基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003393
向搅拌的中间体196F(800mg，2.350mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加TEA(1.310mL，9.40mmol)、(Z)-N′-羟基环丙烷甲脒(706mg，7.05mmol)、BOP(1143mg，2.59mmol)且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在110℃下搅拌隔夜。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释且先后用水(2×5mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(1.5g，crude)，其未经进一步纯化原样用于下一步。MS(ESI)423(M+1)。
步骤H.中间体196H.制备4-甲基苯磺酸(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003401
在以下时间点在0℃下向搅拌的中间体196G(1.0g，2.367mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1M TBAF于THF(14.20mL，14.20mmol)中的溶液：0、4小时及8小时各2当量。再搅拌8小时后，将反应混合物减压浓缩且将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机溶液先后用水(20mL)及饱和盐水溶液(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-60％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色蜡状的标题化合物(600mg，1.483mmol，63％产率)。MS(ESI)405(M+1)。
步骤I.中间体196I.制备乙酸(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003402
标题化合物是根据针对中间体141C的合成所述的方法，通过适当改用中间体196H替换来合成：(420mg，1.437mmol，89％产率)，呈棕色油状。MS(ESI)293(M+1)。
步骤J.中间体196J.制备(1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003411
标题化合物是根据针对中间体141D的合成所述的方法，通过适当改用中间体196I替换来合成：(280mg，1.119mmol，91％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)251(M+1)。
步骤K.中间体196K.制备1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛
Figure BDA0003306510260003412
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体196J替换来合成：(200mg，0.806mmol，67％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)249.2(M+1)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，3.95(s，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-2.02(m，4H)，1.93-1.86(m，4H)，1.10-1.01(m，2H)，0.90-0.84(m，2H)。
步骤L.中间体196L.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003413
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体8A及中间体196K替换来合成：(24mg，0.053mmol，65％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)434(M+H)。
步骤M.实施例196.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体196L及相应酸替换来合成：(14.9mg，0.027mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-7.96(m，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，3.65(br.s.，4H)，2.27-2.19(m，1H)，2.18-2.03(m，3H)，2.02-1.76(m，8H)，1.65(d，J＝9.8Hz，2H)，1.57(d，J＝7.3Hz，2H)，1.14(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，1.08-0.90(m，4H)，0.90-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)205；MS(ESI)546(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体196L及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003421
实施例199
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003431
步骤A.中间体199A.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003432
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体57C及中间体196K替换来合成：(20mg，0.046mmol，46％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)433(M+1)。
步骤B.实施例199.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体199A及相应酸替换来合成：(10.9mg，0.019mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.76(m，2H)，7.67-7.50(m，2H)，6.88(s，1H)，3.75-3.53(m，4H)，2.24-2.16(m，1H)，2.16-2.01(m，3H)，2.00-1.77(m，8H)，1.74-1.61(m，2H)，1.61-1.42(m，2H)，1.17-1.08(m，2H)，1.08-1.00(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)，0.89-0.74(m，2H)；FXR EC50(nM)＝281；MS(ESI)545(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体199A及相应酸替换来合成：
Figure BDA0003306510260003441
实施例203
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003451
步骤A.中间体203A.制备3-(((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0003306510260003452
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-氨基苯甲腈及中间体196K替换来合成：(30mg，0.086mmol，25％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)351(M+H)。
步骤B.中间体203B.制备N-(3-氰基苯基)-N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003453
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体203A及相应酸替换来合成：(30mg，0.065mmol，76％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)463(M+H)。
步骤C.中间体203C.制备(Z)-N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N′-羟基甲脒基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003454
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体203B替换来合成：(40mg，0.081mmol，93％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)496(M+H)。
步骤D.实施例203.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体203C及相应酸替换来合成：(3.8mg，6.96μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.95(m，1H)，7.91(s，1H)，7.72-7.60(m，2H)，3.75-3.52(m，4H)，2.47-2.42(m，1H)，2.17-2.03(m，3H)，2.01-1.91(m，2H)，2.0-1.88(m，6H)，1.66-1.56(m.，2H)，1.60-1.49(m，2H)，1.38-1.2(m，4H)，1.09-0.99(m，2H)，0.90-0.79(m，2H)；FXR EC50(nM)＝74；MS(ESI)546(M+H)。
实施例204
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003461
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体203C及相应酸替换来合成：(9.3mg，0.017mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14-8.05(m，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.79-7.44(m，3H)，3.65(d，J＝10.0Hz，4H)，2.18-2.03(m，3H)，2.03-1.76(m，8H)，1.67-1.62(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)，1.09-0.99(m，2H)，0.90-0.75(m，2H)；FXR EC50(nM)＝371；MS(ESI)556(M+H)。
实施例205
N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003471
步骤A.中间体205A.制备5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260003472
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用5-氨基烟碱酸(顺式)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺及(Z)-N′-羟基环丙烷甲脒替换来合成：(700mg，3.46mmol，80％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)203(M+H)。
步骤B.中间体205B.制备5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260003473
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体205A及中间体126B替换来合成：(20mg，0.045mmol，30％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)445(M+H)。
步骤C.实施例205.制备N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向搅拌的中间体205B(20mg，0.045mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加2-二甲基氨基吡啶(16.49mg，0.135mmol)及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(8.78mg，0.067mmol)。反应混合物冷却至0℃后，添加POCl3(8.39μL，0.090mmol)且将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷水(2mL)淬灭且用DCM(5mL)萃取。将有机层用水(5mL)、饱和盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-75％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(4.7mg，8.11μmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，J＝1.7Hz，1H)，8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(t，J＝2.3Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.72(s，5H)，2.30-2.21(m，1H)，1.92(br.s.，6H)，1.76-1.64(m，7H)，1.54-1.27(m，6H)，1.19-1.10(m，2H)，1.08-0.98(m，2H)，0.80-0.69(m，2H)，0.59-0.45(m，2H)；FXR EC50(nM)＝218；MS(ESI)557(M+H)。
实施例206
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003481
步骤A.中间体206A.制备4-胺甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003482
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸替换来合成：(9.0g，42.6mmol，90％产率)。MS(ESI)212(M+1)。
步骤B.中间体206B.制备4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003483
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的方法，通过适当改用中间体206A替换来合成：(4.3g，22.25mmol，47％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)211(M+18)NH3加合物。
步骤C.中间体206C.制备4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003491
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体206B替换来合成：(530mg，2.342mmol，91％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)227(M+H)。
步骤D.中间体206D.制备4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003492
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体206C及相应酸替换来合成：(650mg，2.223mmol，95％产率)。MS(ESI)293(M+H)。
步骤E.中间体280E.制备(4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003493
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体206D替换来合成：(500mg，1.891mmol，89％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)265(M+H)。
步骤F.中间体206F.制备4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003494
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体206E替换来合成：(390mg，1.487mmol，82％产率)，呈浅黄色固体状。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，1.88-1.84(m，6H)，1.70-1.66(m，6H)，1.35(s，9H)，
步骤G.中间体206G.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260003501
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体205A及中间体206F替换来合成：(20mg，0.045mmol，27％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)449(M+H)。
步骤H.实施例206.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例205的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体206G及相应酸替换来合成：(5.2mg，9.27μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝1.7Hz，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，3.72(m，2H)，2.28-2.23(m，1H)，1.92(br.s.，6H)，1.82-1.63(m，6H)，1.52-1.36(m，6H)，1.36-1.29(m，9H)，1.15(dd，J＝8.1，2.4Hz，2H)，1.06-0.99(m，2H)；FXR EC50(nM)＝49；MS(ESI)561.3(M+H)。
实施例207
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003502
步骤A.中间体207A.制备4-(((5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003511
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体205A及中间体88B替换来合成：(250mg，0.654mmol，44％产率)。MS(ESI)383(M+H)。
步骤B.中间体207B.制备4-(((5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003512
标题化合物是根据针对中间体175B的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体207A替换来合成：(50mg，0.115mmol，67％产率)。MS(ESI)369(M+H)。
步骤C.中间体207C.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260003513
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体207B及中间体88F替换来合成：(20mg，0.045mmol，55％产率)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤D.实施例207.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体207C及相应酸替换来合成：(1mg，1.784μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，3.3-3.18(s，2H)，2.29-2.23(m，1H)，1.92(br.s.，6H)，1.84-1.77(m，6H)，1.45(br.s.，6H)，1.26(s，9H)，1.19-1.13(m，2H)，1.03(br.s.，2H)。FXR EC50(nM)571；MS(ESI)561(M+H)。
实施例208
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003521
步骤A.中间体208A.制备4-甲基苯磺酸(1-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003522
标题化合物是根据针对中间体88A的合成所述的方法，通过适当改用中间体196F替换来合成：(900mg，2.76mmol，52％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)344(M+18)NH3加合物。
步骤B.中间体208B.制备4-甲基苯磺酸(1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003523
在-78℃下经5分钟向搅拌的乙二酰氯(0.402mL，4.60mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加含DMSO(0.326mL，4.60mmol)的DCM(1.7mL)。反应搅拌5分钟后，经10分钟逐滴添加中间体208A(600.0mg，1.838mmol)于DCM(4mL)中的溶液且将反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时。经5分钟向以上反应混合物逐滴添加TEA(1.794mL，12.87mmol)且将反应在-78℃下再搅拌5分钟。使反应混合物升温至室温且再搅拌1小时。将反应用水(20mL)淬灭且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，24g二氧化硅，0-90％EtOAc/PE)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(430mg，1.326mmol，72％产率)。MS(ESI)342(M+18)NH3加合物。
步骤C.中间体208C.制备4-甲基苯磺酸(1-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003531
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体208B替换来合成：(440mg，0.916mmol，79％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)480(M+H)。
步骤D.中间体208D.制备4-甲基苯磺酸(1-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003532
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体208C及相应酸替换来合成：(330mg，0.557mmol，61％产率))，呈棕色蜡状。MS(ESI)592(M+H)。
步骤E.中间体208E.制备乙酸(1-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260003533
标题化合物是根据针对中间体141C的合成所述的方法，通过适当改用中间体208D替换来合成：(230mg，0.479mmol，92％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)480(M+H)。
步骤F.中间体208F.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003541
标题化合物是根据针对中间体141D的合成所述的方法，通过适当改用中间体208E替换来合成：(180mg，0.411mmol，86％产率)。MS(ESI)438(M+H)。
步骤G.中间体208G.制备1-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸
Figure BDA0003306510260003542
在0℃下向搅拌的中间体208F(160mg，0.365mmol)于丙酮(2mL)中的溶液中添加三氧化铬(0.365mL，0.730mmol)且将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用异丙醇(5mL)淬灭且减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(160mg，0.354mmol，97％产率)。MS(ESI)452(M+H)。
步骤H.中间体208H.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003543
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体208G及(Z)-N′-羟基特戊脒替换来合成：(130mg，0.244mmol，69％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)532(M+H)。
步骤I.实施例208.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体208H及相应硼酸酯替换来合成：(4.5mg，7.05μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.55(s，1H)，7.89-7.71(m，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(br.s.，2H)，3.72(d，J＝17.4Hz，2H)，3.21-3.13(m，1H)，2.03(br.s.，4H)，1.87(br.s.，8H)，1.83-1.66(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，1.30-1.11(m，11H)。FXR EC50(nM)618；MS(ESI)624(M+H)。
实施例209
N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003551
步骤A.中间体209A.制备3-溴-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003552
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体194E及相应酸替换来合成：(450mg，0.957mmol，96％产率)，呈黄色固体状。MS(ESI)470(M+H)。
步骤B.中间体209B.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003553
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体209A及相应酸替换来合成：(400mg，0.687mmol，77％产率)。MS(ESI)582(M+H)。
步骤C.实施例209.制备N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体209B及相应硼酸酯替换来合成：(7.9mg，0.0138mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.03(br.s.，1H)，7.71-7.54(m，2H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67-3.49(m，2H)，1.87(br.s.，6H)，1.80-1.57(m，10H)，1.55-1.35(m，6H)。FXR EC50(nM)152；MS(ESI)570(M+H)。
实施例210
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003561
步骤A.中间体210A.制备4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260003562
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用2-氨基异烟碱酸及N′-羟基环丙烷甲脒替换来合成：(200mg，0.920mmol，25％产率)，呈黄色固体状。MS(ESI)203(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.00(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，6.42(s，2H)，2.25-2.17(m，1H)，1.17-1.09(m，2H)，1.01-0.95(m，2H)。
步骤B.中间体210B.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260003571
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体210A及中间体206F替换来合成：(30mg，0.067mmol，35％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝4.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.93(dd，J＝5.3，1.3Hz，2H)，4.38(t，J＝5.3Hz，2H)，2.22-2.19(m，1H)，1.86-1.75(m，6H)，1.57-1.49(m，3H)，1.47-1.40(m，3H)，1.35(s，9H)，1.14-1.12(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤C.实施例210.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向搅拌的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(17.40mg，0.134mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加中间体210B(30mg，0.067mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加4-甲基吗啉(0.038mL，0.334mmol)，接着添加POCl3(0.016mL，0.167mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释且将有机溶液先后用10％柠檬酸水溶液(25mL)、10％碳酸氢钠水溶液(25mL)及盐水溶液(2×20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸；梯度：保持在25％B 2分钟，25分钟内25-70％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(6.2mg，0.011mmol，17％产率)。FXR EC50(nM)＝48；MS(ESI)561(M+H)。
实施例211
N-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003581
步骤A.中间体211A.制备4-溴-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260003582
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用4-溴吡啶-2-胺及中间体206F替换来合成：(250mg，0.596mmol，41％产率)，呈无色液体状。MS(ESI)419(M+H)。
步骤B.中间体211B.制备N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003583
标题化合物是根据针对实施例210的合成所述的方法来合成，通过适当改用中间体211A及相应酸替换来合成：(130mg，0.245mmol，57％产率)，呈无色液体状。MS(ESI)531(M+H)。
步骤C.实施例211.制备N-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体211B及相应硼酸酯替换来合成：(2.9mg，0.006mmol，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(dd，J＝5.3，1.6Hz，1H)，3.67(s，2H)，1.91(d，J＝2.7Hz，6H)，1.80-1.60(m，6H)，1.50-1.35(m，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)17；MS(ESI)519(M+H)。
实施例212
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003591
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体211B及相应硼酸酯替换来合成：(22.9mg，0.0402mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.63-8.46(m，2H)，7.90(s，2H)，7.84-7.67(m，1H)，3.69(s，2H)，1.91(d，J＝2.4Hz，6H)，1.80-1.54(m，6H)，1.52-1.36(m，6H)，1.36-1.16(m，9H)。FXR EC50(nM)11；MS(ESI)569(M+H)。
实施例213
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003592
步骤A.中间体213A.制备4，4-二甲基-1-(3-硝基苯基)戊烷-1，3-二酮
Figure BDA0003306510260003601
在-78℃下向搅拌的1M LiHMDS于THF中的溶液(140mL，140mmol)中添加3，3-二甲基丁-2-酮(7.0g，69.9mmol)且搅拌45分钟，经20分钟向所得溶液中逐滴添加3-硝基苯甲酰氯(12.35g，66.6mmol)于THF(20mL)中的溶液且在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-30％EtOAc/PE)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.0g，32.1mmol，48％产率)。MS(ESI)252(M+H)。
步骤B.中间体213B1及213B2.制备3-(第三丁基)-1-甲基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑及5-(第三丁基)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0003306510260003602
在室温下向搅拌的中间体213A(3.0g，12.04mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加硫酸甲基肼(3.47g，24.07mmol)且加热至80℃。搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(50mL)稀释。水溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，40g二氧化硅，0-50％EtOAc/PE)来纯化，得到异构体混合物。通过制备型HPLC分离区位异构体，得到中间体294B1(900mg，3.47mmol，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，2H)，8.01-7.99(m，1H)，7.77(t，J＝8.00Hz，1H)，6.46(s，1H)，3.83(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)260(M+H)，呈黄色固体状，及中间体294B2(800mg，3.09mmol，26％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.53(m，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.66(t，J＝8.00Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.98(s，3H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)260(M+H)，呈黄色固体状。
步骤C.中间体213C.制备3-(3-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003611
向搅拌的中间体213B1(700mg，2.70mmol)于乙醇(8mL)及THF(4mL)的混合物中的溶液中添加锌(2.65g，40.5mmol)，接着添加氯化铵(2.167g，40.5mmol)于水(2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应隔夜后，将反应混合物减压浓缩且将残余物用水(20mL)稀释。水溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且将合并的有机层先后用水(20mL)及饱和盐水溶液(20mL)洗涤。接着有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(Combiflash，12g二氧化硅，0-80％EtOAc/PE)来纯化，得到呈棕色蜡状的标题化合物(250mg，1.090mmol，40％产率)。MS(ESI)230(M+H)。
步骤D.中间体213D.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(3-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003612
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体213C及中间体206F替换来合成：(60mg，0.126mmol，72％产率)呈棕色蜡状的。MS(ESI)476(M+H)。
步骤E.实施例213.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(3-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体213D及相应酸替换来合成：(14.2mg，0.024mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63-7.49(m，3H)，7.48-7.40(m，1H)，6.36(s，1H)，3.81(s，3H)，3.73(d，J＝15.4Hz，1H)，3.43(d，J＝13.2Hz，1H)，1.92(br.s.，3H)，1.84(br.s.，3H)，1.74(t，J＝7.9Hz，6H)，1.57-1.36(m，6H)，1.36-1.30(m，9H)，1.30-1.20(m，9H)；FXR EC50(nM)＝198；MS(ESI)588(M+H)。
实施例214
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003621
步骤A.中间体214A.制备3-(5-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003622
标题化合物是根据针对中间体213C的合成所述的方法，通过适当改用中间体213B2替换来合成：(240mg，1.047mmol，45％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)230(M+H)。
步骤B.中间体214B.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003623
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体214A及中间体206F替换来合成：(50mg，0.105mmol，60％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)476(M+H)。
步骤C.实施例214.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体214B及相应酸替换来合成：(26mg，0.044mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝1.7Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，6.63(s，1H)，3.97(s，3H)，3.62(br.s.，1H)，3.55(br.s.，1H)，1.87(d，J＝2.2Hz，6H)，1.78-1.67(m，6H)，1.51-1.41(m，6H)，1.39(s，9H)，1.33(s，9H)；FXR EC50(nM)＝89；MS(ESI)588(M+H)。
实施例215及216
N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003631
步骤A.中间体215A.1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0003306510260003632
中间体4C(1.5g，6.09mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液冷却至-78℃且在惰性气氛下添加3M溴化甲基镁的乙醚溶液(3.04mL，9.13mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃且用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。水溶液用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤管柱层析法(24g二氧化硅滤筒，PE中0-50％EtOAc梯度作为溶离剂)来纯化，得到呈透明油状的标题化合物(1.25g，4.53mmol，74％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.29(d，J＝6.80Hz，1H)，3.21-3.25(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，1.78-1.83(m，6H)，1.35-1.58(m，6H)，1.05-1.10(m，2H)，0.94(d，J＝8.40Hz，3H)，0.86-0.90(m，2H)。
步骤B.中间体215B.1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306510260003641
在0℃下向中间体215A(1.2g，4.57mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(4.85g，11.43mmol)。接着使反应混合物至室温且搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释且先后用10％NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层减压浓缩；粗物质通过管柱层析法(Combiflash，12g硅胶管柱)使用石油醚中0-30％EtOAc作为溶离剂来纯化。含有化合物的溶离份浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，3.65mmol，80％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，2.50-2.51(m，1H)，1.89-1.99(m，6H)，1.71-1.76(m，6H)，1.00-1.06(m，2H)，0.84-0.88(m，2H)。
步骤C.中间体215C.制备N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003642
在室温下向搅拌的中间体20B(0.25g，0.960mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加中间体215B(0.192g，0.960mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着添加三乙基硅烷(0.307mL，1.921mmol)，接着添加氯化铟(III)(0.021g，0.096mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着减压浓缩，得到残余物。使残余物溶于EtOAc(50mL)中且将EtOAc溶液先后用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗产物。粗物质通过急骤管柱层析法(12g二氧化硅滤筒，PE中0-40％EtOAc梯度作为溶离剂)来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.25g，0.534mmol，56％产率)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤D.实施例215及216.制备N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向中间体215C(100mg，0.225mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加新鲜制备的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯(234mg，1.575mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。向以上混合物中添加DMAP(27.5mg，0.225mmol)且将反应混合物加热至90℃且搅拌12小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中且用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤管柱层析法(12g二氧化硅滤筒，PE中0-40％EtOAc梯度作为溶离剂)来纯化，得到呈外消旋体形式的所需产物，其经受对手性SFC得到个别对映异构体管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)5.0μm；等度模式，共溶剂：含0.2％NH4OH的MeOH+CAN(1∶1)；共溶剂百分比：20％，管柱温度：30℃；背压：100巴；总流速：4g/min。实施例215-对映异构体1(24mg，0.041mmol，18％产率)：RT＝5.5min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70-7.72(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.22(d，J＝8.00Hz，1H)，4.78(s，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，1.74-1.83(m，12H)，1.55(s，6H)，1.01-1.07(m，9H)，0.84-0.86(m，2H)，FXR EC50(nM)269；MS(ESI)557(M+H)。实施例216-对映异构体2(34mg，0.058mmol，26％产率)：RT＝7.5min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70-7.72(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.22(d，J＝8.00Hz，1H)，4.78(s，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，1.74-1.83(m，12H)，1.55(s，6H)，1.01-1.07(m，9H)，0.84-0.86(m，2H)，FXR EC50(nM)511；MS(ESI)557(M+H)。
实施例217及218
N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003661
步骤A.中间体217A.制备3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)苯胺
Figure BDA0003306510260003662
标题化合物是根据针对中间体215C的合成所述的方法，通过适当改用中间体215B及中间体8A替换来合成：(0.26g，0.584mmol，61％产率)，呈浅黄色油状。MS(ESI)446.4(M+H)。
步骤B.实施例217及218.制备N-(1-(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例215的合成所述的方法，通过适当改用中间体217A及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯替换来合成：外消旋体通过对手性SFC来纯化，得到个别对映异构体。管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)5.0μm；等度模式，共溶剂：含0.2％NH4OH的MeOH+CAN(1∶1)；共溶剂百分比：20％，管柱温度：30℃；背压：100巴；总流速：4g/min。
实施例217：对映异构体1(21.6mg，0.037mmol，17％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12-8.14(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.62-7.64(m，2H)，4.78(br.s.，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，1.74-1.83(m，12H)，1.53(br.s.，6H)，1.12-1.15(m，2H)，1.01-1.12(m，7H)，0.84-0.86(m，2H)，FXR EC50(nM)1435；MS(ESI)558(M+H)。
实施例218：对映异构体2(16.8mg，0.028mmol，12.35％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12-8.14(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.62-7.64(m，2H)，4.78(br.s.，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，1.74-1.83(m，12H)，1.53(br.s.，6H)，1.12-1.15(m，2H)，1.01-1.12(m，7H)，0.84-0.86(m，2H)，FXR EC50(nM)1116；MS(ESI)558(M+H)。
实施例219
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003671
步骤A.中间体219A.制备3-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003672
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体4C替换来合成：(700mg，1.740mmol，86％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)402.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.59(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，5.80-5.70(m，1H)，2.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.89-1.77(m，6H)，1.59-1.48(m，6H)，1.02(m，2H)，0.89-0.80(m，2H)。
步骤B.中间体219B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003681
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体219A及相应酸替换来合成：(320mg，0.603mmol，36％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)514.0(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.48(br.s.，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.86(br.s.，6H)，1.81-1.72(m，6H)，1.40(br.s.，6H)，1.01(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)。
步骤C.中间体219C：制备N-(3-迭氮基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003682
在室温下向搅拌的中间体219B(100mg，0.194mmol)于DMF(0.6mL)中的溶液中添加迭氮化钠(63.2mg，0.972mmol)、抗坏血酸钠(7.70mg，0.039mmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(11.06mg，0.078mmol)及碘化铜(I)(7.40mg，0.039mmol)。在60℃下搅拌3小时后，将反应混合物倾倒至水(10mL)及EtOAc(25mL)的两相混合物中且分离各层。水层进一步用EtOAc(2×50mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物(25mg，0.052mmol，27％产率)。MS(ESI)477(M+H)。
步骤D.实施例219.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在室温下向搅拌的中间体219C(20mg，0.042mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加乙炔基环丙烷(5.55mg，0.084mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在19％B 3分钟，25分钟内19-65％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(6.0mg，0.011mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.99-7.86(m，2H)，7.65(t，J＝8.3Hz，1H)，7.56-7.46(m，1H)，3.61(d，J＝6.4Hz，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.91(br.s.，6H)，1.83-1.67(m，6H)，1.55-1.33(m，6H)，1.08-0.93(m，4H)，0.89-0.74(m，4H)。FXREC50(nM)98.36MS(ESI)543.1(M+H)。
实施例220
3，3-二氟-N-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003691
步骤A.中间体220A.制备3-甲氧基-3′-硝基-1，1′-联苯
Figure BDA0003306510260003692
向搅拌的1-溴-3-甲氧基苯(0.5g，2.67mmol)于甲苯(5mL)及乙醇(2mL)中的溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(0.535g，3.21mmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。将Na2CO3(0.850g，8.02mmol)于水(0.3mL)中的溶液添加至反应物料，脱气且用氩气回填。添加肆(三苯基膦)钯(0)(0.154g，0.134mmol)且将反应在110℃下搅拌隔夜。使反应冷却至室温，用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至15％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.48g，1.885mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(t，J＝2.1Hz，1H)，8.23(dt，J＝8.3，1.1Hz，1H)，8.20-8.13(m，1H)，7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.04(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，3.85(s，3H)。
步骤B.中间体220B.制备3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-胺
Figure BDA0003306510260003701
将中间体220A(0.48g，2.094mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用氮气净化及冲洗。将Pd-C(0.111g，0.105mmol)添加至反应且在氢气(1atm，气球)下搅拌隔夜。反应经硅藻土过滤且将滤液减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈油状的标题化合物(0.38g，1.812mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.31(m，1H)，7.14-7.05(m，3H)，6.90(ddd，J＝8.0，2.5，1.0Hz，1H)，6.84(t，J＝2.0Hz，1H)，6.80-6.75(m，1H)，6.61-6.53(m，1H)，5.13(s，2H)，3.81(s，3H)。MS(ESI)200(M+H)。
步骤C.中间体220C.制备3′-甲氧基-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-胺
Figure BDA0003306510260003702
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体220B及中间体3C替换来合成：呈灰白色固体状的化合物(0.13g，0.29mmol，51％产率)。MS(ESI)404(M+H)。
步骤D.实施例220.3，3-二氟-N-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体220C及相应酸替换来合成：(2mg，3.83μmol，7.74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.97(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.66(br.s.，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.84-2.69(m，2H)，2.32(d，J＝1.7Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.92-1.67(m，6H)，1.58-1.31(m，6H)。FXR EC50(nM)547；MS(ESI)522(M+H)。
以下实施例根据针对实施例3的制备所述的方法，通过改用中间体220C及相应酸氯化物替换来制备。
Figure BDA0003306510260003711
实施例222
N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003712
步骤A.中间体222A.制备3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺。
Figure BDA0003306510260003713
向搅拌的4-溴-2-甲氧基吡啶(5g，26.6mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)硼酸(4.4g，31.9mmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。添加Na2CO3(0.85g，8.02mmol)于水(0.5mL)中的溶液且脱气且用氩气回填。添加肆(三苯基膦)钯(0)(1.536g，1.330mmol)且将反应混合物在110℃下搅拌隔夜。使反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(6g，27mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22-7.10(m，2H)，6.98-6.83(m，3H)，6.66(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)201(M+H)。
步骤B.中间体222B.制备2-(4-(4-(((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260003721
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体47E替换来制备。(130mg，0.247mmol，70％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.20(d，J＝5.0Hz，1H)，7.45(s，5H)，7.23(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.96(s，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70-5.65(m，2H)，3.92-3.88(m，3H)，2.97(d，J＝6.0Hz，2H)，2.08(d，J＝9.0Hz，2H)，1.89-1.72(m，6H)，1.67(s，6H)。MS(ESI)468(M+H)。
步骤C.实施例222：N-((1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体222B及相应酸替换来合成：(10mg，0.017mmol，32％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.57(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.47-7.31(m，5H)，7.24(s，1H)，3.92(s，3H)，3.73(br.s.，2H)，3.64(d，J＝12.2Hz，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.86-1.90(m，6H)，1.82-1.72(m，2H)，1.71-1.51(m，10H)。FXR EC50(nM)＝285；MS(ESI)580(M+H)。
以下实施例根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体222B及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260003731
实施例225
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003732
步骤A.中间体225A.制备2-氯-4-乙氧基吡啶
Figure BDA0003306510260003741
在氮气下向搅拌的4-溴-2-氯吡啶(500mg，2.60mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加含乙醇钠的乙醇(1.4g，5.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。减压移除溶剂且将残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈浅黄色油状的标题化合物(270mg，1.45mmol，56％产率)。MS(ESI)158(M+H)。
步骤B.中间体225B.制备4-乙氧基一2-(3-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0003306510260003742
向搅拌的中间体225A(270mg，1.71mmol)于甲苯(3mL)及乙醇(3mL)中的溶液中添加含(3-硝基苯基)硼酸(286mg，1.71mmol)及Na2CO3(545mg，5.14mmol)的水(2mL)。使反应混合物脱气且用氩气回填。添加肆(三苯基膦)钯(0)(98mg，0.085mmol)且将所得反应物料在110℃下加热隔夜。使反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释且用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(200mg，0.778mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96-8.92(m，1H)，8.59-8.52(m，2H)，8.32-8.26(m，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体225C.制备3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003751
将中间体225B(200mg，0.819mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用氮气净化及冲洗。将Pd-C(43.6mg，0.041mmol)添加至反应且在氢气(1atm，气球)下搅拌隔夜。反应混合物经硅藻土过滤且滤液浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(150mg，0.665mmol，81％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(t，J＝2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.88(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，6.64-6.59(m，1H)，5.13(s，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)215(M+H)。
步骤D.中间体225D.制备3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003752
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体225C及中间体4C替换来制备。(110mg，0.235mmol，58％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.18-7.09(m，2H)，6.91-6.86(m，1H)，6.67(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，5.52(t，J＝6.0Hz，1H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，2.88(d，J＝6.0Hz，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.90-1.82(m，6H)，1.63-1.53(m，6H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06-0.98(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤E.实施例225.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体225D及相应酸来制备。(20mg，0.036mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17-8.05(m，2H)，7.64(s，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(br.s.，1H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，3.62(d，J＝17.1Hz，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.87(s，6H)，1.82-1.68(m，6H)，1.53-1.34(m，9H)，1.05-0.96(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)241；MS(ESI)557(M+H)。
实施例226
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003761
步骤A.中间体226A.制备2-氯-4-(3-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0003306510260003762
向搅拌的4-溴-2-氯吡啶(0.25g，1.30mmol)于甲苯(5mL)及乙醇(2mL)中的溶液中添加含(3-硝基苯基)硼酸(0.260g，1.56mmol)及Na2CO3(0.413g，3.90mmol)的水(0.2mL)。使反应物料脱气且用氩气回填。添加肆(三苯基膦)钯(0)(0.075g，0.065mmol)且将反应混合物在90℃下加热隔夜。使反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释且用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.15g，0.607mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(t，J＝2.0Hz，1H)，8.57-8.54(m，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.90(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤B.中间体226B.制备2-乙氧基-4-(3-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0003306510260003763
