CN113197853B - 一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用 - Google Patents
一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用。该制备方法包括：将油相和水相剪切混合，制得初乳；和将初乳进行第一均质和第二均质后，与pH值调节剂混合即可；其中，油相包括丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂；水相包括渗透压调节剂、稳定剂和水；油相和水相剪切混合时的流速比例为1:1～1:5；剪切压力为0.05MPa～0.3MPa；第一均质的压力为50～200bar，第二均质的压力为500～800bar。采用该制备方法可以仅采用一台均质机进行均质，显著的降低了丁酸氯维地平注射用乳剂生产线的成本，并且使用较少量的助乳化剂和稳定剂，可以减轻患者的副作用，同时确保了大于5μm乳粒的合格。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用。
背景技术
丁酸氯维地平注射用乳剂是由英国AatraZeneca公司开发的新一代注射用短效钙通道拮抗剂，2003年5月TheMedicinesCompany(TMC)获得此品种的独家开发权，并于2008年8月经FDA批准上市，商品名为Cleviprex，为第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，目前国内原研制剂尚未进口，亦无仿制药上市。
丁酸氯维地平水中溶解度仅0.001mg/mL，采用脂肪乳载药系统，可将其溶解度提高了近500倍，达到治疗浓度0.5mg/mL。静脉注射乳剂作为药物载体，不仅能减少药物的不良反应，还能增大药物的溶解度，增强药物的靶向性及缓释效应，提高临床疗效。
目前国内药企对丁酸氯维地平注射用乳剂已开展了大量的研究，如CN101766568公开了一种含有氯维地平的乳剂及其制备工艺和用途，它是以氯维地平及其药学上可接受的盐为活性成分，与药学上可接受的辅料经过一定制备工艺形成的静脉滴注用乳剂。但未对具体的工艺参数进行详细的披露。
CN101791311公开了一种具有短效降压作用的药物组合物及其乳剂注射液的制备方法，其包含：1)一种具有短期降压作用的二氢吡啶药物丁酸氯维地平；2)α-DL-维生素E；3)一种或多种注射用油；4)一种或多种乳化剂；5)注射用水或缓冲液。其引入了α-维生素E作为抗氧剂，以克服丁酸氯维地平及所用辅料的氧化所带来的副作用，但其可以从侧面说明制备工艺有待提高，同时引入维生素E的风险也需进一步的评估。
CN102228434公开了丁酸氯维地平乳剂及其制备方法和用途，该乳剂包含：丁酸氯维地平；脂质相；乳化剂；和水或缓冲剂。其实施例中仅给出了处方及简单的工艺参数，且批量仅为1000mL，同时未对乳剂的质量进行任何的评价，无法确定其工艺的可行性。
CN102525918公开了一种供静脉注射用的丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备工艺，其活性成分丁酸氯维地平，辅料为注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH值调节剂和注射用水。其中链甘油三酯和大豆油按照重量比1∶1混合作为注射用油，在保证相同药物浓度的前提下，降低了注射用油的用量，也相应的降低了乳化剂的用量，能够减少由于高用量的注射用油和高用量的乳化剂所产生的毒副作用。
CN103211760公开了一种丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法，所述的脂肪乳剂包括丁酸氯维地平活性成分、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射用水，其特征在于：还包括稳定剂，所述的稳定剂为荷负电性磷脂类化合物。加入荷负电性磷脂类化合物作为稳定剂，降低了毒副作用。该脂肪乳剂的制备包括油相配制、水相配制、将配制的油相与水相混合剪切形成初乳、定容、高压均质得终乳、调节pH值、过滤，充氮灌装，灭菌等步骤。但未对具体的工艺参数进行详细的披露，其次引入了维生素E作为抗氧剂，可以从侧面说明制备工艺有待提高，同时引入维生素E的风险也需进一步的评估。
CN112168778公开了一种丁酸氯维地平注射用乳剂及其生产方法，包括，丁酸氯维地平、油相溶媒、乳化剂、等渗剂、助乳化剂、pH值调节剂和注射用水，所述注射用乳剂还包括抑菌剂，所述抑菌剂为依地酸二钠；一种丁酸氯维地平注射用乳剂的生产方法，包括对生产设备进行抽真空，同时冲入氮气；制备水相，制备油相；初乳制备，将水相和油相混合，并加入注射用水至要求重量，并均匀制成初乳液；进行多次均化；灌装，灯检，包装入库。本发明在初乳制备时，将助乳化剂在油相制备中加入，同时通过调节均质压力保证大于5μm的乳粒合格；在均化后将乳剂pH值调至6.0-8.0，保证丁酸氯维地的稳定性；
丁酸氯维地平注射用乳剂作为特殊制剂，其乳粒大小的分布，直接关系到其体内的药代动力学，进而影响药效，由于人体微血管径约为4-9μm，肺部微血管直径大约5μm，如果大量的乳粒直径大于5μm，则可能导致肺栓塞，肺泡组织损伤，更有甚者会导致病人的死亡。
