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CN113543884B - 微滴操纵装置 - Google Patents

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CN113543884B CN202080015581.XA CN202080015581A CN113543884B CN 113543884 B CN113543884 B CN 113543884B CN 202080015581 A CN202080015581 A CN 202080015581A CN 113543884 B CN113543884 B CN 113543884B
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Abstract

用于操纵微滴的装置包括微流体芯片，所述微流体芯片适于接收和操纵分散在沿着通过所述微流体芯片的路径流动的载体流体中的微滴，其特征在于，所述芯片包括具有不同的或为零的载体流体流速的区域。还公开了一种用于在不同流动区域之间输送乳液和乳液的成分的电润湿装置。

Description

微滴操纵装置
背景技术
本发明涉及一种适用于操纵微滴和载体流体的乳液的微流体芯片，其中通过使乳液经受不同流动的区域，结合选择性施加的保持力，可以独立地操纵乳液的组成部分。
背景技术
用于操纵液滴或磁珠的装置在本领域中先前已经被描述；参见例如US6565727、US20130233425和US20150027889。在液滴的情况下，这种结果通常可以通过使液滴(例如在不混溶的载体流体存在下的情况下)穿过由盒或微流体管的两个相对壁限定的微流体空间来实现。嵌入在一个或两个壁中的是覆盖有介电层的微电极，这些微电极中的每一个都连接到A/C偏置电路，该A/C偏置电路能够以一定间隔快速接通和断开，以修改该层的电场特性。这在微电极附近产生了局部的定向毛细作用力，该定向毛细作用力可以用于沿着一个或多个预定路径操控液滴。这种装置(其采用下文中并且结合本发明将被称为“真正的”电润湿电极)在本领域中以首字母缩略词EWOD(电介质上的电润湿(Electrowetting onDielectric))装置而被熟知。
这种方法的变型(其中电润湿力是光学介导的、在本领域中作为光电润湿(optoelectrowetting)并且在下文中作为相对应的首字母缩写为OEWOD熟知)已经在例如US20030224528、US20150298125、US20160158748、US20160160259和Applied PhysicsLetters 93 221110(2008)中公开。特别地，这四个专利申请中的第一个公开了各种微流体装置，所述微流体装置包括由第一壁和第二壁限定的微流体腔，并且其中第一壁具有复合设计并且包括基底、光电导层和绝缘(电介质)层。在该实施例中，在光电导层和绝缘层之间设置导电单元阵列，这些导电单元彼此电隔离并耦接到光活性层，并且其功能是在绝缘层上生成相对应的电润湿电极位置。在这些位置处，液滴的表面张力特性可以通过如上所述的电润湿场来修改。然后，可以通过入射在光电导层上的光来暂时接通这些导电单元。这种方法具有这样的优点，即，尽管其实用性在某种程度上仍然受到电极的布置的限制，但切换变得容易且快速得多。另外，存在关于液滴可以被移动的速度和实际液滴路径可以变化的程度的限制。
这个后一种方法的双面实施例已经由Pei在伯克利加州大学UCB/EECS-2015-119中公开。在一个示例中，描述了一种装置，该装置允许使用电偏置非晶硅上的光图案在沉积在介电层上的特氟隆表面上使用光电润湿来操纵尺寸范围为100μm至500μm内的相对较大的液滴。然而，在例示的装置中，介电层很薄(100nm)，并且仅设置在承载光活性层的壁上。
近年来，在我们悬而未决的申请EP17177204.9中，我们已经描述了一种用于操纵微滴的装置，该装置使用光电润湿来提供动力。在这种OEWOD装置中，微滴被移动通过由容纳壁限定的微流体空间；例如其间夹有微流体空间的一对平行板。容纳壁中的至少一个包括下文中称为“虚拟”电润湿电极位置，这些位置通过选择性地照射掩埋在其中的半导体层的区域而生成。通过利用来自单独光源的光选择性地照射该层，可以瞬时生成虚拟电润湿电极位置的虚拟路径，其中可以使微滴沿着该虚拟路径移动。
