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CN113679680B - 一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制造方法 - Google Patents

一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制造方法 Download PDF

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CN113679680B CN202111141033.4A CN202111141033A CN113679680B CN 113679680 B CN113679680 B CN 113679680B CN 202111141033 A CN202111141033 A CN 202111141033A CN 113679680 B CN113679680 B CN 113679680B
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freeze
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Abstract

本发明公开了一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括以下步骤：S1按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成预设浓度的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；S2向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到中间体，所述中间体的相对密度为1.017～1.019g/cm3；S3所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品。所述第一药液包括：兰索拉唑25～35重量份，葡甲胺5～15重量份，甘露醇55～65重量份，氢氧化钠3～5重量份，注射用水2～3mL/瓶。相应地，本发明还提供了上述方法制备得到的注射用兰索拉唑冻干粉，其有关物质含量少，临床用药的安全性高。

Description

一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制造方法。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑之后由日本武田公司开发的第2个质子泵抑制剂，1992年12月首次在日本上市，1995年4月在中国上市。注射用兰索拉唑由美国武田和雅培的合资企业TAP公司开发，于2004年5月27日获美国FDA批准上市，2006年10月日本武田药品工业株式会社在日本获批准上市。临床上主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等。
兰索拉唑化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。化学结构为：
Figure BDA0003283744330000011
兰索拉唑制剂现上市剂型有普通片剂、普通胶囊、肠溶片、肠溶胶囊以及冻干粉针，其中“武田药品工业株式会社”生产上市的注射用兰索拉唑(商品名：
Figure BDA0003283744330000012
Figure BDA0003283744330000013
)是常用的进口兰索拉唑药品，其价格较贵，无法满足消费者需求。除此之外，注射用兰索拉唑在临床应用过程中，最大的安全隐患就是药品中的有关物质，由于注射用索拉唑给药途径为静脉给药，直接进入患者血液循环，因此如果有关物质含量偏高将可能造成患者局部血液循环障碍，引起血管栓塞，造成人体危害，其中注射用兰索拉唑有关物质主要包含以下几种：
杂质A(兰索拉唑N-氧化物)：
英文名：2-[(RS)-[[3-methyl-1-oxido-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]
methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole，
中文名：2-[(RS)-[[3-甲基-1-氧-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
杂质B(兰索拉唑砜)：
英文名：2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfonyl]
-1H-benzimidazole，
中文名：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫酰基]-1H-苯并咪唑。
杂质C(兰索拉唑硫化物)：
英文名：2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfanyl]
-1H-benzimidazole，
中文名：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑。
杂质D：
英文名：1H-benzimidazol-2-ol，
中文名：2-羟基苯并咪唑。
杂质E：
英文名：1H-benzimidazole-2-thiol，
中文名：1H-苯并咪唑-2-硫醇。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其产品质量稳定性高，得到的注射用兰索拉唑冻干粉的有关物质含量少，临床用药的安全性高。
