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CN113387896B - 一种4-（2-氯芳基）喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

一种4-（2-氯芳基）喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用 Download PDF

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CN113387896B CN202110674565.8A CN202110674565A CN113387896B CN 113387896 B CN113387896 B CN 113387896B CN 202110674565 A CN202110674565 A CN 202110674565A CN 113387896 B CN113387896 B CN 113387896B
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Abstract

本发明公开了一种4‑(2‑氯芳基)喹唑啉‑2‑酰胺衍生物，所述衍生物具有如下式1所示的结构；其中，X1、X2各自独立地选自C或N，且X1、X2中至少一者为N；R选自取代或未取代的烷基，R1选自取代或未取代的亚烷基，Ar选自氟原子、取代或未取代的离去基团；R、R1、Ar的取代基各自独立地选自氘、磺酸酯基、卤素基团。本发明设计并合成的一系列4‑(2‑氯芳基)喹唑啉‑2‑酰胺衍生物，具有半衰期长、标记条件简单、产率高、便于长距离运输的优点，可用于TSPO变化相关疾病的诊断和治疗。本发明属于放射性药物化学与核医学技术领域。
Figure DDA0003120214890000011

Description

一种4-（2-氯芳基）喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用
技术领域
本发明属于放射性药物化学与核医学技术领域，具体涉及一种4-(2-氯芳基) 喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用。
背景技术
18kDa转位蛋白(TSPO)是一种进化保守的核基因编码膜蛋白，其主要分布于与甾体合成相关的组织中，如：睾丸、卵巢的颗粒及黄体细胞、胎盘、骨髓、肝脏、肺脏及肾上腺皮质等。TSPO与胶质细胞的激活、线粒体呼吸、线粒体通透性转导孔的开放、免疫调控、细胞的増殖和调亡及胆固醇从线粒体膜外向膜内的转运等功能有关，因此，TSPO与脑卒中、脑创伤、阿尔茨海默疾病和脑胶质瘤的发生、发展等有重要联系。例如：TSPO通常在脑内的胶质细胞中表达，但是在正常生理条件下，其表达量较低。而在创伤性脑损伤的条件下，小胶质细胞和星形胶质细胞的TSPO表达量会显著上升。在AD、胶质瘤、疮疹及 HIV脑炎患者的颅内，TSPO的表达量也是有所增加的。正因为TSPO的上调可能是机体对脑损伤的一种反应性应答，该蛋白也被认为是神经损伤或炎症的重要标志物。因此，通过正电子断层扫描成像技术(PET)可以无创、动态、全身监测TSPO的表达量以反映出相关疾病的发生、发展，进而为相关疾病的诊断和治疗提供可靠的影像学依据。
第一代靶向TSPO的PET探针是11C标记的PK11195，经过几十年的研究，其已经成为研究神经免疫机制(例如活化的小胶质细胞)的重要探针。但该探针存在半衰期短、信噪比低、脑穿透能力差和亲和性低等不足。为了克服PK11195 存在的不足，第二代靶向TSPO的探针被开发，如：[11C]DPA-713、[11C]PBR-28、 [18F]FEPPA等。经过小动物、灵长类和临床验证，第二代探针亲和性和药代动力学均有所提高。在第二代探针[11C]PBR-28的临床应用中，偶然会发现少数患者脑摄取较低，经研究表明，这是患者rs6971基因表达的差异性所导致的。为了克服这一问题，第三代探针[18F]GE-180和[11C]ER-176被研发。但在血脑屏障完好无损的疾病中，[18F]GE-180的血脑屏障渗透性很差，信噪比较差。 [11C]ER-176在rs6971基因高表达或低表达的患者中，信噪比均较高。因此， [11C]ER-176是靶向TSPO蛋白中，性质最优异的探针。但该探针的放射性半衰期较短，不利于临床的实际应用。因此，仍需要开发18F标记的、长距离运输的高亲和的TSPO蛋白的PET探针。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种高亲和TSPO的18F标记的4-(2-氯芳基) 喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用，该衍生物能够克服[11C]ER-176半衰期较短、标记条件复杂、无法长距离运输的问题，是诊断和治疗TSPO相关疾病的全新化合物。
为实现上述目的，本发明第一方面提供如下技术方案：
一种4-(2-氯芳基)喹唑啉-2-酰胺衍生物，所述衍生物具有如下式1所示的结构：
Figure BDA0003120214870000021
其中，X1、X2各自独立地选自C或N，且X1、X2中至少一者为N；
R选自取代或未取代的烷基，R1选自取代或未取代的亚烷基，Ar选自氟原子、取代或未取代的离去基团；
R、R1、Ar的取代基各自独立地选自氘、磺酸酯基、卤素基团。
作为本发明的一个实例，X1为N，X2为C。
作为本发明的一个实例，所述衍生物具有如下式I或式Ⅱ所示的结构：