在惰性气氛下向搅拌的中间体226A(0.15g，0.639mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中添加含乙醇钠的乙醇(0.29g，0.639mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。减压移除溶剂且将残余物用水(10mL)稀释且用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈浅黄色油状的标题化合物(110mg，0.428mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(t，J＝2.0Hz，1H)，8.35-8.21(m，3H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝1.0Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体226C.制备3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003771
将中间体226B(100mg，0.409mmol)于甲醇(5mL)中的溶液用氮气净化及冲洗。将Pd-C(21.79mg，0.020mmol)添加至反应且在室温下在氢气(1atm气球)下搅拌隔夜。反应混合物经硅藻土过滤且滤液浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(80mg，0.355mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.15(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.89-6.85(m，1H)，6.65(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.34(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)215(M+H)。
步骤D.中间体226D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003772
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体226C及中间体4C替换来制备。(60mg，0.121mmol，60％产率)，呈浅黄色油状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23-7.11(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.61(t，J＝6.0Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.0Hz，2H)，2.12-2.03(m，1H)，1.93-1.81(m，6H)，1.64-1.51(m，6H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07-0.99(m，2H)，0.90-0.81(m，2H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤E.实施例226.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体226D及相应酸替换来制备。(12.8mg，0.023mmol，51.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67-3.54(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.95-1.70(m，12H)，1.46(d，J＝5.6Hz，6H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08-0.96(m，2H)，0.88-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)219；MS(ESI)557(M+H)。
实施例227
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003781
步骤A.中间体227A.制备4-(((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003782
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体88B替换来制备。(1.4g，3.24mmol，71％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.10(m，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.92(t，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，2.84(d，J＝6.0Hz，2H)，1.77-1.65(m，6H)，1.53-1.44(m，6H)。MS(ESI)381(M+H)。
步骤B.中间体227B.制备4-((3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003791
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体227A及相应酸替换来制备。(220mg，0.447mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89-7.75(m，2H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.92(s，3H)，3.59(br.s.，2H)，3.54(s，3H)，1.83(s，3H)，1.87(s，3H)，1.72-1.53(m，6H)，1.44-1.28(m，6H)。MS(ESI)493(M+H)。
步骤C.中间体227C.制备4-((3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260003792
向搅拌的中间体227B(330mg，0.66mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加含NaOH(133mg，3.3mmol)的H2O(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物用水稀释，通过使用1.5N HCl水溶液(约pH 3)酸化且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到标题化合物。(8.2mg，0.0172mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90-7.74(m，2H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.4，1.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.92(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，3.53(s，1H)1.94-1.76(m，6H)，1.67-1.54(m，6H)，1.35(d，J＝5.1Hz，6H)。MS(ESI)479(M+H)。
步骤D.中间体227D.制备N′-羟基四氢-2H-哌喃-4-甲脒
Figure BDA0003306510260003801
向搅拌的四氢-2H-哌喃-4-甲腈(0.988mL，9.00mmol)于乙醇(12mL)中的溶液中添加50％羟胺水溶液(2.76mL，45.0mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。将反应混合物减压浓缩，用水(15mL)稀释且搅拌10分钟。将沈淀的固体过滤且真空干燥，得到呈白色蓬松固体状的标题化合物(1.28g，6.21mmol，69％产率)。MS(ESI)145(M+H)。
步骤E.实施例227.制备3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体227C及中间体227D替换来制备。(7.1mg，0.012mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91-7.77(m，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.81(m，2H)，3.61(d，J＝15.4Hz，2H)，3.43(td，J＝11.4，2.0Hz，2H)，3.06-2.95(m，1H)，1.95-1.75(m，12H)，1.71-1.58(m，2H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.25(s，2H)。FXR EC50(nM)＝377；MS(ESI)587(M+H)。
以下化合物根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体227C及相应脒替换来制备。
Figure BDA0003306510260003811
实施例230
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003812
步骤A.中间体230A.制备4-(2-乙酰基肼-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003813
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(500mg，2.356mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加乙酰肼(192mg，2.59mmol)、DIPEA(1.234mL，7.07mmol)，接着添加HATU(1164mg，3.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物用水稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(850mg，2.313mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(br.s.，2H)，3.57(s，3H)，1.82(s，3H)，1.75-1.67(m，6H)，1.31-1.20(m，6H)。MS(ESI)269(M+H)。
步骤B.中间体230B.制备4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003821
将中间体230A(350mg，1.304mmol)于甲苯(5mL)中的溶液在100℃下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(280mg，1.119mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，2.45(s，3H)，1.85(m，12H)。MS(ESI)251(M+H)。
步骤C.中间体230C.制备(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003822
使搅拌之间物230B(280mg，1.119mmol)于DCM(6mL)中的溶液中冷却至-78℃。将含氢化二异丁基铝的庚烷(2.80mL，2.80mmol)逐滴添加至反应混合物中。使反应混合物升温至0℃且搅拌1小时。将反应用1.5N HCl水溶液淬灭，用水(10mL)稀释且用DCM(2×20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至60％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(190mg，0.701mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(br.s.，1H)，3.08(s，2H)，2.41(s，3H)，1.88-1.77(m，6H)，1.49-1.40(m，6H)。MS(ESI)223(M+H)。
步骤D.中间体230D.制备4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003831
使搅拌的乙二酰氯(0.217mL，2.479mmol)于DCM(4mL)中的溶液冷却至-78℃。将含DMSO(0.15mL，2.02mmol)的DCM(0.1mL)逐滴添加至反应物料且在相同温度下搅拌15分钟。添加中间体230C(180mg，0.810mmol)于DCM(2mL)中的溶液，接着添加TEA(0.79mL，5.67mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。将反应混合物用水稀释且用DCM(2×20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(100mg，0.454mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，2.44(s，3H)，1.93-1.86(m，6H)，1.73-1.65(m，6H)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤E.中间体230E.制备3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003832
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体230D替换来制备。(110mg，0.245mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.65(t，J＝5.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.90(d，J＝5.5Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.90-1.82(m，6H)，1.63-1.55(m，6H)。MS(ESI)405(M+H)。
步骤F.实施例230.制备3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体230E及相应酸替换来制备。(0.4mg，0.774μmol，1.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.91(s，3H)，3.58(br.s.，2H)，2.42(s，3H)，1.83-1.71(m，6H)，1.42-1.21(m，10H)，0.86(d，J＝12.7Hz，2H)。FXR EC50(nM)＝988；MS(ESI)517(M+H)。
实施例231
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0003306510260003841
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体230E及相应酸替换来制备。(7.9mg，0.016mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82-7.67(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，3.91(s，3H)，3.65(s，2H)，3.12(d，J＝7.3Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.12(d，J＝9.5Hz，2H)，2.09(s，2H)，1.82-1.69(m，6H)，1.62(br.s.，2H)，1.49-1.35(m，6H)。FXR EC50(nM)＝592；MS(ESI)487(M+H)。
实施例232
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003851
步骤A.中间体232A.制备4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003852
向搅拌的中间体230A(1.2g，4.47mmol)于甲苯(12mL)中的溶液中添加劳森试剂(2g，4.92mmol)。将反应混合物在100℃下加热隔夜。将反应混合物先后用碳酸氢钠水溶液(10mL)及水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，2.63mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.60(s，3H)，2.69(s，3H)，1.95-1.80(m，12H)。MS(ESI)267(M+H)。
步骤B.中间体232B.制备(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003853
标题化合物是根据针对中间体230C的合成所述的方法，通过适当改用中间体232A替换来制备。(360mg，1.510mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(t，J＝5.3Hz，1H)，3.08(d，J＝5.0Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.90-1.82(m，6H)，1.53-1.41(m，6H)。MS(ESI)239(M+H)。
步骤C.中间体232C.制备4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003854
标题化合物是根据针对中间体230D的合成所述的方法，通过适当改用中间体232B替换来制备。(240mg，1.016mmol，69％产率)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，2.67(s，3H)，1.97-1.89(m，6H)，1.76-1.67(m，6H)。MS(ESI)237(M+H)。
步骤D.中间体232D.制备3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003861
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体232C替换来制备。(240mg，0.571mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.95(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.89(s，3H)，2.90(d，J＝5.5Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.94-1.88(m，6H)，1.66-1.58(m，6H)。MS(ESI)421(M+H)。
步骤E.实施例232. 3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体232D及相应酸替换来制备。(5.6mg，0.01051mmol，22.11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.92(s，3H)，3.65(s，2H)，2.65(s，3H)，1.92-1.77(m，12H)，1.49(br.s.，6H)。FXR EC50(nM)465；MS(ESI)533(M+H)。
以下化合物根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体232D及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260003871
实施例237
3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003881
步骤A.中间体237A1及237A2.制备4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯及4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003882
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g，9.42mmol)及2-甲基吡啶(1.053g，11.31mmol)于DCM(60mL)及水(60mL)中的溶液中添加硝酸银(0.320g，1.885mmol)，接着添加过硫酸钾(2.55g，9.42mmol)且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释且将有机层用水(2×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过急骤管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物中间体237A1(200mg，0.771mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.54(m，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.43(s，3H)，1.90-1.77(m，12H)。MS(ESI)260(M+H)及中间体237A2(650mg，2.506mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.43(s，3H)，1.87-1.73(m，12H)。MS(ESI)260(M+H)。
步骤B.中间体237B1及237B2.制备4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛及(4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003891
使搅拌的中间体237A2(650mg，2.506mmol)于DCM(20mL)中的溶液冷却至-78℃且搅拌5分钟。将含DIBAL-H的庚烷(5.22mL，6.27mmol)添加至反应物料且在-78℃下搅拌20分钟。将反应用氯化铵溶液淬灭且搅拌2小时。分离有机层且水层用DCM(2×25mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(110mg，0.48mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15-7.12(m，1H)，2.43(s，3H)，1.83-1.77(m，6H)，1.73-1.66(m，6H)。MS(ESI)230(M+H)中间体237B1及(4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(250mg，1.081mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.11(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，4.39(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.79-1.68(m，6H)，1.51-1.39(m，6H)。MS(ESI)232(M+H)中间体237B2。
步骤C.中间体237C.制备3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003892
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体237B1替换来制备。(140mg，0.33mmol，77％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.24-7.11(m，4H)，7.00(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝9.5Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.63(t，J＝5.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.90(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.81-1.74(m，6H)，1.65-1.57(m，6H)。MS(ESI)414(M+H)。
步骤D.实施例237.制备3，3-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体237C及3，3-二氟环丁烷-1-甲酸替换来制备。(2mg，3.72μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.23(m，2H)，7.86(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.5，1.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(s，1H)，7.05(d，J＝5.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.69(br.s.，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.75(br.s.，2H)，2.40(s，3H)，2.34(d，J＝2.0Hz，1H)，1.74-1.56(m，6H)，1.52-1.35(m，6H)。FXR EC50(nM)＝541；MS(ESI)532(M+H)。
实施例238
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(2-甲基吡啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003901
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体237C及相应酸替换来制备。(2mg，3.72μmol，8％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(dd，J＝5.3，3.5Hz，2H)，7.89-7.78(m，2H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.41(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.23(d，J＝1.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝5.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.70-3.62(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.41(s，3H)，2.09(s，1H)，1.96-1.77(m，6H)，1.73-1.58(m，6H)，1.46(d，J＝5.4Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝517。MS(ESI)526(M+H)。
实施例239
3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003911
步骤A.中间体239A.制备(4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003912
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体237A1替换来制备。(120mg，0.514mmol，83％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)232(M+H)。
步骤B.中间体239B.制备4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003913
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法来制备，通过适当改用中间体239A替换来制备。(70mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.92-1.83(m，6H)，1.74-1.64(m，6H)。MS(ESI)230(M+H)。
步骤C.中间体239C.制备3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003914
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体239B替换来制备。(50mg，0.12mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.96(s，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.61(s，1H)，3.89(s，3H)，2.89(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.90-1.81(m，6H)，1.64-1.56(m，6H)。MS(ESI)414(M+H)。
步骤D.实施例239.制备3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(6-甲基吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体239C及相应酸替换来制备。(4.5mg，8.56μmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.63-7.47(m，3H)，7.41(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.65(s，2H)，2.40(s，3H)，1.89(br.s.，3H)，1.84(br.s.，3H)，1.75(t，J＝8.1Hz，6H)，1.46(br.s.，6H)。FXR EC50(nM)＝1317；MS(ESI)526(M+H)。
实施例240
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0003306510260003921
步骤A.中间体240A.制备4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260003922
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)于DCM(30mL)及水(30mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)吡啶(0.83g，5.65mmol)、硝酸银(0.16g，0.94mmol)，接着添加过硫酸钾(0.160g，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(25mL)稀释且经硅藻土过滤。分离有机层，用盐水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(600mg，1.91mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.96-1.88(m，6H)，1.88-1.81(m，6H)。MS(ESI)314(M+H)。
步骤B.中间体240B.制备(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260003931
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体240A替换来制备。(370mg，1.27mmol，80％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，4.36(t，J＝5.5Hz，1H)，3.10(d，J＝5.5Hz，2H)，1.93-1.80(m，6H)，1.52-1.41(m，6H)。MS(ESI)286(M+H)。
步骤C.中间体240C.制备4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260003932
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体240B替换来制备。(220mg，0.77mmol，60％产率)，呈油性液体状。MS(ESI)284(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，1.93-1.80(m，6H)，1.52-1.41(m，6H)。
步骤D.中间体240D.制备3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003941
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体240C替换来制备。(80mg，0.17mmol，69％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝3.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.18-7.10(m，1H)，7.00-6.88(m，2H)，6.84(d，J＝5.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.17(d，J＝5.0Hz，1H)，2.90(d，J＝5.5Hz，1H)，1.90-1.88(m，6H)，1.61-1.59(m，6H)。MS(ESI)468(M+H)。
步骤E.实施例240.制备N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体240D及环丁烷甲酸替换来制备。(10mg，0.018mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81-7.70(m，2H)，7.62-7.48(m，3H)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H)，3.13(d，J＝6.8Hz，1H)，2.21-2.04(m，2H)，1.88-1.70(m，6H)，1.63(br.s.，4H)，1.51-1.32(m，6H)。FXREC50(nM)＝2129；MS(ESI)550(M+H)。
以下化合物根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体240D及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260003942
Figure BDA0003306510260003951
实施例242
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003952
步骤A.中间体242A.制备2-氯-4-(3-硝基苯基)嘧啶
Figure BDA0003306510260003953
向搅拌的2，4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(1.12g，6.71mmol)及碳酸氢钠(1.13g，13.43mmol)于水(1.5mL)中的溶液。使反应混合物脱气且用氩气回填。将肆(三苯基膦)钯(0)(0.776g，0.67mmol)添加至反应物料且在80℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.1g，4.43mmol，66％产率)。通过NOE确认产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94-8.95(m，2H)，8.64(d，J＝7.60Hz，1H)，8.44-8.47(m，1H)，8.36(d，J＝5.60Hz，1H)，7.89(t，J＝8.00Hz，1H)。MS(ESI)236(M+H)。
步骤B.中间体242B.制备2-甲氧基-4-(3-硝基苯基)嘧啶
Figure BDA0003306510260003954
向中间体242A(500mg，2.122mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加含甲醇钠的甲醇(1.38g，6.37mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩。使残余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(15mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈固体状的标题化合物(300mg，1.23mmol，58％产率)。MS(ESI)232(M+H)。
步骤C.中间体242C.制备3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003961
向搅拌的中间体242B(0.3g，1.3mmol)于四氢呋喃(2mL)及乙醇(2mL)中的溶液中添加含锌(1.27g，19.46mmol)及氯化铵水溶液(1.0g，19.46mmol)的水(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，经硅藻土过滤。将滤液用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈固体状的标题化合物(230mg，1.1mmol，84％产率)。MS(ESI)202(M+H)。
步骤D.中间体242D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260003962
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体242C及中间体4C替换来制备。(160mg，0.352mmol，71％产率)，呈黄色固体状。MS(ESI)432(M+H)。
步骤E.实施例242.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体242D及相应酸替换来制备。(17.3mg，0.032mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19-8.13(m，1H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.68-7.56(m，2H)，4.02(s，3H)，3.62(d，J＝4.9Hz，2H)，2.09-2.02(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.82-1.68(m，6H)，1.52-1.36(m，6H)，1.06-0.95(m，2H)，0.87-0.78(m，2H)。FXR EC50(nM)276；MS(ESI)544(M+H)。
以下化合物根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体242D及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260003971
Figure BDA0003306510260003981
实施例246
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003982
步骤A.中间体246A.制备3-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260003983
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体4C替换来制备。(700mg，1.74mmol，86％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)402.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.59(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，5.80-5.70(m，1H)，2.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.89-1.77(m，6H)，1.59-1.48(m，6H)，1.02(m，2H)，0.89-0.80(m，2H)。
步骤B.中间体246B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260003984
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体246A及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来制备。(320mg，0.603mmol，35％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)514.0(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.48(br.s.，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.86(br.s.，6H)，1.81-1.72(m，6H)，1.40(br.s.，6H)，1.01(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)。
步骤C.实施例246.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体246B及相应硼酸替换来制备。(16.1mg，0.027mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.73(d，J＝8.00Hz，2H)，7.66(t，J＝8.00Hz，2H)，7.51(t，J＝7.60Hz，1H)，7.30-7.35(m，3H)，3.58-3.59(m，2H)，3.03(s，3H)，2.02-2.06(m，1H)，1.75-1.86(m，12H)，1.42-1.46(m，6H)，0.98-1.02(m，2H)，0.80-0.84(m，2H)；FXR EC50(nM)＝66；MS(ESI)605(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体246B及对应杂芳基/芳基硼酸/硼酸酯(市售)替换来制备。
Figure BDA0003306510260003991
Figure BDA0003306510260004001
Figure BDA0003306510260004011
Figure BDA0003306510260004021
Figure BDA0003306510260004031
实施例262
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004032
步骤A.中间体262A.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004033
标题化合物是根据针对中间体149C的合成所述的方法，通过适当改用中间体246B替换来制备。(45mg，0.082mmol，85％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，3.79(s，4H)，2.05-2.00(m，1H)，1.84-1.70(m，12H)，1.41(br.s.，6H)，1.01-1.00(m，2H)，0.97(s，6H)，0.87-0.80(m，2H)(2个质子隐藏在溶剂峰下)。
步骤B.实施例262.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体262A及对应杂芳基卤化物替换来制备。(14.6mg，0.025mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，2H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，3.65-3.59(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.89-1.76(m，12H)，1.56-1.35(m，6H)，1.09-0.96(m，2H)，0.89-0.76(m，2H)；FXR EC50(nM)＝140；MS(ESI)582(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体262A及对应杂芳基/芳基卤化物(市售)替换来制备。
Figure BDA0003306510260004041
Figure BDA0003306510260004051
Figure BDA0003306510260004061
Figure BDA0003306510260004071
Figure BDA0003306510260004081
Figure BDA0003306510260004091
Figure BDA0003306510260004101
Figure BDA0003306510260004111
Figure BDA0003306510260004121
Figure BDA0003306510260004131
Figure BDA0003306510260004141
Figure BDA0003306510260004151
Figure BDA0003306510260004161
Figure BDA0003306510260004171
Figure BDA0003306510260004181
Figure BDA0003306510260004191
Figure BDA0003306510260004201
Figure BDA0003306510260004211
Figure BDA0003306510260004221
实施例337
N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004231
步骤A.中间体337A.制备2-环丙氧基-4-(3-硝基苯基)嘧啶
Figure BDA0003306510260004232
在0℃下向搅拌的含氢化钠的矿物油(138mg，3.44mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加环丙醇(100mg，1.722mmol)。将反应混合物搅拌20分钟且接着添加中间体40A(406mg，1.722mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将反应用冷水(10mL)淬灭且用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到浅黄色固体(0.3g，1.108mmol，64％产率)。MS(ESI)258(M+H)。
步骤B.中间体337B.制备3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260004233
向搅拌的中间体337A(300mg，1.166mmol)于乙醇(2mL)及四氢呋喃(2mL)的混合物中的溶液中添加锌(1.2g，18mmol)。将氯化铵(936mg，18mmol)于水(2mL)中的溶液添加至反应混合物且在室温下搅拌3小时。反应混合物经硅藻土过滤。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到浅黄色固体(200mg，0.836mmol，72％产率)。MS(ESI)228(M+H)。
步骤C.中间体337C.制备3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004241
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体337B及中间体4C替换来制备。(130mg，0.270mmol，53％产率)，呈浅黄色固体状。MS(ESI)458(M+H)。
步骤D.实施例337.制备N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体337C及相应酸替换来制备。(10.4mg，0.018mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69-7.52(m，2H)，4.46-4.39(m，1H)，3.62(d，J＝16.4Hz，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.82-1.68(m，6H)，1.54-1.36(m，6H)，1.08-0.97(m，2H)，0.90-0.71(m，6H)。FXR EC50(nM)380；MS(ESI)570(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体337C及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004251
实施例339
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004252
步骤A.中间体339A.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
Figure BDA0003306510260004253
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体222A及中间体196K替换来制备。(22mg，0.046mmol，57％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)433.4(M+H)。
步骤B.实施例339.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体339A及相应酸替换来制备(9.4mg，0.017mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.91(s，3H)，3.68(br.s.，2H)，3.63(s，2H)，2.18-2.01(m，3H)，1.99-1.76(m，8H)，1.70(br.s.，2H)，1.64-1.47(m，2H)，1.12-0.97(m，2H)，0.92-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)378；MS(ESI)545(M+H)。
实施例340
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(2′-甲氧基-[4，4′-联吡啶]-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004261
步骤A.中间体340A.制备4-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260004262
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用4-溴吡啶-2-胺及中间体4C替换来制备。(550mg，1.364mmol，67％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)404(M+H)。
步骤B.中间体340B.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-2′-甲氧基-[4，4′-联吡啶]-2-胺
Figure BDA0003306510260004263
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体340A及(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸替换来制备。(40mg，0.093mmol，75％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)432(M+H)。
步骤C.实施例340.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(2′-甲氧基-[4，4′-联吡啶]-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体340B及相应酸替换来制备。(2mg，3.68μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J＝5.4Hz，1H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，3.94(s，3H)，3.72(s，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.89(d，J＝2.4Hz，6H)，1.50-1.30(m，6H)，1.17(t，J＝7.3Hz，6H)，1.07-0.95(m，2H)，0.82(dd，J＝4.5，2.6Hz，2H)；FXR EC50(nM)＝398；MS(ESI)544(M+H)。
实施例341
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004271
步骤A.中间体341A.制备3-溴-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004272
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体133D替换来制备。(120mg，0.298mmol，74％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)404(M+H)。
步骤B.中间体341B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004281
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体341A及相应酸替换来制备。(120mg，0.233mmol，85％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)514(M+H)。
步骤C.实施例341.制备N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体341B及(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼
酸替换来制备。(8.9mg，0.015mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.63(br.s.，1H)，3.60-3.49(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.85(s，3H)，1.89(s，3H)，1.75(d，J＝7.1Hz，6H)，1.45(br.s.，6H)，1.08(dd，J＝8.1，2.4Hz，2H)，0.99-0.79(m，2H)；FXR EC50(nM)＝287；MS(ESI)544(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体341F及相应硼酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004282
Figure BDA0003306510260004291
实施例345
N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004292
步骤A.中间体345A.制备1-(4-(4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260004293
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体141E替换来制备。(250mg，0.57mmol，80％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)437(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02-6.95(m，1H)，6.79(s，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，2H)，5.81(t，J＝5.7Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.86(d，J＝5.9Hz，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.86-1.64(m，8H)，1.51-1.44(m，2H)。
步骤B.中间体345B.制备N-(3-溴苯基)-N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004301
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体345A及相应酸替换来制备。(190mg，0.33mmol，73％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，3.68(s，2H)，3.59(br.s.，1H)，3.54(br.s.，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.89(br.s.，6H)，1.80-1.68(m，4H)，1.67-1.50(m，4H)，1.49-1.44(m，2H)。MS(ESI)549(M+H)。
步骤C.实施例345.制备N-((1-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体345B及4-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸替换来制备。(9.3mg，0.015mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，7.82-7.62(m，4H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，3.72(br.s.，2H)，3.63(d，J＝4.2Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.89-1.86(m，6H)，1.80-1.64(m，6H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.49-1.41(m，2H)。FXR EC50(nM)＝264。MS(ESI)640(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体345B及对应杂芳基硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004311
Figure BDA0003306510260004321
实施例353
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004331
步骤A.中间体353A.制备3-溴-N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004332
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体196K替换来制备。(50mg，0.124mmol，77％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)404(M+H)。
步骤B.中间体353B.制备N-(3-溴苯基)-N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004333
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体353A及相应酸替换来制备。(50mg，0.097mmol，78％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)516(M+H)。
步骤C.实施例353.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体353B及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(1.5mg，2.68μmol，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，2H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，2.18-2.03(m，3H)，2.01-1.77(m，8H)，1.76-1.64(m，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08-0.98(m，2H)，0.91-0.78(m，2H)。FXR EC50(nM)＝328。MS(ESI)560(M+H)。
实施例354
N-(4′-(环丙烷磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004341
步骤A.中间体354A.制备3-溴-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004342
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体240C来制备。(450mg，1.01mmol，96％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)439(M+H)。
步骤B.中间体354B.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004343
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体354A及相应酸替换来制备。(400mg，0.73mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.62(dt，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，3.60(br.s.，1H)，3.53(br.s.，1H)，1.93-1.84(m，6H)，1.84-1.76(m，6H)，1.49-1.38(m，6H)。MS(ESI)553(M+H)。
步骤C.实施例354.制备N-(4′-(环丙烷磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体354B及(4-(环丙烷磺酰胺基)苯基)硼酸替换来制备。(18.4mg，0.03mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(br.s.，1H)，8.76(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80-7.62(m，4H)，7.61-7.46(m，3H)，7.44-7.29(m，3H)，3.63(d，J＝7.3Hz，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.00-1.70(m，12H)，1.60-1.37(m，6H)，1.07-0.87(m，4H)。FXR EC50(nM)＝489。MS(ESI)668(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体354B及相应硼酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004351
实施例357
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004361
步骤A.中间体357A.制备4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260004362
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体88B替换来制备。(6.4g，18.17mmol，79％产率)，呈棕色粘性液体状。MS(ESI)353(M+H)。
步骤B.中间体357B.制备4-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260004363
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体357A及相应酸替换来制备。(2.5g，5.38mmol，54％产率)，呈棕色粘性液体状，连同少量杂质。MS(ESI)464(M+H)。
步骤C.中间体357C.制备4-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260004364
标题化合物是根据针对中间体175B的合成所述的方法，通过适当改用中间体357B替换来制备。(2.1g，4.66mmol，98％产率)，呈棕色粘性液体状。MS(ESI)452(M+H)。
步骤D.中间体357D.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004371
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体357C及(Z)-N′-羟基特戊脒替换来制备。(200mg，0.377mmol，68％产率)，呈棕色粘性液体状。MS(ESI)530(M+H)。
步骤E.实施例357.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体357D及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(11.6mg，0.020mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.61(d，J＝8.6Hz，2H)，2.00-1.71(m，12H)，1.55-1.41(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32-1.17(m，9H)。FXR EC50(nM)＝83。MS(ESI)574(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体357D及对应芳基/杂芳基硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004372
Figure BDA0003306510260004381
实施例363
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004391
步骤A.中间体363A.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004392
标题化合物是根据针对中间体149C的合成所述的方法，通过适当改用中间体357D替换来制备。(150mg，0.27mmol，83％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)496(M+H)(硼酸物料)。
步骤B.实施例363.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体363A及5-溴-2-甲氧基嘧啶替换来制备。(6.7mg，0.012mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.61(d，J＝7.8Hz，2H)，1.99-1.69(m，12H)，1.59-1.36(m，6H)，1.35-1.17(m，9H)。FXR EC50(nM)＝70。MS(ESI)560(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体363A及对应芳基/杂芳基卤化物替换来制备。
Figure BDA0003306510260004401
Figure BDA0003306510260004411
Figure BDA0003306510260004421
实施例374
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004422
步骤A.中间体374A.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004423
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体357C及(Z)-N′-羟基异丁酰脒替换来制备。(160mg，0.310mmol，70％产率)呈灰色粘性液体状，连同少量杂质。MS(ESI)518(M+H)。
步骤B.实施例374.制备N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体374A及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(11mg，0.020mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，3.61(d，J＝13.7Hz，2H)，2.99(dt，J＝13.8，7.0Hz，1H)，1.99-1.71(m，12H)，1.56-1.40(m，6H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝44。MS(ESI)560(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体374A及对应芳基/杂芳基硼酸酯/硼酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004431
Figure BDA0003306510260004441
Figure BDA0003306510260004451
实施例383
3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004452
步骤A.中间体383A.制备N-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004453
标题化合物是根据针对中间体262A的合成所述的方法，通过适当改用中间体374A替换来制备。(90mg，0.164mmol，70％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)482(M+H)(硼酸物料)。
步骤B.实施例383.制备3-氟-N-((4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体383A及5-溴-2-甲氧基嘧啶替换来制备。(3.7mg，6.78μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.61(d，J＝13.0Hz，2H)，2.99(quin，J＝7.0Hz，1H)，1.98-1.69(m，12H)，1.57-1.36(m，6H)，1.28-1.15(m，6H)。FXR EC50(nM)＝47。MS(ESI)545(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体383A及对应芳基/杂芳基卤化物替换来制备。
Figure BDA0003306510260004461
Figure BDA0003306510260004471