我们现在已经发现，在一些情况下，非常期望能够在不同流量的区域之间移动微滴，并且在一些情况下，在为零流量的区域之间移动微滴，以使得例如某些微滴可以被分离并被截留在不同的区域中；例如，所述微滴可以被暂时储存以便孵育所述微滴内发生的化学或酶反应，或者对于另一个示例来说，所述微滴可以保持在特定位置处，同时使载体或流体或第二乳液流入到微流体芯片。后一示例可以用于细胞培养，从而含有细胞的微滴被保持在适当位置，同时含有溶解的营养物和气体的连续相流在微滴上流动。本发明的又一示例性应用是在体外受精工作流程期间对雄性和雌性配子的操作和检查。
发明内容
因此，根据本发明，提供了一种用于操纵微滴(microdroplets)的装置，所述装置包括微流体芯片(chip)，其适于接收和操纵分散在沿通过其中的路径流动的载体流体中的微滴，其特征在于该芯片包括具有载体流体流速不同或为零的区域。
在本发明的一个实施例中，微流体芯片包括一个或多个位置，所述一个或多个位置用于通过保持力(例如，通过施加电润湿力)将微滴保持在固定位置。在另一实施例中，所采用的电润湿力是光学介导的(optically mediated)(0EWOD)，并且采用上述或下述类型的虚拟(virtual)电极。在另一实施例中，芯片还包括用于在不同区域之间转移微滴的装置。优选地，这种转移装置包括由真实的或虚拟的(virtual)电润湿位置形成的路径，微滴或选定的微滴可以被使得沿着该路径移动。
在液滴由于处于低流体流动的区域中或者由于被诸如(光)电润湿力的外力保持或者由于上述两种效应的组合而保持静止的情况下，则，使用外部泵送力来控制连续相的流动而不使液滴被从其保持位置移位是可能的。这种操作具有允许连续相在目标液滴周围被交换的有益效果。在连续相含有溶解的气体和营养物(这些气体和营养物被封装在目标液滴内的生物细胞的代谢活动耗尽)的生物细胞培养系统中，有利的是通过使新物质从微流体外部流入来补充耗尽的连续相。以相同的方式，溶解的物质在连续相和微滴之间的转移可以改变液滴的pH。对于试剂，诸如缓冲的细胞培养介质，来说(其中培养介质的pH通常由包围该介质的气相中二氧化碳的浓度调节)，可以使用载体相的受控引入，所述载体相已经与期望的气相在外部进行平衡以在液滴中的培养基和气相之间形成输送途径。
这种通过流动的载体相再供给保持在芯片中低流动区域中的液滴的机制对于其中载体相对于诸如二氧化碳和氧气的溶质具有非常高的饱和能力但对于含水物质具有相对较低的饱和能力的情况是特别有利的。这导致水性液滴以低速率溶解到油相中，但有效地将溶解的气体从连续相补充到微滴中。以这种方式，可以将细胞群以存活的增殖状态保持在微滴内，且不会限制所述微滴进入期望的气体(例如，氧气和二氧化碳)，并且不会减少含有细胞的微滴的体积。
在来自微滴内部的分析物可溶于连续相中的情况下，可以通过连续相的流动在不替换微滴的情况下提取分析物的样本。类似地，可以使用连续相的流动将外部试剂引入到微滴中。
在示例性实施例中，通过关闭流体泵并关闭阀来使连续相流停止。在液滴内培育的(incubated)细胞分泌化合物，然后该化合物自发地从液滴扩散到连续相中。在一些情况下，所述扩散通过使用光学电润湿力搅拌(stir)液滴而被增强。通过重新启动泵并打开相关的阀，可以从装置回收已经积累了从液滴分泌的物质的连续相的样本。该过程也可以相反地操作，由此可以将溶解在连续相中的一种或多种物质供应到液滴。这可以采取分批流动的形式，由此使连续相的半部分留下以在液滴周围的空间中进行培育，其中所述液滴已经通过流体泵的启动而被引入。这也可以采用恒定流的形式，由此连续相的流流动经过液滴。从连续相到摄于物质到液滴和内部所含细胞可以通过被动扩散、渗透(osmosis)或奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening)来进行。
除了使连续相流动之外，还可以使来自的芯片外部微滴的第二乳液流动，而同时，一些先前的液滴通过使用低流量区域和电润湿力使被保持静止。然后可以使来自第二乳液的液滴以与第一乳液类似的方式被捕获至低流动区域中。该过程可以以第三乳液等等来重复。以这种方式，可以仅利用单个入口将一系列不同的乳液顺序地装载到微流体芯片中。
