CN1133042A

CN1133042A - 吲哚衍生物

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Publication number: CN1133042A
Application number: CN94193759A
Authority: CN
Inventors: A·古戈拉; R·迪发比奥; G·彭塔苏里亚
Original assignee: Glaxo SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1993-10-14
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1996-10-09
Anticipated expiration: 2014-10-12
Also published as: MY112411A; SG49013A1; RU2144535C1; HUT76065A; NZ274179A; FI961628A0; FI961628A; SK44996A3; NO309861B1; TW283144B; CA2171449A1; AU7813394A; US5760059A; JPH09503770A; BG61839B1; HU9600969D0; NO961475D0; AU681194B2; GB9321221D0; WO1995010517A1

Abstract

本发明涉及如下式化合物或其盐或其代谢不稳定的酯，其中R代表一个选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO₂R₂或COR₂(这里R₂代表羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基)；m是0或1或2的整数；R₁表示一个环烷基、桥连的环烷基、杂芳基、桥连的杂环或任选取代的苯基或稠合的双环碳环基；A表示C_1-4亚烷基链或(CH₂)_pY(CH₂)_q链，其中Y是O、S(O)n或NR₃，该链可以被1个或2个选自任选可被羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C_1-6烷基的基团取代，或该链还可带有＝O基取代；R₃代表氢、烷基或氮保护基；n是0或1～2的整数；p是0或1～3的整数；q是0或1～3的整数，且条件是p+q之和为1、2或3，该化合物是兴奋性氨基酸的拮抗剂，本发明还涉及其制法及在医药中的其它用途。

Description

吲哚衍生物

本发明涉及新型吲哚衍生物，涉及其制法，涉及含有其的药物组合物，还涉及其在药物中的应用。具体说，本发明涉及具有药效，并且是兴奋性氨基酸的特定的拮抗剂。

美国专利No4960786公开了，某些已知的2-羧基吲哚衍生物是兴奋性氨基酸的拮抗剂。EP-A0396124也告诉我们，某些2-羧基吲哚衍生物在治疗由于神经损伤或神经变性障碍导致的中枢神经系统疾病时具有治疗效果。另外，在WO92/16205中公开了，3-取代的2-羧基吲哚衍生物可用于治疗包括脑血管疾病在内的神经变性疾病。

目前我们发现了一组新型3-取代-2-羧基吲哚衍生物对于位于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体复合体上的马钱子碱增强的甘氨酸约束点有特异的拮抗活性。

接照本发明，提出了一种式(I)的化合物或它们的盐，或代谢不稳定的酯，

其中

R表示一个选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO₂R₂或COR₂，而这里R₂代表羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

m是0或整数1或2

R₁表示一个环烷基、桥连的环烷基、杂芳基、桥连的杂环或任选取代的苯基或稠合的双环碳环基；

A表示C_1-4亚烷基链或(CH₂)_pY(CH₂)_q链，这里Y是O、S(O)_n或NR₃，该链可以被1个或2个选自任选带有羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代基的C_1-5烷基取代，或者该链可以被＝O基取代；

R₃表示氢、烷基或氮保护基；

n是0或从1～2的整数：

p是0或从1～3的整数：

q是0或从1～3的整数，而且p＋q之和为1、2或3。

式(I)所代表的化合物可以以多于一种异构体的形式存在，除非另有说明，式(I)包含了所有可能的异构体。因此，在式(I)化合物中，环外双键可以以顺式或反式构形存在着，而且本发明既包括各种异构体，也包括它们的混合物。

对于药用来说，式(I)化合物的盐将是生理可接受的。不过另外一些盐可用于制备式(I)的化合物或其生理可接受的盐。因此除非另有说明，谈到盐时既包括式(I)化合物的生理可接受的盐，也包括其非生理可接受的盐。

适当的本发明化合物的生理可接受盐包括碱加合盐，以及当条件合适时的酸加合盐。

适当的式(I)化合物的生理可接受碱加合盐包括碱金属或碱土金属盐(如Na、K、Ca和Mg盐)、与氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)形成的铵盐。

适当的酸加合盐可以与有机酸和无机酸(如盐酸)形成。

式(I)的化合物或其盐可形成溶剂化物(如水合物)，本发明包括所有的溶剂化物。

应该理解，式(I)的化合物可以通过适当的药物前体在活体内代谢而制得。这样的药物前体可以是例如通式(I)化合物的生理可接受代谢不稳定的酯。它们可以通过通式(I)的母化合物中的羧基被酯化而得到，如果在分子中有其它活性基团，则应先行保护起来，如果需要然后再解保护。这样代谢不稳定的酯的例子包括：C_1-4烷基酯(如甲酯、乙酯或叔丁酯)、C_3-5烯基酯如烷基取代或未取代的氨基烷基酯(如氨基乙酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙酯、或2-(4-吗啉基)乙酯)或酰氧基烷基酯(如酰氧基甲酯或1-酰氧基乙酯，比如新戊酰氧基甲酯、1-新戊酰氧基乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基羰基氧乙基酯、1-苯甲酰氧基乙酯、异丙氧羰基氧甲基酯、1-异丙氧羰氧乙基酯、环己基羰基氧甲基酯、1-环己基羰基氧乙基酯、环己基氧羰基氧甲基酯、1-环己基氧羰基氧乙基酯、1-(4-四氢吡喃基氧)羰基氧乙基酯或1-(4-四氢吡喃基)羰基氧乙基酯)。

式(I)化合物的优选的代谢不稳定酯包括C_1-4烷基酯(特别是甲酯或乙酯)、氨基烷基酯(特别是2-(4′-吗啉基)乙酯)或酰氧基烷基酯(比如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、1-环己氧基羰基氧乙基酯或1-(4-四氢吡喃氧基羰基氧)乙基酯)。

基团R可在稠合苯环上四个可能位置中的任一个上，当m＝2时，2个R基可以相同也可不同。

除非另有说明，本文中所用“烷基”一词，作为一个基团或部分基团，指的是含有1～4个碳原子的直链或支链烷基，这样基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

“卤素”一词指氟、氯、溴或碘原子。

“环烷基”一词指C_5-7环烷基，必要时它可具有1或2个C_1-4烷基取代基，比如环戊基、环己基、环庚基或2-甲基环己基。

“桥连的环烷基”一词指的是含有7～10个碳原子的基团，它可以是饱和的或含有一个单个双键。适当的桥连环烷基的例子包括金刚烷基(如1-金刚烷基或2-金刚烷基)、正金刚烷基、二环(2，2，1)庚基(如2-降冰片烷基)或二环(2，2，1)庚基(如5-降冰片烷基)。

“杂芳基”一词指的是5元或6元环的杂芳基，其中5元杂芳基含有1个或2个选自O、S或N的杂原子，6元杂芳基含有1或2个N原子，该杂芳基必要时可与一个苯环稠合。适当的杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、咪啶基的喹啉基。

“桥连的杂环”一词指的是含有7～10个选自C、O或N的成环原子组成的桥连杂环环系，该桥连杂环系统可以是饱和的，或含有一个单个双键。优选的桥连杂环其含有一个单个选自O或N的杂原子。适当的桥连杂环基的例子包括：7-氧杂-双环(2，2，1)庚基、7-氧杂-双环(2，2，1)庚烯基、7-氮杂-双环(2，2，1)庚基、7-氮杂-双环(2，2，1)庚烯基或1-氮杂双环(2，2，2)辛基(如3-奎宁基)。

“稠合双环碳环基”一词指的是含有9或10个碳原子的5，6/6，5或6，6双环碳环系统，它可以是饱和的或不饱和的。这种基的例子包括萘基、四氢萘基、十氧萘基、茚基或2，3-二氢化茚基。

当R₁基是一个取代苯基或稠合双环碳环基团时，这指的是具有1个至3个选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-6烷基酰胺基、脲基、烷基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO₂R₂或COR₂(这里R₂表示羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基)的取代基的基团。

当A是一个任选被取代的C_1-4亚烷基链时，它可以比如是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH₂CO。当A是一个(CH₂)_pY(CH₂)_q链时，它可以是比如CH₂OCH₂、CH₂NR₃CH₂、CHNH、NHCO、CH₂NCH₃、CH₂CH₂NH或CH₂O。

当R₃是一个氮保护基团时，这可以是比如被任选取代的苄基、烷氧羰基(比如叔丁氧羰基)、芳烷氧羰基、三甲硅基乙氧甲基或芳基磺酰基(如苯磺酰基)。

优选的一类式(I)化合物是式中m为1或2的化合物，在这类化合物中R在4位和/或6位更为优选。

适当的R基的例子包括Cl-、Br-、I-、CH₃-或CH₃CH₂-。最优选的是Cl基。

R₃基一般是氢，或C_1-4烷基比如甲基。

链A一般是选自任选被＝O基取代的C_2-3亚烷基[如-(CH₂)₂-、-CH₂CO-或-(CH₂)₃-]或-(CH₂)_pY(CH₂)_q[式中p为1或2，q为0，Y为NH，NCH₃或O，比如-CH₂NH-、-CH₂NCH₃-、-(CH₂)₂NH或-CH₂O-：或者p为0、Y为NH、q为1或2，以及(CH₂)_q基为＝O基取代，比如-NHCO-]的基团。

优选的一类式(I)化合物包括式中A是选自-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH₂CO-、-CH₂NH-、-CH₂NCH₃-、-CH₂O-或NHCO的链的化合物，在这类化合物中，A为-(CH₂)₂-或更特定地为-CH₂NH-的化合物更为优选。

R₁一般是选自任选被取代的苯基、萘基(如1-萘基)、吡啶基(如2-吡啶基)、喹啉基(如2-喹啉基)、环己基或金刚烷基(如2-金刚烷基)。

当R₁是一个任选被取代的苯基时，这一般是苯基或被氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基或脲基取代的苯基，这些取代基在间位，最好在对位。

更加优选的一类式(I)化合物是式中R₁表示苯基或被氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基或脲基取代的苯基的化合物。在这类化合物中，R₁是苯基的更为优选。

式中R₁为任选被取代的苯基或1-萘基的化合物代表了更为优选的一类式(I)化合物。

式中环外双键处于反式(E)构形的式(I)化合物代表更为优选的一类本发明化合物。

优选的一组式(I)化合物是式中m＝2，R是在4和6位的氯，A是选自-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH₂CO-、-CH₂NH-、-CH₂NCH₃-、-(CH₂)₂NH-、-CH₂O-或-NHCO-的一个链，而R₁是选自任选被取代的苯基的化合物。

更为优选的一组式(I)化合物是式中m＝2，R是位于4位和6位的氯，A是CH₂NH而R₁是任选被取代的苯基、2-吡啶基、2-喹啉基、1-萘基、环己基或2-金刚烷基的一类化合物。在这组当中，特别优选的化合物是其反式(E)异构体。更为优选的特别是其中R₁是任选被取代的苯基(如苯基或氨基取代的苯基)的化合物。

本发明的一个特别优选的化合物是(E)4，6-二氯-3-(5-氧代-1-苯基-吡唑烷-4-基茚甲基)-1H-吲哚-2-羧酸及其生理可接受的盐(如Na盐或K盐)或其代谢不稳定的酯。

进一步优选的化合物包括：

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸：

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-哌啶-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)-4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(4-氨基苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；

(Z)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

4，6-二氯-3-[5-氧代-1-(4-乙酰氨基-苯基)-吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；

4，6-二氯-3-[5-氧代-1-(4-脲苯基)-吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；

4，6-二氯-3-[1-(4-甲基磺酰胺苯基)-5-氧代-吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；

4，6-二氯-3-(3-氧代-2-苯基-异噁唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(3-氨苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(1-萘基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；及它们的生理可接受的盐(如Na盐或K盐)或它们的代谢不稳定的酯。