Figure BDA0003306510260004481
Figure BDA0003306510260004491
实施例396
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004492
步骤A.中间体396A.制备4-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004493
向搅拌的中间体357C(1.65g，3.66mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加氯化铵(235mg，4.40mmol)、TEA(1.5mL，10.99mmol)及BOP(1.78g，4.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(1.6g，3.56mmol，97％产率)。MS(ESI)450(M+H)。
步骤B.中间体396B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004494
使搅拌的中间体396A(1.6g，3.56mmol)于吡啶(15mL)中的溶液冷却至0℃。将TFAA(2.51mL，17.80mmol)逐滴添加至反应混合物中。使反应混合物升温至室温且搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈灰棕色粘性液体状的标题化合物(850mg，1.97mmol，55％产率)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤C.中间体396C.制备(E)-N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004501
标题化合物是根据针对中间体227F的合成所述的方法，通过适当改用中间体396B替换来制备。(820mg，1.766mmol，92％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)464(M+H)。
步骤D.中间体396D.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004502
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体396C及相应酸替换来制备。(850mg，1.608mmol，91％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)528(M+H)。
步骤E.实施例396.制备N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体396D及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(20.7mg，0.035mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.57(br.s.，1H)，1.85(s，3H)，1.89(s，3H)，1.78-1.58(m，6H)，1.53-1.30(m，12H)，1.29-1.18(m，2H)，1.11-0.96(m，2H)。FXR EC50(nM)＝46。MS(ESI)572(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体396D及相应硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004511
Figure BDA0003306510260004521
Figure BDA0003306510260004531
实施例406
N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004532
步骤A.中间体406A.制备3-溴-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004533
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体124E替换来制备。(130mg，0.298mmol，59％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)416(M+H)。
步骤B.中间体406B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004541
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体406A及相应酸替换来制备。(100mg，0.180mmol，57％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)526(M+H)。
步骤C.实施例406.制备N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体406B及(4-(甲基磺酰胺基)苯基)硼酸替换来制备。(20.3mg，0.032mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(br.s.，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，3H)，5.59(s，1H)，3.69(s，3H)，3.57(d，J＝11.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.88-1.85(m，6H)，1.78-1.71(m，1H)，1.68-1.50(m，6H)，1.40-1.38(m，6H)，0.88-0.85(m，2H)，0.55-0.50(m，2H)。FXR EC50(nM)203。MS(ESI)618(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体406B及相应硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004542
Figure BDA0003306510260004551
Figure BDA0003306510260004561
实施例412
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004562
步骤A.中间体412A.制备3-溴-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004563
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体126B替换来制备。(140mg，0.321mmol，64％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)414(M+H)。
步骤B.中间体412B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004564
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体412A及相应酸替换来制备。(100mg，0.180mmol，57％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)528(M+H)。
步骤C.实施例412.制备N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体412B及(4-(甲基磺酰胺基)苯基)硼酸替换来制备。(5.3mg，8.59μmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.26(m，3H)，5.62(s，1H)，3.72(s，3H)，3.58-5.56(m，2H)，3.04(s，3H)，1.88-1.86(m，6H)，1.77-1.60(m，7H)，1.45-1.42(m，6H)，0.76-0.72(m，2H)，0.54-0.52(m，2H)。FXR EC50(nM)105。MS(ESI)617(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体412B及相应硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004571
Figure BDA0003306510260004581
实施例416
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004582
向搅拌的中间体246B(20mg，0.039mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(7.79mg，0.078mmol)、第三丁醇钠(11mg，0.117mmol)及Xantphos(4.5mg，7.78μmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。将Pd2(dba)3(3.56mg，3.89μmol)添加至反应混合物且将小瓶(压力释放小瓶)密封在氩气气氛下。将反应混合物在110℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：(管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在20％B 5分钟，25分钟内20-58％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃)。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(3mg，5.62μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.89(s，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.27-3.05(m，4H)，2.57-2.53(m，3H)，2.33-2.29(m，4H)，2.11-1.99(m，1H)，1.86-1.44(m，12H)，1.43-1.40(m，6H)，1.03-0.99(m，2H)，0.85-0.82(m，2H)。FXR EC50(nM)＝1058。MS(ESI)534(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例416的合成所述的方法，通过改用中间体246B及相应胺替换来制备。
Figure BDA0003306510260004591
实施例418
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004592
步骤A.中间体418A.制备3-溴-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004593
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体181E替换来制备。(130mg，0.270mmol，77％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，2H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(t，J＝2.0Hz，1H)，6.67-6.61(m，2H)，5.83(t，J＝5.8Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.91(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28-2.17(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.82-1.69(m，4H)。MS(ESI)443(M+H)。
步骤B.中间体418B.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004601
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体418A及相应酸替换来制备。(130mg，0.234mmol，80％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，7.77-7.74(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，3.74(s，2H)，3.59(d，J＝14.1Hz，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.89(br.s.，8H)，1.68(br.s.，2H)，1.58(br.s.，2H)。MS(ESI)556(M+H)。
步骤C.实施例418.制备N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体418B及相应卤化物替换来制备。(17mg，0.028mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝7.3Hz，4H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(br.s.，2H)，3.66(d，J＝13.2Hz，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.91-1.87(m，8H)，1.77-1.67(m，2H)，1.63(d，J＝9.3Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。FXR EC50(nM)＝2038。MS(ESI)598(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体418B及相应硼酸酯/硼酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004602
Figure BDA0003306510260004611
实施例423
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004621
步骤A.中间体423A.制备5-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260004622
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用5-溴吡啶-3-胺及中间体4C替换来制备。(300mg，0.744mmol，43％产率)。MS(ESI)405(M+H)。
步骤B.中间体423B.制备N-(5-溴吡啶-3-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004623
在0℃下向搅拌的中间体423A(300mg，0.744mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(116mg，0.893mmol)，接着添加吡啶(0.301mL，3.72mmol)及POCl3(0.139mL，1.488mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(30mL)洗涤且用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(200mg，0.361mmol，48％产率)。MS(ESI)515(M+H)。
步骤C.实施例423.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体423B及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(9.3mg，0.017mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，2H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.32(t，J＝2.2Hz，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(br.s.，1H)，3.54(br.s.，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.90(br.s.，6H)，1.85-1.66(m，6H)，1.53-1.41(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06-0.96(m，2H)，0.87-0.79(m，2H)。FXR EC50(nM)238。MS(ESI)559(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体423B及相应硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004631
Figure BDA0003306510260004641
实施例429
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004642
步骤A.中间体429A.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004651
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体396C及相应酸替换来制备。(190mg，0.368mmol，85％产率)。MS(ESI)516(M+H)。
步骤B.实施例429.制备N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体429A及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(10.5mg，0.019mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，7.88-7.79(m，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.37(m，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.20(dt，J＝13.9，7.0Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.89(s，3H)，1.79-1.61(m，6H)，1.56-1.40(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32-1.24(m，6H)。FXR EC50(nM)＝46。MS(ESI)560(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体429A及相应硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004652
Figure BDA0003306510260004661
Figure BDA0003306510260004671
实施例437
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004672
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体194G及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(12.9mg，0.022mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60(d，J＝18.8Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.89(s，3H)，1.79-1.63(m，6H)，1.57-1.40(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，9H)。FXREC50(nM)＝39。MS(ESI)574(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体194G及相应硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004681
Figure BDA0003306510260004691
实施例346
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((三氟甲基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004701
步骤A.中间体446A.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004702
标题化合物是根据针对中间体149C的合成所述的方法，通过适当改用中间体194G替换来制备。(270mg，0.480mmol，91％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)496(M+H)(硼酸物料)。
步骤B.实施例446.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4′-((三氟甲基)磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体446A及相应卤化物替换来制备。(4.7mg，7.64μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.63(m，2H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.29(m，3H)，3.62(s，1H)，3.57(br.s.，1H)，1.85(s，3H)，1.88(s，3H)，1.79-1.62(m，6H)，1.46(d，J＝5.6Hz，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)＝225。MS(ESI)675(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体446A及对应芳基/杂芳基卤化物替换来制备。
Figure BDA0003306510260004711
Figure BDA0003306510260004721
Figure BDA0003306510260004731
实施例459
N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004741
步骤A.中间体459A.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004742
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体396C及相应酸替换来制备。(160mg，0.305mmol，71％产率)。MS(ESI)524(M+H)。
步骤B.实施例459.制备N-((4-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体459A及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(8.7mg，0.014mmol，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，7.82(t，J＝1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.50(m，1H)，7.50-7.33(m，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.60-3.52(m，1H)，2.00-1.71(m，12H)，1.58-1.42(m，6H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。FXR EC50(nM)＝192。MS(ESI)568(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体459A及相应硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004743
Figure BDA0003306510260004751
Figure BDA0003306510260004761
实施例466
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004762
步骤A.中间体466A.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004763
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体357C及(E)-2，2-二氟-N′-羟基乙脒替换来制备。(200mg，0.381mmol，57％产率)，呈白色粘性液体状。MS(ESI)524(M+H)。
步骤B.实施例466.制备N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体466A及2-环丙基-5-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)嘧啶替换来制备。(4.1mg，6.55μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.35(m，2H)，3.70-3.50(m，2H)，2.32-2.23(m，1H)，1.97-1.69(m，12H)，1.60-1.37(m，6H)，1.21-0.96(m，4H)。FXR EC50(nM)＝349。MS(ESI)564(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体466A及对应芳基/杂芳基硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004771
Figure BDA0003306510260004781
实施例472
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004782
步骤A.中间体472A.制备4-(((5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260004783
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用5-溴吡啶-3-胺及中间体88B替换来制备。(800mg，2.061mmol，36％产率)。MS(ESI)353(M+H)。
步骤B.中间体472B.制备4-(((5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260004791
向搅拌的中间体472A(1g，2.83mmol)于THF中的溶液中添加甲醇(5mL)、水(2.5mL)，接着添加LiOH(0.40g，16.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将溶剂浓缩，用水(10mL)稀释，用酸化1.5N HCl水溶液且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(700mg，2.04mmol，72％产率)。MS(ESI)339(M+H)。
步骤C.中间体472C.制备5-溴-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260004792
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体472B及(E)-N′-羟基特戊脒替换来制备。(600mg，1.431mmol，69％产率)。MS(ESI)419(M+H)。
步骤D.中间体472D.制备N-(5-溴吡啶-3-基)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004793
标题化合物是根据针对实施例323B的合成所述的方法，通过适当改用中间体472C及相应酸替换来制备。(300mg，0.564mmol，53％产率)。MS(ESI)531.(M+H)。
步骤E.实施例472.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体472D及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(19.1mg，0.033mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(br.s.，1H)，3.55(br.s.，1H)，1.91(br.s.，5H)，1.87-1.68(m，7H)，1.54-1.33(m，9H)，1.33-1.09(m，9H)。FXR EC50(nM)758。MS(ESI)575(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体472D及相应硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004801
Figure BDA0003306510260004811
实施例478
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004812
步骤A.中间体478A.制备4-(((5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004813
标题化合物是根据针对实施例144A的合成所述的方法，通过适当改用中间体472B及氯化铵替换来制备。(199mg，0.59mmol，100％产率)。MS(ESI)338(M+H)。
步骤B.中间体478B.制备4-(((5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260004821
向搅拌的中间体478A(200mg，0.591mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加咪唑(403mg，5.91mmol)，接着添加POCl3(0.331mL，3.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温且倾倒至碎冰中。将水溶液用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(100mg，0.31mmol，52％产率)。MS(ESI)320(M+H)。
步骤C.中间体478C.制备(Z)-4-(((5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)-N′-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲脒
Figure BDA0003306510260004822
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体478B替换来制备。(100mg，0.275mmol，88％产率)。MS(ESI)353(M+H)。
步骤D.中间体478D.制备5-溴-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003306510260004823
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体478C及相应酸替换来制备。(90mg，0.22mmol，76％产率)。MS(ESI)419(M+H)。
步骤E.中间体478E.制备N-(5-溴吡啶-3-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004831
标题化合物是根据针对实施例423B的合成所述的方法，通过适当改用中间体478D及相应酸替换来制备。(80mg，0.104mmol，48％产率)。MS(ESI)531(M+H)。
步骤F.实施例478.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体478E及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(19.3mg，0.034mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(t，J＝2.1Hz，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H)，3.72(br.s.，1H)，3.52(d，J＝12.7Hz，1H)，1.90(d，J＝9.0Hz，6H)，1.81-1.64(m，6H)，1.56-1.40(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)1095。MS(ESI)575(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体478E及相应硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260004832
Figure BDA0003306510260004841
Figure BDA0003306510260004851
实施例485
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004852
向搅拌的中间体478E(20mg，0.038mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加5-(二氟甲氧基)-2-(三甲基锡烷基)嘧啶(12mg，0.038mmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。将肆(三苯基膦)钯(0)(4.35mg，3.76μmol)添加至反应混合物且密封反应小瓶(压力释放小瓶)。将反应混合物在110℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：(管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在20％B 0分钟，25分钟内20-80％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃)。通过信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(1.2mg，1.97μmol，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.98(s，2H)，8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.58(t，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.46-7.28(m，1H)，3.66(br.s.，2H)，1.91(br.s.，6H)，1.80-1.59(m，6H)，1.55-1.37(m，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)41。MS(ESI)597(M+H)。
实施例486
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004861
步骤A.中间体486A.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(5-(三甲基锡烷基)吡啶-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004862
向搅拌的中间体478E(20mg，0.038mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加六甲基二锡(0.016mL，0.075mmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。将1，1′-双(二第三丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.45mg，3.76μmol)添加至反应物料且密封反应小瓶。将反应混合物在110℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(25mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝20.00Hz，2H)，7.94(s，1H)，3.54(d，J＝12.00Hz，2H)，1.71-1.81(m，12H)，1.40-1.43(m，6H)，1.33(s，9H)，0.42(s，9H)。
步骤B.实施例486.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向搅拌的中间体486A(25mg，0.041mmol)in甲苯(1mL)于中的溶液中添加2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(18.2mg，0.081mmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。将肆(三苯基膦)钯(0)(4.69mg，4.06μmol)添加至反应物料且密封反应小瓶(压力释放小瓶)。将反应混合物在110℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：(管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-65％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃)。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(3.5mg，5.88μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，J＝1.7Hz，1H)，8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(d，J＝2.9Hz，1H)，8.48(t，J＝2.2Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.4(t，J＝72Hz，1H)，3.70(br.s.，2H)，3.58(br.s.，1H)，1.90(br.s.，6H)，1.81-1.64(m，6H)，1.56-1.37(m，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)89。MS(ESI)596(M+H)。
实施例487
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004871
步骤A.中间体487A.制备3-溴-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004872
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体185C替换来制备。(430mg，0.959mmol，91％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91-8.85(m，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.78(t，J＝2.3Hz，1H)，6.64-6.58(m，2H)，5.79-5.73(m，1H)，2.82(d，J＝5.5Hz，2H)，1.93-1.84(m，6H)，1.63-1.54(m，6H)。MS(ESI)439.2(M+H)。
步骤B.中间体487B.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004881
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体487A及相应酸替换来制备。(300mg，0.539mmol，55％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88-8.82(m，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.61(dt，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，3.61(br.s.，1H)，3.53(br.s.，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.84-1.75(m，6H)，1.50-1.39(m，6H)。MS(ESI)553(M+H)。
步骤C.实施例487.制备N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体487B及5-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)-2-乙氧基嘧啶替换来制备。(18.3mg，0.031mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，8.84(s，1H)，8.07(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.47(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76-3.59(m，2H)，1.99-1.71(m，12H)，1.49(d，J＝4.4Hz，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。FXR EC50(nM)＝418。MS(ESI)595(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体487B及相应硼酸酯/硼酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004882
Figure BDA0003306510260004891
Figure BDA0003306510260004901
实施例495
N-(3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004911
步骤A.中间体495A.制备N-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004912
标题化合物是根据针对中间体149C的合成所述的方法，通过适当改用中间体487B替换来制备。(200mg，0.311mmol，69％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，3.78(s，4H)，3.65-3.49(m，2H)，1.85-1.74(m，12H)，1.45(d，J＝7.5Hz，6H)，0.96(s，6H)。
步骤B.实施例495.制备N-(3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体495A及2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶替换来制备。(4.6mg，7.17μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝2.7Hz，1H)，8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13-7.98(m，3H)，7.80(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.65-7.20(m，4H)，3.65(br.s.，2H)，1.89(br.s.，6H)，1.85-1.62(m，6H)，1.58-1.35(m，6H)。FXR EC50(nM)＝271。MS(ESI)616(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体495A及对应芳基/杂芳基卤化物替换来制备。
Figure BDA0003306510260004931
Figure BDA0003306510260004941
实施例501
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004942
步骤A.中间体501A.制备3-溴-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004943
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体191C替换来制备。(1.1g，2.445mmol，64％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)418(M+H)。
步骤B.中间体501B.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260004944
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体501A及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(70mg，0.144mmol，60％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)462(M+H)。
步骤C.实施例501.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体501B及相应酸替换来制备。(6.6mg，0.012mmol，17.87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝3.2Hz，2H)，7.83-7.61(m，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.26(m，1H)，4.96(br.s.，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(br.s.，1H)，3.65(d，J＝4.2Hz，2H)，2.45(d，J＝7.8Hz，1H)，2.36(dd，J＝10.5，5.9Hz，1H)，1.93(t，J＝8.3Hz，2H)，1.86-1.74(m，6H)，1.71(br.s.，1H)，1.53-1.32(m，9H)，1.32-1.16(m，9H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体501B及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004951
Figure BDA0003306510260004961
实施例508
(顺式)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004971
步骤A.中间体508A.制备3-溴-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260004972
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体206F替换来制备。(650mg，1.55mmol，84％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)418(M+H)。
步骤B.中间体508B.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260004973
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体508A及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(110mg，0.236mmol，66％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)462(M+H)。
步骤C.实施例508.制备(顺式)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体508B及相应酸替换来制备。(12.2mg，0.021mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，2H)，7.77(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(br.s.，2H)，2.60(t，J＝8.4Hz，1H)，2.21-2.01(m，2H)，1.84-1.65(m，6H)，1.61(br.s.，2H)，1.45-1.28(m，18H)，0.99(s，3H)。FXR EC50(nM)＝210。MS(ESI)574(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体508B及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260004981
实施例512
(顺式)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-甲基-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260004991
步骤A.中间体512A.制备N-(3′-(((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0003306510260004992
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体508A及(4-(甲基磺酰胺基)苯基)硼酸替换来制备。(130mg，0.253mmol，71％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)509(M+H)。
步骤B.实施例512.制备(顺式)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-甲基-N-(4′-(甲基磺酰胺基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体512A及相应酸替换来制备。(5mg，7.72μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65-7.53(m，2H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.23(m，3H)，4.90(s，1H)，3.64(br.s.，2H)，3.03(s，3H)，2.64-2.54(m，1H)，2.12(t，J＝10.5Hz，2H)，1.83-1.66(m，6H)，1.62(br.s.，2H)，1.49-1.35(m，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)＝909。MS(ESI)621(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体512A及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005001
实施例515
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005002
步骤A.中间体515A.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-胺
Figure BDA0003306510260005003
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体508A及(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸替换来制备。(130mg，0.267mmol，74％产率)，呈棕色固体状。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.60(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，7.16-7.07(m，1H)，6.87-6.83(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，5.53(t，J＝6.3Hz，1H)，2.88(d，J＝6.0Hz，2H)，1.89-1.80(m，6H)，1.63-1.54(m，6H)，1.36(s，9H)。MS(ESI)482(M+H)。
步骤B.实施例515.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体515A及相应酸替换来制备。(4.7mg，8.11μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.77(m，2H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53-7.12(m，5H)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H)，3.65(br.s.，2H)，3.53(br.s.，2H)，1.88-1.65(m，6H)，1.60(s，3H)，1.51-1.36(m，6H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)＝357。MS(ESI)580(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体515A及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005011
Figure BDA0003306510260005021
实施例518
(顺式)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲氧基-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005022
步骤A.中间体518A.制备3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005023
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(850mg，3.75mmol，64％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)216(M+H)。
步骤B.中间体518B.制备4-(((3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005024
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体518A及中间体88B替换来制备。(1.3g，3.12mmol，79％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)396(M+H)。
步骤C.中间体518C.制备4-(((3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260005031
向中间体518B(1.3g，3.29mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.39g，9.86mmol)于水(20mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(20mL)稀释，用1.5mL HCl水溶液酸化(约pH 2)且用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(1.05g，2.61mmol，80％产率)。MS(ESI)382(M+H)。
步骤D.中间体518D.制备4-(((3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005032
向搅拌的中间体518C(850mg，2.228mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加氯化铵(596mg，11.14mmol)、BOP(985mg，2.228mmol)，接着添加TEA(0.95mL，6.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(50mL)中且用DCM(2×50mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1g，2.103mmol，94％产率)。MS(ESI)381(M+H)。
步骤E.中间体518E.制备4-(((3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260005033
标题化合物是根据针对中间体194D的合成所述的方法，通过适当改用中间体516D替换来制备。(110mg，0.288mmol，18％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)363(M+H)。
步骤F.中间体518F.制备(Z)-4-(((3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)氨基)甲基)-N′-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲脒
Figure BDA0003306510260005041
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体518E替换来制备。(120mg，0.288mmol，95％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)396(M+H)。
步骤G.中间体518G.制备3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005042
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体518F及相应酸替换来制备。(130mg，0.260mmol，86％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)476(M+H)。
步骤H.实施例518.制备(顺式)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-甲氧基-N-((4-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体518G及相应酸替换来制备。(7mg，0.011mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09-8.91(m，2H)，7.77(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83(d，J＝5.9Hz，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.56-3.46(m，1H)，3.08-2.96(m，3H)，2.66-2.53(m，1H)，1.94(t，J＝7.9Hz，4H)，1.84-1.58(m，9H)，1.54-1.29(m，9H)。FXR EC50(nM)1294。MS(ESI)588(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体518G及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005051
实施例521
N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005052
步骤A.中间体521A.制备3-溴-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005061
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体194E及相应酸替换来制备。(450mg，0.957mmol，96％产率)，呈黄色固体状。MS(ESI)470(M+H)。
步骤B.中间体521B.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005062
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体521A及相应酸替换来制备。(400mg，0.687mmol，77％产率)，呈粘性块状。MS(ESI)582(M+H)。
步骤C.实施例521.制备N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体521B及2-(4-乙氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环替换来制备。(8.2mg，0.013mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.55(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(d，J＝10.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.88(s，3H)，1.79-1.55(m，10H)，1.55-1.39(m，6H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。FXREC50(nM)＝112。MS(ESI)624(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体521B及对应芳基/杂芳基硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260005063
Figure BDA0003306510260005071
Figure BDA0003306510260005081
实施例527
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005082
步骤A.中间体527A.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005083
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用实施例194E及相应酸替换来制备。(380mg，0.882mmol，89％产率)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)426(M+H)。
步骤B.中间体527B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005084
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体527A及相应酸替换来制备。(400mg，0.687mmol，77％产率)，呈粘性块状。MS(ESI)538(M+H)。
步骤C.实施例527.制备N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体527B及相应硼酸替换来制备。(16.6mg，0.028mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.58(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.27(m，1H)，7.13-6.95(m，2H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，3.60(d，J＝8.3Hz，2H)，2.14(t，J＝19.7Hz，3H)，1.98-1.69(m，12H)，1.59-1.38(m，6H)，1.38-1.28(m，3H)。FXR EC50(nM)＝103。MS(ESI)580(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体527B及对应芳基/杂芳基硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260005091
Figure BDA0003306510260005101
实施例531
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005102
步骤A.中间体531A.制备4-溴-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005103
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用4-溴吡啶-2-胺及中间体206F替换来制备。(250mg，0.596mmol，41％产率)，呈油性无色液体状。MS(ESI)419(M+H)。
步骤B.中间体531B.制备N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005104
在0℃下向搅拌的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(84mg，0.644mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中逐滴添加1-氯-n，n，2-三甲基丙烯基胺(0.086mL，0.644mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，得到澄清溶液。使反应混合物冷却至-10℃。将中间体531A(180mg，0.429mmol)于乙腈(1mL)中的溶液添加至反应混合物，接着添加4-甲基吗啉(0.094mL，0.858mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着使的升温至室温且搅拌4小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈油性液体状的标题化合物(130mg，0.245mmol，57％产率)。MS(ESI)531(M+H)。
步骤C.实施例531.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体531B及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(4.8mg，8.35μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，2H)，8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.87(dd，J＝5.3，1.6Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，1.91(d，J＝2.4Hz，6H)，1.81-1.59(m，6H)，1.58-1.29(m，16H)，1.24(s，2H)。FXR EC50(nM)＝159。MS(ESI)575(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体531B及对应芳基/杂芳基硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260005111
Figure BDA0003306510260005121
Figure BDA0003306510260005131
实施例541
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005141
步骤A.中间体541A.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005142
标题化合物是根据针对中间体149c的合成所述的方法来制备，通过适当改用中间体531B替换来制备。MS(ESI)497(M+H)(硼酸物料)。
步骤B.实施例541.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体541A及2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶替换来制备。(3.7mg，6.20μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，8.75(d，J＝5.20Hz，1H)，8.25(d，J＝6.80Hz，1H)，8.23(d，J＝12.40Hz，1H)，7.49(s，1H)，3.73(s，2H)，1.93(s，6H)，1.73-1.69(m，6H)，1.41-1.39(m，6H)，1.37(s，9H)。FXR EC50(nM)＝18。MS(ESI)597(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体541A及对应芳基/杂芳基卤化物替换来制备。
Figure BDA0003306510260005151
实施例545
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005161
步骤A.中间体545A.制备4-溴-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005162
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用4-溴吡啶-2-胺及中间体126B替换来制备。(320mg，0.770mmol，66％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)415(M+H)。
步骤B.中间体545B.制备N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005163
标题化合物是根据针对中间体531B的合成所述的方法，通过适当改用中间体545A及相应酸替换来制备。(200mg，0.379mmol，52％产率)，呈无色液体状。MS(ESI)527(M+H)。
步骤C.实施例545.制备N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体545B及2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环替换来制备。(12mg，0.020mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.10-7.92(m，2H)，7.91-7.83(m，1H)，7.78(dd，J＝5.4，1.7Hz，1H)，7.45-7.26(m，3H)，5.62(s，1H)，3.80-3.63(m，5H)，1.91(d，J＝2.4Hz，6H)，1.78-1.55(m，6H)，1.49-1.26(m，6H)，0.80-0.68(m，2H)，0.58-0.45(m，2H)1个质子隐藏在约2.5ppm下的水分下。FXR EC50(nM)＝115。MS(ESI)591(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过改用中间体545B及对应芳基/杂芳基硼酸/硼酸酯替换来制备。
Figure BDA0003306510260005171
实施例548
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005172
