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CN113717132A - 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法 - Google Patents

一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法 Download PDF

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CN113717132A
CN113717132A CN202111009316.3A CN202111009316A CN113717132A CN 113717132 A CN113717132 A CN 113717132A CN 202111009316 A CN202111009316 A CN 202111009316A CN 113717132 A CN113717132 A CN 113717132A
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Rundu Pharmaceutical Wuhan Research Institute Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法，该方法用于合成抗癫痫药物的关键中间体（R）‑4‑丙基二氢呋喃‑2（3H）‑酮的方法，具有以下益处：采用手性制备的方法，避免了手性色谱柱制备、手性拆分剂拆分，大大提高了工艺总收率。中间体3的结构大大提高了不对称氢化的选择性，ee值可达到99%以上。避免了过柱的纯化方法，操作过程简单，更适宜工业化生产。

Description

一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法。
背景技术
布瓦西坦（brivaracetam），化学名称为（2S）-2-[（4R）-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺，是比利时优时比（UCB）有限公司研制的第3代抗癫痫药物。分别于2016年1月14日和2016年2月18日获得欧洲药品管理局（EMA）与美国食品药品管理局（FDA）的上市批准，用于治疗成人16岁及以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身性发作的辅助治疗，商品名为Briviact。
目前布瓦西坦的合成路线较多，合成的关键是4位正丙基手性中心的构建，中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮，结构式：
Figure 350645DEST_PATH_IMAGE001
，CAS号63095-51-2，是制备布瓦西坦的关键中间体，对产品质量和成本有着至关重要的影响。
（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的合成路线主要有以下几种：
1.专利CN 105801530A（一种4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法）的合成路线为：
Figure 249331DEST_PATH_IMAGE002
该路线需要使用硼烷、钠氢等多个危险试剂，且构建手性丙基时选择性欠佳，不适合工业化生产。
2.专利CN106279074B（一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途）的合成路线为：
Figure 959798DEST_PATH_IMAGE003
该路线采用（R）-环氧氯丙烷为原料，原料便宜易得，反应步骤短。但格式反应需要在-30℃超低温的苛刻条件下进行，且中间体（4R）-4-丙基-2-氧代四氢呋喃-3-甲酸乙酯需要过柱分离纯化，操作不便，不适于工业化生产。
3.文献 Org Process Res Dev， 2016，20（9）：1566-1575
Figure 969342DEST_PATH_IMAGE004
该路线的优势在于整条路线革除了柱层析，可以进行公斤级放大。缺点是原料丙基丙二酸二甲酯价格较贵，手性中心建立采用了酶催化拆分法，有超过50%的非对映异构体损失。
4.CN106008411A-手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法的合成路线如下：
Figure 816076DEST_PATH_IMAGE005
该路线需要使用危险性较大的双氧水、硼烷二甲基硫醚等试剂，且（S）-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮与溴乙酸叔丁酯进行取代反应时需使用-70℃低温条件，不适于工业化生产。
综上所述，（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的合成，有手性色谱柱制备、手性拆分剂拆分以及不对称合成等方法，手性色谱柱制备和手性拆分剂拆分的缺点是设备要求高，操作复杂，有超过50%的非对映异构体损失，从而导致收率低，成本高。
鉴于现有工艺的不足之处，十分必要开发一种操作过程简单，安全性高，成本低，且收率高，纯度高，更适宜工业化生产的（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的合成方法。
发明内容
本申请的目的是提供一种式4化合物及其制备方法。
本申请的另一目的是提供一种式4化合物用于合成抗癫痫药物的关键中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的用途。