Figure BDA0003120214870000022
Figure BDA0003120214870000031
其中，R选自甲基或氘代甲基，R1选自亚乙基或氘代亚乙基；
式I中F选自19F或18F，式Ⅱ中LG为离去基团，所述离去基团选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素原子。
作为本发明的一个实例，所述R选自
Figure BDA0003120214870000032
或/>
Figure BDA0003120214870000033
所述R1选自
Figure BDA0003120214870000034
或/>
Figure BDA0003120214870000035
作为本发明的一个实例，所述衍生物具有如下式a-式i所示的结构：
Figure BDA0003120214870000036
本发明第二方面提供上述衍生物在制备用于诊断18kDa转位蛋白变化的相关疾病的药物、药剂或试剂盒中的应用。
作为本发明的一个实例，所述药物、药剂或试剂盒包括一种正电子断层扫描成像技术显像剂；所述显像剂含有式I所示的衍生物。
作为本发明的一个实例，所述18kDa转位蛋白变化的相关疾病包括脑卒中、脑创伤、阿尔茨海默症、脑胶质瘤、疮疹或HIV脑炎。
本发明提供的上述技术方案至少带来的有益效果：
本发明设计并合成的一系列4-(2-氯芳基)喹唑啉-2-酰胺衍生物，与 [11C]ER-176相比，具有半衰期长、标记条件简单、产率高、便于长距离运输的优点，可用于TSPO变化相关疾病的诊断和治疗。
附图说明
图1为本发明实例6在pMCAO的Micro PET显像。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
本发明所提供的4-(2-氯芳基)喹唑啉-2-酰胺衍生物的制备方法如下：
实例1(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-氟丁-2-基)-N-甲基喹唑啉-2-羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000041
合成路线如下：
Figure BDA0003120214870000051
(1)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-羟基丁-2-基)喹唑啉-2-羧酰胺
N2保护下，将4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-羧酸(0.31g，1.07mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，依次加入EDCI(1.02g，5.35mmol)、HOBt(0.04g， 0.22mmol)和TEA(0.54g，5.35mmol),加入(R)-3-氨基丁基-1-醇(0.12g，1.29 mmol)，充分搅拌，室温反应过夜。停止反应后,反应液依次用水和饱和食盐水洗，有机层干燥旋蒸，柱分离(DCM/MeOH＝95/5)，得浅黄色油状物0.23g，产率60.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8.4 Hz,1H),8.01(t,J＝6.9Hz,1H),7.72(m,2H),7.55(m,2H),4.54(s,1H),3.68(d,J ＝5.9Hz,2H),1.79–1.66(m,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H).MS ES+(m/z):356.1150 [M+H]+；378.1097[M+Na]+
(2)制备4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-2-基)喹唑啉-2-羧酰胺
将起始物(0.05g，0.14mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，加入3,- 二氢吡喃(0.04g，0.42mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(0.02g，0.07mmol),保持 25℃反应，1h后原料消失。停止反应后，水洗两次，有机层干燥后柱分离，得无色油状物0.05g，产率81.2％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64–8.39(m,1H), 8.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(t,J＝7.0Hz,1H),7.71–7.32(m,6H),5.21(s,1H), 4.45(m,2H),4.06–3.62(m,2H),3.58–3.24(m,2H),2.06–1.07(m,12H).MS ES+ (m/z):440.3006[M+H]+