式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐是一类兴奋性氨基酸拮抗剂。更具体说，它们是与NMDA受体复合体相结合的马钱子碱增强的甘氨酸约束点的有效拮抗剂。因此，它们是NMDA受体复合体的有效拮抗剂。更有，本发明的化合物表现出优良的活性谱，包括有良好的生物药效率。因此，这类化合物可用于治疗或预防神经毒损害或神经变性疾病。所以这种化合物可用于治疗由于脑中风、血栓栓塞发作、出血性中风、脑局部缺血、脑血管痉挛、低血糖、麻木、氧不足、缺氧、产期窒息心博停止等导致的神经毒损伤。该化合物可用于治疗慢性神经变性疾病[如Huntingdon氏病、Alzheimer氏老年性痴呆、肌萎缩外铡硬化症、戊二酸血症、多重梗死痴呆、癫痫持续状态、挫伤性损伤(如脊索损伤和头部损伤)、病毒感染诱发神经变性(如爱滋病、脑病)、Down氏综合症、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、疼痛、神经原囊状物、刺激性囊状物障碍、药物依赖、包括乙醇可卡因、鸦片、尼古丁、苯并二氮杂脱瘾和呕吐]。

使用普通的测试程序可很容易确定在NMDA受体复合物上存在的马钱子碱增强甘氨酸约束点上本发明化合物的有效及有选择性的活性作用。因此，使用Kishimoto H等人在J Neurochem1981，37，1015～1024上发表的程序测定在马钱子碱增强甘氨酸约束点上的约束能力。在研究其它离子移变的已知兴奋性氨基酸受体时，确认了本发明化合物对于马钱子碱增强甘氨酸点作用的选择性。如此发现本发明化合物对于2-羧甲基-3-异丙烯基脯氨酸(Kainate)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体或在NMDA约束点表现出不多的或根本不表示出效果。

使用Chiamulera C等人在Psychopharmacology(1990)102，551-552发表的方法发现本发明的化合物在鼠体内能抑制NMDA诱发的惊厥。

使用Chiamulera C等人在European Journal of Pharmacology216(1992)335～336上叙述的方法可显示出本发明化合物的鼠体上制备的中脑动脉闭塞中显示出神经保护活性。

因此，本发明提出了式(I)化合物及/或其生理可接受的盐或其代谢不稳定的酯在治疗中，特别是作为拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合体的影响的药物的用途。

本发明还提出了式(I)化合物和/或其生理可接受的盐或其代谢不稳定的酯在制造用于拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物影响的药物时的用途。

按照再一个方面，本发明还提供了拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物影响的方法，该方法包括，给需要此药物的病人服用有拮抗量的式(I)化合物和/或其生理可接受的盐或其代谢不稳定的酯。

本领域的专业人员将会理解，本文中所指的治疗扩展到对一定疾病或综合症的预防和治疗。

进一步应理解，用于治疗所需要的本发明化合物的量将随着要治的病的种类、给药途径及病人的年龄与条件而变化而最终将取决于主治医生的处置决定。不过对于成年人治疗使用的剂量一般为2～800毫克/天，视给药途径而定。

因此，对于非肠道给药，日剂量一般为20～100毫克/天，最好为60～80毫克/天。对于口服，日剂量一般为200～800毫克/日，如400～600毫克/日。

此所需的剂量一般表示为单剂剂量或分为按适当间隔服用的分剂量，如一天分成2次、3次、4次或更多的次数。

用于治疗时，本发明的化合物可以以原化学的形式服用，但优选将其作为活性成分配成药物制剂。

本发明还提供一种药物制剂，它包括式(I)的化合物或其药物可接受的盐或其代谢不稳定的酯，同时还有一种或几种药物可接受的载体，必要时还加入其它有治疗效果和/或预防效果的组分。载体必须是“可接受的”意味着与制剂其它组分相容，并不会对赋形剂有害。

本发明组合物包括呈特定配方形式供口服、颊服、肠胃外给药、吸入或吹入、植入或直肠给药。优选肠胃外给药。

用于口服的片剂和胶囊可含有普通的赋形剂，如粘合剂(如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。可以按照先有技术中已知的方法为片剂涂上糖衣。口服液体制剂可以比如呈水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或醑剂，或也可以呈干粉状，在使用前用水或其它适当的赋形剂配制。这样的液体制剂可以含有普通的添加剂，比如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或食用加氢油脂)、乳化剂(如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶)、非水赋形剂(可包括食用油，如杏仁油、精制椰子油、油脂、丙二醇或乙醇)、溶剂化剂、如表面活性剂(如聚山梨醇酯80)或其它试剂，如环糊精以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或抗坏血酸)。该组合物也可配方成为栓剂，比如含有普通的栓剂基料，如可可脂或其它缩水甘油酯。

对于颊服，该组合物可采取片剂形式或以普通方式配合成锭剂。

按照本发明的组合物可以配方成供注射或连续输液进行非肠胃道给药。注射用制剂可制成在安瓿中的单位剂量形式，或者是含有防腐剂的多剂量容器。该组合物可以采取如悬浮液、溶液或在油或水赋形剂中的乳剂，还可以含有配方试剂。比如悬浮剂、稳定性和/或分散剂。另外，活性组分可以呈粉末状，用来与适当的赋形剂(如灭菌的无热源水)配合然后使用。

为了进行吸入给药，一般使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体将按照本发明的化合物从带压力的包装或喷雾器中以气溶胶的形式喷出。在使用加压气溶胶的情况下，可通过提供一个阀门给出计量的药来确定剂量单位。

此外，为了进行吹入或吹入给药，按照本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如该化合物与适当载体(如乳糖或淀粉)的粉状混合物。该粉状组合物以单剂量的形式存在，比如明胶的胶囊或药管，或泡罩，借助于吸入器或吹入器将粉末从其中给出。

按照本发明的组合物也可以配制成为缓释型制剂。比如通过植入(如皮下或肌内)或通过肌肉注射给出长效制剂。为此，比如本发明化合物可以与适当的聚合材料或疏水材料(比如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂相配合，或配成略溶的衍生物，比如略溶的盐。

按照本发明的组合物，对于片剂和胶囊可含有0.1～99％的活性成分，一般为30/95％；对液体制剂为3～50％。

通过下面概述的通用方法可制备出通式(I)的化合物及其盐。在下面的叙述中，除非另有说明基团R、R₁和R₂、m和A的定义都如式(I)的化合物。

式中的A具有如前的定义但它不为-NHCO-的式(I)化合物，可以通过式中R如式(I)中所定义或是其被保护的衍生物、R₄是一个羟基保护基团、R₅是一个氮保护基团的如式(II)的醛与式中A如前面式(I)所定义或其被保护的衍生物、而且A又不是NHCO-基的式(III)的环状酰胺在适当的碱存在下反应而制得，如有需要得到的化合物还要进行如下的一种或几种操作。

a)除去1个或几个保护基；

b)以其盐的形式分离该化合物；

c)将式(I)的化合物或其盐转化为代谢不稳定的酯；

d)将式(I)的化合物转化为其生理可接受的盐。

在此方法的一个实施方案中，在诸如叔丁基锂、二异丙基氨化锂或二(三甲硅基)氨化锂之类的碱存在下，在诸如四氢呋喃之类的质子隋性溶剂中使醛(II)与环状酰胺(III)反应。反应开始在大约-78℃的温度下进行，然后升温至0～30℃。

反应的初始产物将取决于保护基团R₄与R₅的种类，因为在反应条件下有些这类基团可能会被裂开。这类基团的例子包括式中R₄是甲基或乙基和/或R₅是烷氧羰基，如叔丁氧羰基的基团。

当使用式中的羧基保护基R₄是可裂开的(比如R₄是乙基)、但氮保护基不会被裂开(如R₅是三甲硅基乙氧基甲基)的式(II)吲哚进行反应时，可通过除去氮保护基R₅的方法把得到的羧酸(IV)转变为式(I)化合物。

另外，通过与重氮甲烷反应，式(IV)的羧酸可以转化为相应的甲酯(V)。对于此反应，三甲硅基重氮甲烷是一种方便的重氮甲烷源，该反应在适当的溶剂如二氯甲烷之类的卤代烃中进行。

使用方便的方式除去氮保护基R₅，然后如需要或有必要再将甲酯水解，就可将式(V)的化合物方便地转变为式(I)化合物。

在本方法的第二个实施方案中，在大约-78℃的温度，在如丁基锂、二异丙基氨化锂或二(三甲硅基)氨化锂的碱存在下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，式(II)的醛与式(III)的环酰胺反应。得到的仲醇(IV)在如乙醇的溶剂中与盐酸加热反应就得到式(VII)的链烯。

用普通的方法除去羧基保护基R₄可将式(VII)的酯转化为式(I)的化合物。

在本方法的一个实施方案中，式(VI)的仲醇可以转化为活性残基，比如对甲苯磺酸或甲磺酸的磺酸酯，然后再用适当的碱如二异丙基氨化锂或乙醇钠进行处理。然后再通过除去氮保护基R₅和必要或期望时除去羧基保护基R₄将得到的含双键化合物转变为式(I)的化合物。

在此反应中使用的适当的羧基保护基包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基硅烷基或如苄基、硝基苄基或三苯甲游基的芳甲基。

适当的氮保护基R₅包括如叔丁氧基羰基的烷氧羰基、如苯磺酰基的芳基磺酰基或2-三甲硅基乙氧甲基。

使用除去羧基保护基用的已知一般方法可以除去R₄。对于R₄是烷基的化合物，可以用碱金属氢氧化物(如LiOH或NaOH)在烷醇(如乙醇或异丙醇)之类的溶剂中进行水解，来除去此基团，后面期望或必要，再加入适当的酸，比如盐酸或三氟醋酸来得到相应的自由羧酸。

当R₄是一个烯丙基时，可以在四(三苯基膦)钯的存在下，用烯丙基接收剂如5，5-二甲基-1，3-环己二酮进行处理将其除去。

另外一些化合物的R₄是烷基或苄基，可通过在如乙腈的溶剂中与三甲硅基碘加热反应，将其转变为相应的羧酸。

在任何一个上述的反应中，都可以通过已知用来除去氮保护基的普通方法(比如酸性或碱性水解)将该基团除去。比如当R₅是烷氧羰基(如叔丁氧基羰基)时，可使用比如在适当的溶剂(如四氢呋喃或如异丙醇的烷醇)中进行LiOH的碱性水解，或在溶剂中进行甲酸、三氟乙酸或盐酸的酸性水解来将其除去。当R₅是一个三甲硅基乙氧甲基时，可以在烷醇(如乙醇)的溶剂中用盐酸或氯化氢进行酸性水解将其除去。

在适当的溶剂中用适当的碱处理相应的酸可制备式(I)化合物的生理可接受的盐。比如由碱或碱金属氢氧化物或其相应的碳酸盐或碳酸氢盐可制备碱和碱的金属盐。另外也可以用适当的碱或碱金属氢氧化物直接水解式(I)化合物的羧基保护衍生物就可制备碱或碱金属盐。

当式(I)化合物含有碱中心时，使此碱与适当的酸，任选在溶剂中进行反应可制得酸加合盐。也可以使其羧酸保护或氮保护衍生物与适当的酸反应，使之直接水解而得到酸加成盐。

可以将羧酸基或其盐进行酯化，或通过普通方法进行酯交换可制备式(I)化合物的代谢不稳定的酯。比如在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中，让自由羧酸或其盐与适当的酰氧基烷基卤化物反应就可制备酰氧烷基酯。为使自由羧基进行酯化，此反应最好在季铵卤化物(如四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵)存在下进行。

在50～150℃的高温下，将相应的烷基酯(如甲酯或乙酯)与相应的氨基烷醇进行酯交换可制备氨基烷基酯。

对于醛(II)与环酰胺(III)的反应，用其保护衍生物进行反应是必要的也是希望的，比如当一个或两个化合物都含有伯胺或仲胺或羟基或羧基时。这些基团可用通常的方法加以保护，当需要时可用普通方法除去保护基。