如上所述，在一些实施例中，本发明可以应用于体外受精工作流程期间的雄性和雌性配子的操纵和检查。
例如，使用该仪器可以对雄配子细胞(诸如人类或动物精子细胞)进行检查、选择和测定步骤。在一个示例程序中，从稀释的精液制备精细胞的样本，并将其封装成液滴。液滴被装载到芯片上，并且然后用明场显微镜检查。不含有配子的那些液滴随后被丢弃，并且任何含有的精细胞被保留以便进行检查。一旦选择了配子的样本进行分析，就会拍摄配子的视频以及静止图像。应用于视频的模式识别算法能够针对运动性、主体形态和细胞核形态表征配子。这种表征的结果可以被映射到特定的液滴上，然后取回该液滴以便进行进一步处理。这种处理可以包括芯片上的测定步骤，诸如添加报告试剂，或者这种处理可以包括回收芯片外的用于体外受精过程或用于遗传分析。
在另一示例中，通过封装雌配子(诸如人类或动物卵子)，可以进行卵子受精。与雄配子类似，可以将雌配子封装成液滴，并且装载到芯片中。一旦在装置上，可以检查细胞以获得形态方面的缺陷，或者用报告试物剂进行测定。在检查或测定之后，雌配子细胞可以进行可选的处理步骤，诸如通过微滴运动施加的机械剪切或通过添加另外的试剂来去除生发上皮细胞。
在另一示例中，通过将雄配子和雌配子装载到单个微流体装置上，可以将含有两个配子的液滴合并在一起，并使它们结合。在一个示例应用中，大量雄配子小滴与单个卵子合并；配子之间的常规相互作用导致受精和片上胚泡的生成。在另一示例中，单个所选择的雄配子和单个所选择和处理的雌配子在片上结合并且使其相互作用。
在另一示例性应用中，从微流体芯片中回收两性配子，并使用本领域已知的常规处理技术(诸如ICSI或IVF)进行结合。
在一些实施例中，可以通过上述方法或通过本领域已知的常规方法形成的胚泡也可以被封装在液滴中并在芯片上进行培养。芯片上培养允许在形期间使用下文描述的成像和检测系统对胚泡进行检查。使用液滴合并操作，胚泡环境可以通过添加额外的物质(诸如缓冲溶液、盐、营养物、蛋白质和细胞外基质物质)来控制。在胚泡形成期间，通常期望的是使用诸如激光显微切割的技术从胚泡中移除细胞的样本，并回收它们以便进行进一步分析。在一些实施例中，胚泡被输送到液滴操纵区。这个操纵区可以包括微流体芯片上的物理特征，诸如柱状物、柱、电润湿板之间的物理限制或电润湿板之间的间隙方面的楔形变化，诸如在PCT/EP2019/062791中所述，其公开内容通过引用结合于此。一旦胚泡被装载到操作区中，它有效地被保持固定。然后可以进行激光显微切割，如在文献中所述(Spiegelare等人(2012)Methods Mol.Biol.，卷853，第29-37页；Goosens等人(2012)Anal.Biochem.，卷423.(1)，第93-101页)，以便移除胚泡的一部分。一旦液滴的一部分被切除，本文所述的液滴分裂操作可以用于从胚泡中分离样本部分。通过重复的分裂和重新合并操作以及分裂后对两个液滴之间的物质分布的机器视觉检查，可以验证胚泡和样本部分已经被正确分离。分离后，胚泡的样本部分可以被回收用于进一步分析，例如通过包括聚合酶链反应或DNA测序的遗传测试。
关于微流体芯片本身，优选的是包括通过一系列微流体路径连接在一起的各个区域和可选的光学检测系统；所述微流体路径例如由设置在基底上或基底壁之间的一个或多个微流体通道、管或路径勾画。在一个实施例中，这些路径包括真实的或虚拟的电润湿电极位置，沿着所述位置微滴可以由气动和/或电润湿力驱动。此外，各个区域和光学检测系统还可以包括更多这样的电极位置。在另一个实施例中，这些路径可以包括平面内或平面外的收缩部(constrictions)，所述收缩部具有使得载体相可以无阻碍地流动通过收缩部、但是液滴不能通过收缩部的尺寸。
在芯片的优选实施例中，电润湿电极是虚拟的，并通过一个或多个OEWOD结构被建立在微流体路径和/或区域中。在一个实施例中，这些OEWOD结构包括：
·第一复合壁，所述第一复合壁包括：
ο第一基底；
ο在所述基底上的第一导体层，所述第一导体层具有在70nm至250nm范围内的厚度；
ο光活性层，所述光活性层位于所述导体层上，所述光活性层被在400nm至1000nm的波长范围内的电磁辐射激活，所述光活性层具有在300nm至1500nm范围内的厚度；和