冰浴下，将起始物(0.08g，0.18mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入 NaH(0.02mg，0.54mmol)和碘甲烷(0.08g，0.54mmol)，冰浴至室温反应， 2h后原料消失。加少量冰水淬灭反应，加入饱和食盐水(30mL x 4)洗DCM层，有机相干燥旋蒸，柱分离得无色油状物0.07g，产率90.1％。1H NMR(300MHz, MeOD)δ8.14(m,2H),7.82–7.48(m,6H),5.01(s,0.5H),4.66(s,0.5H),4.53– 4.28(m,1H),4.06–3.79(m,1H),3.77–3.42(m,2H),3.16–2.79(m,3H),2.05– 0.76(m,12H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ168.28,167.59,157.88,150.40,150.25,135.27,131.15,126.78,122.94,98.94,98.78,98.68,98.27,91.39,81.16,64.61, 61.66,33.53,32.75,30.00,25.04,18.93,16.97.MS ES+(m/z):454.2441[M+H]+； 476.0850[M+Na]+
(3)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-羟基丁-2-基)-N-甲基喹唑啉-2-羧酰胺
将起始物(0.11g，0.23mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，加入催化量吡啶对甲苯磺酸盐，升温至30℃反应,4h后原料消失。停止反应后旋除乙醇，加入 EA溶解，水洗，饱和食盐水洗，快速柱层析，得无色油状物0.08g，产率为94.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(m,1H),8.00(t,J＝6.8Hz,1H),7.83–7.36(m, 6H),4.14(m,1H),3.94–3.43(m,3H),3.03(m,3H),1.77(m,2H),1.24(d,J＝12.7 Hz,3H).MS ES+(m/z):370.3720[M+H]+
(4)制备(R)-3-(4-(2-氯苯基)-N-甲基喹唑啉-2-甲酰胺基)甲磺酸丁酯
冰盐浴下，将起始物(0.15g，0.41mmol)溶于无水DCM(10mL)中，加入三乙胺(0.14g，1.23mmol)，充分搅拌，降至-25℃，逐滴加入过量MsCl (0.10g，0.82mmol)，滴加完毕即反应完全。快速水洗，饱和食盐水洗，干燥后旋蒸，柱分离得浅棕色油状物0.16g，产率为87.4％。MS ES+(m/z):448.1720 [M+H]+
(5)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-氟丁-2-基)-N-甲基喹唑啉-2-羧酰胺
将甲磺酸酯(0.11g,0.25mmol)溶于无水THF中，加入四丁基氟化铵(0.33 g，1.25mmol)，30℃反应，TLC监测，避免OH副产物生成。1.5h后停止反应，蒸除溶剂后加DCM溶解，依次水洗，盐水洗，干燥后旋蒸，快速柱分离得无色油状物0.07g，产率为75.5％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.20–8.04(m, 2H),7.59–7.48(m,6H),4.66–4.23(m,2H),3.90(m,1H),3.06-2.87(d,3H),2.10 –1.68(m,2H),1.38–1.21(m,3H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ168.46,167.79,167.63,157.74,150.19,135.30,130.64,129.16,128.19,126.83,122.93, 99.99,81.93,81.40,79.76,79.37,51.37,34.07,33.81,29.67,25.20,17.25,16.23.MS ES+(m/z):372.4430[M+H]+
实例2(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-氟丁-2-基)-N-(甲基-d3)喹唑啉-2- 羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000071
合成路线如下：
Figure BDA0003120214870000072
(1)制备4-(2-氯苯基)-N-(甲基-d3)-N-((2R)-4-((四氢-2H-吡喃 -2-基)氧基)丁-2-基)喹唑啉-2-羧酰胺
冰浴下，将起始物(0.22g，0.50mmol)溶于无水DMF(15mL)中，加入 NaH(0.04mg，1.50mmol)和氘代碘甲烷(0.22g，1.50mmol)，冰浴至室温反应，0.5h后原料消失。冰水淬灭反应，加入饱和食盐水(30mL x 5)洗DCM层，有机相干燥旋蒸，柱分离得无色油状物0.21g，产率92.2％。MS ES+(m/z): 479.2220[M+Na]+
(2)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-羟基丁-2-基)-N-(甲基-d3)喹唑啉-2-羧酰胺
将起始物(0.19g，0.42mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，加入催化量吡啶对甲苯磺酸盐，升温至30℃反应,3h后原料消失。停止反应后旋除乙醇，加入 EA溶解，水洗，饱和食盐水洗，快速柱层析，得无色油状物0.14g，产率为89.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(m,1H),7.98(m,1H),7.54–7.46(m,6H),4.08 (m,1H),3.66(m,2H),2.42(m,3H),2.02(m,2H),,1.20(dd,J＝12.5,6.5Hz, 3H).MS ES+(m/z):373.2040[M+H]+