本发明所要解决的技术问题还在于，提供一种注射用兰索拉唑冻干粉，其稳定性高，有关物质含量少，临床用药的安全性高。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成预设浓度的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；
向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到中间体，所述中间体的相对密度为1.017～1.019g/cm3；
所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品；
所述第一药液包括：兰索拉唑25～35重量份，葡甲胺5～15重量份，甘露醇55～65重量份，氢氧化钠3～5重量份，注射用水2～3mL/瓶。
优选地，所述注射用水为2mL/瓶。
优选地，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.15～0.25mol/L。
优选地，所述第一药液包括：兰索拉唑25～35mg，葡甲胺5～15mg，甘露醇55～65mg，氢氧化钠3～5mg，注射用水2～3mL/瓶。
优选地，所述第一药液在25～35℃下配置完成，所述第一药液的曝光时间控制在0～8h。
优选地，所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.005～0.015％；
所述过滤包括除炭粗滤、除菌过滤和精滤，所述除炭粗滤采用4～6μm的钛棒过滤，所述除菌过滤和精滤采用0.22μm的聚醚砜滤膜过滤。
优选地，所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段；
所述升华干燥阶段和解析干燥阶段的真空压力≤13.3Pa。
优选地，所述预冻阶段为全速降温至-30～-35℃后维持3～4h，使样品完全冻结；
所述升华干燥阶段为升温至5～10℃后维持6～7h；
所述解析干燥阶段为升温至30～40℃后维持3～4h。
优选地，所述升华干燥阶段的升温速度为10～15℃/h；
所述解析干燥阶段的升温速度为5～10℃/h。
本发明还提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉，采用上述注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法制备而成。
实施本发明，具有如下有益效果：
本发明提供的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其生产可控性强，处方配置合理，制备过程中有效地降低了有关物质的产生，制得的注射用兰索拉唑冻干粉的质量稳定性高，有关物质含量少，临床用药的安全性高。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明作进一步地详细描述。
本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
S1、按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成预设浓度的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；
S2、向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到中间体，所述中间体的相对密度为1.017～1.019g/cm3；
S3、所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品。
所述第一药液包括：兰索拉唑25～35重量份，葡甲胺5～15重量份，甘露醇55～65重量份，氢氧化钠3～5重量份，注射用水2～3mL/瓶。
本发明提供的注射用的制备方法，其生产可控性强，处方配置科学合理，制备过程中有效地降低了有关物质的产生，制得的注射用兰索拉唑冻干粉的质量稳定性高，有关物质含量少，临床用药的安全性高。
对上述制备方法进行逐步说明，步骤S1中将原料进行分步配置，得到第一药液。由于兰索拉唑几乎不溶于水，所以在制备本品时需添加助溶剂、增溶剂或加热等方法使兰索拉唑溶解。本发明以氢氧化钠为助溶剂，葡甲胺作为缓冲剂，甘露醇作为赋形剂。优选地，所述第一药液包括：兰索拉唑25～35mg，葡甲胺5～15mg，甘露醇55～65mg，氢氧化钠3～5mg，注射用水2～3mL/瓶。
一般而言，在兰索拉唑冻干粉的制备过程中，所述注射用水的用量为5～10mL/瓶，在此条件下冻干粉的外形、复溶、水分均有较好的性能体系，但是发明人意外地发现，当所述注射用水量小于2mL/瓶时，在此配方条件下，无法得到外形、复溶时间合格的冻干粉产品；当所述注射用水量大于3mL/瓶时，有关物质含量明显升高。更佳地，所述注射用水为2mL/瓶时，得到的兰索拉唑冻干粉的品质量优良，而且杂质含量及数量明显降低。
其中，所述氢氧化钠的加入量和浓度对兰索拉唑的稳定性有较大影响，兰索拉唑原料药在酸性条件下极不稳定，在碱性条件下稳定性增加，溶解度增大。优选地，所述第一药液包括氢氧化钠4～5重量份，氢氧化钠溶液的浓度为0.15～0.25mol/L。更佳地，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.2mol/L。
需要说明的是，在冻干粉处方中加入适当的碱性物质能有效地保护兰索拉唑不受酸性环境的影响，有利于兰索拉唑冻干粉的稳定。碱性过强会引起处方中物料变性，致使兰索拉唑片外观颜色变深，有关物质量升高；碱性过弱虽不影响兰索拉唑片外观颜色，但也不能起到减缓兰索拉唑降解的作用，有关物质升高的幅度要显著高于加入了适当碱性物质的。
所述第一药液在配置过程中需要控制配置温度和放置时间，否则将产生有关物质，影响临床用药安全性。优选地，所述第一药液在25～35℃下配置完成，所述第一药液的曝光时间在0～8h。