ο在所述光活性层上的第一介电层，所述第一介电层具有在30nm至160nm范围内的厚度；
·第二复合壁，所述第二复合壁包括：
ο第二基底；
ο在所述基底上的第二导体层，所述第二导体层具有在70nm至250nm范围内的厚度；和
ο可选地在所述导体层上的第二介电层，所述第二介电层具有在30nm至160nm范围内的厚度，
其中所述第一介电层和所述第二介电层的暴露表面被设置成间隔开至少10μm，以限定适于容纳微滴的微流体空间；
·A/C源，所述A/C源连接所述第一导体层和所述第二导体层，其用于提供横跨所述第一复合壁和所述第二复合壁的电压；
·至少一个电磁辐射源，所述至少一个电磁辐射源具有高于所述可光激发层的带隙的能量，所述至少一个电磁辐射源适于入射在所述光活性层上，以在所述第一介电层的表面上引发相应的虚拟电润湿电极位置；和
·用于操纵所述电磁辐射在所述光活性层上的入射点以改变所述虚拟电润湿电极位置的布置从而创建至少一个光学介导的电润湿路径的设施，其中能够使所述微滴沿着所述至少一个电润湿路径移动。
在一个实施例中，所述结构的第一壁和第二壁是透明的，并且微流体空间被夹在它们之间。在另一实施例中，第一基底和第一导体层是透明的，使得来自电磁辐射源(例如多个激光束或LED二极管)的光能够入射到光活性层上。在另一实施例中，第二衬底、第二导体层和第二介电层是透明的，使得可以获得相同的目的。在又一实施例中，所有这些层是透明的。
合适地，第一基底和第二基底由机械上较强的材料制成，例如玻璃、金属、硅或工程塑料。在一个实施例中，基底可以具有一定程度的柔性。在又一实施例中，第一和第二基底具有在100-1000μm范围内的厚度。
第一导体层和第二导体层位于第一基底和第二基底的一个表面上，并且通常具有在70nm至250nm(优选地为70nm至150nm)范围内的厚度。在一个实施例中，这些层中的至少一个由透明导电材料(诸如氧化铟锡(ITO))、非常薄的导电金属膜(诸如银)或导电聚合物(诸如PEDOT)或类似物制成。这些层可以被形成为连续的片或一系列离散的结构，诸如线。替代性地，导体层可以是导电材料的网格，其中电磁辐射被引导在该网格的空隙之间。
光活性层适当地包含半导体材料，该半导体材料可以响应于由电磁辐射源进行的刺激而生成局部电荷区域。实例包括厚度在300nm至1500nm范围内的未掺杂的氢化的(hydrogenated)非晶硅层(amorphous silicon layers)。在一个实施例中，通过使用可见光来激活光活性层。
在第一壁的情况下的光活性层以及可选地在第二壁的情况下的导电层涂覆有介电层，介电层通常在从30nm至160nm的厚度范围内。这个层的介电性能优选地包括＞10^7V/m的高介电强度和＞3的介电常数。优选地，它在避免介电击穿的同时尽可能地薄。在一个实施例中，介电层选自氧化铝、二氧化硅、氧化铪(hafnia)或薄的不导电聚合物膜。
在所述结构的另一实施例中，至少所述第一介电层，或至少所述第二介电层，优选地两者，涂覆有防污层(anti-fouling layer)，以帮助在各个虚拟电润湿电极位置建立期望的微滴/载体流体/表面接触角，并且附加地防止微滴的内容物粘附在所述表面上并随着微滴移动通过芯片而减少。如果第二壁不包括第二介电层，则第二防污层可以直接施加到第二导体层上。为了获得最佳性能，防污层应该有助于建立这样的微滴/载体流体/表面接触角，该角应该在70°至110°范围内，当其在25℃作为空气-液体-表面三点界面被测量时。在一个实施例中，这些层具有小于150nm的厚度，并且在一些情况下形成单分子层。另外，这些层包括多层碳氟硅烷(fluorocarbon-silane)，所述碳氟硅烷诸如是三氯(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)硅烷。优选地，任一防污层或两个防污层都是疏水性的，以确保最佳性能。在一些实施例中，在防污层与介电层之间设置有二氧化硅的填隙层，以便在层之间形成化学相容的界面，这种层通常小于10nm厚。