(3)制备(R)-3-(4-(2-氯苯基)-N-(甲基-d3)喹唑啉-2-甲酰胺基)甲磺酸丁酯
冰盐浴下，将起始物(0.16g，0.42mmol)溶于无水DCM(10mL)中，加入三乙胺(0.14g，1.23mmol)，充分搅拌，降至-25℃，逐滴加入过量MsCl (0.11g，0.84mmol)，滴加完毕即反应完全。快速水洗，饱和食盐水洗，干燥后旋蒸，柱分离得浅棕色油状物0.17g，产率为89.5％。MS ES+(m/z):451.2007 [M+H]+
(4)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-氟丁-2-基)-N-(甲基-d3)喹唑啉 -2-羧酰胺
将甲磺酸酯(0.10g,0.23mmol)溶于无水THF中，加入四丁基氟化铵(0.30 g，1.14mmol)，30℃反应，TLC监测，40min后完全反应，蒸除溶剂后加DCM 溶解，依次水洗，盐水洗，干燥后旋蒸，快速柱分离得无色油状物0.05g，产率为58.1％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.28–7.99(m,2H),7.65(m,6H),4.74– 4.27(m,2H),3.89(m,1H),2.28–1.71(m,2H),1.34–1.26(m,3H).13C NMR(75 MHz,MeOD)δ168.45,168.29,167.81,167.63,157.73,157.61,150.15,135.30, 130.65,129.17,128.20,126.82,122.93,103.76,81.94,81.42,79.76,79.24,63.49, 51.37,51.01,34.08,33.82,33.67,33.41,29.36,17.27,16.25,14.23.MSES+(m/z): 375.2224[M+H]+
实例3 4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-氟丁-2-基-4-d)-N-甲基喹唑啉-2-羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000091
合成路线如下：
Figure BDA0003120214870000092
(1)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(4-氧代丁-2-基)喹唑啉-2-羧酰胺
冰浴条件下，将起始物(0.06g,0.17mmol)溶于无水DCM(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.22g，0.51mmol)和NaHCO3(0.10g，1.19mmol)，0℃反应，TLC监测，1.5h后完全反应。停止反应后，补加无水DCM(50mL)，依次加入硫代硫酸钠水溶液(20mL，1mol/L)和饱和NaHCO3水溶液(20mL), 搅拌10min，分出有机层，干燥旋蒸，得无色油状物0.05g，产率为79.4％。 MS ES+(m/z):368.1150[M+H]+
(2)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(4-氧代丁-2-基)喹唑啉-2-羧酰胺
冰浴条件下，将起始物(0.06g,0.16mmol)溶于无水THF(10mL)中，充分搅拌，逐滴加入NaBD4水溶液(0.02g,0.48mmol)，10min完全反应。停止反应后，旋除THF，DCM溶解粗品，依次水洗，饱和食盐水洗，有机层干燥旋蒸。柱分离得无色油状物0.04g，产率为66.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.17 (m,1H),8.03–7.89(m,1H),7.78–7.37(m,6H),5.03(br s,1H),4.04(m,1H),3.58 (s,1H),2.90(d,3H),1.80–1.62(m,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H).MS ES+(m/z): 372.1415[M+H]+
(3)制备(3R)-3-(4-(2-氯苯基)-N-甲基喹唑啉-2-羧酰胺基)-1-d甲磺酸丁酯
冰盐浴下，将起始物(0.04g，0.12mmol)溶于无水DCM(10mL)中，加入三乙胺(0.04g，0.36mmol)，充分搅拌，降至-25℃，逐滴加入MsCl(0.03 g，0.24mmol)，滴加完毕即反应完全。快速水洗，饱和食盐水洗，干燥后旋蒸，柱分离得浅棕色油状物0.04g，产率为75.3％。放大同此方案。MS ES+(m/z): 449.1850[M+H]+
(4)制备4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-氟丁-2-基-4-d)-N-甲基喹唑啉-2- 羧酰胺