因此，当R是氨基或烷基氨基时，和/或R₁含有氨基或烷基氨基取代基时，和/或基团A含有碱性-NH-基团时，就希望每个这样的碱性氮原子被保护起来，成为比如其叔丁氧羰基衍生物。然后可用普通方法除去此氮保护基，比如与三氟乙酸在适当溶剂(如二氯甲烷)或与氯化氢在溶剂(如乙醇)中反应。

任何羟基或羧基一般可保护为其酯，比如羟基的叔丁氧羰基衍生物或羧基的烷基或烯丙基酯，比如其叔丁酯或烯丙酯。

将醛(II)或其保护的衍生物与式中R₁如式(I)所定义或其保护的衍生物、R₅和R₇各自代表C_1-4烷基的甘氨酸衍生物(VIII)反应可以制得式中A为NHCO链的式(I)化合物。反应在碱(如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)存在下，在质子惰性溶剂(如四氢呋喃之类的醚)中进行，然后与其它任何存在的保护基一起除去保护基R₄和R₅。

将醛(II)与式中R₁如式(I)中所定义或为其保护衍生物的正膦衍生物(IX)反应可制备式中A是CH₂CO基的式(I)化合物。

最好在适当的溶剂(如甲苯之类的烃)中加热进行此反应，然后用通常的方法除去R₄和R₅基团。

式中环外键为顺式构形的式(I)化合物可通过相应的反式异构物或其保护的衍生物进行异构化来制备，然后除去任何保护基。一般是通过在适当的溶剂中(如乙腈)用汞灯发出的紫外线辐照反式异构体的溶液来进行异构化反应。

通过在溶剂(如1，2-二氯乙烷)中用N-甲基甲酰苯胺和磷酰氯处理相应的吲哚(X)可以制备式中R₄为羧基保护基，R₅为氮保护基的式(II)化合物。

式(X)的吲哚可以是已知的化合物或可以通过与为已知化合物所述的类似方法来制备。

式(III)的环酰胺可以是已知的化合物，或可以通过为已知化合物所述的类似方法来制备，比如Manhas和Jeng在J.Org.Chem.1967，321246-1248，或者Hargis D C和Shubkin R L在TetrahedronLetters VoI31 No21 pp2291-4，1990中。

这样通过被保护的R₁ NHNHR₈(R₈是保护基)肼与式中Z和Z¹独立为卤原子(如Cl、Br或I)、而r为2或3的式(XI)的卤代酰卤反应可以制备式中P为1或2的A为(CH₂)_pNR₈的式(III)化合物。

Z(CH₂)_rCOZ¹ (XI)此反应一般在碱(如碱金属碳酸盐)存在下，在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行。在此反应中使用的适当保护基R₈是叔丁氧基羰基。如果需要，可通过通常的方法，比如在二氯甲烷之类的溶剂中与三氟乙酸反应将此保护基除去。如此得到的式中A为-(CH₂)_pNH-的式(III)化合物随后可转变为式中A是(CH₂)_pNR₃的式(II)化合物，这里R₃中由普通烷基化反应得到的烷基，比如在如二氯甲烷的溶剂中使用适当的三氟甲磺酸甲酯进行的烷基化。

通过羟胺R₁NHOH与卤代酰卤(XI)在碱(如K₂CO₃)存在下在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中反应可以制备式中A为(CH₂)_pO基团而P为1或2的式(III)化合物。

可以由相应的硝基化合物R₁NO₂以通常的方法制备羟胺R₁NHOH，比如在5％的碳载铷催化剂存在下与肼反应。

为了更充分理解本发明，以只作为说明的方式给出如下各实施例。

在各中间体实例和各实施例中，除非另有说明：

熔点(m.P.)是用Gallenkamp m.p.仪器或Buchi毛细管设备测定的，并未经校正。所有温度均指℃。红外光谱是用FT-1R仪测量的。核磁共振(¹H-NMR)谱是在300兆赫或400兆赫记录的，化学位移报告为从用作内标的Me₄Si向低磁场(d)的ppm，分为单一(S)、二重(d)、双二重(dd)、三(t)、四重(q)或多重(m)等谱线。柱色谱在二氧化硅凝胶(Merck AG Darmstaadt德国)上进行。文中使用了如下缩写：EA＝醋酸乙酯；CH＝环己烷；DCM＝二氯甲烷；DMSO-二甲基亚砜；DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯。TIc表示在二氧化硅板上的薄层色谱。溶液用无水Na₂SO₄干燥。四氢呋喃(THF)是在氮气氛下从K/二苯甲酮从新蒸出的，试剂级环己烷和醋酸乙酯不用进一步提纯就可使用。所有色谱都是用230～400目的二氧化硅凝胶(Merck)进行的，报告的产率是经NMR和TIc检验是纯的已分离的产物的产率。

中间体1

4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯

在2.05ml丙酮酸乙酯在38ml无水乙醇的溶液中，在猛烈的搅拌下慢慢加入0.5ml浓硫酸。在30℃将得到的混合物搅拌10分钟，然后分批加入4g 3，5-二氯苯肼盐酸盐。将混合物加热到回流4小时后冷至23°，倒入500ml冷水中，用3×300ml二乙基醚萃取。分离有机层并干燥之。减压蒸出溶剂得到5g黄色固体状2-(3，5-二氯苯腙)丙酸乙酯的E、Z异构体混合物(tlc DCM，R_f＝0.79，0.47)。在搅拌下将此固体加到20g多聚磷酸中，在45℃加热该混合物20分钟得到棕色产物，用300ml 95％乙醇结晶得到3.3g黄棕色固体状标题化合物。m.p.180⁰；Tlc DCM，Rf＝0.54).IR(CDCl₃)Vmax(cm^-1)3440(NH)，1772-1709(C＝O)，¹H-NMR(CDCl₃)9.00(s)，7.28(d)，4.42(q)，1.42(t).

中间体2

3-甲酰-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯

在23°搅拌5.19g N-甲基甲酰胺和5.53g氯氧化磷的溶液15分钟。加入60ml 1，2-二氯乙烷和6g中间体1，在80°搅拌得到悬浮液6小时。将反应混合物倒入300ml醋酸钠的50％水溶液中，过滤得到黄色固体状标题化合物(4.1g；tlc EA/CH：4/6，R_f＝0.4)。IR(液体石蜡)Vmax(cm^-1)1726(C＝O)，1663(C＝O)，1556(C＝C)，2725-2669(CH).¹H-NMR(DMSO)13.15(s)，10.60(s)，7.54(d)，7.40(d)，4.43(q)，1.36(t).

中间体3

3-甲酰基-1-(2-三甲硅基-乙氧甲基)-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯

在0°向700mg中间体(2)在20ml无水DMF的冷溶液中加入3.7ml的二(三甲硅基)氨化锂在THF中的1M溶液。在0℃搅拌该混合物15分钟，然后加入0.817g三(甲硅基乙氧甲基)氯。1小时后将得到的混合物倒入25ml水中并用3×20ml醋酸乙酯萃取。合并有机层并干燥及在真空下浓缩。在硅凝胶上用色谱提纯残渣，得到950mg淡黄色固体状标题化合物。R_f＝0.3EA/CH：1.9。

中间体4

(Z)-4，6-二氯-3-[2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1-(2-三甲硅基-乙氧甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

将426g 1-苯基-2-吡咯烷酮溶于10ml THF中，将溶液冷却至-78°，缓慢加入1.80ml叔丁基锂在己烷中的1.6M溶液。在此温度将得到的溶液搅拌1.5小时，并加入将1g中间体3溶于10ml THF中的溶液，并在-78°继续搅拌3小时。然后在3小时内将反应物温热至室温，再搅拌1.5小时。用20ml饱和NH₄Cl溶液停止该反应，加入50ml醋酸乙酯，分离有机相并用2×20ml 0.1M盐酸、20ml水和10ml盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，将残渣溶于20ml二氯甲烷/甲醇(4/1)，在室温用1.70ml的2M三甲硅基重氮甲烷己烷溶液处理30分钟。用柱色谱(CH/EA8/2)进行最后的提纯，得到740mg白色固体状标题化合物。IR(液体石蜡)Vmax(cm-1))1709(C＝O)，1684(C＝O)。¹H NMR(CDCl3)7.85(t)，7.80(d)，7.50(d)，7.40(t)，7.20(d)，7.17(t)，5.89(s)，3.90(s)，3.86(t)，3.53(t)，2.64(td)，0.88(t)，-0.05(s).

中间体5

(Z)-4，6-二氯-3-[2-氧代-1-苯基-哌啶-3-亚基甲基)-1-(2-三甲硅基-乙氧甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

将370mg N-苯基哌啶酮溶于10ml THF中，将此溶液冷却至-78°。加入1.30ml叔丁基锂在己烷中的1.6M溶液，在此温度下在1.5小时内向搅拌着的产物混合物中加入溶于10ml THF中的800mg中间体3，然后在-78℃继续搅拌3小时。在3小时内将反应物温热至室温，再搅拌1.5小时。用20ml饱和NH₄Cl溶液中止反应，加入50ml醋酸乙酯并分离有机相，用0.1M盐酸(2×20ml)、水(20ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残渣重新溶于20ml二氯甲烷/甲醇(4/1)中，在室温用1.50ml 2M的三甲硅基重氮甲烷的己烷溶液处理30分钟，用柱色谱(CH/EA7/3)进行最终提纯，得到700mg白色固体目标化合物。IR(液体石蜡)Vmax(cm-1)1713(C＝O)，1672(C＝O).¹H NMR(CDCl3)8.09(t)，7.48(d)，7.40(m)，7.26(tt)，7.18(d)，5.90(s)，3.89(s)，3.76(t)，3.52(m)，2.41(td)，1.95(m)，0.87(t)，0.06(s).

中间体6

1-叔丁氧羰基-2-苯基肼

在2.5ml(苯肼在50ml THF的溶液中加入5.6g二碳酸二叔丁基酯。在25℃搅拌溶液2小时，然后真空浓缩，得到5.44g粗标题化合物。T.I.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.8I.R.(cm^-1)1724(C＝O)，1605(C＝C)。

中间体7

1-叔丁氧羰基-2-苯基-吡唑烷-3-酮

在5.4g中间体6在50ml无水二甲基甲酰胺中的溶液内加入6.9g碳酸钾，5分钟后加入2.4ml氯化丙酰氯。在25℃搅拌得到的混合物2小时，然后用200ml二乙基醚稀释，用2×200ml水洗涤，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/正己烷将得到的粗化合物结晶得到5.9g标题化合物。T.I.c二乙基醚/石油醚(1/1)，R_f＝0.4，m.p.＝150℃。

中间体8

4，6-二氯-3-甲酰-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

在8g 4，6-二氯-3-甲酰-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在100ml无水THF的悬浮液中，加入7.3g二碳酸二叔丁基酯和0.7g 4-二甲基氨基吡啶。在25C搅拌该反应混合物2小时，然后用300ml醋酸乙酯稀释，用200ml饱和氯化铵、200ml盐水洗涤，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯结晶得到8.6g粗标题化合物，T.I.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.8，m.p.＝141°。

中间体g

1-叔丁氧羰基-2-(4-硝基苯基)肼

在2.5ml苯肼在100ml THF的溶液中加入7.8g二碳酸二叔丁基酯。在25℃搅拌该溶液2小时，然后真空浓缩，得到粗产品，再用醋酸乙酯/正己烷(1/3)结晶，得到6.9g标题化合物。T.I.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.85，m.p.＝120°。