步骤A.中间体548A.制备4-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005181
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用4-溴吡啶-2-胺及中间体4C替换来制备。(400mg，0.992mmol，49％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)404.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝5.5Hz，1H)，6.76(d，J＝1.5Hz，1H)，6.67(t，J＝6.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝16.8，5.8Hz，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.93-1.75(m，6H)，1.54-1.40(m，6H)，1.08-0.99(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
步骤B.中间体548B.制备N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005182
向搅拌的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(206mg，1.587mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加中间体548A(320mg，0.793mmol)，接着添加4-甲基吗啉(0.446mL，3.97mmol)。使反应混合物冷却至0℃。将POCl3(0.185mL，1.984mmol)添加至反应物料。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液(25mL)、10％碳酸氢钠水溶液(25mL)及盐水溶液(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈棕色粘性块状标题化合物(50mg，0.097mmol，12％产率)。MS(ESI)515(M+H)。
步骤C.实施例548.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体548B及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(3.5mg，6.14μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，2H)，8.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.87(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.90(d，J＝2.7Hz，6H)，1.82-1.63(m，6H)，1.49-1.29(m，9H)，1.06-0.96(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)＝111。MS(ESI)559(M+H)。
实施例549
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005191
步骤A.中间体549A.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005192
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体548A及6-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)-2-甲基苯并[d]噻唑替换来制备。(90mg，0.191mmol，77％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)472(M+H)。
步骤B.实施例549.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体549A及相应酸替换来制备。(0.9mg，1.459μmol，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11-7.98(m，2H)，7.95(s，1H)，7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.85(s，3H)，2.10-1.99(m，1H)，1.91(d，J＝2.2Hz，6H)，1.83-1.66(m，6H)，1.58-1.28(m，6H)，1.06-0.95(m，2H)，0.89-0.74(m，2H)。FXR EC50(nM)＝36。MS(ESI)584(M+H)。
实施例550
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005201
步骤A.中间体550A.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005202
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体548A及6-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)-2-甲基苯并[d]噁唑替换来制备。(70mg，0.154mmol，62％产率)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)456(M+H)。
步骤B.实施例550.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体550A及相应酸替换来制备。(1.3mg，2.290μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.68(s，3H)，2.10-1.99(m，1H)，1.92(d，J＝2.4Hz，6H)，1.83-1.67(m，6H)，1.50-1.35(m，6H)，1.07-0.98(m，2H)，0.89-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)＝70。MS(ESI)568(M+H)。
实施例551
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005211
步骤A.中间体551A.制备4-溴-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005212
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用4-溴吡啶-2-胺及中间体191C替换来制备。(700mg，1.669mmol，73％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)420(M+H)。
步骤B.中间体551B.制备N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005213
标题化合物是根据针对中间体531B的合成所述的方法，通过适当改用中间体551A及相应酸替换来制备。(70mg，0.132mmol，34％产率)，呈无色液体状。MS(ESI)531(M+H)。
步骤C.实施例551.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体551B及6-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)-2-甲基苯并[d]噻唑替换来制备。(13mg，0.021mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.00(m，2H)，7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.4，1.7Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.86(s，3H)，1.92(d，J＝2.4Hz，6H)，1.86-1.66(m，6H)，1.56-1.36(m，6H)，1.25(s，9H)。FXR EC50(nM)＝55。MS(ESI)600(M+H)。
实施例552
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005221
步骤A.中间体552A.制备4-(5-溴嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005222
向搅拌的5-溴嘧啶(1g，6.29mmol)于DCM(55mL)及水(55mL)中的溶液中添加4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1.07g，5.03mmol)、过硫酸钾(1.70g，6.29mmol)及硝酸银(0.21g，1.258mmol)。将反应在室温下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土过滤。分离有机层，用水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至10％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题(250mg，0.769mmol，12％产率)及4-(5-溴嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(750mg，2.306mmol，37％产率)。MS(ESI)325(M+H)。
步骤B.中间体552B.制备(4-(5-溴嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260005231
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体552A替换来制备。(150mg，0.505mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，2H)，4.35(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(d，J＝5.0Hz，2H)，1.91-1.82(m，6H)，1.50-1.40(m，6H)。
步骤C.中间体552C.制备4-(5-溴嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260005232
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体552B替换来制备。(130mg，0.440mmol，87％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.93(s，2H)，1.90-1.95(m，6H)，1.66-1.71(m，6H)。
步骤D.中间体552D.制备N-((4-(5-溴嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005233
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体518A及中间体552C替换来制备。(70mg，0.142mmol，40％产率)。MS(ESI)494(M+H)。
步骤E.中间体552E.制备N-((4-(5-溴嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005241
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体552D及相应酸替换来制备。(80mg，0.070mmol，33％产率)。MS(ESI)606(M+H)。
步骤F.实施例552.制备N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向搅拌的中间体552E(20mg，0.033mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加甲醇(0.027mL，0.659mmol)、Cs2CO3(16mg，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(2.8mg，6.59μmol)。使反应混合物脱气且用氩气回填。将Pd2(dba)3(3.0mg，3.30μmol)添加至反应混合物且密封反应小瓶。将反应混合物在75℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：(管柱：Waters XBridgeC18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在25％B 0分钟，25分钟内25-65％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃)。通过信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(5.6mg，9.14μmol，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，8.43(s，2H)，7.87-7.79(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.67(br.s.，1H)，3.55(d，J＝7.6Hz，1H)，2.00-1.71(m，12H)，1.59-1.40(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。FXR EC50(nM)359。MS(ESI)558(M+H)。
实施例553
N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005251
步骤A.中间体553A.制备4-甲基苯磺酸(1-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260005252
标题化合物是根据针对中间体88A的合成所述的方法，通过适当改用中间体196F替换来制备。(900mg，2.76mmol，52％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)344(M+H)。NH3加合物
步骤B.中间体553B.制备4-甲基苯磺酸(1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260005253
标题化合物是根据针对中间体208B的合成所述的方法，通过适当改用中间体553A替换来制备。(430mg，1.326mmol，72％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)342(M+H)。NH3加合物
步骤C.中间体553C.制备4-甲基苯磺酸(1-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260005254
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴苯胺及中间体553B替换来制备。(440mg，0.916mmol，79％产率)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)480(M+H)。
步骤D.中间体553D.制备4-甲基苯磺酸(1-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260005261
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体553C及相应酸替换来制备。(330mg，0.557mmol，61％产率))，呈棕色粘性块状。MS(ESI)592(M+H)。
步骤E.中间体553E.制备乙酸(1-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲酯
Figure BDA0003306510260005262
标题化合物是根据针对中间体141C的合成所述的方法，通过适当改用中间体553D替换来制备。(230mg，0.479mmol，92％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)480(M+H)。
步骤F.中间体553F.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005263
标题化合物是根据针对中间体141D的合成所述的方法，通过适当改用中间体553E替换来制备。(180mg，0.411mmol，86％产率)。MS(ESI)438(M+H)。
步骤G.中间体553G.制备1-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸
Figure BDA0003306510260005264
使搅拌的中间体553F(160mg，0.365mmol)于丙酮(2mL)中的溶液冷却至0℃。将三氧化铬(0.36mL，0.730mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应用异丙醇(5mL)淬灭且减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(160mg，0.354mmol，97％产率。MS(ESI)452(M+H)。
步骤H.中间体553H.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005271
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体553G及(Z)-N′-羟基特戊脒替换来制备。(130mg，0.244mmol，69％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)532(M+H)。
步骤I.实施例553.制备N-((4-(3-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体553H及(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸替换来制备。(10.8mg，0.018mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，2H)，7.82-7.68(m，2H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.72(s，2H)，2.09-1.98(m，4H)，1.85(s，3H)，1.87(s，4H)，1.82-1.70(m，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.20(m，9H)。FXR EC50(nM)＝1594。MS(ESI)576(M+H)。
实施例554
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005272
步骤A.中间体554A.制备3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005281
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑及(3-氨基苯基)硼酸替换来制备。(60mg，0.250mmol，57％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.90(t，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.83(m，1H)，6.59(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.82(s，3H)。MS(ESI)241(M+H)。
步骤B.中间体554B.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005282
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体554A及中间体4C替换来制备。(90mg，0.182mmol，87％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，5.57(t，J＝6.0Hz，1H)，2.90(d，J＝6.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.91-1.83(m，6H)，1.64-1.56(m，6H)，1.07-1.00(m，2H)，0.88-0.83(m，2H)。MS(ESI)471(M+H)。
步骤C.实施例554.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3，3-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体554B及相应酸替换来制备。(13.4mg，0.023mmol，53.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69(br.s.，2H)，2.98(d，J＝5.4Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.78(d，J＝12.0Hz，2H)，2.39-2.26(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)，1.84-1.70(m，6H)，1.54-1.36(m，6H)，1.05-0.96(m，2H)，0.85-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)232；MS(ESI)589(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体554B及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005291
实施例556
3-氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005292
步骤A.中间体556A.制备N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005293
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体554A及中间体128E替换来制备。(70mg，0.112mmol，69％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)471(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.20-7.09(m，1H)，6.95(s，1H)，6.89-6.82(m，3H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，5.63-5.58(m，1H)，3.89(s，2H)，3.73(s，3H)，2.96(d，J＝6.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.42-2.41(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.83(d，J＝11.5Hz，2H)，1.76(br.s.，2H)。
步骤B.实施例556.制备3-氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体556A及相应酸替换来制备。(14mg，0.024mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.16(m，2H)，6.90-6.73(m，2H)，3.81-3.65(m，6H)，3.64-3.55(m，1H)，2.84(s，3H)，2.03-1.83(m，8H)，1.75(d，J＝11.0Hz，2H)，1.67(br.s.，2H)，1.57(br.s.，2H)。FXR EC50(nM)＝815.84。MS(ESI)583(M+H)。
实施例557
3，3-二氟-N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005301
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体556A及相应酸替换来制备。(16mg，0.027mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.11(m，J＝9.0Hz，2H)，6.89-6.71(m，2H)，3.70(s，7H)，3.01(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.77(br.s.，1H)，2.34(br.s.，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.76(d，J＝5.4Hz，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.57(d，J＝12.0Hz，2H)。FXR EC50(nM)＝1579。MS(ESI)589(M+H)。
实施例558
3-氟-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005311
步骤A.中间体558A.制备N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005312
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体554A及中间体140E替换来制备。(20mg，0.042mmol，35％产率)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)473(M+H)。
步骤B.实施例558.制备3-氟-N-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体558A及相应酸替换来制备。(4mg，6.50μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，2H)，8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.66(m，3H)，3.66-3.57(m，1H)，2.84(s，3H)，2.09-1.98(m，2H)，1.97-1.77(m，8H)，1.76-1.63(m，2H)，1.59(br.s.，2H)。FXR EC50(nM)＝561。MS(ESI)585(M+H)。
实施例559
N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005321
步骤A.中间体559A.制备N-(5-氟-2-羟基苯基)-3-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0003306510260005322
向搅拌的3-硝基苯甲酰氯(2g，10.78mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加TEA(4.51mL，32.3mmol)，接着添加2-氨基-4-氟苯酚(1.37g，10.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩且真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.7g，5.48mmol，51％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤B.中间体559B.制备5-氟-2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑
Figure BDA0003306510260005323
向搅拌的中间体559A(1.6g，5.79mmol)于二甲苯(35mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(0.220g，1.158mmol)。将反应混合物在迪恩-斯托克冷凝器下回流下加热隔夜。使反应混合物冷却至室温，浓缩，用水(25mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.25g，4.70mmol，81％产率)。MS(ESI)259(M+H)。
步骤C.中间体559C.制备3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005331
向搅拌的中间体559B(1.2g，4.65mmol)于乙醇(30mL)及四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加锌(4.56g，69.7mmol)，接着添加氯化铵(3.73g，69.7mmol)于水(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释且经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.5g，2.059mmol，44％产率)。MS(ESI)229(M+H)。
步骤D.中间体559D.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005332
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体559C及中间体4C替换来制备。(180mg，0.377mmol，77％产率)，呈棕色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，6.90(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.94(t，J＝6.0Hz，1H)，2.91(d，J＝6.0Hz，2H)，2.12-2.03(m，1H)，1.93-1.84(m，6H)，1.65-1.55(m，6H)，1.08-1.00(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。
步骤E.实施例559.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体559D及相应酸替换来制备。(15.2mg，0.027mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.16(m，1H)，8.12(s，1H)，7.88(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，7.80-7.66(m，3H)，7.35(td，J＝9.3，2.7Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.91(br.s.，6H)，1.82-1.65(m，6H)，1.55-1.36(m，6H)，1.06-0.95(m，2H)，0.88-0.74(m，2H)。FXR EC50(nM)＝217。MS(ESI)571(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体559D及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005341
实施例561
N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005342
步骤A.中间体561A.制备N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005351
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体554A及中间体133D替换来制备。(90mg，0.191mmol，67％产率)，呈粘性液体状。MS(ESI)471(M+H)。
步骤B.实施例561.制备N-((4-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体561A及相应酸替换来制备。(4.2mg，7.21μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.74-3.62(m，1H)，3.61-3.49(m，1H)，2.84(s，3H)，2.18-2.10(m，1H)，1.92(d，J＝8.1Hz，3H)，1.85(d，J＝8.8Hz，3H)，1.80-1.67(m，6H)，1.46(d，J＝4.6Hz，6H)，1.11-1.03(m，2H)，0.97-0.89(m，2H)。FXR EC50(nM)＝58。MS(ESI)583(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体561A及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005361
实施例564
N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005362
步骤A.中间体564A.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺
Figure BDA0003306510260005371
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体554A及中间体196K替换来制备。(32mg，0.061mmol，76％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)473(M+H)。
步骤B.实施例564.制备N-((1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体564A及相应酸替换来制备。(11.8mg，0.020mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，3.75-3.57(m，4H)，2.84(s，3H)，2.17-2.02(m，3H)，2.02-1.79(m，8H)，1.72(br.s.，2H)，1.61(d，J＝9.3Hz，2H)，1.10-0.99(m，2H)，0.91-0.77(m，2H)。FXR EC50(nM)207。MS(ESI)585(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体564A及相应酸替换来制备。
Figure BDA0003306510260005372
Figure BDA0003306510260005381
实施例568及569
N-((1-(4-氰基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(568)
N-((1-(4-(二甲基胺甲酰基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(569)
Figure BDA0003306510260005382
步骤A.中间体568A.制备4-(1-羟基-4，4-双((甲苯磺酰氧基)甲基)环己基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005391
使搅拌的4-碘苯甲酸甲酯(1.755g，6.70mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。将氯化异丙基镁(5.36mL，6.97mmol)逐滴添加至反应混合物中且搅拌10分钟。将双(4-甲基苯磺酸)(4-氧代基环己烷-1，1-二基)双(亚甲基)酯(2.5g，5.36mmol)(参见ACS MedicinalChemistry Letters，5(5)，609-614；2014)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物在5℃下搅拌1小时。溶液。将反应混合物用氯化铵溶液(10mL)淬灭，使的升温至室温且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.7g，2.78mmol，52％产率)。MS(ESI)620(M+H+17)。
步骤B.中间体568B.制备4-(4-((甲苯磺酰氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003306510260005392
标题化合物是根据针对中间体141B的合成所述的方法，通过适当改用中间体568A替换来制备。MS(ESI)434(M+H)(NH3加合物)。
步骤C.中间体568C.制备4-(4-((甲苯磺酰氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005393
向搅拌的中间体568B(1.8g，4.32mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.19g，8.64mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。将MeI(0.540mL，8.64mmol)添加至反应混合物且搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至100％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，2.044mmol，47％产率)。MS(ESI)448(M+H)(NH3加合物)。
步骤D.中间体568D.制备4-(4-(乙酰氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005401
标题化合物是根据针对中间体141C的合成所述的方法，通过适当改用中间体568C替换来制备。(660mg，1.638mmol，78％产率)，呈棕色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J＝1.60，6.80Hz，2H)，7.53(dd，J＝1.60，6.80Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，2H)，2.84(s，2H)，2.14-2.08(m，2H)，2.04(s，3H)，1.85-1.68(m，6H)。MS(ESI)319(M+H)。
步骤E.中间体568E.制备4-(4-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005402
标题化合物是根据针对中间体141D的合成所述的方法，通过适当改用中间体568D替换来制备。(550mg，1.831mmol，88％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝2.00，5.20Hz，2H)，7.53(dd，J＝4.80，5.20Hz，2H)，4.55-4.52(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，2H)，3.17(s，1H)，3.15(s，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.82-1.54(m，6H)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤F.中间体568F.制备4-(4-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005403
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体568E替换来制备。(170mg，0.471mmol，65％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，7.92(d，J＝8.40Hz，2H)，7.55(d，J＝8.00Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.85(s，3H)，2.18-2.15(m，2H)，1.92-1.90(m，6H)。MS(ESI)275(M+H)。
步骤G.中间体568G.制备4-(4-(((3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)氨基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005411
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体554A及中间体568F替换来制备。(40mg，0.080mmol，73％产率)，呈棕色粘性块。MS(ESI)499(M+H)。
步骤H.中间体568H.制备4-(4-((3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005412
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体568G及相应酸替换来制备。(30mg，0.049mmol，64％产率)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)611(M+H)。
步骤I.中间体568I.制备4-(4-((3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003306510260005413
标题化合物是根据针对中间体175E的合成所述的方法，通过适当改用中间体568H替换来制备。(25mg，0.036mmol，73％产率)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)597(M+H)。
步骤J.中间体568J.制备N-((1-(4-胺甲酰基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005421
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用中间体568I替换来制备。(35mg，粗)，呈棕色粘性块状。MS(ESI)596(M+H)。
步骤K.实施例568及569.制备N-((1-(4-氰基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺及N-((1-(4-(二甲基胺甲酰基)苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的方法，通过适当改用中间体568J替换来制备。
实施例568：(2.3mg，3.98μmol，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62-7.49(m，3H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.65-3.56(m，1H)，2.83(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.97-1.82(m，6H)，1.80-1.65(m，4H)，1.65-1.54(m，2H)。FXR EC50(nM)＝2445。MS(ESI)578(M+H)。
实施例569：(5.4mg，8.66μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.35(m，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.27(m，J＝8.3Hz，2H)，3.80-3.66(m，3H)，3.66-3.57(m，1H)，2.96(br.s.，3H)，2.89(br.s.，3H)，2.84(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.97-1.85(m，6H)，1.77(d，J＝11.7Hz，2H)，1.69(br.s.，2H)，1.61(br.s.，2H)。FXR EC50(nM)＝2222。MS(ESI)624(M+H)。
实施例570
N-环丙基-4-((3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005431
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用中间体227C及环丙基胺替换来合成(7.2mg，0.014mmol，33.0％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.87-7.75(m，2H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.26-7.11(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(d，J＝16.6Hz，2H)，2.59-2.55(m，1H)，1.94-1.74(m，6H)，1.62-1.46(m，6H)，1.32(br.s.，6H)，0.60-0.46(m，2H)，0.45-0.29(m，2H)。FXR EC50(nM)＝926。MS(ESI)518(M+H)。
实施例571
N-(3-环丙基苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005432
步骤A.中间体571A.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005433
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体396C及相应酸替换来制备。(9.6mg，0.017mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.68(m，1H)，7.61(dt，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.49-7.36(m，2H)，3.58(br.s.，1H)，3.51(br.s.，1H)，2.23-2.05(m，3H)，1.88(br.s.，6H)，1.82-1.69(m，6H)，1.53-1.33(m，6H)。
步骤B.实施例571.制备N-(3-环丙基苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体571A及环丙基硼酸替换来制备。(7.7mg，0.015mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.25(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，7.04(s，1H)，3.62-3.44(m，2H)，2.14(t，J＝19.7Hz，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.77(d，J＝8.3Hz，6H)，1.81(d，J＝7.3Hz，6H)，1.45(d，J＝9.0Hz，6H)，1.07-0.93(m，2H)，0.72(d，J＝4.6Hz，2H)。FXR EC50(nM)＝47。MS(ESI)500(M+H)。
实施例572
N-(3-环丙基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005441
步骤A.中间体572A.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005442
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体396C及相应酸替换来制备：(1.2g，2.186mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(t，J＝1.8Hz，1H)，7.61(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.50-7.37(m，2H)，3.59(br.s.，1H)，3.52(br.s.，1H)，1.88(br.s.，6H)，1.84-1.67(m，6H)，1.54-1.35(m，6H)。MS(ESI)543(M+H)。
步骤B.实施例572.制备N-(3-环丙基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体572A及环丙基硼酸替换来制备。(4.5mg，8.04μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.27(m，1H)，7.12(t，J＝7.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.85-1.60(m，12H)，1.56-1.34(m，6H)，1.00(dd，J＝8.2，2.1Hz，2H)，0.72(d，J＝4.2Hz，2H)。FXR EC50(nM)＝146。MS(ESI)504(M+H)。
实施例573
N-(3-环丙基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005451
步骤A.中间体573A.制备N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005452
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体396C及相应酸替换来制备。(450mg，0.845mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.67(m，1H)，7.61(dt，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，3.58(br.s.，1H)，3.50(br.s.，1H)，1.87(br.s.，6H)，1.81-1.61(m，8H)，1.52-1.31(m，8H)。MS(ESI)533(M+H)。
步骤B.实施例573.制备N-(3-环丙基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体573A及环丙基硼酸替换来制备。(5.3mg，10.74μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.24(m，1H)，7.18-7.06(m，2H)，7.06-6.96(m，1H)，3.63-3.41(m，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.93-1.67(m，14H)，1.55-1.25(m，8H)，1.08-0.91(m，2H)，0.72(d，J＝4.4Hz，2H)。FXR EC50(nM)＝44。MS(ESI)494(M+H)。
实施例574
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005461
步骤A.中间体574A.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005462
标题化合物是根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过适当改用中间体206C及相应酸替换来制备。(4.2g，11.75mmol，53.2％产率)，呈无色粘性固体状。MS(ESI)301(M+H)。
步骤B.中间体574B.制备(4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260005463
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体574A替换来制备。(3000mg，10.58mmol，76％产率)，呈无色液体状。MS(ESI)273(M+H)。
步骤C.中间体574C.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260005471
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体574B替换来制备。(2000mg，7.40mmol，67.2％产率)，呈无色白色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(br.s.，1H)，2.16(t，J＝19.6Hz，3H)，1.94-1.76(m，12H)。
步骤D.中间体574D.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氟苯胺
Figure BDA0003306510260005472
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体574C及3-溴-4-氟苯胺替换来制备。(500mg，0.416mmol，28％产率)，呈棕色胶状。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.中间体574E.制备N-(3-溴-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005473
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体574D替换来制备。(160mg，0.288mmol，85％产率)，呈棕色胶状。MS(ESI)556(M+H)。
步骤F.实施例574.制备N-(3-环丙基-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体574E及环丙基硼酸替换来制备。(13mg，0.024mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝7.3Hz，1H)，3.56(d，J＝13.2Hz，1H)，3.41(d，J＝13.9Hz，1H)，2.22-2.02(m，4H)，1.96-1.68(m，12H)，1.43(d，J＝7.8Hz，6H)，1.02(d，J＝8.6Hz，2H)，0.85-0.72(m，2H)。FXR EC50(nM)＝244。MS(ESI)518(M+H)。
实施例575
N-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005481
向搅拌的中间体574E(30mg，0.054mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(9.24mg，0.162mmol)、第三丁醇钠(15.55mg，0.162mmol)及XantPhos(6.24mg，10.78μmol)。将所得混合物抽空且用氩气回填5分钟且接着在氩气气氛下添加Pd2(dba)3(4.94mg，5.39μmol)。在110℃下搅拌隔夜后，将反应混合物减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在35％B 0分钟，20分钟内35-85％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(0.9mg，1.690μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝8.4，12.3Hz，1H)，6.71-6.60(m，1H)，6.45(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.00-3.84(m，4H)，3.65-3.55(m，1H)，3.37(br s，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.14(t，J＝19.6Hz，3H)，1.99-1.82(m，6H)，1.82-1.70(m，6H)，1.55-1.36(m，6H)。FXR EC50(nM)＝410。MS(ESI)533(M+H)。
实施例576
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005491
步骤A.中间体576A.制备4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005492
在室温下向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(15g，70.7mmol)于DCM(225mL)中的溶液中添加氯化铵(9.45g，177mmol)、BOP(37.5g，85mmol)及Et3N(39.4mL，283mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时后，将反应混合物倾倒至冷水(100mL)中且用DCM(2×150mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗化合物。在0℃下使粗物质溶于吡啶(150mL)中且添加2，2，2-三氟乙酸酐(50.1mL，353mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至冷水(100mL)中且用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(250mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗产物通过管柱层析法(120g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(12g，62.1mmol，88％产率)。白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.58(s，3H)，1.93-1.83(m，6H)，1.78-1.68(m，6H)。
步骤B.中间体576B.制备(E)-4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005493
向4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(12g，62.1mmol)于乙醇(120mL)中的溶液中添加50％羟胺水溶液(19.17mL，310mmol)。反应混合物在80℃下回流4小时。将反应混合物减压浓缩且添加水(30mL)。将反应混合物搅拌10分钟。滤出固体且真空干燥，得到呈白色固体状的(E)-4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(10g，44.2mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCL3-d)δ＝8.88(s，1H)，5.15(s，2H)，3.57(s，3H)，1.73-1.62(m，12H)。MS(ESI)227(M+H)。
步骤C.中间体576C.制备4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005501
向搅拌的(Z)-4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(10g，44.2mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加2-氟-2-甲基丙酸(5.02mL，53.0mmol)及Et3N(18.48mL，133mmol)，接着添加BOP(23.46g，53.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着在110℃下搅拌隔夜。浓缩反应混合物，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过管柱层析法(120g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈无色粘性固体状的4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(8.2g，27.7mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.60(s，3H)，1.92-1.79(m，15H)，1.76(s，3H)。MS(ESI)297(M+H)。
步骤D.中间体576D.制备(4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260005502
在-78℃下向搅拌的4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7.5g，25.3mmol)于THF(75mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(63.3mL，76mmol)。使反应混合物升温至室温且在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物用1.5N HCl水溶液(50mL)淬灭且水溶液用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗产物通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈无色液体状的(4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(6.5g，24.22mmol，96％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.43(t，J＝5.4Hz，1H)，3.08(d，J＝5.4Hz，2H)，1.88-1.71(m，12H)，1.50-1.36(m，6H)。MS(ESI)269(M+H)。
步骤E.中间体576E.制备4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260005511
在0℃下向搅拌的(4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(3.00g，11.18mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(5.69g，13.42mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且接着用DCM稀释(50mL)。将有机溶液用10％碳酸氢钠水溶液(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗产物通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至25％B)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈无色白色粘性固体状的4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.9g，7.13mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.50-9.40(m，1H)，1.97-1.50(m，18H)
步骤F.中间体576F.制备3-溴-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005512
向搅拌的4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.9g，7.13mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加3-溴苯胺(1.227g，7.13mmol)及AcOH(0.817mL，14.27mmol)，接着添加
Figure BDA0003306510260005513
分子筛(100mg)。将反应混合物在60℃下加热隔夜。接着反应混合物冷却至0℃且将氰基硼氢化钠(1.345g，21.40mmol)添加至其且使反应经1小时逐渐升温至室温。浓缩反应混合物且使残余物溶于冷水(50mL)中。水溶液用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到3-溴-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺(2.3g，5.45mmol，76％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.01-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，5.79(t，J＝5.9Hz，1H)，2.80(d，J＝5.8Hz，2H)，1.90-1.79(m，9H)，1.75(s，3H)，1.62-1.48(m，6H)。MS(ESI)422(M+H)。
步骤G.中间体576G.制备(顺式)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005521
向搅拌的3-溴-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺(1.8g，4.26mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(顺式)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(0.942g，5.11mmol)，接着添加吡啶(1.724mL，21.31mmol)。使反应混合物冷却至0℃且添加POCl3(0.993mL，10.65mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时后，添加DCM(250mL)。将有机溶液先后用冷水(2×30mL)及盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到(顺式)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺：(1.65g，2.80mmol，66％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.71(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.35(m，2H)，6.57(s，1H)，3.59(br.s.，2H)，2.80-2.64(m，1H)，2.39-2.24(m，2H)，2.12-1.96(m，2H)，1.80(s，3H)，1.79-1.67(m，9H)，1.45-1.33(m，6H)。MS(ESI)588(M+H)。
步骤H.实施例576.制备(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-1)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
在室温下向搅拌的(顺式)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(20mg，0.034mmol)及(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)硼酸(6.12mg，0.034mmol)于1，4-二噁烷(1mL)/H2O(0.1mL)中的溶液中添加K2CO3(9.39mg，0.068mmol)。氩气鼓泡穿过溶液5分钟且接着添加Pd(dppf)Cl2(2.5mg，0.340μmol))。将反应混合物加热至100℃且搅拌1小时。浓缩反应混合物且粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5μm粒子；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：25分钟内40-80％B，接着保持在100％B分钟；流速：15mL/min。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-1)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(12.9mg，0.019mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.71-7.60(m，4H)，7.59-7.54(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，6.53(s，1H)，5.08(s，1H)，3.73-3.62(m，2H)，2.85(quin，J＝9.0Hz，1H)，2.39-2.27(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.85-1.67(m，12H)，1.55-1.35(m，12H)；FXR EC50(nM)＝19；MS(ESI)644(M+H)。
实施例577
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005541
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体576E及相应硼酸替换来合成：(14.2mg，0.024mmol，51％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.55(m，6H)，7.49(t，J＝15.60Hz，1H)，7.30(d，J＝8.00Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.88(s，1H)，3.65(s，2H)，2.62-2.57(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.79-1.73(m，12H)，1.65-1.62(m，2H)，1.46-1.44(m，12H)，0.98(s，3H)；FXR EC50(nM)＝23；MS(ESI)590(M+H)。
实施例578
(顺式)-N-(4′-(1-氰基环丙基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005542
步骤A.中间体578A.制备3-溴-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005543
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体194E及相应酸替换来合成：(1.1g，2.62mmol，77％产率)。MS(ESI)420(M+2)。
步骤B.中间体578B.制备(顺式)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005551
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体578A及相应酸替换来合成：(420mg，0.594mmol，50％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)586(M+H)。
步骤C.实施例578.制备(顺式)-N-(4′-(1-氰基环丙基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体578B及相应硼酸酯替换来合成：(9.8mg，0.015mmol，43％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.72(t，J＝19.60Hz，2H)，7.61(d，J＝9.60Hz，1H)，7.54(q，J＝22.00Hz，2H)，7.43(d，J＝8.00Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.68(s，2H)，2.88-2.83(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)，1.80-1.72(m，10H)，1.52-1.44(m，10H)。FXR EC50(nM)＝92；MS(ESI)667(M+H)。