第一介电层和第二介电层，并且因此第一壁和第二壁，限定了微流体空间，该微流体空间在宽度方面至少为10μm，并且微滴包含在该微流体空间中。优选地，该空间的宽度在10μm至180μm。优选地，在微滴被包含之前，微滴具有比微滴空间的宽度大10％以上，合适地大20％以上的固有直径。通过这种方式，使微滴在进入芯片时经受压缩，从而导致增强的电润湿性能。
在一个实施例中，第一介电层和第二介电层涂覆有诸如氟硅烷的防污涂层。在另一实施例中，第一介电层和第二介电层被涂布有生物相容的涂层，所述生物相容的涂层诸如是(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、沉积的蛋白质层、胶原蛋白层、层粘连蛋白层或纤连蛋白层。
在另一实施例中，微流体空间包括一个或多个间隔物，用于将第一壁和第二壁隔开预定的量。间隔物的选项包括从中间抗蚀剂层(intermediate resist layer)造出的珠或柱状物或脊部，其已经通过光图案化产生。各种间隔物几何形状可以用于形成窄通道、锥形通道或由柱状物的行限定的部分封闭的通道。通过精心设计，可以使用这些间隔物来帮助微滴的变形，随后进行微滴分裂并实现对变形的微滴的操作。同一间隔物可以在填充、预备(priming)和清空装置时用于引导微流体空间中的流体流。
使用附接到导体层的AC电源偏置第一壁和第二壁，以在所述第一壁与第二壁之间提供电压电势差；合适地在10伏至150伏的范围内。
这些优选的OEWOD结构通过使用波长在400nm至1000nm的范围内且能量高于可光激发层的带隙(Bandgap)的电磁辐射源而被激活。合适地，当所使用的辐射的入射强度在0.01至0.2Wcm-2的范围内时，光活性层将在虚拟电润湿电极位置处被激活。在一个实施例中，电磁辐射源被高度衰减(attenuated)，而在另一个实施例中，电磁辐射源被像素化，以便在光活性层上产生相对应的也被像素化的光激发区域。通过这种方式，在第一介电层上引导出像素化的虚拟电润湿电极位置。
在电磁辐射源被像素化的情况下，其合适地直接地或间接地使用反射屏来供应，所述反射屏诸如是被来自LED或其他灯的光照射的数字微镜装置(digital micromirrordevice，DMD)。这使得虚拟电润湿电极位置的高度复杂的图案能够在第一介电层上被快速地创建和破坏，从而使得能够使用被紧密地控制的电润湿力沿着基本上任何虚拟路径精确地操控微滴。这在需要芯片沿着多条路径同时操纵数千个这样的微滴的情况下是特别有利的。这种电润湿路径可以被视为由第一介电层上的虚拟电润湿电极位置的连续体(continuum)构成。通过使用来自视频显微镜的输出图像，被图案化在所述微装置上的实体(physical)微流体通道和被投影到同一装置上的虚拟电润湿电极位置的图案被同时检查，在这种检查之后，可以调整虚拟电润湿图案的位置，以便与所述流体通道的位置正确地对准，并准确地将液滴输送穿过各个流体通道和流动区域，而不依赖于微流体与光学投影仪组件之间的机械对准。
电磁辐射源(一个或多个)在光活性层上的入射点可以是任何方便的形状，包括常规的圆形或环形。在一个实施例中，这些点的形态由相对应的像素化的形态确定，而在另一实施例中，这些点的形态全部或部分对应于微滴一旦进入微流体空间的微滴形态。在一个优选的实施例中，入射点以及因此电润湿电极位置可以是新月形的，并且被定向在微滴的期望行进方向上。合适的是，电润湿电极位置本身小于粘附到第一壁上的微滴表面，并且横跨形成在微滴和表面电介质之间的接触线地给出最大的场强梯度。在OEWOD结构的一个实施例中，第二壁还包括光活性层，该光活性层使得能够通过相同或不同的电磁辐射源在第二介电层上引导出虚拟电润湿电极位置。添加第二介电层使得给定微滴的润湿边缘能够从该结构的上表面过渡到下表面，如果如此期望，并使得能够向每个微滴施加更多的电润湿力。
如上所述，该装置还可以包括光学检测系统，该光学检测系统被定位成使得该光学检测系统检询所述芯片内部或所述芯片下游的光学现象。在一个实施例中，它与芯片集成，并且位于零微滴流的区域内。在一个实施例中，光学检测系统选自明场显微镜、暗场显微镜、用于检测化学发光的装置、用于检测福斯特共振能量转移(resonanceenergy transfer)的装置和用于检测荧光的装置。在一个优选的实施例中，它是刺激和检测微滴荧光的装置，并且还包括：检测区域，该检测区域具有任何相关的辐射透明检测窗口；用于照射微滴的电磁辐射源(例如可见光、红外光或UV光)；一个或多个光电检测器和可选的微处理器，该微处理器用于从一个或多个光电检测器接收信号，并以例如视觉显示或计数的形式向使用者提供测定结果或核苷酸序列信息。在一个实施例中，光学检测系统被设计成检测与微滴相关联的特征检测性质，优选地是荧光信号，所述荧光信号来自被包含在内的报告分子(例如生物标志物或分子信标)，并且该荧光信号通过与所寻找的分析物的相互作用或反应而直接或间接地被激活。