本申请的又一目的是提供一种合成抗癫痫药物的关键中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的方法。
本发明为了解决现有技术中的问题，公布了一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法，为实现本发明的目的，可以通过以下措施达到：
一种化合物，所述化合物具有式4的结构：
Figure 416821DEST_PATH_IMAGE006
，R为含1-10个碳的烃基。
进一步地，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。
一种制备式4化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤a：
Figure 614584DEST_PATH_IMAGE007
化合物2与RCOONa在溶剂1中反应，得到化合物3，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤b:
Figure 896661DEST_PATH_IMAGE008
化合物3和
Figure 863480DEST_PATH_IMAGE009
在溶剂2中与催化剂反应，得到化合物4，其中，R为含1-10个碳的烃基。
进一步的，所述方法包括如下步骤：
步骤a：以化合物2和RCOONa为反应原料，在溶剂1中搅拌混合并升温，控温60～70℃保温反应1-3小时，降温至室温，加入水和有机溶剂萃取，有机层水洗后负压浓缩出溶剂后得化合物3，其中R为含1-10个碳的烃基；
步骤b：将步骤a中得到的化合物3和
Figure 103969DEST_PATH_IMAGE009
在溶剂2中搅拌混合并降温至10℃以下后加入催化剂，室温反应完全，反应完全后滴加1N盐酸，加入有机溶剂萃取，加入饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗后负压浓干，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水的作用是洗去萃取液中的盐和酸性物质，负压精馏后得化合物4,R为含1-10个碳的烃基。
进一步的，所述步骤a中的溶剂1为二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的任一种，所述步骤b中的溶剂2为甲苯或四氢呋喃，所述催化剂为四氯化钛和吡啶，所述步骤a和步骤b中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷中的任意一种。
进一步的，所述步骤a中化合物2与RCOONa的摩尔比为1:0.5-10，所述步骤b中化合物3与
Figure 195552DEST_PATH_IMAGE009
的摩尔比为1:0.8-5。
进一步的，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。
化合物4用于合成抗癫痫药物的关键中间体式1
Figure 546899DEST_PATH_IMAGE010
。
一种制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，所述抗癫痫药物的关键中间体为（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮，所述方法包括如下步骤：
步骤1：
Figure 368225DEST_PATH_IMAGE011
化合物4与氢气反应，得到化合物5，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤2：
Figure 514035DEST_PATH_IMAGE012
化合物5和催化剂在二甲基甲酰胺、水中反应，得到化合物6，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤3：
Figure 217549DEST_PATH_IMAGE013
化合物6在溶剂3中与三氟乙酸反应，得到化合物1，其中，R为含1-10个碳的烃基。
进一步的，所述方法包括如下步骤：
步骤1：将化合物4与乙醇或冰乙酸混合，以双磷配体的金属钌均相催化剂混合后通入氢气，控制压力0.1～10Mpa，控温40～50℃反应，反应完全后负压浓干溶剂后得化合物5，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤2：将化合物5和催化剂、二甲基甲酰胺、水混合后升温，控温140～150℃反应完全，反应完全后降至室温，加入水和有机溶剂萃取，萃取分层后有机层再用饱和食盐水洗，减压浓缩后得到化合物6，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤3：将化合物6和溶剂3、三氟乙酸混合，室温反应完全，反应完全后负压浓出溶剂，减压精馏后得到无色透明液体化合物1，其中，R为含1-10个碳的烃基；具体合成路线如下：
Figure 841429DEST_PATH_IMAGE014
。
进一步的，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。
进一步的，所述步骤1中，化合物4与氢气的摩尔比为1:0.5-5，反应压力为0.1～10MPa所述步骤2中，所述化合物5与催化剂的摩尔比为1:0.3-3，所述步骤3中，所述化合物6与三氟乙酸的摩尔比为1:0.1-3。
进一步的，所述步骤2中，所述催化剂为氯化锂、氯化钠、氯化钾、氧化钙中的任一种，所述步骤2中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷中的任意一种，所述步骤3中的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。