实施例579
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005552
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体573A及相应硼酸酯替换来合成：(9.8mg，0.017mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，2H)，7.88-7.81(m，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，3.60(d，J＝15.7Hz，2H)，2.32-2.23(m，1H)，1.95-1.80(m，6H)，1.79-1.67(m，8H)，1.54-1.36(m，8H)，1.11-1.05(m，4H)。FXR EC50(nM)＝45；MS(ESI)572(M+H)。
实施例580
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005561
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体572A及相应硼酸酯替换来合成：(2.2mg，3.48μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，2H)，7.84(s，1H)，7.79(d，J＝7.60Hz，1H)，7.58(t，J＝15.60Hz，1H)，7.46(d，J＝8.00Hz，1H)，3.60(m，2H)，2.33-2.32(m，1H)，1.88-1.78(m，12H)，1.50-1.47(m，6H)，1.10-1.04(m，4H)。FXR EC50(nM)＝160；MS(ESI)582(M+H)。
实施例581
(顺式)-N-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005562
步骤A.中间体581A.制备4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005571
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴-4-氟苯胺及中间体88B替换来合成：(1.5g，4.05mmol，77％产率)。MS(ESI)370(M+H)。
步骤B.中间体581B.制备4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260005572
标题化合物是根据针对中间体175B的合成所述的方法，通过适当改用中间体581A替换来合成：(1.2g，3.37mmol，83％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)356(M+H)。
步骤C.中间体581C.制备4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005573
标题化合物是根据针对中间体184A的合成所述的方法，通过适当改用中间体581B替换来合成：(2g粗)，呈棕色蜡状，其原样用于下一步。MS(ESI)355(M+H)。
步骤D.中间体581D.制备4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260005574
标题化合物是根据针对中间体194D的合成所述的方法，通过适当改用中间体581C替换来合成；(1.6g，4.74mmol，84％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)339(M+H)。
步骤E.中间体581E.制备4-(((6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
Figure BDA0003306510260005581
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体581D替换来合成：(500mg，1.274mmol，86％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)393(M+H)。
步骤F.中间体581F.制备(顺式)-N-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005582
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体581E及相应酸替换来合成：(300mg，0.537mmol，56％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)559(M+H)。
步骤G.中间体581G.制备(顺式)-N-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-N-((4-((Z)-N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005583
标题化合物是根据针对中间体88F的合成所述的方法，通过适当改用中间体581F替换来合成：(240mg，0.406mmol，60％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)592(M+H)。
步骤H.实施例581.制备(顺式)-N-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体581G及相应酸替换来合成：(16.4mg，0.025mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(dd，J＝7.09，2.45Hz，1H)，7.50(d，J＝7.58Hz，2H)，7.42-7.29(m，2H)，7.04(d，J＝8.80Hz，2H)，6.52(s，1H)，4.69(dt，J＝12.10，6.17Hz，1H)，3.74-3.50(m，2H)，2.84(t，J＝8.93Hz，1H)，2.39-2.28(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.83-1.68(m，8H)，1.52-1.35(m，8H)，1.30(d，J＝6.11Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝74；MS(ESI)660(M+H)。
实施例582
(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-6-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005591
步骤A.中间体582A.制备3-溴-4-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005592
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用3-溴-4-氟苯胺及中间体576C替换来合成：(590mg，1.340mmol，85％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)440(M+H)。
步骤B.中间体582B.制备(顺式)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005601
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体582A及相应酸替换来合成：(240mg，0.396mmol，58％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)608(M+H)。
步骤C.中间体582C.制备2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260005602
在室温下向搅拌的2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸(2.0g，7.72mmol)及氯化铵(2.064g，38.6mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加BOP(5.12g，11.58mmol)。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加TEA(3.23mL，23.16mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释，且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。使所得残余物溶于吡啶(20mL)中且冷却至0℃。向此反应混合物添加三氟乙酸酐(2.432g，11.58mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层先后用1.5N HCl水溶液(2×50mL)及盐水溶液(2×20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至80％B；流速＝30mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈棕色油状的标题化合物(750mg，3.12mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.57(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，1.69(s，6H)。
步骤D.中间体582D.制备2-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)苯氧基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003306510260005603
标题化合物是根据针对中间体149C的合成所述的方法，通过适当改用中间体582C及相应酸替换来合成：(1.0g，3.66mmol，63％产率)，呈白色蓬松固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8.00Hz，2H)，7.14(d，J＝8.00Hz，2H)，3.75(s，4H)，1.71(s，6H)，0.96(s，6H)。
步骤E.实施例582.制备(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-6-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体582B及中间体582D替换来合成：(12.4mg，0.018mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.59(m，3H)，7.51-7.42(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(s，1H)，3.80-3.49(m，2H)，2.91-2.80(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，2.16-2.00(m，2H)，1.84-1.66(m，18H)，1.54-1.37(m，6H)。FXR EC50(nM)＝48；MS(ESI)687(M+H)。
实施例583
(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005611
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体578B及中间体582D替换来合成：(5.8mg，8.03μmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.65(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52(s，1H)，3.76-3.56(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.38-2.28(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.81-1.62(m，14H)，1.51-1.33(m，8H)。FXR EC50(nM)＝49；MS(ESI)667(M+H)。
实施例584
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005621
步骤A.中间体584A.制备(3-溴苯基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005622
在-50℃下向搅拌的中间体576D(200mg，0.474mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加含LiHMDS的THF(1.184mL，1.184mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌10分钟。在-50℃下将碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯(236mg，0.947mmol)于0.5mL无水THF中的溶液添加至以上中且搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至35％B)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(150mg，0.247mmol，52％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.46-7.28(m，3H)，3.57(s，2H)，1.83-1.68(m，12H)，1.64(s，6H)，1.51-1.17(m，6H)。MS(ESI)576(M+H)。
步骤B.实施例584.制备((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体584A及相应硼酸替换来合成：(13mg，0.020mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.52(m，3H)，7.50-7.44(m，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67(td，J＝5.9，12.1Hz，1H)，3.63(s，2H)，1.85-1.70(m，12H)，1.65(s，6H)，1.50-1.36(m，6H)，1.29(d，J＝6.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝31；MS(ESI)632(M+H)。
实施例585
3-氰基-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005631
步骤A.中间体585A.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260005632
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体574C及3-溴苯胺替换来制备。(150mg，0.334mmol，68％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)426(M+H)。
步骤B.中间体585B.制备3-((3-溴苯基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)胺甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005633
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体585A及3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸替换来制备。(120mg，0.197mmol，84％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)578(M+H)。
步骤C.中间体585C.制备3-((3-溴苯基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)胺甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260005641
标题化合物是根据针对中间体145B的合成所述的方法，通过适当改用中间体585B替换来制备。(110mg，0.195mmol，94％产率)，呈棕色粘性固体状。MS(ESI)564(M+H)。
步骤D.中间体585D.制备N1-(3-溴苯基)-N1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1，3-二甲酰胺
Figure BDA0003306510260005642
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的方法，通过适当改用中间体585C替换来制备。(100mg，0.169mmol，87％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)563(M+H)。
步骤E.中间体585E.制备N-(3-溴苯基)-3-氰基-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005643
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的方法，通过适当改用中间体585D替换来制备。(80mg，0.139mmol，79％产率)，呈白色固体状。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.72(m，1H)，7.62(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，3.66-3.47(m，2H)，2.23-1.97(m，9H)，1.82-1.72(m，6H)，1.46-1.35(m，6H)。MS(ESI)545(M+H)。
步骤F.实施例585.制备3-氰基-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体585E及相应硼酸替换来合成：(13mg，0.021mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.63(m，4H)，7.62-7.51(m，3H)，7.38(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.65-3.49(m，2H)，2.20-1.93(m，9H)，1.86-1.72(m，6H)，1.58-1.28(m，12H)。FXR EC50(nM)＝18；MS(ESI)601(M+H)。
实施例586
3-(第三丁基)-1-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260005651
步骤A.中间体586A.制备6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-胺
Figure BDA0003306510260005652
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用3-溴-4-氟苯胺及相应硼酸替换来制备：(1.0g，4.08mmol，86％产率)。MS(ESI)246(M+H)。
步骤B.中间体586B.制备4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005661
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的方法，通过适当改用中间体206C及相应酸替换来制备：(2.4g，8.07mmol，91％产率)。MS(ESI)295(M+H)。
步骤C.中间体586C.制备(4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260005662
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过适当改用中间体586B替换来制备：(1.6g，6.01mmol，80％产率)。MS(ESI)267(M+H)。
步骤D.中间体586D.制备4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260005663
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的方法，通过适当改用中间体586C替换来制备：(1.6g，6.05mmol，77％产率)。MS(ESI)265(M+H)。
步骤E.中间体586E.制备6-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-胺
Figure BDA0003306510260005664
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体586D及中间体586A替换来制备：(1.6g，3.24mmol，88％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)494(M+H)。
步骤F.实施例586.制备3-(第三丁基)-1-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
在0℃下向搅拌及冷却的中间体586E(30mg，0.061mmol)于DCM(1mL)中的溶液添加三光气(27.1mg，0.091mmol)，接着添加TEA(0.051mL，0.365mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜后，添加2-甲基丙烷-2-胺(4.45mg，0.061mmol)in THF(2mL)，接着添加TEA(0.051mL，0.365mmol)。将反应混合物加热至50℃且搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 2分钟，25分钟内15-57％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(21mg，0.034mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(s，1H)，4.68(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，1.87-1.65(m，8H)，1.49-1.35(m，8H)，1.30(d，J＝5.9Hz，6H)，1.21(s，9H)。FXR EC50(nM)＝36；MS(ESI)593(M+H)。
实施例587
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005671
步骤A.中间体587A.制备3′-((顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯]-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260005681
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体576E及相应硼酸替换来合成：(44mg，0.066mmol，78％产率)；MS(ESI)662(M+H)。
步骤B.实施例587.制备(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
使中间体587A(40mg，0.060mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至0℃且添加溴化甲基镁(0.201mL，0.604mmol)。使反应混合物经1小时升温至室温。将反应用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭。将水性混合物用EtOAc(15mL)萃取且将有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，25分钟内15-65％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(12.5mg，0.019mmol，32％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.29(m，3H)，7.26-7.15(m，1H)，6.52(s，1H)，6.31-6.17(m，1H)，4.23-3.99(m，1H)，3.76-3.50(m，2H)，2.80-2.64(m，1H)，2.47-2.22(m，4H)，2.12-1.87(m，5H)，1.83-1.64(m，12H)，1.54-1.33(m，6H)，1.31-1.16(m，2H)，1.09(d，J＝3.7Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝42；MS(ESI)648(M+H)。
实施例588
(顺式)-N-(3-(3，6-二氢-2H-哌喃-4-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005691
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体576E及相应硼酸替换来合成：(4.1mg，0.007mmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.33(m，4H)，7.30-7.16(m，1H)，6.57-6.46(m，1H)，6.39-6.29(m，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.24(br d，J＝2.45Hz，lH)，3.83(t，J＝5.50Hz，1H)，3.71-3.49(m，2H)，3.01-2.83(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.84-1.68(m，12H)，1.52-1.31(m，6H)。FXR EC50(nM)＝395；MS(ESI)592(M+H)。
实施例589
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005692
使含有中间体527B(70mg，0.130mmol)、哌啶-4-醇(15.78mg，0.156mmol)、碳酸铯(127mg，0.390mmol)及(R)-(+)-BINAP(16.19mg，0.026mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液的溶液脱气且用氩气回填三次且添加Pd2(dba)3(11.91mg，0.013mmol)。将反应混合物加热至110℃且搅拌18小时。使混合物冷却至室温且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在15％B 0分钟，20分钟内15-50％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min。通过信号引发溶离份收集。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(1.0mg，1.679μmol，1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.73-6.65(m，1H)，4.68(d，J＝4.2Hz，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.62-3.52(m，3H)，3.47-3.42(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.13(t，J＝19.7Hz，3H)，1.95-1.72(m，14H)，1.54-1.37(m，8H)。FXR EC50(nM)＝436；MS(ESI)559(M+H)。
实施例590
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)螺[3.3]庚-1-烯-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005701
步骤A.中间体590A.制备6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005702
在-78℃下向-78℃下搅拌的LiHMDS(8.92mL，8.92mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加6-氧代基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(500mg，2.97mmol)于THF(2mL)中的溶液且搅拌45分钟。随后，在-78℃下逐滴添加N-(5-氯吡啶-2-基)-1，1，1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(2.34g，5.95mmol)于THF(5mL)中的溶液且使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭且反应混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈黄色油状的6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(500mg，1.665mmol，56％产率)。MS(ESI)318(M+18)。
步骤B.中间体590B.制备6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005711
在室温下向搅拌的中间体590A(300mg，0.999mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼戊环)(507mg，1.998mmol)及乙酸钾(441mg，4.50mmol)。将所得反应混合物用氩气净化5分钟且添加Pd(dppf)Cl2(36.6mg，0.050mmol)。将反应混合物加热至110℃且搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将所得溶液先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至80％B)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈棕色油状的6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(150mg，0.539mmol，54％产率)。MS(ESI)214(M-64，硼酸水加合物)。
步骤C.实施例590.制备(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)螺[3.3]庚-1-烯-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体576E及中间体590B替换来合成：(7.1mg，10.76μmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.32(m，2H)，7.30-7.19(m，2H)，6.75(s，1H)，6.54(s，1H)，6.45(s，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，3.81-3.43(m，2H)，2.78(s，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.61(s，1H)，2.32(br t，J＝10.9Hz，2H)，2.26-2.12(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.84-1.65(m，12H)，1.50-1.30(m，6H)，1.07-0.98(m，6H)。FXR EC50(nM)＝11；MS(ESI)660(M+H)。
实施例591
(4′-(1-氰基环丙基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005721
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体584A及相应硼酸替换来合成：(20mg，0.030mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.64(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.49-7.42(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，3.65(s，2H)，1.82-1.71(m，14H)，1.69-1.60(m，6H)，1.53-1.47(m，2H)，1.41(br dd，J＝7.1，7.8Hz，6H)。FXREC50(nM)＝77；MS(ESI)657(M+H)。
实施例592
(顺式)-N-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷一6-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005722
使含有中间体576E(25mg，0.042mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(12.25mg，0.042mmol)、X-PHOS(4.05mg，8.50μmol)及Cs2CO3(27.7mg，0.085mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液脱气且用氩气回填三次且添加Pd2(dba)3(3.89mg，4.25μmol)。将反应混合物加热至110℃且搅拌18小时。使混合物冷却至室温且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在35％B 0分钟，20分钟内35-85％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(14.9mg，0.025mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.14(m，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.41-6.31(m，2H)，4.72(s，3H)，3.97(s，3H)，3.69-3.43(m，4H)，2.82-2.69(m，1H)，2.38-2.25(m，2H)，2.19-1.98(m，2H)，1.83-1.67(m，12H)，1.53-1.27(m，6H)。FXR EC50(nM)＝970；MS(ESI)607(M+H)。
实施例593
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005731
步骤A.中间体593A.制备(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005741
使中间体576E(100mg，0.170mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼戊环)(51.8mg，0.204mmol)及乙酸钾(41.7mg，0.425mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液脱气且用氩气回填5分钟且P添加dCl2(dppf)(9.95mg，0.014mmol)。将反应混合物加热至90℃且搅拌12小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且将硅藻土垫用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物。粗物质通过管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至50％B；流速＝24mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(75mg，0.118mmol，69％产率)。MS(ESI)636(M+H)。
步骤B.中间体593B.制备2-(6-氯哒嗪-3-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260005742
在-20℃下在N2气氛下向搅拌的溴化甲基镁(5.79mL，17.38mmol)于THF(2.5mL)及甲苯(10mL)中的溶液中逐滴添加第三丁醇(0.554mL，5.79mmol)于THF(7mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟且接着分部分添加6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1g，5.79mmol)。使溶液升温至0℃且搅拌30分钟。将反应用1N HCl水溶液淬灭且所得溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)及盐水溶液(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩，得到粗化合物，得到标题化合物2-(6-氯哒嗪-3-基)丙-2-醇(800mg，4.63mmol，80％产率)。MS(ESI)173(M+H)
步骤C.实施例593.制备(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体593A及中间体593B替换来制备：(20.5mg，0.032mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34-8.28(m，1H)，8.18-8.09(m，2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，6.58-6.53(m，1H)，5.59-5.54(m，1H)，3.80-3.61(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.37-2.31(m，2H)，2.15-2.03(m，2H)，1.82-1.70(m，12H)，1.61-1.53(m，6H)，1.48-1.39(m，6H)。FXREC50(nM)＝566。MS(ESI)646(M+H)。
实施例594
3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代基-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005751
步骤A.中间体594A.制备5-(3-氨基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003306510260005752
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用5-氯哒嗪-3(2H)-酮及(3-氨基苯基)硼酸替换来制备：(450mg，2.404mmol，66％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)188(M+H)。
步骤B.中间体594B.制备5-(3-(((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003306510260005753
标题化合物是根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过适当改用中间体594A及中间体576C替换来制备：(110mg，0.250mmol，47％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)438(M+H)。
步骤C.实施例594.制备3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代基-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体594B及相应酸替换来制备：(10.2mg，0.018mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29-13.04(m，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.49(m，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，2.29(d，J＝2.7Hz，1H)，1.93-1.86(m，3H)，1.85-1.67(m，14H)，1.54-1.37(m，6H)。FXR EC50(nM)＝1838。MS(ESI)567(M+NH4)。
实施例595
(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005761
步骤A.中间体595A.制备6-溴-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005762
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体576C及6-溴吡啶-2-胺替换来合成：(170mg，0.402mmol，41％产率)。MS(ESI)423(M+H)。
步骤B.中间体595B.制备(顺式)-N-(6-溴吡啶-2-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005771
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体595A及相应酸替换来合成：(200mg，0.339mmol，72％产率)。MS(ESI)589(M+H)。
步骤C.实施例595.制备(顺式)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体595B及相应硼酸替换来合成：(12.9mg，0.019mmol，56％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94-8.06(m，3H)7.89(d，J＝7.83Hz，1H)7.60(d，J＝8.56Hz，2H)7.44(d，J＝7.83Hz，1H)6.53(s，1H)5.10(s，1H)3.82(s，2H)2.95-3.08(m，1H)2.25-2.38(m，2H)2.02-2.21(m，2H)1.78(s，3H)1.63-1.77(m，9H)1.46(s，6H)1.31-1.44(m，6H)。FXR EC50(nM)＝64；MS(ESI)645(M+H)。
实施例596
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005772
步骤A.中间体596A.制备2-溴-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-4-胺
Figure BDA0003306510260005781
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用2-溴吡啶-4-胺及中间体206F替换来制备：(350mg，0.793mmol，62％产率)。MS(ESI)421(M+2H)。
步骤B.中间体596B.N-(2-溴吡啶-4-基)-N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005782
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当改用中间体596B及相应酸替换来合成：(50mg，0.085mmol，36％产率)。MS(ESI)533(M+2H)。
步骤C.实施例596.制备N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体596B及相应硼酸替换来合成：(9.1mg，0.015mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，2H)，8.74(d，J＝5.4Hz，1H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，2H)，1.98(d，J＝2.4Hz，6H)，1.84-1.65(m，6H)，1.54-1.34(m，9H)，1.33(s，9H)。FXR EC50(nM)＝321；MS(ESI)575(M+H)。
实施例597
N-((4-(5-(第三丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005791
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体596B及相应硼酸替换来合成：(12.2mg，0.021mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，2H)，8.77(d，J＝5.4Hz，1H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.30(ddd，J＝12.8，7.9，5.4Hz，1H)，1.97(d，J＝2.4Hz，6H)，1.83-1.59(m，6H)，1.53-1.36(m，6H)，1.33(s，9H)，1.20-1.00(m，4H)。FXR EC50(nM)＝226；MS(ESI)571(M+H)。
实施例598
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸2-氰基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005792
步骤A.中间体598A.制备氯甲酸2-氰基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005793
在氮气下在-15℃下向搅拌的光气溶液(3.09mL，5.88mmol)中添加2-羟基-2-甲基丙腈(500mg，5.88mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。反应混合物经硅藻土过滤且滤液浓缩，得到氯甲酸2-氰基丙烷-2-基酯(300mg，2.040mmol，34％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，6H)。
步骤B.中间体598B.制备2-(3′-(((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260005801
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当改用中间体576D及相应硼酸替换来合成：(160mg，0.301mmol，64％产率)，MS(ESI)478(M+H)。
步骤C.实施例598：制备((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸2-氰基丙烷-2-基酯
在室温下向搅拌的中间体598B(30mg，0.063mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加中间体598A(9.27mg，0.063mmol)，接着添加吡啶(5.08μL，0.063mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：WatersXBridge C18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸；移动相B：95∶5乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸；梯度：保持在20％B 0分钟，20分钟内20-70％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过MS信号引发溶离份收集。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(5.7mg，9.68μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.60(m，3H)，7.60-7.51(m，3H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.29(m，1H)，5.05(s，1H)，3.68(s，2H)，1.87-1.57(m，18H)，1.50-1.35(m，12H)。FXR EC50(nM)＝29。MS(ESI)589(M+H)。
实施例599
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲
Figure BDA0003306510260005811
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的方法，通过适当改用中间体598B及(反式)-4-氨基-1-甲基环己烷-1-醇替换来合成：(22.1mg，0.035mmol，38％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63-7.60(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.55(s，1H)，7.52(d，J＝11.00Hz，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.30(d，J＝7.58Hz，1H)，5.20-5.15(m，1H)，5.06(s，1H)，4.17(s，1H)，3.60(s，2H)，3.53-3.46(m，1H)，1.79(s，3H)，1.78-1.70(m，9H)，1.66-1.59(m，2H)，1.46(s，6H)，1.45-1.37(m，6H)，1.37-1.23(m，6H)，0.99(s，3H)。FXR EC50(nM)＝30；MS(ESI)633(M+H)。
实施例600
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(异构体-1)
Figure BDA0003306510260005812
步骤A.中间体600A.制备8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
Figure BDA0003306510260005813
在-10℃下向搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3g，19.21mmol)于THF(80mL)中的溶液中逐滴添加(三氟甲基)三甲基硅烷(5.46g，38.4mmol)，接着添加TBAF(1M THF溶液)(38.4mL，38.4mmol)。使所得混合物升温至室温且搅拌4小时。将饱和氯化铵水溶液(30mL)添加至反应混合物且将混合物搅拌10分钟。将所得溶液用乙醚(3×50mL)萃取。合并的醚萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且减压浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(3.6g，15.92mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.83(s，1H)，3.87(s，4H)，1.71-1.80(m，4H)，1.56-1.67(m，4H)。MS(ESI)227(M+H)。
步骤B.中间体600B.制备4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮
Figure BDA0003306510260005821
在室温下向搅拌的中间体600A(3g，13.26mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加1.5NHCl水溶液(44.2mL，66.3mmol)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。分离有机层且水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(2.2g，12.08mmol，91％产率)呈灰白色半固体状的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.30(s，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，2.00-1.91(m，4H)。
步骤C.中间体600C1及600C2.制备4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇
Figure BDA0003306510260005822
向中间体600B(1.5g，8.24mmol)于1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(1.356g，9.88mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.24g，24.71mmol)及AcOH(0.943mL，16.47mmol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温且通过添加10％NaOH水溶液(20mL)中和。将所得溶液用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗物质通过管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈棕色油状的中间体600C1(800mg，2.64mmol，64％产率)，MS(ESI)304(M+H)及中间体600C2(900mg，2.97mmol，72％产率)MS(ESI)304(M+H)。
步骤D.中间体600D.制备4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇
Figure BDA0003306510260005831
使搅拌的中间体600C1(0.8g，2.64mmol)于乙醇(20mL)中的溶液脱气且用氮气回填三次且添加10％Pd/C(0.281g，0.264mmol)。将所得混合物在室温下在氢气球下(1atm)搅拌12小时。反应混合物经硅藻土过滤且将滤液减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.4g，2.184mmol，83％产率)。MS(ESI)184(M+H)。
步骤E.实施例600.制备1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的方法，通过适当改用替换中间体598B及600D替换来合成：(9.9mg，0.014mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.52(m，6H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(br d，J＝8.3Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.05(s，1H)，5.01-4.91(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.62(s，2H)，1.82-1.65(m，14H)，1.63-1.56(m，2H)，1.51-1.39(m，14H)，1.37-1.25(m，2H)。FXR EC50(nM)＝16；MS(ESI)687(M+H)。
实施例601
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲(异构体-2)
Figure BDA0003306510260005832
步骤A.中间体601A.制备4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇
Figure BDA0003306510260005833
标题化合物是根据针对中间体600D的合成所述的方法，通过适当使用中间体600C2来制备。(0.42g，2.293mmol，87％产率)。MS(ESI)184(M+H)。
步骤G.实施例601.制备1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)脲
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的方法，通过适当改用中间体598B及中间体601A替换来合成：(5.2mg，7.27μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.59(m，2H)，7.59-7.50(m，4H)，7.50-7.39(m，1H)，7.29(br d，J＝7.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.42(d，J＝8.3Hz，1H)，5.05(s，1H)，3.91(s，1H)，3.61(s，2H)，3.51-3.42(m，1H)，1.84-1.58(m，17H)，1.55-1.32(m，14H)。FXR EC50(nM)＝246；MS(ESI)687(M+H)。
实施例602
(4-(((顺式)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯
Figure BDA0003306510260005841
步骤A.中间体602A.制备4-((第三丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005842
在0℃下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(5g，9.42mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基迭氮化物(5.06mL，23.56mmol)，接着添加TEA(3.28mL，23.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，且接着加热至110℃，保持1小时。添加第三丁醇(11.27mL，118mmol)且将反应混合物在110℃下搅拌隔夜。使反应混合物冷却至室温且减压浓缩，得到残余物。残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(30mL)的混合物中复原。分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。粗物质通过管柱层析法(80g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至25％B)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(5.2g，11.74mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.42(br s，1H)，3.58-3.38(m，3H)，1.83-1.60(m，12H)，1.41-1.27(m，9H)。
步骤B.中间体602B.制备(4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260005851
在-78℃下向中间体602A(1.0g，3.50mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加LAH(5.26mL，5.26mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟且用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释且所得溶液经硅藻土床过滤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。粗物质通过管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.41g，1.618mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，6.51-6.43(m，1H)，1.79-1.74(m，6H)，1.63-1.57(m，6H)，1.36(s，9H)。
步骤C.中间体602C.制备(4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260005852
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当使用中间体602B及3-溴苯胺来制备：(0.32g，0.782mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.89(m，1H)，6.74-6.69(m，1H)，6.63-6.50(m，2H)，6.32(br s，1H)，5.67(t，J＝5.5Hz，1H)，2.71(d，J＝6.0Hz，2H)，1.80-1.67(m，6H)，1.50-1.43(m，6H)，1.36(s，9H)。MS(ESI)409(M+H)。
步骤D.中间体602D.制备(4-(((顺式)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260005861
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的方法，通过适当使用中间体602C及相应酸来制备：(0.32g，0.528mmol，72％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.61(m，1H)，7.53(br d，J＝6.5Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，6.52(s，1H)，6.29-6.18(m，1H)，3.54-3.53(m，1H)，3.61-3.47(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.70-1.57(m，12H)，1.45-1.14(m，9H)。MS(ESI)575(M+H)。
步骤E.中间体602E.制备(4-(((顺式)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260005862
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当使用中间体602D及相应硼酸来制备：(0.21g，0.306mmol，59％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)631(M+H)。
步骤F.中间体606F.制备(顺式)-N-((4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005871
在0℃下向搅拌的中间体602E(100mg，0.159mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加4M HCl于1，4-二噁烷(0.198mL，0.793mmol)中的溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(80mg，0.053mmol，33％产率)。MS(ESI)531(M+H)。
步骤G：实施例602.制备(4-(((顺式)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯
在室温下向搅拌的中间体602F(50mg，0.094mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.016mL，0.094mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加氯甲酸异丙酯(11.55mg，0.094mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释且将有机溶液先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩，得到残余物。粗物质化合物经由制备型HPLC利用以下条件来纯化：(管柱：Waters XBridgeBEH C18 XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM NH4OAc；移动相B：95∶5 乙腈∶水，含10mM NH4OAc；温度：50℃；梯度：3分钟内0-100％B；流速：1.1ml/min)。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到(4-(((顺式)-3-羟基-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯(9.6mg，0.016mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.60(m，4H)，7.53-7.46(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，6.58-6.46(m，2H)，5.06(s，1H)，4.69-4.57(m，2H)，3.65-3.51(m，2H)，2.91-2.72(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.70-1.58(m，6H)，1.56-1.46(m，7H)，1.40-1.31(m，6H)，1.11(d，J＝6.11Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝142；MS(ESI)617(M+H)。
实施例603
(顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)-N-((4-((三氟甲基)磺酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005881
步骤A.中间体603A.制备(4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260005882
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体602D及相应硼酸来制备：(350mg，0.449mmol，53％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)639(M+H)。
步骤B.中间体603B.制备(顺式)-N-((4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005883
标题化合物是根据针对中间体606F的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体603A及相应硼酸来制备：(200mg，0.260mmol，55％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)539(M+H)。
步骤C.实施例603.制备(顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)-N-((4-((三氟甲基)磺酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
在室温下向搅拌的中间体603B(20mg，0.037mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(3.12mg，0.037mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加三氟甲烷磺酸酐(11.52mg，0.041mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(10mL)稀释且将有机溶液先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩，得到残余物。粗物质化合物经由制备型HPLC利用以下条件来纯化：(管柱：WatersXBridge BEH C18 XP(50×2.1mm)2.5μm；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM NH4OAc；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM NH4OAc；温度：50℃；梯度：3分钟内0-100％B；流速：1.1ml/min。将含有所需产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(8.2mg，0.012mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.09(m，5H)，6.50(s，1H)，3.72-3.50(m，2H)，2.87-2.74(m，1H)，2.38-2.25(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.81-1.61(m，6H)，1.51-1.32(m，6H)。FXR EC50(nM)＝1821；MS(ESI)671(M+H)。
实施例604
(顺式)-3-羟基-N-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-异丙基脲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005891
步骤A.中间体604A.制备(顺式)-N-((4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005892
在0℃下向搅拌的中间体602D(100mg，0.174mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加TFA(0.013mL，0.174mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(75mg，0.121mmol，70％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.68(m，4H)，7.61-7.50(m，1H)，7.49-7.28(m，2H)，2.80-2.62(m，1H)，2.40-2.22(m，2H)，2.12-1.94(m，2H)，1.65-1.51(m，6H)，1.47-1.29(m，6H)。MS(ESI)475(M+H)。
步骤B.中间体604B.制备(顺式)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-N-((4-(3-异丙基脲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260005901