药液配置完成后，进入制备方法的S2步骤，需要对药液进行除杂过滤，得到中间体，加入药用炭完成除杂过程，药用炭对主药有一定的吸附作用，优选地，所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.005～0.015％；更佳地，所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.01％。
过滤过程要求滤材的相容性好、过滤过程不引入新的杂质，具体地，所述过滤包括除炭粗滤、除菌过滤和精滤。优选地，所述除炭粗滤采用4～6μm的钛棒过滤，所述除菌过滤和精滤采用0.22μm的聚醚砜滤膜过滤。
经除杂过滤后的中间体需要进行质量检测，优选地，所述中间体的相对密度为1.017～1.019g/cm3。更佳地，所述中间体的相对密度为1.0185g/cm3。控制所述中间体的相对密度的目的在于控制加入的注射用水量。除此之外，还需要控制所述中间体的碱度、溶液的澄清度与颜色、内毒素含量及物质含量等特征特性。
经过检验合格后进行灌装，半压塞，准备进入冻干箱。优选地，所述步骤S3中，所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段。所述升华干燥阶段和解析干燥阶段的真空压力≤13.3Pa。更佳地，所述预冻阶段为全速降温至-30～-35℃后维持3～4h，使样品完全冻结；所述升华干燥阶段为升温至5～10℃后维持6～7h；所述解析干燥阶段为升温至30～40℃后维持3～4h。
需要说明的是，冷冻干燥工艺直接影响到成品的外观成型、复溶速度、水分及稳定性。本发明提供的冷冻干燥工艺符合原料混合液的共熔点，最终得到的冻干粉体具有良好的外观和水分含量，并且复溶较快、溶液澄清度良好，有关物质含量少。其中所述解析干燥阶段是指将第一次升华干燥的样品中残留的水分继续除去的过程，在此过程中，如果解析温度太高将导致样品的坍塌及有关物质的增加，反之将导致样品干燥不足，后续发生结块团聚。本发明提供的解析干燥工艺不仅可以最大程度上保证水分去除，也能够降低有关物质生成，提高产品纯度。
进一步地，干燥过程的升温速度将直接影响干燥时间和最终的干燥效果，优选地，所述升华干燥阶段的升温速度为10～15℃/h；所述解析干燥阶段的升温速度为5～10℃/h。
综上，本发明上述注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法制得了一种注射用兰索拉唑冻干粉，其质量稳定性高，有关物质含量少，临床用药的安全性高。
下面以具体实施例进一步说明本发明：
实施例1
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
S1按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；
所述第一药液包括：兰索拉唑30mg，葡甲胺10mg，甘露醇60mg，氢氧化钠4mg，注射用水2mL/瓶。
S2向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到相对密度为1.0185g/cm3的中间体；
所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.01％。
S3所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品。
所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段：
所述预冻阶段为全速降温至-30℃后维持3h，使样品完全冻结；
所述升华干燥阶段为升温至10℃后维持6h；
所述解析干燥阶段为升温至30℃后维持3h。
其中，所述升华干燥阶段的升温速度为10℃/h；所述解析干燥阶段的升温速度为10℃/h。
实施例2
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
S1按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成浓度为0.25mol/L的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；
所述第一药液包括：兰索拉唑35mg，葡甲胺15mg，甘露醇65mg，氢氧化钠5mg，注射用水3mL/瓶。
S2向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到相对密度为1.018g/cm3的中间体；
所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.015％。
S3所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品。
所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段：
所述预冻阶段为全速降温至-35℃后维持4h，使样品完全冻结；
所述升华干燥阶段为升温至5℃后维持7h；
所述解析干燥阶段为升温至40℃后维持3h。
其中，所述升华干燥阶段的升温速度为10℃/h；所述解析干燥阶段的升温速度为5℃/h。
实施例3
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
S1按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成浓度为0.15mol/L的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；
所述第一药液包括：兰索拉唑30mg，葡甲胺15mg，甘露醇60mg，氢氧化钠5mg，注射用水2mL/瓶。