中间体10

1-叔丁氧羰基-2-(4-氨基苯基)肼

在6g中间体9在350ml乙醇的溶液中加入20g亚硫酸氢钠和22g碳酸钾在200ml水中的溶液。在25°将得到的混合物搅拌1小时，然后真空浓缩并用200ml醋酸乙酯萃取。用2×200ml饱和氯化铵洗涤有机相，干燥并真空浓缩。用EA/CH(1/2)作为洗脱剂对粗化合物进行硅胶色谱提纯，得到3g标题化合物。T.I.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.2，m.p.＝128°。

中间体11

1-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]肼

在3.41g中间体10在100ml THF的溶液中加入3.33g二碳酸二叔丁基酯。在25°搅拌溶液15小时，然后真空浓缩，得到粗的标题化合物，用醋酸乙酯/正己烷结晶得到4.4g产物，T.I.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.90，m.p.＝155°。

中间体12

1-叔丁氧羰基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基)苯基]吡唑烷-3-酮

在0.5g中间体11在5ml(无水二甲基甲酰胺的溶液中加入0.213gK₂CO₃，15分钟后加入0.15ml氯代丙酰氯。将得到的混合物在25°搅拌20小时，用50ml二乙基醚稀释。用50ml水和50ml饱和NH₄Cl洗涤。干燥后真空浓缩该溶液，得到粗化合物，用醋酸乙酯/正己烷(1/4)结晶，得到0.252g标题化合物。T.I.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.60，m.p.＝178°。

中间体13

4，6-二氯吲哚-3-甲酰基-2-羧酸

在7.0g中间体2在250ml乙醇的悬浮液中加入2.26g LiOH。在50°加热此黄色溶液8小时，然后用HCl将其酸化至pH＝2。过滤收集沉淀，得到6.29g白色固体标题化合物。m.p.＝235-240°。

中间体13a

4，6-二氯吲哚-甲酰基-2-羧酸叔丁酯

在1.0g中间体13在50ml无水甲苯的回流的悬浮液中缓慢加入4.38gN，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛。继续加热30分钟，然后将深色溶液冷却，用水、NaHCO₃溶液和盐水洗涤。干燥有机层并减压除去溶剂。用闪色谱(CH/EA＝8/2，R_f＝0.33)提纯残渣，得到470mg白色固体状标题化合物。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)3335(N-H)，1724(C＝O)和1663(C＝O)。

中间体14

4，6-二氯吲哚-3-甲酰基-1-叔丁氧羰基-2-羧酸叔丁酯

在470mg中间体13a在10ml无水THF的溶液中加入22mg 4-二甲基氨基吡啶和392mg二碳酸二叔丁基酯在5ml THF中的溶液。将此溶液搅拌30分钟，然后减压除去溶剂。用闪色谱(CH/EA＝9/1，R_f＝0.38)提纯残渣，得到468mg泡沫状标题化合物。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)1765(C＝O)，1740(C＝O)和1688(C＝O)。

中间体15

N-(苯基氨基羰基)-α-磷酰甘氨酸三甲酯

在0.55g的5％碳载钯存在下，在1大气压下对3g N-(苄氧羰基)-α-磷酸甘氨酸三甲酯在50ml甲醇中的溶液加氢5小时。用硅藻土滤去催化剂，减压蒸发该溶液。将残渣溶于15ml二氯甲烷中，加入1.1ml异氰酸苯酯，将反应混合物搅拌15小时。减压蒸发出溶剂，在50ml二乙基醚中研制残渣，得到白色粉末标题化合物(2.4g，m.p.144-146°)。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)1745(C＝O)，1707(C＝O)。

中间体16

(Z)4，6-二氯吲哚-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑烷-4-亚基甲基)-吲哚-1，2-二羧酸1，2-二叔丁酯

在367mg中间体15在8ml无水THF的溶液中滴加352mg DBU。在室温搅拌该溶液10分钟，然后缓慢加入480mg中间体16在10ml无水THF中的溶液。搅拌该混合物15分钟，用10ml醋酸乙酯稀释，再用NH₄Cl中止反应。干燥有机层并减压蒸出溶剂。用闪色谱(CH/EA＝85/15，R_f＝0.33)提纯残渣，得到284mg泡沫状标题化合物。IR(液体石蜡)υmax(cm^-1)1772(C＝O)，1726(C＝O)和1678(C＝O)。

中间体17

4，6-二氯吲哚-3-甲酰基-2-羧酸烯丙酯

天3.0g中间体2于100ml烯丙醇的悬浮液中加入2.0g对甲苯磺酸一水合物。在90°加热悬浮液2.5小时，然后减压除去溶剂。残渣溶于二氯甲烷中，用10％Na₂CO₃溶液、水洗涤，并用闪色谱(CH/EA7/3，R_f＝0.34)提纯，得到1.10g白色固体状标题化合物。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)1720(C＝O)and 1657(C＝O).¹H-NMR(DMSO)13.20(bs)，10.61(s)，7.55(d)，7.42(d)，6.14-6.0(m)，5.46(dd)，5.33(dd)and 4.92(d).

m/z(FAB)298(MH)。

中间体18

4，6-二氯吲哚-1-叔丁氧基羰基-3-甲酰基-2-羧酸烯丙酯

在1.10g中间体17于40ml无水THF的溶液中加入49mg 4-二甲基氨基吡啶和886mg二碳酸二叔丁基酯于10ml无水THF的溶液。搅拌该溶液1小时，然后减压除去溶剂。用闪色谱(CH/EA＝9/1，R_f＝0.37)提纯残渣，得到853mg白色固体标题化合物(m.p.＝106.9-107.7)IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)1757-1744(C＝O)和1682(C＝O)。

中间体19

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑啉-4-亚基甲基)-吲哚-1，2-二羧酸-2-烯丙酯-1-叔丁酯

在590mg中间体15于10ml无水THF的溶液中滴加566mg DBU。在室温搅拌该溶液10分钟，然后缓慢加入740mg中间体18在15ml无水THF的溶液。搅拌混合物15分钟，用10ml醋酸乙酯稀释，用NH₄Cl中止反应。干燥有机层并减压蒸出溶剂。用闪色谱(CH/EA＝7/3，R_f＝0.27)提纯残渣，得到369mg泡沫状标题化合物。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)3331(N-H)、1730(C＝O)，1673(C＝O)和1533(C＝C)。

中间体20

E-3-[(1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

将0.7g中间体15在50ml无水THF的溶液中加入0.33g二碳酸二叔丁基酯和0.03g 4-二甲基氨基吡啶。在25°搅拌溶液30分钟，然后用200ml二乙基醚稀释，用200ml饱和NH₄Cl和200ml盐水洗涤，干燥并真空浓缩。用二乙基醚/石油醚(2/8)将粗标题化合物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.54g标题化合物。T.I.c.＝二乙基醛/石油醚(5/25)，R_f＝0.45。1H-NMR(CDCl₃)：1.27(s，9H)，1.52(s，9H)，1.67(s，9H)，4.65(d，2H)，7.18(t，1H)，7.27(d，1H)，7.39(m，2H)，7.65(m，1H)，7.66(m，2H)，8.04(d，1H).

中间体21

(Z)3-[(1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

用400W汞灯辐照0.53g中间体20在30ml乙腈中的溶液45分钟。真空浓缩该溶液，得到两种异构体的混合物，用醋酸乙酯/环己烷(5/95)作为洗脱液将异构体进行硅胶柱色谱分离，得到0.13g标题化合物6。T.L.c.EA/CH(5/25)，R_f＝0.85。1H-NMR(CDCl₃)：1.27(s，9H)，1.51(s，9H)，1.65(s，9H)，4.86(m，2H)，7.07(m，1H)，7.09(m，1H)，7.20(d，1H)，7.28(m，2H)，7.57(m，2H)，7.97(d，1H).

中间体22

1-叔丁氧羰基-2-(4-甲基磺酰胺基苯基)肼

在0°，在氮气保护下向0.2g中间体10在5ml THF的溶液中加入0.045ml吡啶。5分钟后向搅拌的溶液中滴加0.045ml甲磺酰氯。让反应混合物温热至室温。1小时后加入20ml饱和NH₄Cl，用3×10ml醋酸乙酯萃取反应混合物。将合并的萃取液干燥。减压蒸馏除去溶剂，在硅胶CH/EA上用闪柱色谱提纯产物，得到0.140g黄色固体标题化合物。IR(cm^-1，液体石蜡)：3302(NH)，1709(C＝O)，1600(C＝C)，1323-1151(SO₂).

中间体23

1-叔丁氧羰基-2-(4-甲磺酰胺基苯基)-吡唑烷-3-酮

在0°和氮气下边搅拌边向0.6g中间体22在15ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入0.23ml吡啶。然后向溶液中滴加0.2ml氯代丙酰氯。在25°搅拌该反应混合物2小时，用50ml醋酸乙酯稀释，然后用50ml水和50ml饱和NH₄Cl洗涤。干燥有机溶液并在真空下浓缩，得到黄色油状粗1-叔丁氧羰基-2-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(3-氯丙酰)肼。在氮气下将其溶于5ml二甲基甲酰胺中，在25°加入0.450g无水K₂CO₃。将得到的混合物搅拌1小时。然后用50ml饱和NH₄Cl稀释。用3×50ml醋酸乙酯萃取该水溶液，合并有机相进行干燥，并真空浓缩。用二乙基醚洗脱液对粗残渣进行硅凝胶闪色谱提纯，得到0.25g标题化合物。1H-NMR(DMSO)；128(s，9H)，273(t，2H).2.93(s，3H)，4.06(t，2H)，7.19(d，2H)，7.42(d，2H)，9.66(s，1H).IR(cm^-1，液体石蜡)：3252-3202(NH)，1693(C＝O)，1600(C＝C)，1310-1151(SO₂).

中间体24

2-苯基-吡唑烷-3-酮

在10ml无水二氯甲烷和10ml三氟乙酸中溶解4.6g中间体7。在25°搅拌得到的溶液1小时，然后真空浓缩。将残渣溶于100ml醋酸乙酯中，用2×100ml饱和NaHCO₃和100ml盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到2.6g粗标题化合物T.l.c.CH/EA(1/1)，R_f＝0.301H-NMR(CDCl₃)：2.78(t，2H)，3.52(q，2H)，4.75(t，1H)，7.12(tt，1H)，7.36(t，2H)，7.85(d，2H).I.R.(cm-1)：3238(NH)，1674(C＝O).

中间体25

1-甲基-2-苯基-吡唑烷-3-酮

在-20°向1.43g中间体24于20ml二甲基甲酰胺的溶液中滴加1.4ml三氟甲磺酸甲酯。让反应混合物温热至25°，3小时后用200ml醋酸乙酯稀释，用200ml饱和NH₄Cl和200ml水洗涤，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷(3/7)为洗脱液在硅凝胶柱色谱上提纯粗化合物，得到0.4g标题化合物。T.l.c.CH/EA(1/1)，R_f＝0.42。IR(cm^-1)：1697(C＝O)。

中间体26

N-(3-氯丙酰基)-N-苯基羟基胺

向0.13g 5％的碳载铷在23ml无水THF的悬浮液中加入5g硝基苯。将混合物冷却至0°，滴加2g水合肼。在涂加过程中混合物温度保持25～30°，反应后在25°搅拌2小时，然后过滤出催化剂并用少量THF洗涤催化剂，真空浓缩该溶液，将残渣溶于30ml二甲基甲酰胺中并冷却至-5°，然后加入5.6g K₂CO₃，10分钟后加入3.8ml氯代丙酰氯。在25°搅拌反应混合物1小时，然后又用150ml二乙基醚稀释，用2×200ml水洗涤、干燥并真空浓缩/用醋酸乙酯/环己烷结晶提纯残渣得到4g固体标题化合物。T.l.c.CH/EA1/2，R_f＝0.31H-NMR(CDCl₃)：27(bs，2H)，3.8(t，2H)，7.5(bm，5H).I.R(cm^-1)：1645(C＝O)，1626(C＝C).