在室温下向搅拌的中间体604A(0.12g，0.252mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加TEA(0.106mL，0.757mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加2-异氰酸酯基丙烷(0.032g，0.379mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释且将有机溶液先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩，得到残余物。粗物质通过管柱层析法(4g硅胶滤筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至35％B)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.12g，0.111mmol，44％产率)。MS(ESI)560(M+H)。
步骤C.实施例604.制备(顺式)-3-羟基-N-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(3-异丙基脲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的方法，通过适当使用中间体604B及相应硼酸来制备：(9mg，0.015mmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.56(m，4H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，5.41(d，J＝7.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.68(td，J＝6.0，12.2Hz，1H)，3.64-3.49(m，3H)，2.82(t，J＝8.9Hz，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.67-1.58(m，6H)，1.40-1.27(m，12H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝968；MS(ESI)616(M+H)。
实施例605
((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-l)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005911
步骤A.中间体605A.制备3-(1，1-二氟乙基)吡啶
Figure BDA0003306510260005912
向螺旋盖反应容器中搅拌的1-(吡啶-3-基)乙-1-酮(10.00g，83mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(32.7mL，248mmol)。将反应容器在氮气气氛下盖上螺旋盖。将反应混合物在50℃下加热隔夜。使反应混合物冷却至室温且逐滴添加至冷却的2N NaOH水溶液且用DCM(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。所获得的粗物质通过急骤管柱层析法(120g硅胶滤筒；A＝己烷s，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝120mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(7g，48.9mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，J＝1.0，2.2Hz，1H)，8.72(td，J＝0.7，4.9Hz，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，2.08-1.98(m，3H)。
步骤B.中间体605B.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005913
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2.224g，10.48mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.710g，10.48mmol)及DMAP(0.043g，0.349mmol)于DMSO(40mL)中的溶液中添加N，N′-二异丙基碳化二亚胺(1.633mL，10.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在另一小瓶中，添加溶于DMSO(20mL)及TFA(1.076mL，13.97mmol)中的中间体605A(1.00g，6.99mmol)。将此混合物添加至以上反应混合物，接着添加2，4，5，6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(4CZIPN)(0.055g，0.070mmol)。整体搅拌使反应混合物脱气且用氮气回填且使用两个蓝色LED(34W)光照射3小时。将反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭，用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。所获得的粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至10％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.45g，4.69mmol，67％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(dd，J＝0.9，2.5Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.46(dd，J＝0.8，8.3Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.10-1.94(m，3H)，1.92-1.78(m，12H)。MS(ESI)310(M+H)。
步骤C.中间体605C.制备(4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260005921
在-78℃下向搅拌的中间体605B(4.4g，14.22mmol)于THF(44mL)中的溶液中逐滴添加含氢化二异丁基铝的THF(1.0M)(35.6mL，35.6mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，有机层用1.5N HCl水溶液(50mL)洗涤。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(80g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝80mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(3.2g，11.37mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(br s，1H)，7.88(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.47-7.40(m，1H)，4.38(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，2H)，2.00(t，J＝19.1Hz，3H)，1.87-1.78(m，6H)，1.51-1.41(m，6H)。MS(ESI)282(M+H)。
步骤D.中间体605D.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260005931
在0℃下向搅拌的中间体605C(3.20g，11.37mmol)于DCM(64mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(4.2g，11.37mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。使反应混合物升温至室温，用DCM稀释(50mL)，用10％碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至20％B；流速＝24mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.25g，8.05mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51-9.45(m，1H)，8.73-8.68(m，1H)，7.91(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，2.01(t，J＝18.8Hz，3H)，1.92-1.87(m，6H)，1.75-1.67(m，6H)。
步骤E.中间体605E.4-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260005932
向中间体605D(1.0g，3.58mmol)及4-溴吡啶-2-胺(563mg，3.25mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.373mL，6.51mmol)，接着添加
Figure BDA0003306510260005933
分子筛(100mg)。将反应混合物加热至60℃且搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃且添加氰基硼氢化钠(409mg，6.51mmol)。将反应混合物搅拌1小时且倾倒至水(20mL)中。将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物经由急骤管柱层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(800mg，1.833mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(dd，J＝1.0，2.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝1.5Hz，1H)，6.66(t，J＝6.0Hz，1H)，6.61-6.55(m，1H)，3.15(dd，J＝5.8，18.3Hz，2H)，2.08-1.93(m，3H)，1.88-1.80(m，6H)，1.55-1.47(m，6H)。MS(ESI)436(M+H)。
步骤F.中间体605F.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005941
经2小时时段向冷却至-50℃的搅拌的中间体605E(0.25g，0.573mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加六甲基二硅氮烷锂的THF溶液(1.0M)(1.432mL，1.432mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌10分钟。向此反应混合物添加碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯(0.214g，0.859mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且将反应混合物在-50℃下搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将反应混合物用水(15mL)稀释且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。残余物经由急骤管柱层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.23g，0.390mmol，68.0％产率)。MS(ESI)590(M+H)。
步骤G.实施例605.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
将中间体605F(30mg，0.051mmol)、(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)硼酸(9.15mg，0.051mmol)及K2CO3(14.04mg，0.102mmol)于1，4-二噁烷(1mL)及H2O(0.25mL)中的混合物在室温下搅拌。氩气鼓泡穿过混合物5分钟。添加PdCl2(dppf)(1.859mg，2.54μmol)且氩气再鼓泡穿过混合物5分钟。将反应混合物在110℃下加热1小时。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5μm粒子；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：20分钟内28-85％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，，得到标题化合物(18.7mg，0.029mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，J＝1.0Hz，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，3H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，5.14(s，1H)，3.89(d，J＝11.0Hz，2H)，1.97(t，J＝19.0Hz，3H)，1.80-1.68(m，12H)，1.46(s，6H)，1.44-1.33(m，6H)。FXR EC50(nM)＝52。MS(ESI)646(M+H)。
实施例606
(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005951
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体605F及相应硼酸替换来合成：(15.9mg，0.024mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.81(s，1H)，7.58(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，3.88(s，2H)，1.97(t，J＝19.0Hz，3H)，1.83-1.68(m，18H)，1.45-1.34(m，6H)。FXR EC50(nM)＝95。MS(ESI)671(M+H)。
实施例607
((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-(2-羟基丙烷-2-基)-[2，4′-联吡啶]-2′-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005961
步骤A.中间体607A.制备2-(6-溴吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260005962
经3分钟的时段向冷却于-30℃下的搅拌的6-溴烟碱酸甲酯(1g，4.63mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁的乙醚溶液(3M)(6.17mL，18.52mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌隔夜。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(120g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(棕色固体，0.9g，4.17mmol，90％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝0.7，8.3Hz，1H)，5.33-5.30(m，1H)，1.44(s，6H)。
步骤B.中间体607B.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005971
将中间体605F(150mg，0.254mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼戊环)(129mg，0.508mmol)及乙酸钾(112mg，1.143mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌。氩气鼓泡穿过混合物5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.29mg，0.013mmol)且氩气鼓泡穿过混合物5分钟。将反应混合物在100℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。残余物经由急骤管柱层析法(4g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈棕色粘性块状的标题化合物(100mg，0.180mmol，71％产率)。MS(ESI)556(M+H)。
步骤C.实施例607.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-(2-羟基丙烷-2-基)-[2，4′-联吡啶]-2′-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体607A及中间体607B替换来合成：(10.1mg，0.015mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，5.34(s，1H)，3.91(s，2H)，1.97(t，J＝19.1Hz，3H)，1.83-1.66(m，12H)，1.50(s，6H)，1.44-1.32(m，6H)。FXR EC50(nM)＝96。MS(ESI)647(M+H)。
实施例608
((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005981
步骤A.中间体608A.制备2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260005982
在0℃下向搅拌的2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(1g，5.79mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁的乙醚溶液(3M)(5.79mL，17.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(24g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(棕色固体，750mg，4.35mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，2H)，5.33-5.30(s，1H)，1.47(s，6H)。
步骤B.实施例608.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005983
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体608A及中间体607B替换来合成：(7.3mg，0.011mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，2H)，8.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.11(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.94(s，2H)，1.97(t，J＝19.1Hz，3H)，1.84-1.66(m，12H)，1.53(s，6H)，1.45-1.33(m，6H)。FXR EC50(nM)＝301。MS(ESI)648(M+H)。
实施例609
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260005991
步骤A.中间体609A.制备4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005992
在氮气气氛下向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(5.0g，23.56mmol)于EtOAc(75mL)中的溶液中添加氯化铵(2.52g，47.1mmol)、DIPEA(20.57mL，118mmol)及50％丙基膦酸酐的EtOAc溶液(45g，70.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在75℃下加热隔夜。将反应混合物减压浓缩。添加剩余水(100mL)且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将固体过滤，真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(4.4g，22.77mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.60-3.55(m，3H)，1.93-1.82(m，6H)，1.75-1.68(m，6H)。
步骤B.中间体609B.制备(E)-4-(N′-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260005993
向搅拌的中间体609A(7.6g，39.3mmol)于乙醇(160mL)中的溶液中添加羟胺(50％水溶液，12.05mL，197mmol)。将反应混合物在80℃下回流1小时。使反应混合物冷却至室温，减压浓缩且将残余物用水(100mL)稀释。将固体过滤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(8.3g，36.7mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，5.19-5.10(m，2H)，3.60-3.54(m，3H)，1.73-1.63(m，12H)。MS(ESI)227(M+H)。
步骤C.中间体609C.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006001
在室温下向搅拌的中间体609B(2g，8.84mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加2，2-二氟丙酸(1.459g，13.26mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基参(二甲基氨基)鏻(4.3g，9.72mmol)，接着添加TEA(4.93mL，35.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着在110℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温且用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈棕色粘性块状的标题化合物(2.1g，6.99mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，2.16(t，J＝19.6Hz，3H)，1.94-1.78(m，12H)。
步骤D.中间体609D.制备(4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006002
在-78℃下经5分钟的时段向搅拌的中间体609C(2.1g，6.99mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝(1.0M)(17.48mL，17.48mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用1.5N HCl水溶液(50mL)洗涤。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至60％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈无色油状的标题化合物(1.7g，6.24mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，3.09(d，J＝5.0Hz，2H)，2.15(t，J＝19.6Hz，3H)，1.90-1.80(m，6H)，1.50-1.41(m，6H)。
步骤E.中间体609E.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006011
在0℃下向搅拌的中间体609D(1.7g，6.24mmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(3.178g，7.49mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(3×50mL)洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至25％B；流速＝24mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.3g，4.76mmol，76％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，2.25-2.05(m，3H)，1.95-1.83(m，6H)，1.74-1.63(m，6H)。
步骤F.中间体609F.制备4-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006012
向搅拌的中间体609E(10g，37mmol)及4-溴吡啶-2-胺(5.82g，33.6mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加乙酸(3.85mL，67.3mmol)，接着添加
Figure BDA0003306510260006013
分子筛(500mg)。将反应混合物加热至60℃且搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃且添加氰基硼氢化钠(4.23g，67.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物经由急骤管柱层析法(120g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(9.0g，21.06mmol，63％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79-7.83(m，1H)，6.70(t，J＝5.48Hz，1H)，6.76(d，J＝1.51Hz，1H)，6.60(dd，J＝5.48，1.70Hz，1H)，3.12-3.19(m，2H)，2.08-2.24(m，3H)，1.82-1.87(m，6H)，1.48-1.56(m，6H)。MS(ESI)427(M+H)。
步骤G.中间体609G.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006021
在-50℃下经5分钟的时段向搅拌的中间体609F(6.0g，14.04mmol)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS的THF溶液(1.0M)(35.1mL，35.1mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌10分钟。向此反应混合物添加碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯(3.5g，14.04mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在-50℃下搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(120g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈浅黄色粘性固体状的标题化合物(5.8g，9.98mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.28(m，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.8，5.3Hz，1H)，3.86-3.82(m，2H)，2.19-2.05(m，3H)，1.81-1.72(m，6H)，1.68(s，6H)，1.41-1.30(m，6H)。MS(ESI)581(M+H)。
步骤H.实施例609.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006031
将中间体609G(25mg，0.043mmol)、(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)硼酸(7.74mg，0.043mmol)及K2CO3(11.89mg，0.086mmol)于1，4-二噁烷(1mL)及H2O(0.25mL)中的混合物在室温下搅拌。氩气鼓泡穿过混合物5分钟。添加PdCl2(dppf)(1.573mg，2.150μmol)且氩气再次鼓泡穿过混合物5分钟。将反应混合物在110℃下加热90分钟。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc(5mL)稀释。将有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridgeC18，150mm×19mm，5μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；移动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；梯度：保持在28％B 0分钟，20分钟内28-80％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min；管柱温度：25℃。通过信号引发溶离份收集。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(11.3mg，0.018mmol，43％产率)。1H NMR(400MHzDMSO-d6)δ8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，3H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(dd，J＝1.5，5.1Hz，1H)，5.13(s，1H)，3.86(s，2H)，2.12(t，J＝19.7Hz，3H)，1.80-1.57(m，12H)，1.46(s，6H)，1.44-1.26(m，6H)。FXR EC50(nM)＝30。MS(ESI)637(M+H)。
实施例610
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006041
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体609B及相应硼酸替换来合成：(8.0mg，0.013mmol，29.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86-7.68(m，3H)，7.53(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.12(t，J＝19.7Hz，3H)，1.84-1.72(m，6H)，1.70(m，6H)，1.46-1.34(m，6H)，1.30(d，J＝6.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝47。MS(ESI)637(M+H)。
实施例611
3-(第三丁基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006042
步骤A.中间体611A.制备4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006043
向搅拌的中间体206C(7g，30.9mmol)于DMF(70mL)中的溶液中添加吡啶(5mL，61.9mmol)。反应混合物冷却至0℃且经10分钟的时段逐滴添加三氟乙酸酐(6.55mL，46.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物用冰冷水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层先后用1N HCl水溶液(2×25mL)及盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(80g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝80mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物(无色液体，8g，26.3mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，1.92-1.81(m，12H)。
步骤B.中间体611B.制备(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006051
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611A替换来制备：(无色液体，4g，14.48mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(t，J＝5.3Hz，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，2H)，1.88-1.82(m，6H)，1.50-1.42(m，6H)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤C.中间体611C.制备4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006052
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用替换中间体611B来制备：(无色液体，1.6g，5.83mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，1.94-1.88(m，6H)，1.74-1.67(m，6H)。
步骤D.中间体611D.制备3-溴-N-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006053
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611C及3-溴苯胺替换来制备：(灰-白色固体，650mg，1.511mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-6.93(m，1H)，6.80-6.74(m，1H)，6.63-6.57(m，2H)，5.81-5.74(m，1H)，2.81(d，J＝5.9Hz，2H)，1.91-1.82(m，6H)，1.62-1.48(m，6H)。MS(ESI)430(M+H)。
步骤E.中间体611E.制备1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(第三丁基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006061
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611D及相应胺替换来制备：(棕色胶状物，600mg，1.134mmol，69％产率)。MS(ESI)529(M+H)。
步骤F.实施例611.制备3-(第三丁基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006062
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611E及相应硼酸替换来合成：(7.1mg，10.81μmol，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.43(m，7H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，5.18-4.98(m，1H)，4.74(s，1H)，3.60(s，2H)，1.83-1.72(m，6H)，1.52-1.39(m，12H)，1.21(s，9H)。FXR EC50(nM)＝41。MS(ESI)585(M+H)。
实施例612
3-(第三丁基)-1-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006071
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611E及相应硼酸替换来合成：(10mg，0.016mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.72(m，2H)，7.62(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.37-7.10(m，4H)，4.75(s，1H)，3.60(s，2H)，1.84-1.68(m，6H)，1.51-1.36(m，6H)，1.20(s，9H)。FXR EC50(nM)＝65。MS(ESI)593(M+H)。
实施例613
3-(第三丁基)-1-(4′-(2-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006072
步骤A.中间体613A.制备2-(4-溴苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260006073
在-10℃下向搅拌的4-溴苯甲酸甲酯(3g，13.95mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁的THF溶液(3M)(13.95mL，4.19mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌隔夜。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(40g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(黄色液体，2.5g，11.62mmol，83％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.55(m，4H)，5.11(s，1H)，1.32-1.51(m，6H)。
步骤B.中间体613B.制备1-溴-4-(2-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)苯
Figure BDA0003306510260006081
在氮气气氛下向搅拌的2-(4-溴苯基)丙-2-醇(1000mg，4.65mmol)于DCM(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加氟化氢钾(2905mg，37.2mmol)及(溴二氟甲基)三甲基硅烷(2.179mL，13.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用水(30mL)稀释且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。残余物经由急骤硅胶管柱层析法(24g硅胶管柱，条件：25％乙酸乙酯石油醚中)来纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(350mg，1.320mmol，28％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.13-7.33(m，3H)，1.63(s，6H)。
步骤C.中间体613C.制备2-(4-(2-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环
Figure BDA0003306510260006082
标题化合物是根据针对中间体607B的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体613B替换来制备：(0.3g，0.961mmol，51％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.73(m，2H)，7.47(d，J＝8.26Hz，2H)，6.27-6.83(m，1H)，1.59-1.68(m，6H)，1.29(s，12H)。
步骤D.实施例613.制备3-(第三丁基)-1-(4′-(2-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611E及中间体613C替换来合成：(5.2mg，7.87μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，3H)，7.54-7.44(m，1H)，7.34(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.80-6.39(m，1H)，4.76(s，1H)，3.60(s，2H)，1.83-1.72(m，6H)，1.68(s，6H)，1.50-1.36(m，6H)，1.21(s，9H)。FXR EC50(nM)＝79。MS(ESI)635(M+H)。
实施例614
1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(螺[2.3]己烷-5-基甲基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006091
步骤A.中间体614A.制备1-(3-溴苯基)-3-(螺[2.3]己烷-5-基甲基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006092
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体611D及相应胺替换来制备：(粘性固体状，80mg，0.141mmol，76％产率)。MS(ESI)567(M+H)。
步骤B.实施例614.制备1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(螺[2.3]己烷-5-基甲基)-1-((4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体614A及相应硼酸替换来合成：(5.6mg，8.99μmol，20.41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.58(m，2H)，7.57-7.50(m，4H)，7.50-7.42(m，1H)，7.28(br d，J＝7.6Hz，1H)，5.66(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.61(s，2H)，3.14(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.84-1.68(m，8H)，1.48-1.39(m，12H)，0.40-0.17(m，4H)。FXR EC50(nM)＝171。MS(ESI)623(M+H)。
实施例615
(4-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006101
步骤A.中间体615A.制备2-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环
Figure BDA0003306510260006102
标题化合物是根据针对中间体607B的合成所述的通用方法，通过适当改用1-溴-4-(氯二氟甲氧基)苯替换来制备：(0.3g，1.033mmol，53％产率)，呈白色蓬松固体状。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝0.8，7.8Hz，2H)，3.77(s，4H)，0.96(s，6H)。
步骤B.实施例615.制备(4-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体609B及中间体615A替换来合成：(15.2mg，0.021mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03-7.92(m，2H)，7.85(s，1H)，7.61(dd，J＝1.6，5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.12(t，J＝19.7Hz，3H)，1.83-1.72(m，6H)，1.70(m，6H)，1.48-1.32(m，6H)。FXR EC50(nM)＝473。MS(ESI)679(M+H)。
实施例616
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006111
步骤A.中间体616A.制备N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-5-氟-4-碘吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006112
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体4C及5-氟-4-碘吡啶-2-胺替换来制备：(淡黄色固体，300mg，0.641mmol，20％产率)。MS(ESI)469(M+H)。
步骤B.中间体616B.制备((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006113
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体616A替换来合成：(灰白色半固体，95mg，0.153mmol，72％产率)。MS(ESI)623(M+H)。
步骤C.实施例616.制备((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体616B及相应硼酸替换来合成：(22.9mg，0.036mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝5.9Hz，1H)，7.67-7.54(m，4H)，5.16(s，1H)，3.79(s，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.72(m，6H)，1.68(s，6H)，1.47(s，6H)，1.42-1.33(m，6H)，1.05-0.94(m，2H)，0.86-0.72(m，2H)。FXR EC50(nM)＝21。MS(ESI)631(M+H)。
实施例617
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006121
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体616B及相应硼酸替换来合成：(7.3mg，10.70μmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(td，J＝6.2，12.1Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.70(m，6H)，1.67(s，6H)，1.42-1.33(m，6H)，1.30(d，J＝5.9Hz，6H)，1.04-0.96(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)。FXREC50(nM)＝81。MS(ESI)631(M+H)。
实施例618
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(3-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006131
步骤A.中间体618A.制备2-(4-溴-2-氟苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260006132
标题化合物是根据针对中间体607A的合成所述的通用方法，通过适当改用4-溴-2-氟苯甲酸甲酯替换来制备：(黄色液体，2.5g，11.62mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，11.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，5.24(s，1H)，1.41(s，6H)。
步骤B.中间体618B.制备2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260006133
标题化合物是根据针对中间体607B的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体618A替换来制备：(2.1g，6.37mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.61(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.25(dd，J＝1.0，12.5Hz，1H)，5.29(s，1H)，1.47(d，J＝1.0Hz，6H)，1.29(s，12H)。
步骤C.实施例618.制备((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(3-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体616B及中间体618B替换来合成：(5.2mg，7.87μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87-7.69(m，2H)，7.51(td，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝13.2Hz，1H)，5.46-5.39(m，1H)，3.79(s，2H)，2.03(tt，J＝4.9，8.3Hz，1H)，1.81-1.72(m，6H)，1.68(s，6H)，1.52(s，6H)，1.44-1.29(m，6H)，1.05-0.96(m，2H)，0.85-0.77(m，2H)。FXREC50(nM)＝49。MS(ESI)649(M+H)。
实施例619
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸新戊酯
Figure BDA0003306510260006141
步骤A.中间体619A.制备N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-5-氟-4-碘吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006142
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体574C及5-氟-4-碘吡啶-2-胺替换来制备：(棕色固体，850mg，1.727mmol，62.2％产率)。MS(ESI)493(M+H)。
步骤B.中间体619B.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸新戊酯
Figure BDA0003306510260006143
向搅拌的中间体619A(150mg，0.305mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加吡啶(0.074mL，0.914mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加氯甲酸新戊酯(92mg，0.609mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释且将有机溶液先后用10％碳酸氢钠水溶液(2×15mL)及盐水溶液(15mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(4g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(棕色固体，130mg，0.214mmol，70％产率)。MS(ESI)607(M+H)。
步骤C.实施例619.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸新戊酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体619B及相应硼酸替换来合成：(10mg，0.016mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68-7.54(m，4H)，5.13(s，1H)，3.84(s，2H)，3.77(s，2H)，2.12(t，J＝19.6Hz，3H)，1.89-1.69(m，6H)，1.46(s，6H)，1.44-1.36(m，6H)，0.83(s，9H)。FXR EC50(nM)＝28。MS(ESI)615(M+H)。
实施例620
(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006151
步骤A.中间体620A.制备5-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-碘吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006152
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体576E及5-氟-4-碘吡啶-2-胺替换来制备：(淡黄色固体，200mg，0.418mmol，56％产率)。MS(ESI)489(M+H)。
步骤B.中间体620B.制备(5-氟-4-碘吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1.1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006161
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体620A替换来合成：(灰白色半固体，140mg，0.218mmol，79％产率)。MS(ESI)643(M+H)。
步骤C.实施例620.制备(5-氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体620B及相应硼酸替换来合成：(12.2mg，0.019mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝6.1Hz，1H)，7.68-7.54(m，4H)，5.16(s，1H)，3.80(s，2H)，1.82-1.70(m，12H)，1.68(s，6H)，1.46(s，6H)，1.43-1.28(m，6H)。FXR EC50(nM)＝29。MS(ESI)651(M+H)。
实施例621
(5-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006171
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体620B及相应硼酸替换来合成：(4.4mg，0.006mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝5.4Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.2，7.7Hz，2H)，4.51(d，J＝7.1Hz，2H)，4.44(t，J＝6.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.44(br d，J＝7.6Hz，1H)，1.81-1.70(m，12H)，1.68(s，6H)，1.43-1.29(m，6H)。FXR EC50(nM)＝84。MS(ESI)653(M+H)。
实施例622
(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006172
步骤A.中间体622A.制备4-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006173
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体4C及4-溴吡啶-2-胺替换来制备：(白色固体，1.0g，2.479mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，6.75(d，J＝1.5Hz，1H)，6.71-6.67(m，1H)，6.60(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H)，3.12(d，J＝6.0Hz，2H)，2.06(tt，J＝4.8，8.3Hz，1H)，1.87-1.79(m，6H)，1.53-1.45(m，6H)，1.06-0.98(m，2H)，0.88-0.81(m，2H)。MS(ESI)403(M+H)。
步骤B.中间体622B.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006181
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体622A替换来合成：(胶状物，0.65mg，1.166mmol，78％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，3.85-3.81(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.79-1.73(m，6H)，1.71-1.66(m，6H)，1.38-1.30(m，6H)，1.03-0.98(m，2H)，0.85-0.80(m，2H)。MS(ESI)557(M+H)。
步骤C.实施例622.制备(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体622B及相应硼酸酯替换来合成：(12.1mg，0.019mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝5.20Hz，1H)，7.88(d，J＝11.60Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.58(dd，J＝6.80Hz，1H)，7.34(d，J＝12.00Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.05-2.01(m，1H)，1.77-1.74(m，12H)，1.70(s，6H)，1.39-1.37(m，6H)，1.03-1.01(m，2H)，0.82-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)＝34。MS(ESI)638(M+H)。
实施例623
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006191
步骤A.中间体623A.制备3-溴-N-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006192
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体4C及3-溴苯胺替换来制备：(棕色固体，0.78g，1.745mmol，57％产率)。MS(ESI)403(M+H)。
步骤B.中间体623B.制备(3-溴苯基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006193
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体623A替换来合成：(胶状物，300mg，0.539mmol，72％产率)。MS(ESI)556(M+H)。
步骤C.实施例623.制备((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体623B及相应硼酸替换来合成：(11mg，0.018mmol，39.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝8.40Hz，3H)，7.53(q，J＝23.20Hz，3H)，7.42(t，J＝15.60Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，5.06(s，1H)，3.63(s，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.78-1.74(m，6H)，1.65(s，6H)，1.45(s，6H)，1.41-1.37(m，6H)，1.01-0.99(m，2H)，0.82-0.80(m，2H)。FXR EC50(nM)＝50。MS(ESI)612(M+H)。
实施例624
(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006201
步骤A.中间体624A.制备4-溴-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006202
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体586D及4-溴吡啶-2-胺替换来制备：(灰白色固体，100mg，0.237mmol，63％产率)。MS(ESI)421(M+H)。
步骤B.中间体624B.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006203
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体624A替换来合成：(浅黄色液体，0.39g，0.142mmol，12％产率)。MS(ESI)575(M+H)。
步骤C.实施例624.制备(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体624B及相应硼酸替换来合成：(24.6mg，0.039mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.80(s，1H)，7.58(dd，J＝1.6，5.3Hz，1H)，7.55-7.11(m，3H)，3.86(s，2H)，1.81-1.61(m，14H)，1.48-1.29(m，8H)。FXR EC50(nM)＝50。MS(ESI)639(M+H)。
实施例625
(4-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)((4-(5-(1-氟环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006211
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体624B及相应硼酸酯替换来合成：(22.9mg，0.035mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.80(s，1H)，7.58(dd，J＝1.6，5.3Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，3.86(s，2H)，1.80-1.63(m，20H)，1.48-1.32(m，8H)。FXR EC50(nM)＝18。MS(ESI)656(M+H)。
实施例626
N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006212
步骤A.中间体A.制备N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006221
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体609A及相应胺替换来制备：(粘性固体状，100mg，0.185mmol，99％产率)。MS(ESI)540(M+H)。
步骤B.实施例626.制备N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体626A及相应硼酸替换来合成：(6.5mg，10.91μmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.23(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.09-6.97(m，3H)，4.69(td，J＝6.1，12.0Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.51(t，J＝4.8Hz，4H)，3.32-3.26(m，4H)，2.15(t，J＝19.7Hz，3H)，1.93-1.81(m，6H)，1.66-1.52(m，6H)，1.29(d，J＝6.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝72。MS(ESI)596(M+H)。
实施例627
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸四氢-2H-哌喃-4-基酯
Figure BDA0003306510260006222
步骤A.中间体627A.制备碳酸(四氢-2H-哌喃-4-基)4-硝酯苯酯
Figure BDA0003306510260006223
在0℃下向搅拌的四氢-2H-哌喃-4-醇(500mg，4.90mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(2.047mL，14.69mmol)，接着逐份添加氯甲酸4-硝基苯酯(1085mg，5.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，2.99mmol，61％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.35(m，2H)7.55-7.61(m，2H)，4.91(dt，J＝8.78，4.49Hz，1H)，3.82(dt，J＝11.90，4.63Hz，2H)，3.49(ddd，J＝11.80，8.97，3.02Hz，2H)，2.00(dq，J＝13.13，3.68Hz，2H)，1.68(dtd，J＝13.08，8.95，8.95，4.15Hz，2H)。
步骤B.中间体627B.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸四氢-2H-哌喃-4-基酯
Figure BDA0003306510260006231
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体627A及中间体622A替换来合成：(黄色胶状物，100mg，0.188mmol，76％产率)。MS(ESI)531(M+H)。
步骤C.实施例627.制备((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸四氢-2H-哌喃-4-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体627B及相应硼酸替换来合成：(12.5mg，0.021mmol，44％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.49(dd，J＝1.7，5.4Hz，1H)，7.14-6.97(m，2H)，4.92-4.81(m，1H)，4.71(m，1H)，3.90(s，2H)，3.74-3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，2.02(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.82-1.68(m，6H)，1.54(m，2H)，1.44-1.34(m，6H)，1.29(d，J＝6.1Hz，6H)，1.05-0.93(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)。FXR EC50(nM)＝63。MS(ESI)587(M+H)。
实施例628
(顺式)-N-(4′-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006241
步骤A.中间体628A.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006242
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体574C及3-溴苯胺替换来制备：(白色固体，9.0g，21.06mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-6.92(m，1H)，6.76(t，J＝2.0Hz，1H)，6.62-6.55(m，2H)，5.79-5.71(m，1H)，2.80(d，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.08(m，3H)，1.90-1.81(m，6H)，1.60-1.50(m，6H)。MS(ESI)427(M+H)。
步骤B.中间体628B.制备(顺式)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006243
标题化合物是根据针对中间体576G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体628A替换来制备：(棕色固体，140mg，0.236mmol，67％产率)。MS(ESI)592(M+H)。
步骤C.中间体628C.制备1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙-1-醇(外消旋体)
Figure BDA0003306510260006251
在氮气气氛下向搅拌的4-溴苯甲醛(500mg，2.70mmol)及(二氟甲基)三甲基硅烷(671mg，5.40mmol)于DMF(13mL)中的溶液中添加氟化铯(82mg，0.540mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。在0℃下向此反应混合物添加含TBAF的H2O(2.97mL，8.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。残余物经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(无色粘性块状，300mg，1.266mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.56(m，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.29(d，J＝5.0Hz，1H)，6.17-5.86(m，1H)，4.84-4.72(m，1H)。
步骤D.中间体628D.制备2，2-二氟-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)乙-1-醇(外消旋体)
Figure BDA0003306510260006252
