CN113512085B - 一种糠酸莫米松的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ进行氯羟反应得到糠酸莫米松。本发明采用化合物Ⅰ经过氰醇化反应、烷基化反应、分子内取代反应、糠酰化反应、氯羟反应得到糠酸莫米松，得到糠酸莫米松质量和收率均具有明显的竞争力，质量收率高，纯度高，纯度达到99.20％以上，任何杂质含量均小于0.10％。本发明提供的糠酸莫米松的制备方法，采用易制备的化合物Ⅰ为原料，成本低、绿色环保。

Description

一种糠酸莫米松的制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。

背景技术

糠酸莫米松的化学名称为：9,21-二氯-11b,17-二羟基-16a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸酯)，本产品为合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒。

其化学结构式为：

现有制备方法大多以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料，进行一系列结构改造，得到糠酸莫米松。中国专利CN105481933B涉及一种合成糠酸莫米松的方法，以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料，进行磺酰化反应得化合物1，然后用化合物1和糠酰氯反应在酯化的同时进行氯代反应，通过一步由化合物1制备得到化合物3，然后在盐酸-冰乙酸体系中进行开环，得到糠酸莫米松。底物8DM成本较高，反应过程中用到吡啶，恶化生产环境，产生大量高氨氮废水，不符合节能环保，绿色发展的理念。

中国专利CN105481933B公开的一种合成糠酸莫米松的方法，工艺路线为：

针对以上问题，需要提供一种原料价格低廉、绿色环保的糠酸莫米松的制备方法。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种糠酸莫米松的制备方法，该制备方法成本低、绿色环保，采用该方法制备得到的糠酸莫米松纯度高、收率高，杂质少。

本发明提供的一种糠酸莫米松的制备方法，包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ进行氯羟反应得到糠酸莫米松；

反应式如下：

优选地，包括以下步骤：

(1)将化合物Ⅰ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀后加入氰化物进行反应，反应完毕，加水，过滤，干燥，得到化合物Ⅱ；

(2)在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀，加入氯甲基二甲基氯硅烷进行反应，反应完毕，向反应液中加入碱液，静置分层，有机层进行减压浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅲ；

(3)在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温，加入碱金属试剂进行反应，反应完毕，调节反应液pH值，过滤，干燥，得到化合物Ⅳ；

(4)在氮气保护下，将化合物Ⅳ加入到溶剂中，加入催化剂，然后加入糠酰氯进行反应，反应完毕，加入酸溶液，静置分层，有机层经过水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ；

(5)将化合物Ⅴ加入溶剂中，加入催化剂，然后加入氯化剂进行反应，反应完毕，加入淬灭剂，过滤，干燥，得到糠酸莫米松。

优选地，步骤(1)中反应温度为25-30℃；步骤(1)中所述溶剂为碳原子数小于6的醇或醚中的一种或多种，更优选为甲醇；步骤(1)中所述催化剂为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液中的一种；步骤(1)中所述氰化物为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，更优选为丙酮氰醇；步骤(1)中所述化合物Ⅰ、所述催化剂、所述氰化物的物料比为1:0.5:0.5-1:3:1.5，所述化合物Ⅰ、所述氰化物中的氰化钠和氰化钾以g计，所述催化剂和所述氰化物中的丙酮氰醇以mL计。

优选地，步骤(2)中反应温度为5-10℃；步骤(2)中所述溶剂为碳原子数小于6的氯代烷类、四氢呋喃或四氢吡喃，更优选为二氯甲烷；步骤(2)中所述催化剂为咪唑、三乙胺、二乙胺或4-二甲氨基吡啶，更优选为咪唑；步骤(2)中所述碱液为碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种，更优选为碳酸钠水溶液；步骤(2)中所述化合物Ⅱ、所述催化剂、所述氯甲基二甲基氯硅烷的质量比为1:0.1:0.5-1:1:2。

优选地，步骤(3)为：在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温至-50℃以下，加入碱金属试剂，在-60～-50℃下反应，反应完毕，向反应液中加入酸溶液，调节反应液的pH值为1-2，搅拌，再加入碱液调节反应液pH值为7-8，过滤，干燥，得到化合物Ⅳ；步骤(3)中所述溶剂为碳原子数小于6的醚类，更优选为四氢呋喃；步骤(3)中所述碱金属试剂为二异丙基氨基锂、正丁基锂或叔丁基锂，更优选为二异丙基氨基锂；步骤(3)中所述化合物Ⅲ与所述碱金属试剂的物料比为1:2-1:5，所述化合物Ⅲ以g计，所述碱金属试剂以mL计；步骤(3)中调节反应液pH值的酸溶液为盐酸、硝酸或硫酸，优选为盐酸，碱液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，优选为氢氧化钾水溶液。