中间体27

3-氧代-2-苯基-异噁唑烷

向3.35g中间体26在150ml丙酮的溶液中加入2.3g K₂CO₃。在25°搅拌反应混合物6小时，然后真空浓缩。用醋酸乙酯研制残渣，过滤并真空浓缩，得到2.5g由状粗标题化合物。T.l.c.CH/EA1/2，R_f＝0.3。1H-NMRCDCl₃)：3.0(t，2H)，4.52(t，2H)，7.14(tt，1H)，7.37(m，2H)，7.69(m，2H).I.R.(cm^-1)：1697(C＝O).

中间体28

1-叔丁氧羰基-2-(3-硝基苯基)肼

向6g 3-硝基苯肼在60ml二噁烷及30ml水的溶液中加入30ml1M NaOH和7.6g二碳酸二叔丁基酯。在25°搅拌该溶液2小时，然后真空浓缩；用200ml醋酸乙酯稀释，用2×200ml饱和NH₄Cl、2×200ml盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗中间体，用醋酸乙酯/环己烷(19/29)将其研制提纯，得到4.3g标题化合物。T.l.c.CH/EA1/1，R_f＝0.85，m.p.＝105°。

中间体28a

1-叔丁氧羰基-2-(3-叔丁氧羰基氨基)苯肼

向3.64g中间体28在70ml乙醇的溶液中加入7.0g铁粉和0.71gCaCl₂。在70℃加热反应混合物20小时，然后用硅胶过滤并用醋酸乙酯洗涤。将溶液干燥并真空浓缩，得到3.0g 1-叔丁氧羰基-2-(3-氨基苯基)肼，将其溶于100ml无水THF中再加入3.68g二碳酸二叔丁基酯。在25°搅拌反应混合物20小时，然后真空浓缩。用醋酸乙酯研制提纯产物，得到3.73g标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.7。I.R(cm^-1)：3329和3294(NH)，1715和1697(C＝O)，1610(C＝C).

中间体29

1-叔丁氧羰基-2-[(3-叔丁氧羰基氨基)苯基]吡唑烷-3-酮

向0.316g中间体28a在4.0ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入0.142g K₂CO₃，15分钟加入0.098ml氯代丙酰氯。在25°搅拌得到的混合物3小时，然后用50ml二乙基醚稀释，用50ml饱和NH₄Cl和50ml盐水洗涤。干燥后，真空浓缩溶液，将0.4g残渣溶于4.78ml二甲基甲酰胺中。加入0.139g K₂CO₃，在25°将混合物搅拌3小时。然后用50ml乙醚稀释反应混合物，再用50ml饱和NH₄Cl和50ml盐水洗涤。干燥后，真空浓缩此溶液，得到0.4g粗化合物，用醋酸乙酯/环己烷(1/3)作为洗脱剂将其进行硅胶柱色谱提纯，得到0.27g标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/3)，R_f＝0.25，m.p.＝129°。

中间体30和中间体31

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-2-[(3-叔丁氧羰基氨基)苯基]-3-氧代]吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(30)

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-2-[(3-叔丁氧羰基氨基)苯基]-3-氧代]吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(31)

在-78°，向0.196g中间体4在5ml无水THF的溶液中滴加0.564ml的1M二(三甲硅基)氨化锂在THF中的溶液。在30分钟内让反应混合物温热至-20°，然后加入0.18g 4，6-二氯-3-甲酰-1-[N-叔丁氧羰基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在4ml无水THF中的溶液。将溶液在-40°保持30分钟，然后温热至0℃2小时。用50ml醋酸乙酯稀释该溶液，用50ml NH₄Cl溶液、50ml盐水洗涤，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷(3/97)作为洗脱剂将粗化合物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.05g中间体38(T.l.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.5)和0.04g中间体39(T.l.c.EA/CH)。

中间体301H-NMR(DMSO)：1.21(s，9H)，1.45(s，9H)，1.51(s，9H)，4.49(d，2H)，7.17(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，7.74(t，1H)，7.82(t，1H)，9.43(s，1H)，12.4(bs，1H).I.R.(cm-1)：3346(NH)，1728and 1684(C＝O).ms(m/z)：773，758，673，561.

中间体311H-NMR(DMSO)：1.23(s，9H)，1.45(s，18H)，1.61(s，9H)，4.57(d，2H)，7.18(m，1H)，7.25(m，2H)，7.49(t，1H)，7.57(d，1H)，7.82(bs，1H)，7.94(d，1H)，9.44(s，1H).I.R.(cm^-1)：3341(NH)，1726(C＝O).ms(m/z)：773，242.

中间体32

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-吲哚-1，2-羧酸二叔丁基酯

向440mg中间体14在20ml无水甲苯的溶液中加入472mg N-苯基三苯基膦亚基琥珀酰亚胺。在70°加热该溶液21小时，然后再加入236mg琥珀酰亚胺，然后继续加热10小时。减压除去溶剂，将残渣进行闪色谱(CH/EA＝8/2，R_f＝0.38)提纯，得到309mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)1750(C＝O)。

中间体33

1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-苯基-四氢-哌嗪

在氮气和25°，向1g中间体6在10ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入0.78ml吡啶和0.83ml 4-溴代丁酰氯，搅拌反应混合物15小时。用80ml乙醚稀释该溶液，再用2×80ml盐水洗涤。干燥后，真空浓缩有机溶液，得到1.7g黄色油状物。向2.25g此油状物在15ml二甲基甲酰胺的溶液中，在氮气和25°加入1.7g无水K₂CO₃，搅拌得到的混合物3小时。用100ml乙醚稀释此溶液，用2×80ml盐水洗涤，干燥及真空浓缩。用环己烷/醋酸乙酯(8/2)作为洗脱剂将粗残渣进行硅胶柱闪色谱提纯，得到1.4g白色粉末状标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.06。

中间体34

2-喹啉基肼

向15g 2-氯喹啉在150ml乙醇的溶液中加入40ml水合肼。在回流下加热得到的溶液6小时，然后用400ml水稀释，再用3×200ml乙醚萃取。收集有机相用300ml盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩，得到13g固体标题化合物。1H-NMR(DMSO)：4.29(s，2H)，6.63(d，1H)，7.15(m，1H)，7.47(m，1H)，7.52(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.05(s，1H).

中间体35

1-叔丁氧羰基-2-(2-喹啉基)肼

向13g中间体34在150ml THF的溶液中加入18g二碳酸二叔丁基酯。在25°搅拌该溶液1小时，然后真空浓缩，用醋酸乙酯/正己烷研制得到19g标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.3；m.p.＝148-150°。

中间体36

1-叔丁氧羰基-2-[3-氯丙酰基-2-喹啉基]肼

向5g中间体35在60ml THF的溶液中，在0°滴加0.92ml氯代丙酰氯在40mlTHF的溶液。在0°搅拌得到的非均相溶液30分钟，过滤并真空浓缩，得到2.7g泡沫状标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.8。

中间体37

1-叔丁氧羰基-2-(2-喹啉基)吡唑烷-3-酮

向2.7g中间体36在30ml二甲基甲酰胺的溶液中加入1.3g K₂CO₃。在25°搅拌反应混合物2小时，然后用100ml乙醚稀释，用100ml水洗涤，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷(2/8)作为洗脱剂将粗产物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.84g泡沫状标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.6；m.p.＝112°。

中间体38

(E)3-[1-叔丁氧羰基-2-(2-喹啉基)-3-氧代]吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

在-78°向0.17g中间体37在10ml无水THF的溶液中滴加0.62ml 1M二(三甲硅基)氨化锂在THF中的溶液。在30分钟内将反应混合物升温至-20°。然后加入0.2g 4，6-二氯-3-甲酰基-1-[N-叔丁氧羰基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在10ml无水THF中的溶液。将溶液在-20°保持30分钟，然后温热至25℃2小时。用50ml HCl稀释溶液，用3×40ml乙醚萃取，收集有机相干燥并真空浓缩。用EA/CH(1/9)作为洗脱剂将粗化合物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.125g标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/2)，R_f＝0.7；m.p.＝48～51°。

中间体39

1-叔丁氧羰基-2-(2-吡啶基)肼

在110ml水合肼中加入23g 2-氯吡啶。在回流下加热得到的溶液6小时，然后用2×100ml乙醚萃取。

真空浓缩水相，用40ml水稀释，然后加入2g KOH，再用100ml乙醚萃取该溶液。收集的有机相，干燥在真空下浓缩，得到13g固体粗2-吡啶肼中间体，将其溶于200ml THF中，加入26g二碳酸二叔丁基酯。在25°搅拌该溶液1小时，然后真空浓缩，并用醋酸乙酯/正己烷研制，得到16g标题化合物。T.l.c.EA/CH(2/1)，R_f＝0.54；m.p.＝91 °。

中间体40

1-叔丁氧羰基-2-(3-氯丙酰-2-吡啶基)肼

在0°向4g中间体39在60ml THF的溶液中滴加0.92ml氯代丙酰氯在40ml THF中的溶液。在0°搅拌得到的非均相混合物30分钟，过滤并在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.8。

中间体41

1-叔丁氧羰基-2-(2-吡啶基)-吡唑烷-3-酮

中间体40溶于30ml二甲基甲酰胺的溶液中加入1.3g K₂CO₃。在25°搅拌反应混合物2小时，用100ml乙醚稀释，用100ml水洗涤，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷(2/8)作为洗脱液将粗产物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.87g泡沫状标题化合物。T.l.c.EA/CH(1/1)，R_f＝0.65。1H-NMR(CDCl₃)：1.50(s，9H)，2.59(t，2H)，4.27(m，2H)，6.81(dd，1H)，6.96(m，1H)，7.63(m，1H)，8.33(m，1H).

中间体42

(E)3-[1-叔丁氧羰基-2-(2-吡啶基)-3-氧代]吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

在-78℃向0.361g中间体41在10ml THF的溶液中滴加1.6ml 1M二(三甲硅基)氨化锂在THF中的溶液。在30分钟内将反应混合物温热至-20°，然后加入0.2g 4，6-二氯-3-甲酰基-1-[N-叔丁氧羰基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在10ml无水THF中的溶液。在-20°保持该溶液30分钟。然后温热至25°2小时。用50ml HCl稀释溶液，用2×50ml醋酸乙酯萃取，收集有机相，真空浓缩，用醋酸乙酯/环己烷(2/8)作为洗脱剂将粗产品进行硅胶柱色谱提纯，得到0.06g泡沫状标题化合物。T.I.c.EA/CH(1/1)R_f＝0.85.1H-NMR(CDCl₃)：1.38(s，9H)，1.53(s，9H)，1.64(s，9H)，4.67(d，2H)，6.19(ddd，1H)，6.78(1H)，7.18(d，1H)，7.58(ddd，1H)，7.70(t，1H)，7.98(d，1H)，8.23(bm，1H).