标题化合物是根据针对中间体607B的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体628C替换来制备：(灰白色固体，0.26g，0.915mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，6.23(d，J＝5.0Hz，1H)，6.15-5.78(m，1H)，4.83-4.72(m，1H)，1.37-1.25(m，6H)，1.20-1.11(m，6H)。
步骤E.实施例628.制备(顺式)-N-(4′-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物(外消旋体)是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体628B及中间体628D替换来合成。异构体通过SFC技术来分离。
制备型SFC条件：管柱/尺寸：Whelk(R，R)(250×21)mm，5μm，％CO2：85％，共溶剂：15％的0.2％氨的MeOH溶液，总流速：80.0g/min，背压：100巴；温度：30℃。UV：240nm。
第一溶离异构体(3.2mg，4.78μmol，6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)67.70-7.69(m，1H)，7.61-7.59(m，3H)，7.57-7.45(m，3H)，7.42-7.24(m，1H)，6.53(s，1H)，6.26(d，J＝5.1Hz，1H)，6.23-5.84(m，1H)，4.89-4.74(m，1H)，3.79-3.59(m，2H)，2.85(brt，J＝8.9Hz，1H)，2.40-2.27(m，2H)，2.19-1.95(m，5H)，1.82-1.65(m，6H)，1.55-1.35(m，6H)。FXREC50(nM)＝92。MS(ESI)670(M+H)。(RT＝8.2min或峰-1)。
第二溶离异构体(2.2mg，3.29μmol，3.89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.70(m，3H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.47(m，3H)，7.38(dd，J＝1.0，7.8Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.26(br d，J＝4.9Hz，1H)，6.21-5.88(m，1H)，4.89-4.74(m，1H)，3.69(brdd，J＝1.0，3.2Hz，2H)，2.85(br t，J＝9.0Hz，1H)，2.39-2.26(m，2H)，2.21-1.93(m，5H)，1.85-1.72(m，6H)，1.57-1.36(m，6H)。FXREC50(nM)＝128。MS(ESI)670(M+H)。(RT＝10.3min或峰-2)。
实施例629
(顺式)-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3-羟基-3-(三氟甲基)环丁酯
Figure BDA0003306510260006261
步骤A：中间体629A.制备(顺式)-3-(苯甲氧基)-1-(三氟甲基)环丁-1-醇
Figure BDA0003306510260006271
向冷却至0℃的搅拌的3-(苯甲氧基)环丁-1-酮(0.50g，2.84mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.128mL，4.26mmol)，接着添加TBAF的THF溶液(0.851mL，0.851mmol)。反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1.5N HCl水溶液(15mL)淬灭，搅拌2小时且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗产物，其通过急骤管柱层析法(15％乙酸乙酯：己烷，12g硅胶管柱)来纯化，得到呈棕色液体状的标题化合物(490mg，1.990mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.36(d，J＝2.5Hz，5H)，4.47(s，2H)，3.94-3.86(m，1H)，2.90-2.81(m，2H)，2.38-2.34(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)。
步骤B：中间体629B.制备(顺式)-1-(三氟甲基)环丁-1，3-二醇
Figure BDA0003306510260006272
向搅拌的中间体629A(450mg，1.828mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd-C(150mg，1.828mmol)。将反应混合物在室温下在15Psi氢气压力下搅拌4小时。反应混合物经硅藻土床过滤且将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(270mg，1.730mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49(s，1H)，5.35(d，J＝6.0Hz，1H)，3.83(m，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)。
步骤C.中间体629C.制备(顺式)-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3-羟基-3-(三氟甲基)环丁酯
Figure BDA0003306510260006273
在0℃下向搅拌的中间体620A(450mg，0.922mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加光气(0.585mL，1.106mmol)及TEA(0.642mL，4.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向此反应混合物添加DCM(5mL)、中间体629B(56.7mg，0.363mmol)及第三丁醇钾(102mg，0.908mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，先后用水(2×10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(90mg，0.063mmol，17％产率)。MS(ESI)671(M+H)。
步骤D.实施例629.制备(顺式)-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3-羟基-3-(三氟甲基)环丁酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体629C及相应硼酸替换来合成：(6.4mg，9.32μmol，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝5.9Hz，1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.57-7.10(m，3H)，6.81(s，1H)，4.70(t，J＝7.1Hz，1H)，3.87(s，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.34-2.19(m，2H)，1.82-1.68(m，12H)，1.49-1.30(m，6H)。FXREC50(nM)＝99。MS(ESI)687(M+H)。
实施例630
(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3，3-二氟环丁酯
Figure BDA0003306510260006281
步骤A.中间体630A.制备(5-氟-4-碘吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3，3-二氟环丁酯
Figure BDA0003306510260006291
标题化合物是根据针对中间体629C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体620A及相应醇替换来合成：(白色固体，110mg，0.113mmol，31％产率)。MS(ESI)623(M+H)。
步骤B.实施例630.制备(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3，3-二氟环丁酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体630A及相应硼酸替换来合成：(12.1mg，0.019mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝6.1Hz，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.58-7.15(m，3H)，4.91(br dd，J＝4.9，7.8Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.13-2.99(m，2H)，2.81-2.63(m，2H)，1.81-1.68(m，12H)，1.48-1.31(m，6H)。FXREC50(nM)＝160。MS(ESI)639(M+H)。
实施例631
(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸4，4-二氟环己酯
Figure BDA0003306510260006292
步骤A.中间体631A.制备(5-氟-4-碘吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸4，4-二氟环己酯
Figure BDA0003306510260006301
标题化合物是根据针对中间体629C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体620A及相应醇替换来合成：(白色固体，110mg，0.12mmol，33％产率)。MS(ESI)651(M+H)。
步骤B.实施例631.制备(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸4，4-二氟环己酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体631A及相应硼酸替换来合成：(8.5mg，0.012mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝5.9Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.57-7.11(m，3H)，4.86(br dd，J＝1.1，2.1Hz，1H)，3.85(s，2H)，1.99-1.65(m，20H)，1.47-1.33(m，6H)。FXR EC50(nM)＝117。MS(ESI)667(M+H)。
实施例632
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0003306510260006302
步骤A.中间体632A.制备3-溴-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006303
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体576E及3-溴苯胺替换来制备：(淡黄色固体，200mg，0.418mmol，56％产率)。MS(ESI)422(M+H)。
步骤B.中间体632B.制备3-(三氟甲基)氧杂环丁-3-醇
Figure BDA0003306510260006311
在0℃下向搅拌的氧杂环丁-3-酮(2g，27.8mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(13.88ml，13.88mmol)。在氮气气氛下经10分钟的时段缓慢添加TBAF的THF溶液(13.88mL，27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在室温下向此反应混合物添加1.5N HCl水溶液(60mL)且将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物经由急骤硅胶管柱层析法(24g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，20.06mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-6.97(m，1H)，4.72-4.63(m，2H)，4.56(qd，J＝1.7，8.6Hz，2H)。
步骤C.中间体632C.制备碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003306510260006312
在0℃下将含氢化钠的矿物油(60％)(141mg，3.52mmol)添加至中间体632B(500mg，3.52mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下将碳酸二(吡啶-2-基)酯(761mg，3.52mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液经5分钟的时段添加至以上反应混合物。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。将反应混合物用冰淬灭，用水(30mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(450mg，1.710mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45-8.39(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.51-7.35(m，2H)，4.86-4.77(m，2H)，4.70-4.64(m，2H)。
步骤D.中间体632D.制备(3-溴苯基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0003306510260006321
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体632A及中间体632C替换来合成：(灰白色固体，120mg，0.193mmol，82％产率)。MS(ESI)590(M+H)。
步骤E.实施例632.制备((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体632D及相应硼酸替换来合成：(14mg，0.022mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.37(m，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，4.84-5.08(m，2H)，4.61-4.82(m，3H)，3.58-3.76(m，2H)，1.63-1.82(m，12H)，1.35-1.51(m，6H)，1.29(d，J＝6.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝222。MS(ESI)646(M+H)。
实施例633
3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)脲
Figure BDA0003306510260006322
步骤A.中间体633A.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氟苯胺
Figure BDA0003306510260006331
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的方法，通过适当改用中间体574C及3-溴-4-氟苯胺替换来制备：(白色固体，9.0g，21.06mmol，63％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤B.中间体633B.制备3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(3-溴-4-氟苯基)-1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006332
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体633A及相应胺替换来制备：(100mg，0.181mmol，80％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)553(M+H)。
步骤C.实施例633.制备3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)脲
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体633B及相应硼酸替换来合成：(8.3mg，0.013mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.67(dd，J＝2.6，7.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.22(s，1H)，4.74(s，1H)，4.07(s，2H)，3.52(s，2H)，2.30(s，1H)，2.13(t，J＝19.7Hz，3H)，1.89(s，6H)，1.81-1.69(m，6H)，1.48-1.34(m，6H)，1.09(s，6H)。FXR EC50(nM)＝32。MS(ESI)613(M+H)。
实施例634
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006341
步骤A.中间体634A.制备4-溴-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006342
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体576E及4-溴吡啶-2-胺替换来制备：(淡黄色固体，200mg，0.418mmol，56％产率)。MS(ESI)423(M+H)。
步骤B.中间体634B.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006343
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体634A替换来合成：(灰白色半固体，140mg，0.218mmol，79％产率)。MS(ESI)577(M+H)。
步骤C.实施例634.制备((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体634B及相应硼酸替换来合成：(13.4mg，0.021mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，3H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)，5.12(s，1H)，3.89-3.79(m，2H)，1.89-1.62(m，18H)，1.47(s，6H)，1.39(br dd，J＝7.3，8.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝31。MS(ESI)633(M+H)。
实施例635
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006351
步骤A.中间体635A.制备2-氯-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0003306510260006352
向搅拌的2-氯嘧啶-4-胺(146mg，1.126mmol)及中间体576E(300mg，1.126mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加异丙醇钛(IV)(0.660mL，2.253mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。粗产物通过管柱层析法(15％EA：己烷，12g硅胶管柱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，0.079mmol，7％产率)。MS(ESI)380(M+H)。
步骤B.中间体635B.制备(2-氯嘧啶-4-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006353
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体635A替换来合成：(棕色液体，20mg，0.037mmol，71％产率)。MS(ESI)534(M+H)。
步骤C.实施例635.制备((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体635B及相应硼酸替换来合成：(12.5mg，0.020mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝5.9Hz，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.13(s，2H)，1.84-1.70(m，18H)，1.54-1.37(m，12H)。FXR EC50(nM)＝1278。MS(ESI)634(M+H)。
实施例636
((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006361
步骤A.中间体636A.制备4-氯-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006362
标题化合物是根据针对中间体635A的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体576E及对应苯胺替换来合成：(40mg，0.095mmol，8％产率)，呈白色固体状。MS(ESI)380(M+H)。
步骤B.中间体636B.制备(4-氯嘧啶-2-基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006371
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体636A替换来合成：(粘性固体状，40mg，0.075mmol，57％产率)。MS(ESI)534(M+H)。
步骤C.实施例636.制备((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体636B及相应硼酸替换来合成：(6.2mg，9.78μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.80-4.72(m，1H)，3.84(s，2H)，1.84-1.65(m，18H)，1.46-1.35(m，6H)，1.31(d，J＝6.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝68。MS(ESI)634(M+H)。
实施例637
N-(4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003306510260006372
步骤A.中间体637A.制备N-(4-(((顺式)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003306510260006381
标题化合物是根据针对实施例114A的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体604A及4-氟苯甲酸来制备：(0.08g，0.082mmol，19％产率)，呈浅棕色液体状。MS(ESI)597(M+H)。
步骤B.实施例637：制备N-(4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟苯甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体637A及相应硼酸来制备：(9.5mg，0.014mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.74(m，4H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55-7.10(m，7H)，6.52(s，1H)，3.63(m，2H)，2.84(m，1H)，2.39-2.27(m，2H)，2.13-1.96(m，2H)，1.91-1.75(m，6H)，1.52-1.31(m，6H)。FXR EC50(nM)＝384；MS(ESI)661(M+H)。
实施例638
N-(环丙基磺酰基)-4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006382
步骤A.中间体638A.制备4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006383
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法来合成，通过适当改用中间体88B及3-溴苯胺替换来合成：(900mg，2.044mmol，33％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.99-6.91(m，1H)，6.76(s，1H)，6.58(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.77-5.65(m，1H)，3.56(s，3H)，2.78-2.70(m，2H)，1.74-1.63(m，6H)，1.51-1.38(m，6H)。MS(ESI)352(M+H)。
步骤B.中间体638B.制备4-(((顺式)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006391
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体638A及(顺式)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸替换来合成：(480mg，0.694mmol，61％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)518(M+H)。
步骤C.中间体638C.制备4-(((顺式)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260006392
向搅拌的中间体638B(400mg，0.772mmol)于MeOH(3mL)及四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加LiOH(92mg，3.86mmol)于H2O(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且用水(10mL)稀释。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(350mg，0.541mmol，70％产率)。MS(ESI)504(M+H)。
步骤D.中间体638D.制备4-(((顺式)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)-N-环丙基磺酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006401
在室温下向搅拌的中间体638C(0.2g，0.397mmol)及环丙烷磺酰胺(48.0mg，0.397mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.069mL，0.397mmol)。反应混合物冷却至0℃且添加BOP(175mg，0.397mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释且将有机溶液先后用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩，得到粗物质。粗物质通过管柱层析法(4g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至35％B)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.180g，0.142mmol，36％产率)。MS(ESI)607(M+H)。
步骤E.实施例638.制备N-(环丙基磺酰基)-4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体638D及相应硼酸来制备：(22.8mg，0.034mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71-7.60(m，2H)，7.56-7.06(m，5H)，6.58-6.43(m，1H)，3.64(br s，2H)，2.94-2.82(m，2H)，2.37-2.23(m，2H)，2.09-1.93(m，2H)，1.70-1.51(m，6H)，1.40-1.24(m，6H)，1.06-0.96(m，4H)。FXR EC50(nM)＝2000；MS(ESI)671(M+H)。
实施例639
(顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006402
步骤A.中间体639A.制备3-溴-N-((4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006411
标题化合物是根据针对中间体3A的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体194E及4-氟苯甲酸替换来合成：(0.27g，0.592mmol，83％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)456(M+H)。
步骤B.中间体639B.制备(顺式)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006412
标题化合物是根据针对实施例3的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体639A及(顺式)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸替换来合成：(120mg，0.193mmol，80％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)622(M+H)。
步骤C.实施例639.制备N-(环丙基磺酰基)-4-(((顺式)-N-(4′-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体639B及相应硼酸来制备：(22.8mg，0.034mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.05(m，2H)，7.85-7.77(m，2H)，7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56-7.09(m，7H)，6.53(s，1H)，3.77-3.63(m，2H)，2.85(br t，J＝9.2Hz，1H)，2.38-2.34(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.67(m，6H)，1.57-1.34(m，6H)。FXR EC50(nM)＝221；MS(ESI)686(M+H)。
实施例640
(顺式)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006421
步骤A.中间体640A.制备(顺式)-3-(二氟甲氧基)-3-甲基环丁烷-1-甲酸苯甲酯
Figure BDA0003306510260006422
在氮气气氛下向搅拌的(顺式)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸苯甲酯(2g，9.08mmol)于DCM(6mL)及H2O(6mL)中的溶液中添加氟化氢钾(5.67g，72.6mmol)，接着添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(3.55mL，22.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，先后用水(2×20mL)及盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物经由急骤硅胶管柱层析法(24g硅胶管柱，条件：石油醚中5-15％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(无色液体，1.1g，4.07mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.30(m，5H)，6.89-6.49(m，1H)，5.12(s，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.46-2.37(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，1.47(s，3H)。
步骤B：中间体640B.制备(顺式)-3-(二氟甲氧基)-3-甲基环丁烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260006423
标题化合物是根据针对中间体629B的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体640A来制备：(0.55g，3.05mmol，75％产率)，呈无色液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41-12.27(m，1H)，6.90-6.46(m，1H)，2.81(quin，J＝8.8Hz，1H)，2.36(br dd，J＝9.5，12.0Hz，2H)，2.30-2.16(m，2H)，1.49-1.43(m，3H)。
步骤C.中间体640C.制备(顺式)-N-(4-溴吡啶-2-基)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006431
向搅拌的中间体605E(100mg，0.229mmol)及中间体640B(49.5mg，0.275mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.200mL，1.146mmol)，接着添加丙基膦酸酐溶液(50％于EtOAc中)(438mg，0.688mmol).将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用DCM稀释(10mL)且用盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗产物，其通过急骤层析法(10％EA：己烷，24g硅胶管柱)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(85mg，0.142mmol，62％产率)。MS(ESI)598(M+H)。
步骤D.实施例640.制备(顺式)-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当使用中间体640C及相应硼酸来制备：(120mg，0.184mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.49(d，J＝5.20Hz，1H)，7.85(d，J＝8.80Hz，3H)，7.77(s，1H)，7.64(d，J＝6.40Hz，1H)，7.38(d，J＝8.40Hz，1H)，7.07(d，J＝9.20Hz，2H)，6.61(t，J＝152.00Hz，1H)，4.73(m，1H)，3.81(s，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.39-2.33(m，2H)，2.00(t，J＝19.20Hz，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.76-1.73(m，6H)，1.42-1.38(m，6H)，1.31-1.28(m，9H)。FXR EC50(nM)＝27。MS(ESI)654(M+H)。
实施例641
N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺2，2-二氧化物
Figure BDA0003306510260006441
步骤A.中间体641A.制备2-(3′-(((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260006442
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体632A及相应硼酸替换来合成：(400mg，0.837mmol，74％产率)。MS(ESI)478(M+H)。
步骤B.实施例641.制备N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺2，2-二氧化物
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体641A及2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2，2-二氧化物替换来制备：(2mg，3.07μmol，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.67(m，6H)7.44-7.51(m，1H)7.27-7.34(m，1H)5.07(s，1H)4.24(s，4H)3.58-3.69(m，6H)1.79(s，3H)1.68-1.77(m，9H)1.36-1.50(m，12H)。FXR EC50(nM)＝1302。MS(ESI)651(M+H)。
以下化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体641A及相应胺替换来合成。
Figure BDA0003306510260006443
Figure BDA0003306510260006451
Figure BDA0003306510260006461
Figure BDA0003306510260006471
实施例651
N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006472
步骤A.中间体651A.制备1-((3-溴苯基)((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)胺甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003306510260006473
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体632A及哌啶-4-甲酸乙酯替换来制备：(160mg，0.264mmol，80％产率)，呈棕色固体状。MS(ESI)605(M+H)。
步骤B.中间体651B.制备N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006481
在20℃下向搅拌的中间体651A(160mg，0.264mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁的乙醚溶液(3M)(0.264mL，0.793mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤层析法(4g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(白色固体，120mg，0.203mmol，77％产率)。MS(ESI)591(M+H)。
步骤C.实施例651.制备N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体651B及相应硼酸酯替换来制备：(3.4mg，4.91μmol，12％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.73-7.59(m，2H)，7.45-7.37(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.18(s，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.07(s，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.53(br s，1H)，1.91-1.79(m，9H)，1.78-1.65(m，9H)，1.63-1.46(m，8H)，1.33-1.18(m，2H)，1.00-0.78(m，8H)。FXR EC50(nM)＝273。MS(ESI)672(M+H)。
实施例652
1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(四氢-2H-哌喃-4-基)脲
Figure BDA0003306510260006491
步骤A.中间体652A.制备N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-胺
Figure BDA0003306510260006492
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体628A及相应硼酸替换来合成：(210mg，0.386mmol，93％产率)。MS(ESI)481(M+H)。
步骤B.实施例652.制备1-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-3-(四氢-2H-哌喃-4-基)脲
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体652A及四氢-2H-哌喃-4-胺替换来制备：(3.4mg，4.91μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝8.56Hz，2H)7.54(s，1H)7.42-7.51(m，2H)7.25(d，J＝7.58Hz，1H)7.01(d，J＝8.80Hz，2H)5.38(d，J＝7.83Hz，1H)4.67(quin，J＝5.99Hz，1H)3.76(br d，J＝10.52Hz，2H)3.59-3.70(m，3H)3.29(d，J＝1.71Hz，1H)3.27(s，1H)2.18(s，1H)2.13(s，1H)2.08(s，1H)1.71-1.80(m，6H)1.60-1.69(m，2H)1.31-1.46(m，8H)1.29(d，J＝6.11Hz，6H)。FXR EC50(nM)＝379。MS(ESI)609(M+H)。
实施例653
3-((反式)-4-(二氟甲氧基)-4-甲基环己基)-1-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006501
步骤A.中间体653A.制备1-(3-溴-4-氟苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)脲
Figure BDA0003306510260006502
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体582A及(反式)-4-氨基-1-甲基环己烷-1-醇替换来制备：(400mg，0.672mmol，75％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)595(M+H)。
步骤B.中间体653B.制备1-(3-溴-4-氟苯基)-3-((反式)-4-(二氟甲氧基)-4-甲基环己基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006503
向搅拌的中间体653A(150mg，0.252mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(9.59mg，0.050mmol)。将反应混合物在50℃下加热。经5分钟的时段逐滴添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(67.3mg，0.378mmol)于2mL乙腈中的溶液。将反应混合物在50℃下加热30分钟。将反应混合物减压浓缩，使残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，且滤出不溶固体。将所得EtOAc溶液减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(灰白色半固体，80mg，0.124mmol，49％产率)。MS(ESI)645(M+H)。
步骤C.实施例654.制备3-((反式)-4-(二氟甲氧基)-4-甲基环己基)-1-(6-氟-4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体653B及相应硼酸替换来制备：(5.8mg，8.28μmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.44(m，2H)，7.40(q，J＝6.7Hz，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.17-6.98(m，2H)，6.98-6.47(m，1H)，5.46-5.19(m，1H)，4.74-4.53(m，1H)，3.61-3.46(m，3H)，1.88-1.68(m，12H)，1.68-1.47(m，6H)，1.47-1.33(m，8H)，1.33-1.13(m，9H)。FXR EC50(nM)＝145。MS(ESI)701(M+H)。
实施例654
(顺式)-N-(4′-((1-氨基-2-甲基-1-氧代基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006511
步骤A.中间体654A.制备(顺式)-N-(4′-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006512
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体576G及相应硼酸酯替换来制备：(35mg，0.052mmol，77％产率)。MS(ESI)669(M+H)。
步骤B.实施例654.制备(顺式)-N-(4′-((1-氨基-2-甲基-1-氧代基丙烷-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
在10℃下向搅拌的中间体654A(30mg，0.045mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加K2CO3(18.60mg，0.135mmol)，接着添加H2O2(0.023mL，0.224mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩且粗物质经由制备型LC/MS利用以下条件来纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5-μm粒子；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：25分钟内20-75％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(15.3mg，0.124mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.62(m，3H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.03-6.91(m，2H)，6.51(s，1H)，3.76-3.57(m，2H)，2.84(quin，J＝8.9Hz，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.13-1.96(m，2H)，1.82-1.67(m，12H)，1.53-1.36(m，12H)。FXR EC50(nM)＝169。MS(ESI)687(M+H)。
实施例655
((4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006521
步骤A.中间体655A.制备4-(1-羟基乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006531
在0℃下向搅拌的中间体88B(500mg，2.55mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁(3.4M的乙醚溶液)(0.899mL，3.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤层析法(12g硅胶管柱，条件：石油醚中40％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(棕色固体，350mg，1.649mmol，64.7％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.23(d，J＝5.10Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.19(m，1H)，1.63-2.00(m，6H)，1.30-1.44(m，6H)，0.92(d，J＝6.30Hz，3H)。
步骤B.中间体655B.制备4-乙酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006532
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655A替换来合成：(250mg，1.189mmol，70％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61-3.54(s，3H)，2.06-2.01(s，3H)，1.75-1.58(m，12H)。
步骤C：中间体655C.制备4-(3-(1-氟环丙基)-3-氧代基丙酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006533
在室温下向搅拌的1-氟环丙烷-1-甲酸(0.916g，8.80mmol)于THF(18.5mL)中的溶液中添加1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(3.03mL，22.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物减压浓缩。粗产物与DCM共蒸馏两次，得到呈灰白色固体状的1-氟环丙烷-1-羰基氯(1.5g，6.63mmol)。
在-78℃下向搅拌的LiHMDS(26.4mL，26.4mmol)于THF中的溶液中添加中间体655B(1.85g，8.80mmol)且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将1-氟环丙烷-1-羰基氯(1.5g，6.63mmol)于四氢呋喃(18.5mL)中的溶液添加至反应混合物且再在-78℃下搅拌1小时。使反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌12小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。反应混合物用EtOAc萃取(2×50mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.9g，6.41mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.59(s，3H)，3.58(s，2H)，1.76-1.70(m，12H)，1.54-1.45(m，2H)，1.38-1.31(m，2H)。
步骤D.中间体655D1及655D2.制备4-(5-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(655D1)及4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(655D2)
Figure BDA0003306510260006541
在0℃下向中间体655C(1.0g，3.37mmol)于IPA(10mL)中的溶液中逐滴添加硫酸甲基肼(0.584，4.05mmol)，接着添加TEA(1.411mL，10.12mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。将粗物质倾倒至水(15mL)中且用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化。将经纯化的溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物。
第一溶离异构体为4-(5-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(655D1)(100mg，0.326mmol，10％产率)。MS(ESI)307(M+H)(RT＝0.78min或峰-1)。
第二溶离异构体为4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(655D2)(900mg，2.94mmol，87％产率)。MS(ESI)307(M+H).(RT＝0.82min或峰-2)。
步骤E.中间体655E.制备(4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006551
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655D2替换来合成：(720mg，2.59mmol，79％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.19-6.15(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.85-3.80(m，3H)，3.09-3.02(m，2H)，1.73-1.65(m，6H)，1.45-1.32(m，8H)，1.10-0.99(m，2H)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤F.中间体655F.制备4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006552
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655E替换来合成：(470mg，1.701mmol，68％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45-9.42(m，1H)，6.20(d，J＝2.5Hz，1H)，3.84(d，J＝1.0Hz，3H)，1.80-1.71(m，6H)，1.67-1.59(m，6H)，1.45-1.35(m，2H)，1.11-1.04(m，2H)。
步骤G.中间体655G.制备3-溴-N-((4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006553
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655F及3-溴苯胺替换来合成：(150mg，0.347mmol，33％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)432(M+H)。
步骤H.中间体655H.制备(3-溴苯基)((4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006561
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体655G替换来合成：(棕色固体，60mg，0.102mmol，74％产率)。MS(ESI)586(M+H)。
步骤I.实施例655.制备((4-(3-(1-氟环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2一基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655H及相应硼酸替换来合成：(10mg，0.016mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.51(m，3H)，7.48-7.43(m，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.19(m，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.12(d，J＝2.2Hz，1H)，4.70-4.61(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，1.69-1.56(m，12H)，1.46-1.16(m，14H)，1.08-0.98(m，2H)。FXR EC50(nM)819；MS(ESI)642(M+H)。
实施例656
((4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006562
步骤A.中间体656A.制备4-(4，4-二氟-3-氧代基戊酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006571
标题化合物是根据针对中间体655C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655B及2，2-二氟丙酰氯替换来合成：(500mg，1.654mmol，87％产率)，呈粘性液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.59(s，3H)，1.85-1.58(m，15H)，2H隐藏在水分峰下。MS(ESI)303(M+H)。
步骤B.中间体656B1及656B2.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯656B1及4-(3-(1，1-二氟乙基)-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(656B2)
Figure BDA0003306510260006572
在0℃下向中间体656A(1.0g，3.31mmol)于IPA(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸羟胺(0.276g，3.97mmol)，接着添加TEA(1.383mL，9.92mmol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。将粗物质用水(20mL)稀释且用EtOAc(2×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化。
第一异构体为4-(5-(1，1-二氟乙基)-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(656B1)(主要峰)(830mg，2.62mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝1.00Hz，1H)3.58(s，3H)3.20(d，J＝18.57Hz，1H)2.82(dd，J＝18.32，2.26Hz，1H)1.56-1.81(m，15H)。MS(ESI)318(M+H)。
第二异构体为4-(3-(1，1-二氟乙基)-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(656B2)(次要峰)(100mg，0.315mmol，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.87(s，1H)3.52-3.64(s，3H)3.27(s，1H)2.69(d，J＝19.07Hz，1H)1.88(t，J＝19.07Hz，3H)1.65-1.73(m，6H)1.48-1.56(m，6H)。MS(ESI)318(M+H)。
步骤C.中间体656C.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006581
在室温下向中间体656B1(750mg，2.363mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加三苯基膦(1302mg，4.96mmol)，接着添加CCl4(0.684mL，7.09mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，用水(15mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物：(425mg，1.420mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-6.98(m，1H)，3.59(s，3H)，2.09-1.97(m，3H)，1.86-1.76(m，12H)。MS(ESI)300(M+H)。
步骤D.中间体656D.制备(4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006582
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体656C替换来合成：(140mg，0.516mmol，52％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-6.97(m，1H)，4.40(t，J＝5.5Hz，1H)，3.08(d，J＝5.5Hz，2H)，2.11-1.97(m，3H)，1.83-1.72(m，6H)，1.49-1.38(m，6H)。MS(ESI)272(M+H)。
步骤E.中间体656E.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006591
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体656D替换来合成：(130mg，0.483mmol，44％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48-9.44(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，2.11-2.00(m，3H)，1.90-1.81(m，6H)，1.72-1.63(m，6H)。
步骤F.中间体656F.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006592
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体656E及3-溴苯胺替换来合成：(60mg，0.141mmol，58％产率)，呈灰白色固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-6.94(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，6.63-6.53(m，2H)，5.80-5.74(m，1H)，2.80(d，J＝5.9Hz，2H)，2.11-1.98(m，3H)，1.86-1.76(m，6H)，1.60-1.50(m，6H)。MS(ESI)427(M+H)。
步骤G.中间体656G.制备(3-溴苯基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006593
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体656F替换来合成：(固体，100mg，0.173mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.58(m，1H)，7.45-7.29(m，3H)，6.97-6.91(m，1H)，3.61-3.54(m，2H)，2.09-1.95(m，3H)，1.79-1.68(m，6H)，1.65-1.59(m，6H)，1.42-1.31(m，6H)。MS(ESI)579(M+H)。
步骤H.实施例656.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)异噁唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体656G及相应硼酸替换来合成：(17.7mg，0.028mmol，54％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.50(m，3H)，7.50-7.44(m，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(br d，J＝2.2Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.95-6.88(m，1H)，4.67(td，J＝6.1，12.0Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.02(t，J＝19.2Hz，3H)，1.79-1.54(m，12H)，1.51-1.35(m，6H)，1.29(d，J＝6.1Hz，6H)。FXR EC50(nM)1063；MS(ESI)635(M+H)。
实施例657
((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006601
步骤A.中间体657A1及657A2.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯及4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006602
在0℃下向中间体656A(2.0g，6.62mmol)于IPA(15mL)中的溶液中逐滴添加硫酸甲基肼(1.144g，7.94mmol)，接着添加TEA(2.77mL，19.85mmol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。将粗物质用水(30mL)稀释且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至10％B；流速＝40mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物。
第一溶离异构体为4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(657A1)(550mg，1.761mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.46-6.37(m，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.54(m，3H)，2.09-1.95(m，3H)，1.77(s，12H)。MS(ESI)313(M+H)(RT＝1.72min或峰-1)。
第二溶离异构体为4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(657A2)(950mg，3.04mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.21(s，1H)，3.91(s，3H)，3.60(s，3H)，1.91(s，3H)，1.88-1.75(m，12H)。MS(ESI)313(M+H)(RT＝1.65min或峰-2)。
步骤B.中间体657B.制备(4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006611
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体657A2替换来合成：(0.42g，1.477mmol，49％产率)，呈无色液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.20-6.16(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(d，J＝5.6Hz，2H)，1.98-1.86(m，3H)，1.86-1.78(m，6H)，1.49-1.40(m，6H)。
步骤C.中间体657C.制备4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006612
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体657B替换来合成：(0.4g，1.417mmol，50％产率)，呈白色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48-9.44(m，1H)，6.22(s，1H)，3.92(s，3H)，1.99-1.91(m，3H)，1.90-1.81(m，6H)，1.72-1.65(m，6H)。
步骤D.中间体657D.制备4-溴-N-((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006621
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体657C及4-溴吡啶-2-胺替换来合成：(290mg，0.660mmol，93％产率)，呈灰白色固体状。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94-7.87(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.74-6.70(m，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，6.20-6.15(m，1H)，4.00-3.96(m，3H)，3.10(d，J＝6.0Hz，2H)，2.11-1.99(m，3H)，1.98-1.88(m，6H)，1.67-1.53(m，6H)。
步骤E.中间体657E.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006622
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体657D替换来合成：(固体，0.1g，0.169mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.28(m，1H)，7.79(s，1H)，7.52-7.48(m，1H)，6.13(s，1H)，3.87-3.82(m，5H)，1.89-1.84(m，3H)，1.79-1.72(m，6H)，1.69(s，6H)，1.38-1.31(m，6H)。MS(ESI)593(M+H)。
步骤F.实施例657.制备((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体657E及相应硼酸替换来合成：(15.9mg，0.025mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81-7.63(m，3H)，7.52(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.11(s，1H)，4.72(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.89-3.73(m，5H)，1.88(t，J＝18.7Hz，3H)，1.79-1.62(m，12H)，1.44-1.33(m，6H)，1.30(d，J＝5.9Hz，6H)。FXR EC50(nM)67；MS(ESI)649(M+H)。