本发明的装置可以进一步包括以下部件中的一个或多个：(1)用于产生介质的装置，所述介质包括在不混溶的载体流体(例如，碳氟化合物或硅油)中的水性微滴的乳液；(2)使用例如气动泵或机械注射器的用于诱导该介质从入口位置流动通过芯片的装置，和(3)样本制备区域，在该样本制备区域中，上述类型的分析物或另一种生物分子在所述入口上游从例如患者样本或细胞培养箱产生。
如上所述，在一些情况下，有利的是，通过使对诸如二氧化碳和氧气的溶质具有非常高的饱和容量但对含水物质具有相对较低的饱和容量的载体相流动，来补给包含在微滴中的细胞。
因此，用于产生介质的装置(1)可以例如包括介质制备部件，该介质制备部件用于在受控气氛腔室中处理载体相，其通过在腔室中对一小瓶载体相进行培育并对其搅动以确保液相和气相之间的接触。然后，可以将该载体相转移至不透气的密封容器(例如，玻璃注射器)，并如上所述将所述载体相泵送通过微流体网，以补给载体相，所述载体相已经通过微滴中的细胞的呼吸而耗尽了溶解气体。
在另一个示例中，通过将载体相流泵送通过透气管或膜来实现补给，其中所述透气管或膜被暴露于平衡容器(equilibration vessel)中的具有期望气体浓度的受控气氛。气体从受控气氛经由膜扩散到载体相中使载体相气体浓度达到所需值。在平衡容器以外的流动路径中，用不透气的管(例如，由玻璃、熔凝硅石、聚醚醚酮或复合结构制成的管)代替可渗透管。这种网络确保了连续供应处理过的载体相，而不需要在单独的容器中分批制备载体相。平衡容器中的气体浓度可以通过闭环反馈系统来控制，所述闭环反馈系统设置在放气阀和气体传感器之间，所述气体传感器设置在平衡容器内部。当传感器测量的浓度下降到临界值以下时，放气阀允许气体进入腔室。可选地，可以使连续的气体流经由流动调节控制器流动通过平衡室；流速被选择成使得流速超过气体消耗的速率。现在通过以下来说明本发明。
具体实施方式
根据本发明并在图1中所示的装置首先包括微流体管1，该微流体管1将氟碳油(fluorocarbon oil)引入到碳酸化容器2中。2包括空间(void)3，空间3连接到气体入口和出口4，以使得3的气体内容物可以保持在5％的二氧化碳。气体的组成可选地由二氧化碳探头5监测。然后使氟碳油经由可渗透气体的管6流动通过所述空间，从而使所述油变成含二氧化碳的(carbonated)。然后，含二氧化碳的油经由微流体管7到达选择阀8。还向阀8供给含水微滴9的乳液，所述微滴中的至少一些可以含有装置的使用者正在寻求操纵和检测的细胞。8进一步连接到微流体管10，所述微流体管，根据8的设置，可以含有乳液、氟碳油或两者的混合物。
10连接到微滴操纵单元11，该微滴操纵单元包括流动通道12和保持区13，所述流动通道12被提供有0EWOD虚拟电极(未示出)的路径。在使用中，通过在进入点14处施加定向电润湿力，从流动通过12到输出13的微滴可以选择性地被从12移位到13。在13内，微滴可以被保持在电润湿接收位置(未示出)处，而氟碳油流动跨过它们。在这些条件下，微滴内的细胞则可以在保持点处被有效地培养。在该过程结束时，微滴被从13移除回到12，在这里所述液滴然后流动到15并被回收以用于进一步处理或分析。

Claims (14)

1.一种用于操纵微滴的装置，所述装置包括微流体芯片，所述微流体芯片适于接收和操纵分散在载体流体中的微滴，所述载体流体沿着穿过所述微流体芯片的路径流动，其特征在于，所述芯片包括具有不同的载体流体流速的或为零的载体流体流速的区域,其中，至少一个区域是保持区域，在所述保持区域中，所述微滴通过被光学介导的电润湿力而被保持在所述载体流体的流动流内的固定位置处，并且可选地所述微滴内的细胞在所述保持区域中被培养。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述保持位置包括能够施加被光学介导的保持力的障碍物、井或位置。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，还包括用于将微滴移入和移出一个或多个所述保持区域的设施。