中间体43

1-萘基肼

在15分钟的时间内，向搅拌并被冰冷的9.58g 1-萘胺在80ml6M盐酸的悬浮液中加入4.8g亚硝酸钠在20ml水中的溶液。在冰浴中再过30分钟后，缓慢加入44.5g氯化亚锡在80ml 6M盐酸中的溶液，在0°搅拌得到的悬浮液3小时。过滤出得到的固体，将其溶于100ml40％的KOH溶液与150ml醋酸乙酯的混合物中。分离有机层，用3×100ml醋酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液、干燥并减压浓缩，得到10.58g紫色固体状标题化合物。R_f＝0.1 in EA/CH(1/4)。I.R.(cm^-1)：3312-3474(NH和NH₂)；1580-1610，(C＝C)。

中间体44

1-叔丁氧羰基-2-(1-萘基)肼

在6.9g中间体43于350ml THF的溶液中加入14.3g二碳酸二叔丁基酯。在25°搅拌溶液8小时，然后真空浓缩得到粗标题化合物，用柱色谱将其提纯(醋酸乙酯/环己烷1/4)，得到9g棕色固体标题化合物。T.I.c.EA/CH(1/4)，R_f＝0.45；m.p.＝109°。中间体45

1-叔丁氧羰基-2-(1-萘基)吡唑烷-3-酮

向3g中间体44在45ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入2.2gK₂CO₃，5分钟后加入1.5ml氯代丙酰氯。在25°搅拌得到的混合物2小时，然后用200ml乙醚稀释，用2×100ml水洗涤，干燥并真空浓缩。用乙醚结晶残渣，得到1.5g白色固体。将其溶于17.9g二甲基甲酰胺中，再加入0.62g K₂CO₃。在25°搅拌反应混合物3小时，然后用100ml乙醚稀释，再用100ml水洗涤，干燥并真空浓缩，得到产物用乙醚/环己烷(2/1)作为洗脱液进行硅胶柱色谱提纯，得到1.09g淡黄泡沫状标题化合物。T.I.c.乙醚/环己烷(2/1)；R_f＝0.37。

中间体46

金刚烷亚基肼甲酸叔丁酯

将含有2g 2-金刚烷酮和1.76g肼基甲酸叔丁酯的己烷溶液加热回流3小时。当溶液冷却时，结晶出标题化合物，过滤得到3.28g，m.p.＝175～177°。

中间体47

1-叔丁氧羰基-2-(2-金刚烷基)肼

在Paar加氢设备的压力瓶中装入2.13g中间体46、0.4g Pd/C20％w/w催化剂和150ml无水乙醇形成的溶液。将氢保持3大气压(平均)持续12小时。然后在硅藻土上过滤此溶液，减压除去溶剂，得到固体标题化合物，m.p.＝90-92°。1H-NMR(CDCl3)：5.29(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.05(bs，1H)，2.07(m，2H)，1.9-1.4(m，12H)，1.44(s，9H).

中间体48

1-叔丁氧羰基-2-(2-金刚烷基)吡唑烷-3-酮

向2g中间体47在20ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入2.07gK₂CO₃，15分钟后加入0.72ml氯代丙酰氯。在室温搅拌得到的混合物3小时，然后用100ml乙醚稀释。再用100ml水、100ml饱和NH₄Cl和100ml盐水洗涤。干燥后减压除去溶剂，并将混合物溶于20ml无水二甲基甲酰胺中。在加入K₂CO₃之后，将溶液在室温搅拌3小时。用100ml乙醚稀释反应混合物，用100ml水、100ml饱和NH₄Cl和100ml盐水洗涤。在干燥之后，减压除去溶剂，得到粗标题化合物，用环己烷/醋酸乙酯(3/1)作为洗脱剂将其进行硅胶柱色谱提纯，得到1.73g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：4.08(m，1H)，3.91(m，2H)，2.6(m，2H)，2.52(t，2H)，1.9-1.4(m，12H)，1.48(s，9H).

中间体49

4，6-二氯-3-[(5-氧代-2-(2-金刚烷基)-1-叔丁氧羰基-吡唑烷-4-基)-羟甲基]-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

在-78℃向0.386克中间体48在20ml无水THF中的溶液里滴加1.44ml 1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。在30分钟让反应混合物温热至-20℃，然后加入0.2g中间体14在10ml无水THF的溶液。将此溶液在-20℃保持30分钟，然后用50ml 0.1M盐酸稀释，并用2×50ml醋酸乙酯萃取。收集有机相，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷(1/9)作为洗脱剂将粗化合物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.26g泡沫状标题化合物。1H-NMR(DMSO)：1.38(s，9H)，1.50(s，9H)，1.63(s，9H)，1.6-1.8(m，14H)，3.2-3.4(bs，2H)，3.85(dt，1H)，3.97(s，1H)，5.61(bs，1H)，5.78(d，1H)，7.53(d，1H)，7.90(d，1H).

实施例1

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

将700mg中间体4悬浮于10ml 95％的乙醇中，加入10ml 6M的盐酸，将此非均相混合物回流10小时。将此悬浮液冷却至室温，过滤固体，再用几份6M盐酸洗涤，最后真空干燥，得到427mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)V_max(cm^-1)1691(C＝O)，1672(C＝O)。¹H NMR(DMSO)12.58(bs)，7.81(d)，7.71(t)，7.49(d)，7.42(t)，7.29(d)，7.18(t)，3.90(s)，3.88(t)，3.53(t)， 2.64(dt).

实施例2

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

将136mg实施例1的化合物和54mg一水合氢氧化锂溶于5ml95％的乙醇，将得到的溶液回流1.5小时。蒸出溶剂，在50°用6M盐酸处理残渣30分钟，再在室温处理30分钟，过滤出得到的白色固体，洗涤并真空干燥，得到110mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)V_max(cm^-1)3281(N-H)，1682(C＝O)，1630(C＝C)。¹H NMR(DMSO)13.9-13.3(bs)，12.44(s)，7.81(d)，7.72(t).7.47(d)，7.42(t)，7.26(d)，7.18(tt)，3.90(s)，3.88(t)，3.53(t)，2.67(td).

实施例3

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐

在室温将100mg实施例2的化合物悬浮在2.4ml 0.1N NaOH溶液中，搅拌混合物，直至它成为淡云雾状(大约1小时)，然后将其冷冻干燥48小时，得到105mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)V_max(cm^-1)3302(N-H)，1672(C＝O)，1639(C＝C)。¹H NMR(DMSO)12.0-11.0(bs)，7.82(t)，7.78(d)，7.38(t)，7.35(d)，7.12(t)，7.04(d)，3.79(t)，2.77(td).

实施例4

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-哌啶-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

将680mg中间体5悬浮在10ml 95％的乙醇中，加入10ml 6M盐酸，将此非均相混合物回流10小时，然后将悬浮液冷却至室温，过滤固体，再用几份6M盐酸洗涤，最后真空干燥得到490mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)Vmax(cm^-1)3285(N-H)，1682(C＝O)，1661(C＝O)。¹H NMR(DMSO)12.50(bs)，7.88(t)，7.45(d)，7.40(m)，7.24(d)，7.24(m)，3.87(s)，3.71(t)，2.37(td)，1.84(m).

实施例5

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-哌啶-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

将490mg实施例4的化合物与200mg LiOH·H₂O溶于20ml 95％的乙醇中，将得到的溶液回流1.5小时。蒸发溶剂，在50°用6M盐酸处理残渣30分钟，然后在室温再处理30分钟，过滤得到的白色固体，洗涤并真空干燥，得到400mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)Vmax(cm^-1)3294(N-H)，1670(C＝O)，1645(C＝O)。¹H NMR(DMSO)13.43(bs)，12.36(bs)，7.89(t)，7.43(d)，7.37(m)，7.24(m)，7.21(d)，3.71(t)，2.39(td)，1.85(m).

实施例6

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-哌啶-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐

在室温将100mg实施例5的化合物悬浮于2.4ml 0.1N NaOH溶液中，搅拌混合物直至它成为淡云雾状(约1小时)。然后冷冻干燥48小时，得到105mg白色固体标题化合物。IR(液体石蜡)Vmax(cm^-1)3305(N-H)，1670(C＝O)，1645(C＝O)。¹H NMR(DMSO)11.6(bs)，8.00(t)，7.38(m)，7.34(d)，7.22(tt)，7.03(d)，3.68(t)，2.46(td)，1.81(m).

实施例7

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-苯基)吡唑烷基-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

在-78°向1.6g中间体在90ml无水THF的溶液中滴加6.7ml 1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。在30分钟中让反应混合物温热至-20°，然后加入2g中间体8在60ml无水THF中的溶液。在-20°保持此溶液30分钟，然后温热至25°4小时。用300ml乙醚稀释该溶液，用200ml 0.1M盐酸洗涤。用100ml乙醚萃取水溶液，收集有机相，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/正己烷结晶粗化合物，得到0.92g标题化合物，m.p.＝182°，1719，1688(C＝O)，1659。ms(m/z)：502 。

实施例8

(E)4，6-二氯-3-(5-氧代-1-苯基-吡唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐

将0.255g实施例7的化合物溶于5ml无水二氯甲烷和5ml三氟乙酸中。在25°将得到的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。用乙醚研制残渣得到0.177g相应的酸性中间体。将0.155g此产物悬浮于水中，加入3.77ml 0.1M的NaOH溶液。在25°搅拌此非均相溶液2小时，然后冷冻干燥，得到0.160g标题化合物。1H-NMR(DMSO)：3.94(d，2H)，6.26(t，1H)，7.08(m+s，2H)，7.37(m+s，3H)，7.83(bs，1H)，7.91(m，2H).I.R.(cm-1)＝3177(NH)，1674(C＝O)，1 595(C＝C).ms(m/z)：494，402.

实施例9

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基)苯基]-3-氧代)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

向0.47g中间体12在15ml无水THF的溶剂中在-78°滴加2.6ml 1M的二(三甲硅基)氨化锂在THF中的溶液。在30分钟内让反应混合物温热至-20°，然后加入0.436g 4，6-二氯-3-甲酰基-1-[N-叔丁氧羰基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在10ml无水THF中的溶液。在-20°保持此溶液30分钟，然后温热至25°4小时。用200ml乙醚稀释此溶液，用100ml 0.1M盐酸洗涤，用100ml乙醚萃取水溶液，合并有机相并干燥和真空浓缩。用醋酸乙酯/己烷(1/2)结晶粗化合物，得到0.30g标题化合物，m.p.＝220°分解。I.R.(cm-1)：3418-3281(NH，OH)，1736，11713(C＝O)，1676，1612(C＝C).ms(m/z)：505，415，242.

实施例10

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(4-氨基苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐

将0.830g实施例9的化合物溶于60ml甲醇中，并鼓泡将HCl通过此溶液5分钟。在25°搅拌得到的溶液2小时，然后真空浓缩。用乙醚研制，得到0.450g标题化合物。1H-NMR(DMSO)：3.86(d，2H)，7.28(d，1H)，7.38(d，2H)，7.47(d，1H)，7.74(t，1H)，8.00(d，2H).10.0(b，3H)，12.5(bs，1H)I.R(cm-1)＝3439-3325(NH)，1730-1676(C＝O)，1612(C＝C).m(m/z)：417.

实施例11

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(4-氨基苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐

将0.200g实施例9的化合物溶于20ml无水二氯甲烷和6ml三氟乙酸中。然后在25°搅拌得到的溶液2小时，然后真空浓缩。将残渣悬浮于5ml水中，加入1ml 1M的NaOH溶液，5分钟后用1M盐酸酸化此溶液直到pH＝3。加入3×100ml醋酸乙酯，收集有机层并干燥。该溶剂在减压蒸馏下被蒸发。用乙醚研制残渣得到0.060g相应的酸性中间体。将0.019g产物悬浮在水中，加入0.45ml 0.1M NaOH溶液。在5°下搅拌此非均相溶液30分钟，然后冷冻干燥，得到0.017g标题化合物。1H-NMR(DMSO)：3.82(d，2H)，6.56(d，2H)，7.21(d，1H)，7.42(d，1H)，7.54(d＋s，2H＋1H)，11.5-13.0(bm，1H).I.R(cm-1.)＝3440-2680(NH)，1734(C＝O)，1587(C＝C).

实施例12

(2)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑啉-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

将140mg中间体16悬浮在10ml甲酸中，在室温搅拌10小时。减压除去溶剂，得到92mg油脂状固体标题化合物(m.p.＞250°)。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)3186(N-H)，1769(C＝O)，1732(C＝O)和1691(C＝O)。¹H-NMR(DMSO)12.42(bs)，10.70(bs)，7.49(td)，7.44(d)，7.43(d)，7.40(tt)，7.25(d)and7.04(s).