优选地，步骤(4)为：在氮气保护下，将化合物Ⅳ加入到溶剂中，降温至-5～0℃，加入催化剂，在温度为10℃以下加入糠酰氯，然后在0-10℃下反应，反应完毕加入酸溶液，静置分层，有机层水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ。

优选地，步骤(4)中所述溶剂为碳原子数小于6的氯代烷类、四氢呋喃或四氢吡喃，更优选为二氯甲烷；步骤(4)中所述催化剂为三乙胺、二乙胺或4-二甲氨基吡啶，更优选为三乙胺；步骤(4)中所述酸溶液为盐酸溶液、硝酸溶液或硫酸溶液；步骤(4)中所述化合物Ⅳ、所述催化剂、所述糠酰氯的物料比为1:0.5:0.2-1:2:2，所述化合物Ⅳ以g计，所述催化剂和所述糠酰氯以mL计。

优选地，步骤(5)为：将化合物Ⅴ加入溶剂中，降温至-5～0℃加入催化剂，在-5～0℃下分次加入氯化剂，然后在-5℃～0℃下反应，反应完毕，加入淬灭剂，过滤，干燥，得到糠酸莫米松粗品，糠酸莫米松粗品进行重结晶得到糠酸莫米松精品。

优选地，步骤(5)中所述溶剂为碳原子数小于6的酮或醚中的一种或多种，更优选为丙酮；步骤(5)中所述催化剂为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸或乙酸，所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸中的一种，更优选高氯酸；步骤(5)中所述氯化剂为N-氯代琥珀酰亚胺或二氯海因，更优选二氯海因；步骤(5)中所述淬灭剂为亚硫酸钠水溶液或亚硫酸氢钠水溶液；步骤(5)中所述化合物Ⅴ、所述氯化剂、所述催化剂、所述淬灭剂的物料比为1:0.1:0.02:0.2-1:2:0.2:2,所述化合物Ⅴ和所述氯化剂以g计，所述催化剂和所述淬灭剂以mL计。

优选地，化合物Ⅰ是以11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮为底物，经过消除反应、甲基化反应而制得。

优选地，化合物Ⅰ的制备过程如下：

(1)在氮气保护下，将50-55g 11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮加入到300-310mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60～-50℃，分次加入50-55g五氯化磷，每次间隔20-22分钟，加完五氯化磷反应3-3.1小时后加入50-55mL水，然后缓慢滴加150-155mL质量分数为30％的氢氧化钠水溶液，调节反应液pH值为6-7，静置分层，减压浓缩四氢呋喃层，回收溶剂，降温，过滤，滤饼干燥，得到消除物；

(2)氮气保护下，将45-48g消除物加入到150-155mL二氯甲烷中，加入10-11mL草酸二乙酯，控制温度反应温度为0-10℃，分两次加入20-22g甲醇钠，保温反应1-1.2小时，然后升温至20-25℃反应2-2.2小时，再加入10-11g碳酸钾和40-42mL碘甲烷，升温至30-40℃反应10-11小时，反应完毕，向反应液中滴加冰乙酸，调节反应液pH值为6-7，浓缩出溶剂，降温过滤，滤饼干燥，得到化合物Ⅰ。

本发明中提到的糠酰化反应羟基与糠酰氯的进行的酯化反应；氯羟反应指的是加成反应。

综上所述，本发明具有以下优点：

(1)本发明采用化合物Ⅰ经过氰醇化反应、烷基化反应、分子内取代反应、糠酰化反应、氯羟反应得到糠酸莫米松，得到糠酸莫米松质量和收率均具有明显的竞争力，质量收率高，纯度高，纯度达到99.20％以上，任何杂质含量均小于0.10％。

(2)本发明提供的糠酸莫米松的制备方法，采用易制备的化合物Ⅰ为原料，成本低、绿色环保。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完毕整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

化合物Ⅰ的制备过程如下：

(1)在氮气保护下，将50g 11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮加入到300mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60～-50℃，分四次加入50g五氯化磷，每次间隔20分钟，加完五氯化磷反应3小时后加入50mL水，然后缓慢滴加150mL质量分数为30％的氢氧化钠水溶液，调节反应液pH值为6-7，静置分层，减压浓缩四氢呋喃层，回收溶剂，降温，过滤，滤饼干燥，得到消除物46g，质量收率为92％，纯度为98.3％；

(2)氮气保护下，将45g消除物加入到150mL二氯甲烷中，加入10mL草酸二乙酯，控制温度反应温度为0-10℃，分两次加入20g甲醇钠，保温反应1小时，然后升温至20-25℃反应2小时，再加入10g碳酸钾和40mL碘甲烷，升温至30-40℃反应10小时，反应完毕，向反应液中滴加冰乙酸，调节反应液pH值为6-7，浓缩出溶剂，降温过滤，滤饼干燥，得到化合物Ⅰ41g，质量收率为91.1％，纯度为95.3％。