本发明与现有技术相比，本发明用于合成抗癫痫药物的关键中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的方法具有以下益处：
1. 采用手性制备的方法，避免了手性色谱柱制备、手性拆分剂拆分，大大提高了工艺总收率。
2. 中间体3的结构大大提高了不对称氢化的选择性，ee值可达到99%以上。
3. 避免了过柱的纯化方法，操作过程简单，更适宜工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将120.5g化合物2和164g醋酸钠，260ml二甲基甲酰胺搅拌混合并升温，控温60～70℃保温反应两小时，降温至室温，加入250ml水，535ml乙酸乙酯，搅拌至溶液澄清后分层，有机层用250ml水洗一次后负压浓缩出溶剂后得137g化合物3-1，摩尔收率95.0%，纯度98.6%。
Figure 251681DEST_PATH_IMAGE015
实施例2
将120.5g化合物2和192g丙酸钠，220ml二甲基亚砜搅拌混合并升温，控温60～70℃保温反应两小时，降温至室温，加入250ml水，365ml二氯甲烷，搅拌至溶液澄清后分层，有机层用250ml水洗一次后负压浓缩出溶剂后得149.5g化合物3-2，摩尔收率94.5%，纯度99.1%。
Figure 568393DEST_PATH_IMAGE016
实施例3
将137g化合物3-1和150.6g丙二酸二甲酯，470ml甲苯搅拌混合并降温至10℃以下后滴加含216g四氯化钛的310ml二氯甲烷的溶液，继续滴加79.1g吡啶，滴加过程中控温20℃以下，滴完后室温反应12小时，反应完全后滴加410ml1N盐酸，加入760ml乙酸乙酯萃取，410ml饱和碳酸氢钠洗，410ml饱和食盐水洗后负压浓干，负压精馏后得224.4g化合物4-1，收率91.5%，纯度99.0%。
化合物4-1的氢谱和质谱数据如下：
H NMR(400 MHz, CDCl3) δ4.98(s,2H),3.79(s,3H), 3.78(s,3H)，2.39(t,2H),2.10(s,3H),1.52-1.59(m,2H),0.96(t,1H); LCMS(ESI)(M+1)+=259.1
Figure 431307DEST_PATH_IMAGE017
实施例4
将137g化合物3-1和304g丙二酸二乙酯，460ml四氢呋喃搅拌混合并降温至10℃以下后滴加含540g四氯化钛的310ml二氯甲烷的溶液，继续滴加375g吡啶，滴加过程中控温20℃以下，滴完后室温反应12小时，反应完全后滴加410ml1N盐酸，加入760ml乙酸乙酯萃取，410ml饱和碳酸氢钠洗，410ml饱和食盐水洗后负压浓干，负压精馏后得247.4g化合物4-2，收率91.0%，纯度99.2%。
Figure 124456DEST_PATH_IMAGE018
实施例5
将137g化合物3-1和627g丙二酸二甲酯，460ml四氢呋喃搅拌混合并降温至10℃以下后滴加含540g四氯化钛的310ml二氯甲烷的溶液，继续滴加150g吡啶，滴加过程中控温20℃以下，滴完后室温反应12小时，反应完全后滴加410ml1N盐酸，加入760ml乙酸乙酯萃取，410ml饱和碳酸氢钠洗，410ml饱和食盐水洗后负压浓干，负压精馏后得225.6g化合物4-1，收率92.0%，纯度99.1%。
实施例6
在氢化釜中用氮气置换空气，将224.4g化合物4-1和115g乙醇、0.46g双磷配体的金属钌均相催化剂混合后通入2.1g氢气，控制压力0.3～0.4Mpa，控温40～50℃反应，反应完全后用氮气置换氢气，负压浓干溶剂后得226g化合物5-1，收率100%，纯度99.2%，ee值99.0%。
Figure 852198DEST_PATH_IMAGE019
实施例7
在氢化釜中用氮气置换空气，将224.4g化合物4-1和115g冰乙酸、0.23g双磷配体的金属钌均相催化剂混合后通入6.3g氢气，控制压力1.0～1.2Mpa，控温40～50℃反应，反应完全后用氮气置换氢气，负压浓干溶剂后得226g化合物5-1，收率100%，纯度99.1%，ee值99.2%。
实施例8
将226g化合物5-1和18.4g氯化锂、480ml DMF、45ml水混合后升温，控温140～150℃反应3小时,反应完全后降至室温，加入450ml水，1250ml乙酸乙酯，萃取分层后有机层再用450ml饱和食盐水洗一次，减压浓缩后得到165.4g化合物6-1，收率94.2%，纯度98.8%。
Figure 543073DEST_PATH_IMAGE020
实施例9
将226g化合物5-1和110.6g氯化锂、480ml DMF、45ml水混合后升温，控温140～150℃反应3小时,反应完全后降至室温，加入450ml水，1250ml乙酸乙酯，萃取分层后有机层再用450ml饱和食盐水洗一次，减压浓缩后得到164.2g化合物6-1，收率93.5%，纯度98.7%。
实施例10
将226g化合物5-1和48.7g氧化钙、480ml DMF、45ml水混合后升温，控温140～150℃反应3小时,反应完全后降至室温，加入450ml水，1250ml乙酸乙酯，萃取分层后有机层再用450ml饱和食盐水洗一次，减压浓缩后得到160.7g化合物6-1，收率91.5%，纯度97.7%。
实施例11
将165.4g化合物6-1和425ml甲醇、18.7g三氟乙酸混合，室温反应5小时,反应完全后负压浓出溶剂，减压精馏后得到100.2g无色透明液体化合物1，收率95.5%，纯度99.5%，ee值99.2%。
Figure 424442DEST_PATH_IMAGE021
实施例12
将165.4g化合物6-1和425ml甲醇、93.3g三氟乙酸混合，室温反应5小时,反应完全后负压浓出溶剂，减压精馏后得到100.2g无色透明液体化合物1，收率95.5%，纯度99.3%，ee值99.0%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种化合物，所述化合物具有式4的结构：