实施例13

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑啉-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸烯丙酯

将360mg中间体19悬浮在20ml甲酸中，在室温搅拌5小时。减压蒸出溶剂得到296mg黄色固体状标题化合物(m.p.＞250°)。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)3261(N-H)，1757(C＝O)，1720(C＝O)和1668(C＝C)。1H-NMR(DMSO)12.47(bs)，10.98(bs)，7.45(td)，7.44(d)，7.35(ttO，7.28(dd)，7.22.(d)，6.82(s)，5.94(m)，5.35(m)and 4.76(d).

实施例14

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑啉-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

向290mg实施例13的化合物在10ml无水THF的溶液中加入98mg5，5-二甲基-1，3-环己二酮和18.4mg四(三苯基膦)化铂。在室温搅拌混合物2小时，然后用醋酸乙酯稀释，并用水中止反应。减压除去溶剂，将沉淀溶于乙醚并用5％的Na₂CO₃溶液萃取。酸化此溶液得到沉淀，过滤收集得到147mg黄色固体标题化合物(m.p.＞250°)。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)3335(N-H)，1763-1724(C＝O)，和1678-1664(C＝O)。¹H-NMR(DMSO)12.35(bs)，10.95(bs)，7.50-7.28(m)，7.20(d)和6.83(s)。

实施例15

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

将0.7g实施例7化合物在苯中的悬浮液回流加热，然后滴加1.5mlN，N-二甲基甲酰胺二缩叔丁醛。回流加热得到的溶液30分钟，然后用100ml醋酸乙酯稀释，用100ml饱和NaHCO₃、100ml盐水洗涤，干燥及真空浓缩，得到0.7g标题化合物。T.I.c.EA/CH(6/24)，R_f＝0.8。1H-NMR(CDCl₃)：1.23(s，9H)，1.57(s，9H)，4.60(d，2H)，7.14(m，1H)，718(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(m，2H)，7.70(m，2H)，7.93(t，1H)，9.15(bs，1H).

实施例16

3-[2-(4-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基-3-氧代-吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

将0.110g实施例9的化合物溶于11ml无水二氯甲烷和0.55ml三氟乙酸中。在0°搅拌得到的溶液3小时，然后真空浓缩。用6ml乙醚研制残渣，得到0.070g棕色固体相应标题化合物。1H-NMR(DMSO)：1.22(s，9H)，4.50(d，2H)，6.98(d，2H)，7.30(d，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.76(t，1H)，12.6(s，1H).

实施例17

3-[2-(4-乙酰氨基)-苯基-1-叔丁氧羰基-3-氧代-吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

在氮气保护下，向0.200g实施例16的溶液在5ml无水THF中加入0.115ml三乙胺。5分钟后，在0°及搅拌下向溶液中滴加0.040ml氯代乙酰氯。在2小时内让反应混合物温热至室温，然后加入30ml5％的NaHCO₃溶液。用3×20ml醋酸乙酯萃取反应混合物，合并有机相、干燥并真空浓缩。用硅胶柱闪色谱(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝90∶5∶5)提纯粗标题化合物，得到0.023g黄色固体状标题化合物。IR.(cm^-1，液体石蜡)：3500-2500(OH，NH)，1668(C＝O)，1607(C＝O，C＝C)。

实施例18

4，6-二氯-3-[5-氧代-1-(4-乙酰氨基-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸

将0.023g实施例17的化合物溶于5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中。在25℃将得到的溶液搅拌2小时，然后真空浓缩。用5ml乙醚研制，得到0.030g淡棕色标题化合物。1H-NMR(DMSO)：2.02(s，3H)，3.83(m，2H)，6.40(s，1H)，7.26(d，1H)，7.45(d，1H)，7.58(m，2H)，7.67(t，1H)，7.82(m，2H)，9.95(s，1H)，12.44(s，1H)，13.7(s，1H).IR.(cm^-1，液体石蜡)：3500-2500(OH-NH)，1678-1650(C＝O)，1601(C＝C)。

实施例19

3-[1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-(4-脲基-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

在室温和氮气保护下，向0.070g实施例16的化合物在4ml THF的溶液中加入0.080ml三甲硅基异氰酸酯。将溶液回流4小时，然后可见到溶液中有沉淀产生，过滤出固体，用10ml THF洗涤，得到0.042g橙色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO)：1.22(s，9H)，4.52(m，2H)，5.87(s，2H)，7.30(s，1H)，7.45(m，4H)，7.50(m，1H)，7.80(s，1H)，8.65(s，1H)，12.5(s，1H).IR.(cm^-1，液体石蜡)：3489-3341(NH)。

实施例20

4，6-二氯-3-[5-氧代-1-(4-脲基-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸

将实施例19的化合物溶于10ml无水二氯甲烷和2ml三氟乙酸中。在25°将得到的溶液搅拌2小时，然后真空浓缩。用5ml乙醚研制得到0.030g红色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO)：3.81(m，2H)，5.82(s，2H)，6.36(s，1H)，7.25(d，1H)，7.39-7.45(m，3H)，7.65(t，1H)，7.75(m，2H)，8.53(s，1H)，12.43(s，1H)，13.71(s，1H).IR.(cm^-1，液体石蜡)：3500-2600(OH，NH)。

实施例21

3-[1-叔丁氧羰基-2-(4-甲基磺酰胺苯基)-3-氧代-吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

在-78°向0.100g中间体23在5ml无水THF的溶液中滴加0.53ml1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。在30分钟内让反应混合物温热至-20°，然后加入0.100g 4，6-二氯-3-甲酰基-1-[N-叔丁氧羰基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在4ml无水THF中的溶液。在-20°维持此溶液30分钟。然后在4小时内温热至25°。用20ml乙醚稀释此溶液，再用10ml 0.1M盐酸洗涤。用15ml乙醚萃取水溶液，合并有机相，干燥并真空浓缩。用硅胶柱闪色谱(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝90∶5∶5)提纯粗化合物，得到0.035g标题化合物。

实施例22

4，6-二氯-3-[1-(4-甲基磺酰胺苯基)-5-氧代-吡唑烷基-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸

将0.035g实施例21的化合物溶于6ml无水二氯甲烷和2ml三氟乙酸中。在25°将得到的溶液搅拌2小时，然后真空浓缩。用5ml乙酸乙酯研制，得到0.010g黄色固体标题化合物。1H-NMR(DMSO)：2.94(s，3H)，3.83(bm，2H)，6.40(bs，1H)，7.22(d，2H)，7.26(d，1H)，7.45(d，1H)，7.68(t，1H)，7.86(d，2H)，9.67(s，1H)，12.48(bs，1H).IR.(cm^-1，液体石蜡)：3186(NH)，1680(C＝O)，1640(C＝C)。

实施例23

(E)3-[(2-甲基-5-氧代-1-苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

在-78°向0.365g中间体25在10ml无水THF的溶液中滴加1.33ml1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。在30分钟内让反应混合物温热至-20°，然后加入0.2g中间体8在10ml无水THF中的溶液。在-20°保持此溶液30分钟，然后温热至25°4小时。用300ml乙醚稀释该溶液，用200ml 0.1M盐酸洗涤。用100ml乙醚萃取水溶液，收集有机相，干燥及真空浓缩。用乙醚研制得到0.06g标题化合物。1H-NMR(DMSO)：3.31(s，3H)，3.63(bs，1H)，4.08(bs，1H)，7.16(t，1H)，7.27(d，1H)，7.42(t，2H)，7.45(d，1H)，7.83(s，1H)，7.84(d，2H)，12.48(s，1H)，13.75(bs，1H).I.F.(cm-1)：3244(NH)，1676(C＝O)，1653(C＝C).

实施例24

4，6-二氯-3-(3-氧代-2-苯基-异噁唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

在-78°向0.475g中间体27在20ml无水THF的溶液中滴加3.2ml1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。在30分钟内让反应混合物温热至-20°，然后加入0.94g 4，6-二氯-3-甲酰基-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在20ml无水THF中的溶液。在-20°保持此溶液30分钟，然后温热至25°4小时。用300ml乙醚稀释此溶液，并用200ml 0.1M的盐酸洗涤。用100ml乙醚萃取水溶液，收集有机相，干燥并真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷作为洗脱液在硅胶柱色谱上提纯粗化合物，得到0.16g标题化合物，T.I.c.二氯甲烷/甲醇27/3，R_f＝0.3 。

实施例25

4，6-二氯-3-(3-氧代-2-苯基-异噁唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

在15ml苯中用0.44ml N，N-二甲基甲酰胺-二缩叔丁醛处理实施例24的产物。回流加热得到的溶液30分钟。然后真空浓缩，得到的粗化合物用醋酸乙酯/环己烷作为洗脱液进行硅胶柱色谱提纯，得到0.03g标题化合物。T.I.c.醋酸乙酯/环己烷。(1/2)，R_f＝0.6.m.p.＝120℃.1H-NMR(CDCl₃)：1.59(s，9H)，5.04(d，2H)，7.17(t，1H)，7.18(d，1H)，7.34(d，1H)，7.40(t，2H)，7.85(d，2H)，7.91(t，1H)，9.05(bs，1H).

实施例26

将0.025g实施例25的化合物溶于3ml无水二氯甲烷和2ml三氟乙酸中。在25°搅拌得到的溶液1小时，然后真空浓缩。用异丙醇研制残渣得到0.014g固体标题化合物，m.p.＞250°。1H-NMR(DMSO)：5.07(d，2H)，7.20(t，1H)，7.30(d.1H)，7.45(t，2H)，7.47(d，1H)，7.74(dd，2H)，7.85(t，1H)，12.59(s，1H)，13.89(bs，1H).I.R(cm-1)：3304(NH)，1672(C＝O)，1645(C＝C).ms(m/z)：403.

实施例27

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(3-氨基苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐

在0°向0.03g中间体30和0.03g中间体31在30ml甲醇的溶液中用HCl鼓泡5分钟。在25°搅拌得到的溶液1小时，然后真空浓缩。用乙醚研制残渣，得到0.01g标题化合物。1H-NMR(DMSO)：5.85(d，2H)，7.08(d，1H)，7.27(d，1H)，7.47(d，1H)，7.48(t，1H)，7.76(t，1H)，7.83(d，1H)，8.02(s，1H)，9.5-10.5(b，3H)，12.5(bs，1H).I.R.(cm-1)：3400-3200(NH and OH)，1711(C＝O).

实施例28

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

在室温搅拌295mg中间体32在40ml甲酸中的悬浮液6小时，并减压除去溶剂。用醋酸乙酯研制残渣，得到148mg油脂状固体标题化合物，(m.p.＞250°)。IR(液体石蜡)υ_max(cm^-1)3204(N-H)，1705(C＝O)。1H-NMR(DMSO)14-13(bs)，12.6(s)，8.08(t)，7.51(tt)，7.475(d)，7.43(m)，7.38(d)，7.30(d)，3.38(d).

实施例29

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-苯基)-四氢哒嗪-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸

在-50°向0.85g中间体33在8ml无水THF的溶液中加入2ml1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液，并在-20/-40°搅拌反应混合物30分钟。然后将溶液冷却至-60°并加入0.3g中间体8在7ml THF中的溶液。将溶液温热至25°并搅拌3小时，然后用300ml醋酸乙酯稀释之，再用20ml 2M的盐酸和2×30ml盐水洗涤。收集有机相并干燥和真空浓缩。用醋酸乙酯/正己烷(5ml/8ml)在0℃结晶粗化合物，得到0.2g标题化合物。m.p.＞240°。1H-NMR(DMSO)：1.28(s，9H)，2.56(bs，1H)，3.84(bs，2H)，7.19(tt，1H)，7.19(d，1H)，7.37(t，2H)，7.46(d，1H)，7.60(dd，2H)，8.0(t，1H)，12.8(bs，1H)，13.5(bs，1H).