4.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述载体流体的流含有溶解在其中的气体、营养物、生物分子或其它化学试剂。
5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述载体流体的流中的溶解的物质为封装在所述微滴内部的生物细胞提供促进细胞增殖的局部环境。
6.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述芯片包括至少一个OEWOD结构，所述OEWOD结构包括：
·第一复合壁，所述第一复合壁包括：
o第一基底；
o在所述基底上的第一透明导体层，所述第一透明导体层具有在70nm至250nm范围内的厚度；
o光活性层，所述光活性层位于所述导体层上，所述光活性层被在400nm至1000nm的波长范围内的电磁辐射激活，所述光活性层具有在300nm至1500nm范围内的厚度；和
o在所述光活性层上的第一介电层，所述第一介电层具有在30nm至160nm范围内的厚度；
·第二复合壁，所述第二复合壁包括：
o第二基底；
o在所述基底上的第二导体层，所述第二导体层具有在70nm至250nm范围内的厚度；和
o可选地在所述导体层上的第二介电层，所述第二介电层具有在30nm至160nm范围内的厚度，
其中所述第一介电层和所述第二介电层的暴露表面被设置成间隔开小于180μm，以限定适于容纳微滴的微流体空间；
·A/C电压源，所述A/C电压源连接所述第一导体层和所述第二导体层，用于提供横跨所述第一复合壁和所述第二复合壁的电压；
·至少一个电磁辐射源，所述至少一个电磁辐射源具有高于所述可光激发层的带隙的能量，所述至少一个电磁辐射源适于入射在所述光活性层上，以在所述第一介电层的表面上引发相应的虚拟电润湿位置；和
·用于操纵所述电磁辐射在所述光活性层上的入射点以改变所述虚拟电润湿位置的布置从而创建至少一个电润湿路径的设施，其中能够使所述微滴沿着所述至少一个电润湿路径移动。
7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述第一复合壁和所述第二复合壁还包括分别位于所述第一介电层和所述第二介电层上的第一防污层和第二防污层。
8.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述介电层上的所述防污层是疏水性的。
9.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述微流体空间进一步由附接到所述第一介电层和所述第二介电层的间隔物限定。
10.根据权利要求6中要求的装置，其特征在于，所述电润湿路径由虚拟电润湿位置的连续体组成，在所述装置的使用期间，所述虚拟电润湿位置中的每一个都能够在某点经受OEWOD。
11.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述微流体空间在至少一个维度上为10μm至180μm。
12.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，一个或多个所述电磁辐射源包括光的像素化阵列，光被从所述像素化阵列反射或被透射通过所述像素化阵列。
13.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，还包括光学检测系统，所述光学检测系统用于检测来自位于所述芯片内或位于所述芯片下游的微滴的检测信号。
14.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，还包括用于诱导介质从连接到微流体芯片的入口流动通过所述微流体芯片的设施，所述介质由含水微滴的乳液或不混溶的载体流体组成。
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