S2向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到相对密度为1.019g/cm3的中间体；
所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.01％。
S3所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品。
所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段：
所述预冻阶段为全速降温至-30℃后维持4h，使样品完全冻结；
所述升华干燥阶段为升温至10℃后维持7h；
所述解析干燥阶段为升温至35℃后维持3h。
其中，所述升华干燥阶段的升温速度为15℃/h；所述解析干燥阶段的升温速度为10℃/h。
对比例1
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，与实施例1不同之处步骤S1中，所述第一药液中注射用水为1mL/瓶，其余均与实施例1相同。
对比例2
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，与实施例1不同之处步骤S1中，所述第一药液中注射用水为4mL/瓶，其余均与实施例1相同。
对比例3
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，与实施例1不同之处步骤S1中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L，所述第一药液包括氢氧化钠2mg，其余均与实施例1相同。
对比例4
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，与实施例1不同之处步骤S1中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.3mol/L，所述第一药液包括氢氧化钠6mg，其余均与实施例1相同。
对比例5
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，与实施例1不同之处步骤S3中，所述冷冻干燥包括：
所述预冻阶段为全速降温至-20℃后维持6h，使样品完全冻结；
所述升华干燥阶段为升温至15℃后维持8h；
所述解析干燥阶段为升温至45℃后维持6h。
其中，所述升华干燥阶段的升温速度为5℃/h；所述解析干燥阶段的升温速度为5℃/h。
将实施例1-3和对比例1～5制得的注射用兰索拉唑冻干粉进行性能测试，测试结果如表1所示，结果显示本发明提供的注射用兰索拉唑冻干粉稳定性高，得到的注射用兰索拉唑冻干粉的有关物质含量少，临床用药的安全性高。
表1为实施例1-3和对比例1～5制得的注射用兰索拉唑冻干粉的测试结果
Figure BDA0003283744330000091
其中杂质A为兰索拉唑N-氧化物，杂质B为兰索拉唑砜，杂质C为兰索拉唑硫化物，杂质D为2-羟基苯并咪唑，杂质E为1H-苯并咪唑-2-硫醇。
以上所述是发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按比例称量氢氧化钠，加入注射用水配置成预设浓度的氢氧化钠溶液，随后加入兰索拉唑进行搅拌溶解，再加入甘露醇、葡甲胺和注射用水，搅拌溶解后得到第一药液；
向所述第一药液中加入药用炭，搅拌后进行过滤，得到中间体，所述中间体的相对密度为1.017～1.019g/cm3；
所述中间体经灌装、半压塞后进行冷冻干燥，冷冻干燥结束后进行压塞、出箱、轧盖，得到成品；
所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段；
所述升华干燥阶段和解析干燥阶段的真空压力≤13.3Pa；
所述预冻阶段为全速降温至-30～-35℃后维持3～4h，使样品完全冻结；
所述升华干燥阶段为升温至5～10℃后维持6～7h；
所述解析干燥阶段为升温至30～40℃后维持3～4h；
所述升华干燥阶段的升温速度为10～15℃/h；
所述解析干燥阶段的升温速度为5～10℃/h；
所述第一药液包括：兰索拉唑25～35重量份，葡甲胺5～15重量份，甘露醇55～65重量份，氢氧化钠3～5重量份，注射用水2～3mL/瓶。
2.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述注射用水为2mL/瓶。
3.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.15～0.25mol/L。
4.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述第一药液包括：兰索拉唑25～35mg，葡甲胺5～15mg，甘露醇55～65mg，氢氧化钠3～5mg，注射用水2～3mL/瓶。
5.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述第一药液在25～35℃下配置完成，所述第一药液的曝光时间控制在0～8h。
6.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述药用炭的加入量为所述注射用水加入量的0.005～0.015％；
所述过滤包括除炭粗滤、除菌过滤和精滤，所述除炭粗滤采用4～6μm的钛棒过滤，所述除菌过滤和精滤采用0.22μm的聚醚砜滤膜过滤。
7.一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，采用如权利要求1～6所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法制备而成。
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