将甲磺酸酯(0.07g,0.16mmol)溶于无水THF中，加入四丁基氟化铵(0.24 g，0.92mmol)，30℃反应，TLC监测，1.5h后完全反应，蒸除溶剂后加DCM 溶解，依次水洗，盐水洗，干燥后旋蒸，快速柱分离得无色油状物0.05g，产率为86.2％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.18–7.99(m,2H),7.88–7.43(m,6H), 4.49–4.28(m,1H),3.89(m,1H),2.97(d,3H),2.04(m,2H),1.36–1.24(m,3H). 13C NMR(75MHz,MeOD)δ168.47,167.63,157.73,150.19,135.34,132.23, 131.16,130.63,129.62,129.13,128.18,126.93,122.93,81.91,81.60,81.04,79.73, 79.21,65.24,33.84,33.29,29.67,25.19,17.23,16.21.MS ES+(m/z):373.1222 [M+H]+
实例4 4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-氟丁-2-基-4-d)-N-(甲基-d3)喹唑啉-2-羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000111
合成路线如下：
Figure BDA0003120214870000112
(1)制备(R)-4-(2-氯苯基)-N-(甲基-d3)-N-(4-氧代丁-2-基)喹唑啉-2-羧酰胺
Figure BDA0003120214870000113
目标物合成同实例3-(1)化合物。直接进行下一步反应。
MS ES+(m/z):371.1662[M+H]+
(2)制备4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-羟基丁-2-基-4-d)-N-(甲基-d3) 喹唑啉-2-羧酰胺
Figure BDA0003120214870000121
目标物合成同实例3-(2)化合物。
MS ES+(m/z):374.2333[M+H]+
(3)制备4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-羟基丁-2-基-4-d)-N-(甲基-d3) 喹唑啉-2-羧酰胺
Figure BDA0003120214870000122
目标物合成同实例3-(3)化合物。直接进行下一步反应。
MS ES+(m/z):452.3311[M+H]+
(4)制备4-(2-氯苯基)-N-((2R)-4-氟丁-2-基-4-d)-N-(甲基-d3)喹唑啉-2-羧酰胺
将甲磺酸酯(0.11g,0.23mmol)溶于无水THF中，加入四丁基氟化铵(0.31 g，1.15mmol)，30℃反应，TLC监测，0.5h后完全反应，蒸除溶剂后加DCM 溶解，依次水洗，盐水洗，干燥后旋蒸，快速柱分离得无色油状物0.06g，产率为70.0％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.18–8.10(m,2H),7.76–7.57(m,6H), 4.65–4.30(m,1H),3.89(m,1H),2.16–1.75(m,2H),1.38–1.30(m,3H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ168.46,167.82,167.63,157.74,150.20,135.27,132.24, 131.14,130.62,129.61,129.14,128.18,126.81,122.94,81.94,81.53,81.41,79.76, 79.35,51.37,50.98,33.74,33.33,29.31,29.02,17.23,16.21.MS ES+(m/z):373.1222[M+H]+
实例5(R)-1-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-氟丁-2-基)-N-甲基异喹啉-3-羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000131
合成路线如下：
Figure BDA0003120214870000132
实例5的合成参考实例1，总产率为10％，MS ES+(m/z):372.1752[M+H]+
实例6(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-(氟-18F)丁-2-基)-N-甲基喹唑啉 -2-羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000133
使用含活化基的标记前体式II的化合物，经过氟化得到式I的化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0003120214870000134
实验步骤：a)将18F-从QMA柱上用1mL K222/K2CO3溶液(160mg K222 in 18.6mLacetonitrile/29mg K2CO3 in 3.4mL water)洗脱进入反应管；
b)于110℃、N2吹扫下蒸干上述K222/K2CO3洗脱液；向蒸发残余物中加入1mL无水乙腈并再次蒸干，重复上述过程三次，制得干燥的18F-/ K222/K2CO3络合物；
c)冷却反应液，向上述干燥的18F-/K222/K2CO3络合物中加入1mg标记前体溶液(1mL的乙腈溶解)，100℃反应10min；
d)向反应管中加入8mL水，后将上述稀释后的反应溶液通过Oasis HLB 固相萃取柱；
e)用10mL水冲洗上述Oasis HLB固相萃取柱；