采用上述方法制备得到的化合物Ⅰ为原料制备糠酸莫米松的方法如下：

(1)将50g化合物Ⅰ加入到150mL甲醇中，搅拌均匀，加入50mL质量分数为10％的碳酸钠水溶液，控制温度为20-25℃，加入50mL丙酮氰醇，加完在25-30℃下反应10小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入500mL水，过滤，在60℃干燥10小时，得化合物Ⅱ48g，质量收率为96％，纯度为98.0％；

(2)在氮气保护下，将45g化合物Ⅱ加入到225mL二氯甲烷中，加入13.5g咪唑，控制温度为0-5℃，滴加35mL氯甲基二甲基氯硅烷，1-2小时内滴加完，加完后再5-10℃下反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入100mL质量分数为0.5％的碳酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机层减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇，过滤，滤渣在60℃下干燥10小时，得化合物Ⅲ56.2g，质量收率为124.9％，纯度为98.2％；

(3)在氮气保护下，将55g化合物Ⅲ加入到275mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60～-50℃，滴加150mL二异丙基氨基锂，2-3小时滴加完，加完在-60～-50℃反应2小时，TLC跟踪几乎无原料，控制温度在20℃以下，向反应液中滴加150mL盐酸，此时反应液的pH值为1.2，然后搅拌30分钟，再滴加氢氧化钾水溶液，调节反应液pH值为7-8，过滤，滤渣在60℃干燥10小时，得化合物Ⅳ44.2g，质量收率为80.4％，纯度为96.3％；

(4)在氮气保护下，将40g化合物Ⅳ加入到240mL二氯甲烷中，降温至-5～0℃，加入40mL三乙胺，控制温度为0-10℃，缓慢滴加糠酰氯28mL，30分钟内滴加完，在0-10℃下保温反应10小时，TLC检测几乎无原料，向反应液中加入200mL 2mol/L的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，过滤，60℃干燥10小时，得化合物Ⅴ46.2g，质量收率为115.5％，纯度为98.8％；

(5)将45g化合物Ⅴ加入到180mL丙酮中，搅拌降温至-5-0℃，加入2.25mL高氯酸，在-5～0℃下分四次加入36g二氯海因，每次间隔20分钟，加完在-5～0℃反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，滴加45mL质量分数为30％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌30分钟，浓缩出丙酮，过滤，在60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松粗品48g，质量收率为106.6％，纯度为97.8％；

将45g糠酸莫米松粗品加入到135mL二氯甲烷和90mL甲醇中，升温至35-40℃，搅拌溶清后，加入2.25g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液浓缩，离心出料，在60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松精品42g，质量收率为93.3％，纯度为99.42％，任何杂质含量均小于0.10％。

实施例2

采用实施例1制备的化合物Ⅰ为原料制备糠酸莫米松的方法如下：

(1)将50g化合物Ⅰ加入到150mL甲醇中，搅拌均匀，加入50mL质量分数为10％的碳酸钾水溶液，在20-25℃加入50mL丙酮氰醇，加完在25-30℃下反应10小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入500mL水，过滤，在60℃下干燥10小时，得中化合物Ⅱ47.5g，质量收率为95％，纯度为97.4％；

(2)在氮气保护下，将45g化合物Ⅱ加入到225mL四氢呋喃中，加入15g4-二甲氨基吡啶，在0-5℃滴加35mL氯甲基二甲基氯硅烷，1-2小时滴加完，加完在5-10℃下反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入100mL质量分数为0.5％的碳酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机层减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，过滤，收集滤渣，在60℃干燥10小时，得化合物Ⅲ54.8g，质量收率为121.8％，纯度为98.0％；

(3)在氮气保护下，将50g化合物Ⅲ加入到275mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60～-50℃，滴加150mL正丁基锂，2-3小时滴加完，加完在-60～-50℃反应2小时，TLC跟踪几乎无原料，控制温度20℃以下，向反应液中滴加150mL盐酸，搅拌30分钟，向反应液中滴加氢氧化钾水溶液，调节反应液pH至7-8，过滤，滤渣在60℃下干燥10小时，得化合物Ⅳ41.2g，质量收率为82.4％，纯度为95.1％；

(4)在氮气保护下，将40g化合物Ⅳ加入到240mL二氯甲烷中，降温至-5～0℃，加入20g 4-二甲氨基吡啶，在0-10℃下缓慢滴加糠酰氯28mL，30分钟内滴加完，在0-10℃下保温反应10小时，TLC检测几乎无原料，向反应液中加入200mL 2mol/L的盐酸溶液，此时反应液的pH值为2，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇，过滤，滤渣在60℃下干燥10小时，得到化合物Ⅴ45.8g，质量收率为114.5％，纯度为98.3％；