实施例30

(E)4，6-二氯-3-(3-氧代-2-苯基-四氢-哒嗪-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

在0℃向0.117g实施例29的化合物在10ml二氯甲烷的溶液中滴加3ml三氟乙酸。将反应混合物温热至25°，搅拌2小时然后真空浓缩。将残渣溶于30ml醋酸乙酯中，用5％的NaHCO₃溶液碱化再用饱和NH₄Cl溶液酸化。将有机相干燥并真空浓缩。在醋酸乙酯/乙醚(2ml/1ml)中研制残渣，得到0.046g淡黄粉末状标题化合物，m.p.＞250°。1H-NMR(DMSO)：3.10(m，2H)，3.35(m，2H)，6.02(t，1H)，7.12(t，1H)，7.22(d，1H)，7.33(t，2H)，7.43(d，1H)，7.63(d，2H)，8.00(t，1H)，12.36(s，1H)，13.50(bs，1H).

实施例31

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(2-喹啉基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐

在25°向0.115g中间体38在15ml甲醇的溶液中用HCl鼓泡5分钟。在25°将得到的溶液搅拌4小时然后真空浓缩。用乙醚研制残渣得到0.035g标题化合物。m.p.＞240°。

实施例32

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(2-吡啶基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐

在25°向0.055g中间体42在15ml甲醇的溶液中用HCl鼓泡5分钟。在25°将得到的溶液搅拌6小时，然后真空浓缩。用乙醚研制残渣，得到0.02g标题化合物。m.p.＞240°。

实施例33

(E)3-[1-叔丁氧羰基-2-(1-萘基)-3-氧代]吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1-叔丁氧羰基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

在-78°向0.18g中间体45在10ml无水THF的溶液中滴加0.58ml1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。30分钟内让反应混合物温热至-20°，然后再将反应混合物冷至-40°加入0.2g 4，6-二氯-3-甲酰-1-[N-叔丁氧羰基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在6ml THF中的溶液。保持溶液在-40°20分钟。缓慢温热至25°2小时。将溶液倒入饱和NH₄Cl溶液中并用200ml醋酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。用乙醚/环己烷(3/7)作为洗脱液将粗化合物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.030g黄色蜡状标题化合物，T.I.c.乙醚/环己烷(1/2)，R_f＝0.55。IR.(cm^-1)：3500-2700(NH)，1720-1690(C＝O)；

实施例34

(E)4，6-二氯-3-(5-氧代-1-(1-萘基)-吡唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

将0.030g实施例33的化合物溶于5ml无水二氯甲烷和4ml三氟乙酸中。在25°搅拌得到的溶液1小时，然后真空浓缩。用乙醚研制残渣，得到0.010g标题化合物。m.p.200°分解。¹H-NMR(DMSO)：14.2-12.5(broad，1H)，12.46(s，1H)，8.04，7.90(m，3H)，7.76(t，1H)，7.66-7.56(m，4H)，7.50(d，1H)，7.30(d，1H)，6.60(s，1H)，4.04(d，2H)；I.R(cm-1)＝3410-3184(OH，NH)，1707-1686(C＝O)，1659(C＝C).

实施例35

(E)3-[(1-叔丁氧羰基-3-氧代-2-(2-金刚烷基)吡唑烷-4-亚基甲基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯

在0°向0.144g中间体49在10ml THF的溶液中滴加0.2ml 1M的二(三甲硅基)氨化锂的THF溶液。让反应混合物温热至25°2小时，然后用50ml 0.1M的盐酸稀释，再用2×50ml乙醚萃取。收集有机相用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。用醋酸乙酯/环己烷(1/9)作为洗脱液将粗化合物进行硅胶柱色谱提纯，得到0.02g泡沫状标题化合物。1H-NMR(CDCl₃)：0.75-2.00(m+s+s，30H)，2.75(m，2H)，[4.22(bs)-4.34(d)3H]，[7.13(d)-7.33(d)-7.69(t)，3H]，9.15(bs，1H).

实施例36

(E)4，6-二氯-3-[5-氧代-1-(2-金刚烷)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸

将0.029实施例35的化合物溶于1ml无水二氯甲烷和1ml三氟乙酸中。在25°将得到的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。用乙醚研制残渣，得到0.003g标题化合物。m.p.190°(分解)。1H-NMR(DMSO)：1.50-1.92(m，10H)，2.20-2.32(m，4H)，3.67(d，2H)，4.02(bs，1H)，5.7(b，1H)，7.26(d，1H)，[7.46(d)-7.51(t)，2H]，12.41(bs，1H)，13.56(bs，1H).

实施例37

(Z)4，6-二氯-3-(5-氧代-1-苯基-吡唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸

将0.125g中间体21溶于5ml无水二氯甲烷和5ml三氟乙酸。在25°将得到的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。用乙醚研制，得到0.041g标题的酸化合物。1H-NMR(DMSO)：4.15(d，2H)，6.48(bm，1H)，7.05(m，1H)，7.14(d，1H)，7.18(t，1H)，7.30(t，2H)，7.41(d，1H)，7.74(d，2H)，12.24(s，1H)，13.31(bs，1H).

药物实施例

A.胶囊/片剂

活性组分 200.0mg

淀粉1500 32.5mg

微晶纤维素 60.0mg

交联羧甲基纤维素钠 6.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

将活性组分与其它赋形剂掺混。然后用掺混物装入明胶胶囊或用适当的冲膜压缩成形片剂。可用普通的技术和糖衣涂层该片剂。

B.片剂

活性组分 200.0mg

乳糖 100.0mg

微晶纤维素 28.5mg

聚乙烯基吡咯烷酮 25.0mg

交联羧甲基纤维素钠 6.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

将活性组分与乳糖、微晶纤维素和一部分交联羧甲基纤维素钠掺混。将掺混物用分散在适当的溶剂(如水)以后的聚乙烯基吡咯烷酮来造粒。在干燥和粉碎后，将此颗粒与剩下的赋形剂掺混。用适当的冲模将掺混料压成片。用常用的技术和糖衣来涂层片剂。

C.注射配方

活性组分 0.1～7.00mg/ml

磷酸钠 1.0～50.00mg/ml

NaOH加到所需的pH(3～10)

注射用水加到 1ml

此制剂可包装在装有橡胶塞子的玻璃安瓿内(管形瓶、注射器)，并装有塑料/金属密封(只对管形瓶)。

D.用适当的载体构成干粉

活性组分 0.1～100,00mg

甘露糖醇适量至 0.02～5.00mg

包装在装有橡胶塞和塑料/金属密封(只用于管形瓶)的管形瓶或注射器中。

E.吸入药盒 mg/盒

活性组分(微粉化) 5.00

乳糖至25.00

用流体高能磨将活性组分粉化为细粒度，然后与在高能混和机中与一般压片级乳糖掺混。将粉末掺混物装入适当的单位剂量容器，如用于适当吸入或吹入装置的药泡或胶囊中。

用Kishimoto H等人在J.Neurochem1981，37，1015-1024中叙述的方法测定本发明化合物对马钱子碱增强的甘氨酸约束点的效力。下表给出了用代表性本发明化合物得到的pKi值。

实施例号 pKi

3 7.29

6 7.31

8 8.0

10 7.83

12 7.43

14 7.13

18 7.7

20 7.69

22 7.66

23 7.46

26 7.12

27 7.7

28 7.38

34 7.31

用Chiamulera C.等人在Psychopharmacology1990，102，551-552叙述的方法测定本发明化合物抑制在老鼠体内NMDA诱发惊厥的能力。在这项试验中，在几个不同的剂量水平下检验本化合物在鼠体内抑制由于脑室间注射NMDA所诱发的全身化癫痫发作的能力。由此结果计算出防止50％的动物出现NMDA致惊厥作用所需的剂量。此以mg/kg表示的称作ED₅₀值。

当用静脉(IV)和口服(PO)给药时得到的本发明化合物有代表性的结果列在下表。

实施例号 ED₅₀ ED₅₀

i.v PO

3 0.08 3.83

6 0.09 7.50

8 0.1 1.70

10 0.1 1.7

在治疗所用的剂量，本发明化合物是基本无毒的。比如当以不大于24mg/kg的剂量对麻醉的猫或清醒的狗给药时，实施例8的化合物不显出不良作用。

Claims

1.通式(I)的化合物或其盐、或其代谢不稳定的酯

其中

R表示一个选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO₂R₂或COR₂(这里R₂代表羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基)；m是0或1或2的整数；

R₁表示环烷基、桥连环烷基、杂芳基、桥连杂环或任选取代的苯基或稠合的双环碳环基；

A表示C_1-4亚烷基链或(CH₂)_pY(CH₂)_q链，其中Y是O、S(O)_n或NR₃，该链可以被1个或2个选自任选可被羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C_1-6烷基等基团取代，或该链也可带有＝O取代基；

R₃代表氢、烷基或氮保护基：

n是0或1～2的整数；

p是0或1～3的整数；

q是0或1～3的整数，且保证p＋q之和为1、2或3。

2.按照权利要求1的化合物，其中m为2，R是在吲哚环4和6位置的氯。

3.如权利要求1至2中的化合物，其中A是选自-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH₂CO-、-CH₂NH-、-CH₂NCH₃-、-(CH₂)₂NH-、-NHCO-或-CH₂O-的链。

4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中A是-CH₂NH-链。

5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R₁是一个选自任选带有取代基的苯基、1-萘基、2-吡啶基、2-喹啉基、环己基或2-金刚烷基的基团。

6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R₁是任选带有取代基的苯基。

7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中其中R₁是苯基。

8.权利要求1至7中任一项的化合物的反式异构物。

9.(E)4，6-二氯-3-(5-氧代-1-苯基-吡唑烷-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸及其生理可接受的盐或其代谢不稳定的酯。

10.下述化合物及其生理可接受的盐或其代谢不稳定的酯：

(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)-4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(4-氨基苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸：

(Z)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑啉-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)4，6-二氯-3-(2，5-二氧代-1-苯基-咪唑啉-4-亚基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸；

4，6-二氯-3-[5-氧代-1-(4-脲基苯基)-吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸：

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(3-氨基苯基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；

(E)4，6-二氯-3-[(5-氧代-1-(1-萘基)吡唑烷-4-亚基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸。

11.如权利要求1至10中任一项的用于治疗的化合物。

12.如权利要求1至10中任一项的化合物在制造用来拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物影响的治疗剂时的应用。

13.含有如权利要求1至10中任一项的化合物并混有一种或多种生理可接受载体或赋形剂的药物组合物。

14.对于包括人在内的哺乳动物，治疗那些抑制兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用就有治疗效果的疾病的方法，该方法包括服用有效数量的如权利要求1至10中任一项的化合物。

15.如权利要求1所定义的化合物的制法，它包括：

a)分子式中A如权利要求1所定义，而同时A又不是NHCO-的式(I)化合物的制法，它包括让分子式中的R如式(I)所定义或是它们的保护衍生物、R₄是羧基保护基、R₅是氮保护基的如式(II)的醛与式中R₁和A有如式(I)中所定义(同时A不是-NHCO)或其保护衍生物的式(III)的环酰胺在碱存在下进行反应。

b)式中A是-NHCO-链的式(I)化合物的制法，它包括让式III的醛或保护衍生物与式中R₁如权利要求1中所定义或其保护衍生物、R₅和R₇各代表C_1-4烷基的式(VIII)甘氨酸衍生物反应。

c)式中A是CH₂CO的式(I)化合物的制法，它包括使式(II)的醛或其保护衍生物与式中R₁如式(I)中所定义或是其保护衍生物的式(IX)的正膦在碱存在下进行反应

d)式中环外键处于顺式构形的式(I)化合物的制法，它包括把相应反式异构体或其保护衍生物用紫外线照射；

如果有必要或是期望，可将得到的化合物进行如下一种或几种处理。

(i)除去一个或几个保护基：

(ii)将化合物作为其盐分离：

(iii)将式(I)的化合物转化为其盐或代谢不稳定的酯；

(iv)将式(I)的化合物转化为其生理可接受的盐。