f)向用1mL甲醇溶液淋洗固相萃取柱，后经半制备HPLC纯化 (PhenomenexGemini-Nx C18 110A(250×4.6mm×5μ，乙腈/0.1％甲酸水＝6/4)，出峰时间为12.4min，纯度大于95％。对比文献，本发明的18F标记条件比文献报道的芳香基标记前体[11C]ER-176较简单，适合远距离运输，有利于临床实际应用。
实例7(R)-4-(2-氯苯基)-N-(4-(氟-18F)丁-2-基)-N-(甲基-d3) 喹唑啉-2-羧酰胺的合成，其结构式如下：
Figure BDA0003120214870000141
使用含活化基的标记前体式II的化合物，经过氟化得到式I的化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0003120214870000142
实验步骤参考实例6，经半制备HPLC纯化(Phenomenex Gemini-Nx C18 110A(250×4.6mm×5μ，乙腈/0.1％甲酸水＝6/4)，出峰时间为12.5min，纯度大于95％。
测试例8脑摄取及抑制实验
选取ddy模型小鼠每组5只，将10％乙醇-生理盐水稀释的标记化合物和 [11C]ER-176(～100MBq/mL)尾静脉注射(0.1mL)入小鼠体内。于上述10min 时处死，解剖各脏器，称取重量，测量各组织的放射性计数，计算各脏器摄取值。从表1可以看出，本专利所发明的化合物与[11C]ER-176具有相当的脑摄取量。将标记的化合物置于PBS和小鼠血清中，37℃孵育2小时，于5min、30min、 60min和120min时取出并通过Radio-HPLC测定放射化学纯度(RCP)，结果显示化合物2小时内的RCP>95％，表明化合物有较好的稳定性。后采用竞争药物ER-176(2mg/kg)，预处理ddy小鼠，考察目标化合物对TSPO的靶向性。从表1可以看出，经过ER-176抑制实验，可以看出，化合物实例1-5的进脑量明显降低，说明本专利所提供的化合物与ER-176具有相似的靶点，进一步证明了该类化合物靶向TSPO。
表1：脑摄取及抑制实验
Figure BDA0003120214870000151
测试例9
对大鼠永久性大脑中动脉梗塞(pMCAO)进行麻醉，将它们固定在鼠板上，麻醉后经尾静脉注射实例6(～1.5mCi/0.1mL)，并于给药后进行2小时的micro PET/CT动态扫描，将采集重建后的PET/CT图像传至工作站进行图像融合、显示，判断实例6的放射性分布以及与TSPO的结合情况等。从图1可知，本发明的显像剂实例6与已报道文献的显像部位一致，说明该化合物靶向TSPO。
以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种4-(2-氯芳基)喹唑啉-2-酰胺衍生物，其特征在于，
所述衍生物具有如下式1所示的结构：
Figure FDA0004041381220000011
其中，X1、X2各自独立地选自C或N，且X1、X2中至少一者为N；
Ar选自氟原子、取代或未取代的离去基团；
Ar的取代基各自独立地选自氘、磺酸酯基、卤素基团；
所述离去基团选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素原子；
所述R选自＊-CH3或-CD3；
所述R1选自＊-CH2CHD-＊、＊-CH2CD2-＊、＊-CD2CD2-＊或＊-CD2CHD-＊。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，
X1为N，X2为C。
3.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，
所述衍生物具有如下式I或式Ⅱ所示的结构：
Figure FDA0004041381220000012
其中，R选自甲基或氘代甲基，R1选自亚乙基或氘代亚乙基；
式I中F选自19F或18F，式Ⅱ中LG为离去基团，所述离去基团选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素原子。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的衍生物，其特征在于，
所述衍生物具有如下式a-式g所示的结构：
式a
Figure FDA0004041381220000021
式b
Figure FDA0004041381220000022
式c
Figure FDA0004041381220000023
式d
Figure FDA0004041381220000024
式e
Figure FDA0004041381220000025
式f
Figure FDA0004041381220000026
或
式g
Figure FDA0004041381220000027
5.权利要求1-4所述的衍生物在制备用于诊断18kDa转位蛋白变化的相关疾病的药物、药剂或试剂盒中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物、药剂或试剂盒包括一种正电子断层扫描成像技术显像剂；所述显像剂含有式f或式g所示化合物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述18kDa转位蛋白变化的相关疾病包括脑卒中、脑创伤、阿尔茨海默症、脑胶质瘤、疮疹或HIV脑炎。
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