Figure 284359DEST_PATH_IMAGE001
，R为含1-10个碳的烃基。
2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤a：
Figure 935920DEST_PATH_IMAGE002
化合物2与RCOONa在溶剂1中反应，得到化合物3，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤b:
Figure 512395DEST_PATH_IMAGE003
化合物3和
Figure 642025DEST_PATH_IMAGE004
在溶剂2中与催化剂反应，得到化合物4，其中，R为含1-10个碳的烃基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤a：以化合物2和RCOONa为反应原料，在溶剂1中搅拌混合并升温，控温60～70℃保温反应1-3小时，降温至室温，加入水和有机溶剂萃取，有机层水洗后负压浓缩出溶剂后得化合物3，其中，R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种；
步骤b：将步骤a中得到的化合物3和
Figure 253135DEST_PATH_IMAGE005
在溶剂2中搅拌混合并降温至10℃以下后加入催化剂，室温反应完全，反应完全后滴加1N盐酸，加入有机溶剂萃取，加入饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗后负压浓干，负压精馏后得化合物4, R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤a中的溶剂1为二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的任一种，所述步骤b中的溶剂2为甲苯或四氢呋喃，所述催化剂为四氯化钛和吡啶，所述步骤a和步骤b中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤a中化合物2与RCOONa的摩尔比为1:0.5-10，所述步骤b中化合物3与
Figure 810018DEST_PATH_IMAGE006
的摩尔比为1:0.8-5。
6.如权利要求1所述的化合物用于合成抗癫痫药物的关键中间体式1
Figure 155680DEST_PATH_IMAGE007
的用途。
7.一种制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，所述抗癫痫药物的关键中间体为（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮，所述方法包括如下步骤：
步骤1：
Figure 354580DEST_PATH_IMAGE008
化合物4与氢气反应，得到化合物5，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤2：
Figure 757880DEST_PATH_IMAGE009
化合物5和催化剂在二甲基甲酰胺、水中反应，得到化合物6，其中，R为含1-10个碳的烃基；
步骤3：
Figure 547981DEST_PATH_IMAGE010
化合物6在溶剂3中与三氟乙酸反应，得到化合物1，其中，R为含1-10个碳的烃基。
8.根据权利要求7所述的制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤1：将化合物4与乙醇或冰乙酸混合，以双磷配体的金属钌均相催化剂混合后通入氢气，控制压力0.1～10Mpa，控温40～50℃反应，反应完全后负压浓干溶剂后得化合物5，其中，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种；
步骤2：将化合物5和催化剂、二甲基甲酰胺、水混合后升温，控温140～150℃反应完全，反应完全后降至室温，加入水和有机溶剂萃取，萃取分层后有机层再用饱和食盐水洗，减压浓缩后得到化合物6，其中，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种；
步骤3：将化合物6和溶剂3、三氟乙酸混合，室温反应完全，反应完全后负压浓出溶剂，减压精馏后得到无色透明液体化合物1，其中，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种；具体合成路线如下：
Figure 36732DEST_PATH_IMAGE011
。
9.根据权利要求8所述的制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤1中，化合物4与氢气的摩尔比为1:0.5-5，反应压力为0.1～10MPa所述步骤2中，所述化合物5与催化剂的摩尔比为1:0.3-3，所述步骤3中，所述化合物6与三氟乙酸的摩尔比为1:0.1-3。
10.根据权利要求9所述的制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤2中，所述催化剂为氯化锂、氯化钠、氯化钾、氧化钙中的任一种，所述步骤2中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷中的任意一种，所述步骤3中的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。
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