实施例658
((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006631
步骤A.中间体658A.制备(4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006632
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体657A1替换来合成：(0.41g，1.442mmol，85％产率)，呈无色液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.43-6.37(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.83(s，3H)，3.06(d，J＝5.5Hz，2H)，2.04(t，J＝19.1Hz，3H)，1.77-1.66(m，6H)，1.45-1.36(m，6H)。
步骤B.中间体658B.制备4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006641
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体658A替换来合成：(0.22g，0.779mmol，55％产率)，呈白色粘性固体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47-9.44(m，1H)，6.46-6.43(m，1H)，3.85(s，3H)，2.1O-1.98(m，3H)，1.81-1.74(m，6H)，1.69-1.60(m，6H)。
步骤C.中间体658C.制备3-溴-N-((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006642
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体658B及3-溴苯胺替换来合成：(162mg，0.370mmol，87％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)438(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.04-6.98(m，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.81-6.75(m，2H)，6.55-6.48(m，1H)，6.17(t，J＝1.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.88(s，2H)，2.09-1.96(m，3H)，1.91-1.84(m，6H)，1.63-1.55(m，6H)。
步骤D.中间体658D.制备(3-溴苯基)((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006643
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体658C替换来合成：(固体，100mg，0.169mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(br s，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.35-7.22(m，1H)，6.37(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，2.02(t，J＝19.0Hz，3H)，1.74-1.55(m，12H)，1.41-1.25(m，6H)。MS(ESI)592(M+H)。
步骤E.实施例658.制备((4-(5-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体658D及相应硼酸替换来合成：(13mg，0.020mmol，40％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.50(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.07-6.88(m，2H)，6.36(s，1H)，4.67(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，2.01(t，J＝19.0Hz，3H)，1.76-1.52(m，12H)，1.44-1.32(m，6H)，1.29(d，J＝5.9Hz，6H)。FXR EC50(nM)917；MS(ESI)648(M+H)。
实施例659
3-(第三丁基)-1-((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)脲
Figure BDA0003306510260006651
步骤A.中间体659A.制备3-溴-N-((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003306510260006652
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体657C及3-溴苯胺替换来合成：(290mg，0.660mmol，93％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)438(M+H)。
步骤B.中间体659B.制备1-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-1-((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006661
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体659A及2-甲基丙烷-2-胺替换来制备：(90mg，0.167mmol，92％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)537(M+H)。
步骤C.实施例659.制备3-(第三丁基)-1-((4-(3-(1，1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-异丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)脲
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体659B及相应硼酸替换来合成：(14.4mg，0.024mmol，44％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.58(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.13(s，1H)，4.76-4.63(m，2H)，3.86(s，3H)，3.58(s，2H)，1.96-1.82(m，3H)，1.79-1.70(m，6H)，1.47-1.36(m，6H)，1.29(d，J＝6.1Hz，6H)，1.20(s，9H)。FXR EC50(nM)53；MS(ESI)593(M+H)。
实施例660
3-(第三丁基)-1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-3-基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)脲
Figure BDA0003306510260006662
步骤A.中间体660A.制备2-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0003306510260006671
在0℃下向搅拌的中间体576D(500mg，1.863mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加异吲哚啉-1，3-二酮(0.302g，2.050mmol)、三苯基膦(0.977g，3.73mmol)，接着添加DIAD(1.087mL，5.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释且用饱和碳酸氢钠溶液(2×15mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(40g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物：(0.5g，1.258mmol，68％产率)。MS(ESI)398(M+H)。
步骤B.中间体660B.制备(4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲胺
Figure BDA0003306510260006672
在室温下向搅拌的中间体660A(500mg，1.258mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(0.611mL，12.58mmol)。使反应混合物回流12小时。将反应混合物过滤，用乙醇洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈半固体状的标题化合物(335mg，1.25mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28-2.22(m，2H)，1.85-1.74(m，6H)，1.47-1.35(m，6H)，1.22-1.05(m，6H)。
步骤C.中间体660C.制备3-氯-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪
Figure BDA0003306510260006673
向搅拌的3，5-二氯哒嗪(100mg，0.671mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(107mg，0.571mmol)及磷酸钾(285mg，1.343mmol)。使所得反应混合物脱气且用氩气回填且添加双(三第三丁基膦)钯(0)(34.3mg，0.067mmol)。将反应混合物在75℃下加热12小时。将反应混合物减压浓缩；将残余物用水(10mL)稀释且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物：(25mg，0.097mmol，15％产率)。MS(ESI)257(M+H)。
步骤D.中间体660D.制备5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0003306510260006681
向搅拌的中间体660C(100mg，0.390mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加中间体660B(104mg，0.390mmol)及第三丁醇钠(112mg，1.169mmol)。使所得反应混合物脱气且用氩气回填，且添加Pd2(dba)3(35.7mg，0.039mmol)及t-Bu Xphos(33.1mg，0.078mmol)。将反应混合物在110℃下加热12小时。将反应混合物减压浓缩；将残余物用水(10mL)稀释且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到标题化合物：(80mg，0.164mmol，42％产率)。MS(ESI)488(M+H)。
步骤E.实施例660.制备N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺2，2-二氧化物
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体660D及2-甲基丙烷-2-胺替换来制备：(2.8mg，4.58μmol，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.61-7.13(m，2H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80-6.69(m，1H)，4.00(s，2H)，1.91-1.69(m，8H)，1.61-1.54(m，4H)，1.51-1.43(m，6H)，1.32(s，9H)。FXR EC50(nM)＝2188。MS(ESI)587(M+H)。
实施例661
(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)((4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006691
步骤A：中间体661A.制备4-(4-甲基-3-氧代基戊酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006692
标题化合物是根据针对中间体655C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体655B及异丁酰氯替换来合成：(650mg，2.318mmol，49％产率)，呈胶状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.58-3.55(m，3H)，2.56-2.51(m，1H)，1.77-1.64(m，12H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H)，2H隐藏在水分峰下。
步骤B.中间体661B1及661B2.制备4-(5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯及4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006693
标题化合物是根据针对中间体124C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体661A替换来合成。将含有化合物的溶离份浓缩，得到化合物的混合物。混合物通过SFC来纯化，得到个别区位异构体。管柱名称：Lux Cellulose C4(250×4.6)mm，5μm，流速：3mL/min，共溶剂：15％，小瓶编号：LA5，共溶剂：0.2％氨的甲醇溶液；注射体积：10μL，出口压力：100巴，温度：40℃。
第一溶离异构体为4-(5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(661B1)(120mg，0.413mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.82-5.79(m，1H)，3.64(s，3H)，3.58(s，3H)，2.91(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，1.79-1.68(m，12H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H)。MS(ESI)291(M+H)(RT＝1.68min或峰-1)。
第二溶离异构体为4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(661B2)(190mg，0.654mmol，37％产率)。MS(ESI)291(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.79(s，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，3H)，2.74(td，J＝6.8，13.9Hz，1H)，1.87-1.76(m，12H)，1.13(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)291(M+H).(RT＝1.71min或峰-2)。
步骤C.中间体661C.制备(4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure BDA0003306510260006701
标题化合物是根据针对中间体1G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体661B2替换来合成：(0.1g，0.381mmol，58％产率)，呈无色液体状。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.79-5.75(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.82-3.76(m，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.78-2.69(m，1H)，1.83-1.74(m，6H)，1.48-1.39(m，6H)，1.17-1.08(m，6H)。
步骤D.中间体661D.制备4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003306510260006711
标题化合物是根据针对中间体3C的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体661C替换来合成：(50mg，0.192mmol，50％产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.52-9.49(m，1H)，5.81(s，1H)，3.91(s，3H)，2.94-2.85(m，1H)，2.00-1.93(m，6H)，1.81-1.74(m，6H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)。
步骤E.中间体661E.制备4-溴-N-((4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003306510260006712
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体661D及4-溴吡啶-2-胺替换来合成：(15mg，0.036mmol，37％产率)，呈灰白色固体状。MS(ESI)417(M+H)。
步骤F.中间体661F.制备(4-溴吡啶-2-基)((4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006713
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体661E替换来合成：(固体，22mg，0.038mmol，56％产率)。MS(ESI)571(M+H)。
步骤G.实施例661.制备(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)((4-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体661F及相应硼酸替换来合成：(5.4mg，0.008mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.79-7.68(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.56(dd，J＝1.6，5.3Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.13(s，1H)，3.84(s，2H)，3.56(s，3H)，2.75-2.65(m，1H)，1.77-1.61(m，12H)，1.46(s，6H)，1.40-1.29(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)。FXR EC50(nM)53；MS(ESI)627(M+H)。
实施例662
(顺式)-N-(4′-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006721
步骤A.中间体662A.制备氰化(Z)-4-溴-N-羟基苯甲亚酰胺
Figure BDA0003306510260006722
在0℃下向搅拌的2-(4-溴苯基)乙腈(3g，15.30mmol)于DMF(75mL)中的溶液中添加第三丁醇钾(18.36mL，18.36mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。在0℃下添加亚硝酸第三丁酯(3.16g，30.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用1.5N HCl(5mL)淬灭。将反应混合物用水(5mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到残余物。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝80mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(无色液体，3.1g，13.78mmol，90％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.69-7.64(m，2H)。
步骤B.中间体662B.制备4-(4-溴苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺
Figure BDA0003306510260006731
向搅拌的中间体662A(3.25g，14.44mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加羟胺(0.954g，28.9mmol)。将反应混合物在40℃下加热12小时。将反应混合物减压浓缩且与二氯甲烷(3mL)共蒸馏。使所获得固体溶于四氢呋喃(50mL)中且添加CDI(3.51g，21.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到标题化合物：(2.0g，8.33mmol，58％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79-7.69(m，4H)，6.27(s，2H)。
步骤C.实施例662.制备(顺式)-N-(4′-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体662B及中间体593A替换来合成：(7.2mg，0.0107mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.91(m，2H)，7.91-7.84(m，2H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，1H)，6.54(s，1H)，6.27(s，2H)，3.80-3.54(m，2H)，3.01-2.77(m，1H)，2.40-2.24(m，2H)，2.13-1.91(m，2H)，1.85-1.65(m，12H)，1.56-1.37(m，6H)。FXR EC50(nM)574；MS(ESI)669(M+H)。
实施例663
3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006741
步骤A.中间体663A.制备4-(3-氨基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260006742
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用3-溴苯胺及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸5-第三丁酯替换来制备：(浅黄色液体，1.1g，4.01mmol，69％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.64-6.52(m，2H)，6.50-6.41(m，1H)，5.99(br s，1H)，5.08-4.96(m，2H)，3.95(s，2H)，3.50(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.37(br s，2H)，1.46-1.35(m，9H)。MS(ESI)275(M+H)。
步骤B.中间体663B.制备4-(3-(((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260006743
标题化合物是根据针对中间体1I的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体576E及663A替换来制备：(浅棕色液体，620mg，1.087mmol，58％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.26(s，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，6.60(s，1H)，6.55-6.49(m，1H)，4.05(br s，3H)，3.65-3.57(m，4H)，2.92(s，2H)，2.01-1.92(m，6H)，1.86(s，3H)，1.79(s，3H)，1.66-1.56(m，6H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)525(M+H)。
步骤C.中间体663C.制备4-(3-(3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure BDA0003306510260006751
标题化合物是根据针对中间体576G的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体663B替换来制备。(粘性液体，0.18g，0.260mmol，68％产率)。MS(ESI)637(M+H)。
步骤D.中间体663D.制备3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003306510260006752
在0℃下向搅拌的中间体663C(100mg，0.157mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.06mL，0.785mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(70mg，0.130mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.36(m，3H)，7.27(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.34(br s，1H)，3.56(br s，2H)，3.46(br d，J＝1.2Hz，3H)，3.00(brt，J＝5.7Hz，2H)，2.46-2.31(m，2H)，1.96-1.68(m，18H)，1.53-1.38(m，6H)。MS(ESI)537(M+H)。
步骤E.实施例663.制备3-氟-N-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在室温下向搅拌的中间体663D(20mg，0.037mmol)于氧化异丁烯(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.214mg，3.73μmol)。将反应混合物在微波中在70W下在110℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件来纯化：管柱：WatersXBridge C18，19×150mm，5μm粒子；移动相A：10mM乙酸铵；移动相B：乙腈；梯度：20分钟内28-85％B，接着保持在100％B 5分钟；流速：15mL/min。将含有产物的溶离份合并且经由离心蒸发来干燥，得到标题化合物(9.1mg，0.015mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.32(m，3H)，7.24(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.27(br s，1H)，4.23-4.09(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.26(br s，2H)，2.87-2.72(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.37-2.24(m，2H)，1.93-1.65(m，18H)，1.54-1.34(m，6H)，1.12(s，6H)。FXR EC50(nM)＝159。MS(ESI)609(M+H)。
实施例664
1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-((2S，4S，6S)-6-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)脲
Figure BDA0003306510260006761
步骤A.中间体664A.制备1-(3-溴苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-((2S，4S，6S)-6-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)脲
Figure BDA0003306510260006762
标题化合物是根据针对实施例586的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体632A及(2S，4S，6S)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-醇盐酸盐替换来制备：(50mg，0.087mmol，61.2％产率)，呈棕色蜡状。MS(ESI)575(M+H)。
步骤B.实施例664.制备1-((4-(5-(2-氟丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-3-((2S，4s，6S)-6-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)脲
标题化合物是根据针对实施例149的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体664A及相应硼酸替换来制备：(13.2mg，0.021mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.60(m，2H)，7.58-7.51(m，4H)，7.49-7.44(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.84(d，J＝6.4Hz，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.58(s，2H)，2.31-2.25(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.79(s，4H)，1.76-1.70(m，10H)，1.46(s，6H)，1.43-1.36(m，6H)。FXR EC50(nM)＝47。MS(ESI)631(M+H)。
实施例665
(4-(4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006771
步骤A.中间体665A.制备4-(2-氯嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006772
向搅拌的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)及2-氯嘧啶(0.594g，5.18mmol)于DCM(183mL)及水(183mL)中的溶液中添加过硫酸铵(1.075g，4.71mmol)，接着添加硝酸银(0.480g，2.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用DCM(100mL)稀释且经硅藻土过滤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(24g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，浓缩且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物：(800mg，2.85mmol，61％产率)。MS(ESI)281(M+H)。
步骤B.中间体665B.制备2-((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0003306510260006781
向搅拌的中间体4B(1.1g，4.43mmol)于THF(22mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(0.782g，5.32mmol)，接着添加三苯基膦(1.394g，5.32mmol)。反应混合物冷却至0℃，且经2小时的时段逐滴添加DEAD(0.842mL，5.32mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释且先后用水(20mL)及盐水溶液(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到粗产物，其通过急骤层析法(25％EA：己烷，24g硅胶管柱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，3.18mmol，72％产率)。MS(ESI)378(M+H)。
步骤C.中间体665C.制备(4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲胺
Figure BDA0003306510260006782
标题化合物是根据针对中间体660B的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体665B替换来合成：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，2H)，2.06(tt，J＝8.3，4.8Hz，1H)，1.88-1.76(m，6H)，1.48-1.36(m，6H)，1.06-0.97(m，2H)，0.89-0.80(m，2H)。
步骤D.中间体665D.制备4-(2-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006791
向搅拌的中间体665A(600mg，2.137mmol)于2-丙醇(12mL)中的溶液中添加中间体665C(529mg，2.137mmol)，接着添加DIPEA(1.120mL，6.41mmol)。将反应混合物加热至110℃，保持隔夜。将反应混合物减压浓缩。将粗物质用水(20mL)稀释且用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由急骤硅胶管柱层析法(12g硅胶滤筒；A＝己烷，B＝EtOAc；30分钟梯度；0％B至40％B；流速＝12mL/min)来纯化。将纯溶离份合并，减压浓缩且真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(250mg，0.509mmol，24％产率)。MS(ESI)492(M+H)。
步骤E.中间体665E.制备4-(2-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003306510260006792
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体665D替换来合成：(白色固体，150mg，0.232mmol，76％产率)。MS(ESI)646(M+H)。
步骤F.中间体665F.制备4-(2-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0003306510260006801
标题化合物是根据针对中间体88E的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体665E替换来合成(无色液体，5.4mg，8.55μmol，37％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.90-1.77(m，12H)，1.77-1.69(m，12H)，1.64(s，6H)，1.05-0.94(m，2H)，0.86-0.76(m，2H)。MS(ESI)632(M+H)。
步骤G.中间体665G.制备(4-(4-胺甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006802
标题化合物是根据针对中间体114A的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体665F替换来合成：(白色固体，7mg，10.8μmol，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.75(s，1H)，3.72(s，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.87-1.68(m，18H)，1.65(s，6H)，1.37-1.22(m，6H)，1.04-0.96(m，2H)，0.86-0.77(m，2H)。MS(ESI)631(M+H)。
步骤H.中间体665.制备(4-(4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对中间体114B的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体665G替换来合成：(8mg，0.013mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝5.1Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.10-1.95(m，7H)，1.92-1.80(m，6H)，1.79-1.68(m，6H)，1.64(s，6H)，1.32-1.28(m，6H)，1.06-0.93(m，2H)，0.86-0.70(m，2H))。FXR EC50(nM)＝2000。MS(ESI)613(M+H)。
实施例666
((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
Figure BDA0003306510260006811
步骤A.中间体666A.制备2-(4-(2-(((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)丙-2-醇
Figure BDA0003306510260006812
标题化合物是根据针对中间体607A的合成所述的通用方法，通过适当改用中间体665D替换来合成：(白色固体，35mg，0.071mmol，50％产率)。MS(ESI)492(M+H)。
步骤B.实施例666.制备((4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
标题化合物是根据针对中间体584A的合成所述的通用方法，通过适当改用碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)酯及中间体666A替换来合成：(白色固体，13mg，0.020mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(d，J＝5.4Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.72(s，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.82-1.68(m，12H)，1.64(s，6H)，1.59-1.49(m，6H)，1.38-1.21(m，6H)，1.07-0.93(m，8H)，0.86-0.72(m，2H)。FXR EC50(nM)＝496。MS(ESI)646(M+H)。
生物评估
在瞬时人类FXR/Gal4-荧光素酶报导子分析法中测试本发明的例示化合物，且分析结果描述于表1中。
使用Gal4-hFXR融合构建体报导子系统作为主要分析法以表征化合物活性。包括萤火虫荧光素酶报导子cDNA上游的Gal4启动子反应组件的5个复本的构建体在HEK293细胞中稳定表现。将此报导细胞株在潮湿的5％CO2气氛中，在37℃下维持于补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/mL的吉欧霉素(Zeocin)及经10％炭/聚葡萄糖处理的胎牛血清(cs-FBS)的杜贝克改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s medium；DMEM；Gibco)中。构筑另一质体，其中pcDNA3.1载体中的人类巨细胞病毒启动子导引编码融合蛋白的cDNA的表现，该融合蛋白由来自Gal4转录因子的DNA结合域与来自人类FXR的配位体结合域融合构成。
在转染前一天，用胰蛋白酶自盘剥离培养物中的报导细胞且以足以在第二天上午实现约90％汇合的密度涂布于T75烧瓶中。通过以下步骤制备转染试剂：分别在1.87mLOpti-MEM(Thermo-Fisher)中稀释25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质体及在1.87mL Opti-MEM中稀释40μL Lipofectamine 2000(Thermo-Fisher)，且接着将经稀释的DNA溶液添加至经稀释的Lipofectamine 2000溶液中且在室温下培育15-20分钟。在即将转移至细胞中之前，混合物用10mL包含DMEM、10％cs-FBS及1％P/S的溶液进一步稀释。自细胞抽吸维持培养基且添加最终转染混合物，随后细胞在潮湿的5％CO2气氛中，在37℃下培育隔夜。此方案可按比例扩大，且经短暂转染的细胞可以分析法备用形式低温保藏。
对于化合物测试，用Echo声学分配器(Labcyte)将100nL化合物(于DMSO中的连续稀释物)分配至Corning/Costar透明底部384孔白色盘的孔中。收集经转染的细胞，计数且稀释，使得25μL的10-25,000个细胞涂布至384孔化合物分析盘的各孔中。经化合物处理的细胞在潮湿的5％CO2气氛中，在37℃下培育隔夜。第二天上午，向盘的各孔中添加25μLSteady-Glo(Promega)，混合物在振荡下培育15分钟且用Envision(Perkin Elmer)盘读取器测量荧光。自所有原始计数减去来自仅用DMSO处理的细胞的背景计数，且将校正值转化成用8μM GW-4064获得的对照反应的百分比。针对4参数对数促效剂反应方程式拟合所述数据以计算EC50值。
活体内急性小鼠分析法：
自Taconic Labs(Hudson，NY)购得体重为25-28g的雄性C57BL6/NTac小鼠且保持Teklad Global 18％Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)。在适应环境1周之后，基于体重将小鼠分配至各组中。向小鼠给药单次口服剂量的媒剂或实验化合物。在来源于血液的血浆中评估全身性化合物暴露，该血液是在给药后1小时及在研究终止时(6小时)经由颌下静脉收集。在研究终止时，处死动物且快速解剖。分割肝脏的内侧叶，其中一半经均质化且用于分析化合物暴露，且另一半保存于RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。也解剖回肠且保藏于RNAlater中。RNAlater中的组织样品用MPBiomedicals的珠粒均质化。使用MagMax-96总RNA分离套组(Thermo-Fisher Scientific)根据制造商方案提取RNA。用Nano-Drop 8000分光亮度计(Thermo Fisher)测定RNA浓度。用Invitrogen的
Figure BDA0003306510260006831
VILO cDNA合成套组根据制造商方案进行逆转录。用Applied Biosystems的Taqman PCR master mixture根据制造商方案进行实时PCR。所有引子都购自Thermo-Fisher Scientific。所分析的小鼠基因包括肝脏中的Nr0b2(其编码小型杂二聚体搭配物，SHP)、Abcb11(其编码胆汁盐分泌泵，BSEP)、Cyp7a1及Cyp8b1以及回肠中的Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆酸结合蛋白，I-BABP)、Slc51a(其编码有机溶质转运子α次单元，OSTA)及Slc51b(其编码有机溶质转运子β次单元，OSTB)。相对于媒剂对照物，FGF15基因表现中的统计显着变化表示为增加倍数且CYP7A1表现中的统计显着变化表示为降低百分比。
本发明的其他特征在例示性实施方案的以上描述过程中应变得显而易见，所述例示性实施方案是出于说明本发明而提供且不意欲对其进行限制。本发明可以不偏离其精神或本质属性的其他特定形式来实施。本发明涵盖本文所提及的优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何及所有实施方案可与任何其他实施方案结合以描述额外实施方案。也应了解，实施方案中的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，一实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何及所有其他要素组合以描述另一实施方案。
生物评估
在瞬时人类FXR/Gal4-荧光素酶报导子分析法中测试本发明的例示化合物，且分析结果描述于表1中。
使用Gal4-hFXR融合构建体报导子系统作为主要分析法以表征化合物活性。包括萤火虫荧光素酶报导子cDNA上游的Gal4启动子反应组件的5个复本的构建体在HEK293细胞中稳定表现。将此报导细胞株在潮湿的5％CO2气氛中，在37℃下维持于补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/mL的吉欧霉素(Zeocin)及经10％炭/聚葡萄糖处理的胎牛血清(cs-FBS)的杜贝克改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s medium；DMEM；Gibco)中。构筑另一质体，其中pcDNA3.1载体中的人类巨细胞病毒启动子导引编码融合蛋白的cDNA的表现，该融合蛋白由来自Gal4转录因子的DNA结合域与来自人类FXR的配位体结合域融合构成。
在转染前一天，用胰蛋白酶自盘剥离培养物中的报导细胞且以足以在第二天上午实现约90％汇合的密度涂布于T75烧瓶中。通过以下步骤制备转染试剂：分别在1.87mLOpti-MEM(Thermo-Fisher)中稀释25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质体及在1.87mL Opti-MEM中稀释40μL Lipofectamine 2000(Thermo-Fisher)，且接着将经稀释的DNA溶液添加至经稀释的Lipofectamine 2000溶液中且在室温下培育15-20分钟。在即将转移至细胞中之前，混合物用10mL包含DMEM、10％cs-FBS及1％P/S的溶液进一步稀释。自细胞抽吸维持培养基且添加最终转染混合物，随后细胞在潮湿的5％CO2气氛中，在37℃下培育隔夜。此方案可按比例扩大，且经短暂转染的细胞可以分析法备用形式低温保藏。
对于化合物测试，用Echo声学分配器(Labcyte)将100nL化合物(于DMSO中的连续稀释物)分配至Corning/Costar透明底部384孔白色盘的孔中。收集经转染的细胞，计数且稀释，使得25μL的10-25,000个细胞涂布至384孔化合物分析盘的各孔中。经化合物处理的细胞在潮湿的5％CO2气氛中，在37℃下培育隔夜。第二天上午，向盘的各孔中添加25μLSteady-Glo(Promega)，混合物在振荡下培育15分钟且用Envision(Perkin Elmer)盘读取器测量荧光。自所有原始计数减去来自仅用DMSO处理的细胞的背景计数，且将校正值转化成用8μM GW-4064获得的对照反应的百分比。针对4参数对数促效剂反应方程式拟合所述数据以计算EC50值。
活体内测试实施例：急性小鼠PK/PD
自Taconic Labs(Hudson，NY)购得体重为25-28g的雄性C57BL6/NTac小鼠且保持Teklad Global 18％Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)。在适应环境1周之后，基于体重将小鼠分配至各组中。向小鼠给药单次口服剂量的媒剂或实验化合物。在来源于血液的血浆中评估全身性化合物暴露，该血液是在给药后1小时及在研究终止时(6小时)经由颌下静脉收集。在研究终止时，处死动物且快速解剖。分割肝脏的内侧叶，其中一半经均质化且用于分析化合物暴露，且另一半保存于RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。也解剖回肠且保藏于RNAlater中。RNAlater中的组织样品用MPBiomedicals的珠粒均质化。使用MagMax-96总RNA分离套组(Thermo-Fisher Scientific)根据制造商方案提取RNA。用Nano-Drop8000分光亮度计(Thermo Fisher)测定RNA浓度。用Invitrogen的
Figure BDA0003306510260006851
VILO cDNA合成套组根据制造商方案进行逆转录。用Applied Biosystems的Taqman PCR master mixture根据制造商方案进行实时PCR。所有引子都购自Thermo-Fisher Scientific。所分析的小鼠基因包括肝脏中的Nr0b2(其编码小型杂二聚体搭配物，SHP)、Abcb11(其编码胆汁盐分泌泵，BSEP)、Cyp7a1及Cyp8b1以及回肠中的Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆酸结合蛋白，I-BABP)、Slc51a(其编码有机溶质转运子α次单元，OSTA)及Slc51b(其编码有机溶质转运子β次单元，OSTB)。相对于媒剂对照物，FGF15基因表现中的统计显着变化表示为增加倍数且CYP7A1表现中的统计显着变化表示为降低百分比。
本发明的其他特征在例示性实施方案的以上描述过程中应变得显而易见，所述例示性实施方案是出于说明本发明而提供且不意欲对其进行限制。本发明可以不偏离其精神或本质属性的其他特定形式来实施。本发明涵盖本文所提及的优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何及所有实施方案可与任何其他实施方案结合以描述额外实施方案。也应了解，实施方案中的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，一实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何及所有其他要素组合以描述另一实施方案。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003306510250000011
或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
X1为CR5a或N；
X2为CR5b或N；
X3为CR5c或N；
X4为CR5d或N；其限制条件为X1、X2、X3及X4中的0个、1个或2个为N；
Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；
a为0或1；
b为0、1或2；
d为0、1或2；其限制条件为当a、b及d各为0时Z1及Z2各为CH2；
Q为选自3至8员碳环基、6至10员芳基、4至10员杂环基及5至10员杂芳基的环状基团，其中该环状基团经0至4个R1取代；
各R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-6烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6员杂环基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(5或6员杂芳基)，其中该烷基、烷氧基、烯基及炔基中的每一个经0至4个R1a取代且该环烷基、杂环基及杂芳基中的每一个经0至4个R1b取代；
各R1a独立地为卤基、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw或-NRxC(O)Ry；
各R1b独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代；
R2为：
(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或-NRvRv，其中该烷基、烯基、炔基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代；
(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6员杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-O(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6员杂芳基)或-O(CH2)0-2(苯基)，其中该环烷基、杂环基、双环烷基、螺双环基、芳基及杂芳基中的每一个经0至3个R2b取代；
各R2a独立地为卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz或-P(O)RyRy；
各R2b独立地为卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-3烷基)或-S(O)2(C1-3烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R2a取代；
R3a及R3b独立地为氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基或C3-6环烷基，或R3a及R3b连同其附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A为：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或10员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代；或
Figure FDA0003306510250000031
各R4a独立地为卤基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0- 3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基、烷氧基、烯基及炔基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；
R4b为C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(苯基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基、杂环基及苯基中的每一个经0至3个R4e取代；
各R4c独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6员杂环基、苯基或5至6员杂芳基；
各R4d独立地为卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；
各R4e独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c及R5d各独立地为氢、卤基、羟基、氰基、经0至6个R5e取代的C1-6烷基、经0至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或经0至3个R5f取代的苯基；
各R5e独立地为卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；
各R5f独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R5e取代；
各Rv独立地为氢、C1-6烷基或可替代地，两个Rv连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员双环或螺环环部分，其中各环可经0至6个R2a取代；
各Rw独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；
各Rx独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
各Ry独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基；且
各Rz独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
2.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
Q为选自3至8员碳环基、苯基、4至10员杂环基及5至10员杂芳基的环状基团，其中该环状基团经0至3个R1取代；
各R1独立地为F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、-NRxRx、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-NRx(C1-4烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-4烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6员杂环基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(5或6员杂芳基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R1a取代且该环烷基、杂环基及杂芳基中的每一个经0至3个R1b取代；
各R1a独立地为F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH；
各R1b独立地为F、Cl、氰基、羟基、氧代基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至6个R1a取代；
R2为：
(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NRvRv，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；
(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C6-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(4至6员杂环基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、螺双环基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代；
各R2a独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基或-C(O)OH；
各R2b独立地为F、Cl、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-2烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；
A为：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5或6员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至3个R4a取代；或
Figure FDA0003306510250000051
各R4a独立地为F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6员杂环基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；且该环烷基及杂环基中的每一个经0至3个R4e取代；
R4b为C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、-(CH2)0-3(4至6员杂环基)或-(CH2)0-3(苯基)，其中该烷基中的每一个经0至6个R4d取代且该环烷基、杂环基及苯基中的每一个经0至3个R4e取代；
各R4c独立地为氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；
各R4d独立地为F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；
各R4e独立地为F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R4d取代；
R5a、R5b、R5c及R5d各独立地为氢、F、Cl、羟基、氰基、经0至4个R5e取代的C1-3烷基、经0至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或经0至3个R5f取代的苯基；
各Rw独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分；
各Rx独立地为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
Ry为C1-4烷基或C3-6环烷基；且
各Rz独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz连同其附接的氮原子一起形成含有0至2个独立地选自N、O及S的额外杂原子的4至7员环部分。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
X1为CR5a；
X2为CR5b或N；
X3为CR5c或N；
X4为CR5d或N；其限制条件为X2、X3及X4中的0个、1个或2个为N；
Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；
a为1；
b为1；
d为1；
Q为选自环丙基、螺[3.3]庚烯基、双环[2.2.2]辛烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、7,8-二氢-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、喹啉基、四氢吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑基、噻吩并[3,2-b]吡啶基及三唑基的环状基团，其中该环状基团经0至2个R1取代；
各R1独立地为氢、F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、C1-4烷基、C1-2氟烷基、-CH2Cl、C1-4羟基烷基、-C(CH3)2CN、-CH(OH)CHF2、-CH2OCH3、C1-4烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCF2Cl、-OC(CH3)2CN、-C(CH3)2OCHF2、-OC(CH3)2C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-O(环丙基)、-CH2(环丙基)、-CH2(氧杂环丁烷基)、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH(CH3)2、-NHS(O)2CF3、-NHS(O)2(环丙基)、-S(O)2CH3、-S(O)2(环丙基)、-S(O)2NH2、环丙基、乙酰胺基环丙基、氰基环丙基、二氟环丁基、羟基环丙基、甲氧基环丙基、环己烯基、二氢哌喃基、氧杂环丁烷基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基、氨基噁二唑基、吡啶基或氟双环[1.1.1]戊基；
R2为：
(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；
(ii)C3-5碳环基、C6-8螺双环基或4至5员杂环基，其中该碳环基、螺双环基及杂环基中的每一个经0至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C6-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6员杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(四氢哌喃基)、-O(苯基)或-O(吡啶基)，其中该环烷基、螺双环基、杂环基、苯基及吡啶基中的每一个经0至3个R2b取代；
各R2a独立地为F、氰基、羟基、C1-2烷氧基或-NRxRx；
各R2b独立地为F、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2氟烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)；
R3a及R3b中的一者为氢，且R3a及R3b中的另一者为氢或-CH3；
A为：
(i)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，各经0至2个R4a取代；或
(ii)-C(O)NH(环丙基)、-NHS(O)2CF3、-NHC(O)OCH(CH3)2或-NHC(O)NHCH(CH3)2或-C(O)NHS(O)2(环丙基)；
各R4a独立地为氰基、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CN、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、甲基环丙基、氰基环丙基、三氟甲基环丙基、二氟环丙基、甲基氧杂环丁烷基、四氢哌喃基或氟双环[1.1.1]戊基；且
R5a、R5b、R5c及R5d中的每一个为氢。
4.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
X1为CH；
X2为CH或N；
X3为CH或N；
X4为CH；其限制条件为X2及X3中的0或1个为N；
Z1及Z2独立地为CH2或O；其限制条件为Z1及Z2中的至少一个为CH2；
a为1；
b为1；
d为1；
Q为选自环丙基、氮杂环丁烷基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、7,8-二氢-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基、苯并[d]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基及喹啉基的环状基团，其中该环状基团经0至2个R1取代；
各R1独立地为C1-4烷基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(CH3)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)2CN、-C(CH3)2OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2(环丙基)、-S(O)2CH3、-S(O)2(环丙基)、＝O、二氟环丁基、氟双环[1.1.1]戊基、氧杂环丁烷基、甲基氧杂环丁烷基、吡啶基、四氢哌喃基或经0至1个选自羟基、-CH3、-OCH3及-NHC(O)CH3的取代基取代的环丙基；
R2为-CH(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2C(CH3)3、-NH(甲基环丙基)、-NH(甲氧基苯基)或选自C3-5环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啶基及双环[1.1.1]戊基的环状基团，各环状基团经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、羟基、氰基、-CH3、-CHF2、-CF3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)OC(CH3)3及-C(O)CF3；
R3a为氢或-CH3；
R3b为氢；且
A为-C(O)NH(环丙基)、苯基或选自噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基及噻唑基的5或6员杂芳基，其中该苯基及杂芳基中的每一个经0至2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、氟双环[1.1.1]戊基、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、氟环丙基、二氟环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、甲基环丙基、甲基氧杂环丁烷基及四氢哌喃基。
5.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003306510250000101
6.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
Q为经R4a取代的苯基；
A为经R4a取代的噁二唑基；且
R2为：
(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；或
(ii)经0至3个R2b取代的C3-5环烷基。
7.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003306510250000102
8.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003306510250000103
9.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003306510250000111
10.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其中：
Q为经R4a取代的苯基；
A为经R4a取代的噁二唑基或吡啶基；且
R2为：
(i)C1-4烷基、C1-5烷氧基或-NH(C1-6烷基)，其中该烷基及烷氧基中的每一个经0至4个R2a取代；或
(ii)经0至3个R2b取代的C3-5环烷基。
11.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003306510250000112
12.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003306510250000113
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及根据权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗病理性纤维化、癌症、发炎性病症、代谢病症或胆汁郁积性病症。
16.根据权利要求15的用途，其中该病理性纤维化为肝纤维化、肾纤维化、胆纤维化或胰脏纤维化。
17.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)或原发性胆汁性肝硬化症(PBC)。
18.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
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