(5)将45g化合物Ⅴ加入到180mL丁酮中，搅拌降温至-5～0℃，加入5mL冰乙酸，在-5～0℃下分四次加入36g二氯海因，每次间隔20分钟，加完在-5～0℃反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，滴加45mL质量分数为30％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌30分钟，浓缩出丁酮，过滤，滤渣在60℃下干燥10小时，得到糠酸莫米松粗品46g，质量收率为102.2％，纯度为97.5％；

将45g糠酸莫米松粗品加入到135mL二氯甲烷和90mL甲醇中，升温至35-40℃，搅拌溶清后，加入2.25g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液浓缩，离心出料，60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松精品42.2g，质量收率为93.8％，纯度为99.23％，任何杂质含量均小于0.10％。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (1)

1.一种糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，具体反应式如下：

化合物Ⅰ的制备过程如下：

(1)在氮气保护下，将50g 11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮加入到300mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60~-50℃，分四次加入50g五氯化磷，每次间隔20分钟，加完五氯化磷反应3小时后加入50mL水，然后缓慢滴加150mL质量分数为30%的氢氧化钠水溶液，调节反应液pH值为6-7，静置分层，减压浓缩四氢呋喃层，回收溶剂，降温，过滤，滤饼干燥，得到消除物46g，质量收率为92%，纯度为98.3%；

(2)氮气保护下，将45g消除物加入到150mL二氯甲烷中，加入10mL草酸二乙酯，控制反应温度为0-10℃，分两次加入20g甲醇钠，保温反应1小时，然后升温至20-25℃反应2小时，再加入10g碳酸钾和40 mL碘甲烷，升温至30-40℃反应10小时，反应完毕，向反应液中滴加冰乙酸，调节反应液pH值为6-7，浓缩出溶剂，降温过滤，滤饼干燥，得到化合物Ⅰ 41g，质量收率为91.1%，纯度为95.3%；

由化合物Ⅰ为原料制备糠酸莫米松的过程如下：

(1)将50g化合物Ⅰ加入到150mL甲醇中，搅拌均匀，加入50mL质量分数为10%的碳酸钠水溶液，控制温度为20-25℃，加入50mL丙酮氰醇，加完在25-30℃下反应10小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入500mL水，过滤，在60℃干燥10小时，得化合物Ⅱ 48g，质量收率为96%，纯度为98.0%；

(2)在氮气保护下，将45g化合物Ⅱ加入到225mL二氯甲烷中，加入13.5g咪唑，控制温度为0-5℃，滴加35mL氯甲基二甲基氯硅烷，1-2小时内滴加完，加完后在5-10℃下反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入100mL质量分数为0.5%的碳酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机层减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇，过滤，滤渣在60℃下干燥10小时，得化合物Ⅲ 56.2g，质量收率为124.9%，纯度为98.2%；

(3)在氮气保护下，将55g化合物Ⅲ加入到275mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60~ -50℃，滴加150mL二异丙基氨基锂，2-3小时滴加完，加完在-60~ -50℃反应2小时，TLC跟踪几乎无原料，控制温度在20℃以下，向反应液中滴加150mL盐酸，此时反应液的pH值为1.2，然后搅拌30分钟，再滴加氢氧化钾水溶液，调节反应液pH值为7-8，过滤，滤渣在60℃干燥10小时，得化合物Ⅳ 44.2g，质量收率为80.4%，纯度为96.3%；

(4)在氮气保护下，将40g化合物Ⅳ加入到240mL二氯甲烷中，降温至-5~0℃，加入40mL三乙胺，控制温度为0-10℃，缓慢滴加糠酰氯28mL，30分钟内滴加完，在0-10℃下保温反应10小时，TLC检测几乎无原料，向反应液中加入200mL 2mol/L的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，过滤，60℃干燥10小时，得化合物Ⅴ 46.2g，质量收率为115.5%，纯度为98.8%；

(5)将45g化合物Ⅴ加入到180mL丙酮中，搅拌降温至-5-0℃，加入2.25mL高氯酸，在-5~0℃下分四次加入36g二氯海因，每次间隔20分钟，加完在-5~0℃反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，滴加45mL质量分数为30%的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌30分钟，浓缩出丙酮，过滤，在60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松粗品48g，质量收率为106.6%，纯度为97.8%；

将45g糠酸莫米松粗品加入到135mL二氯甲烷和90mL甲醇中，升温至35-40℃，搅拌溶清后，加入2.25g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液浓缩，离心出料，在60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松精品42g，质量收率为93.3%，纯度为99.42%，任何杂质含量均小于0.10%。