公开的专利中仅有CN112168778关注了大乳粒的问题，但其采用8台高压均质机串联的方式进行均质，基于1台均质机动辄上百万的造价，其整体设备的造价偏高；其次，确保大于5μm的乳粒合格，是通过在处方中使用过量的助乳化剂(即油酸)和抑菌剂(即依地酸二钠)，而油酸易氧化生成游离脂肪酸或其他氧化物而对身体产生危害，同时过量的使用依地酸二钠，会与血液中的钙离子发生络合反应，导致血钙的降低。
发明内容
本发明实际解决的技术问题是克服了现有技术中的缺陷，提供了一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用。本发明提供的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，采用油水两相按一定比例经过剪切制备初乳，随后仅用1台均质机进行均质，可以显著降低生产线成本，并且助乳化剂和抑菌剂的用量也较小。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
一方面，本发明提供了一种丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
步骤(1)、将油相和水相剪切混合，制得初乳；和
步骤(2)、将所述初乳进行第一均质和第二均质后，与pH值调节剂混合即可；
步骤(1)中，所述油相包括丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂；所述水相包括渗透压调节剂、稳定剂和水；所述油相和水相剪切混合时的流速比例为1:1～1:5；所述剪切压力为0.05MPa～0.3MPa；
步骤(2)中，所述第一均质的压力为50～200bar，所述第二均质的压力为500～800bar。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述油相的制备方法可以为：将丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂混合即可(优选地，向油相溶媒中依次加入所述丁酸氯维地平、乳化剂和助乳化剂混合即可)。所述油相的制备方法可以在惰性气氛下进行；所述惰性气氛可以为本领域常规惰性气氛；例如，氮气气氛。所述混合的温度可以为60～80℃(例如70℃)。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述水相的制备方法可以为：将渗透压调节剂、稳定剂和水混合(优选地，向水中依次加入渗透压调节剂和稳定剂混合即可)。所述水相的制备方法可以在惰性气氛下进行；所述惰性气氛可以为本领域常规惰性气氛；例如，氮气气氛。所述混合的温度可以为60～80℃(例如70℃)。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述剪切混合可以在惰性气氛下进行；所述惰性气氛可以为本领域常规惰性气氛；例如，氮气气氛。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述油相和水相的流速比例可以为1:2～1:4；例如，1:4。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述油相的流速可以为1.5L/min～5.5L/min；例如，3L/min。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述水相的流速可以为5L/min～20L/min；例如，12L/min。
在本发明某一方案中，步骤(1)中，所述剪切可以采用立式剪切机或在线剪切机；例如，在线剪切机。所述剪切压力可以为0.1MPa～0.2MPa；例如，0.1MPa。所述剪切时间可以为5-15min。
在本发明某一方案中，步骤(1)可以进一步包括以下步骤：
步骤(1-1)、将丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂混合，制得油相；将渗透压调节剂、稳定剂和部分的水混合，制得水相；和
步骤(1-2)、将所述油相和水相剪切混合后，加入剩余量的水定容，制得初乳。
在本发明某一方案中，所述的部分的水的用量为本领域常规用量，只要能使所述渗透压调节剂和稳定剂在水中分散并混合均匀制得所述水相即可，所述渗透压调节剂和稳定剂占所述水相的总质量分数可以为1％～5％，例如3％。所述剩余量的水可以为所述丁酸氯维地平注射用乳剂中的余量。
在本发明某一方案中，步骤(2)可以在惰性气氛下进行；所述惰性气氛可以为本领域常规惰性气氛；例如，氮气气氛。
在本发明某一方案中，步骤(2)中，所述第一均质的压力可以为100bar。所述第一均质的次数可以为1次。
在本发明某一方案中，步骤(2)中，所述第二均质的压力可以为500bar、600bar、700bar或800bar。所述第二均质的次数可以为5～12次(例如5、6或12次)。
在本发明某一方案中，步骤(2)中，所述第一均质和第二均质可以采用一台均质机完成。
在本发明某一方案中，步骤(2)中，所述第一均质和第二均质的温度可以为15～65℃(例如40℃、50℃或60℃)。优选地，每次均质完成后，所述初乳经热交换器冷却至15～65℃(例如40℃、50℃或60℃)。
在本发明某一方案中，步骤(2)中，所述的pH调节剂的含量适量，以将所述丁酸氯维地平乳剂的pH值调节至6.0～8.0即可。
在本发明某一方案中，步骤(2)后还包括灌装、压塞、轧盖、灭菌操作中的一种或多种。所述过滤可以使用1μm过滤器。所述灭菌的条件可以为本领域常规的灭菌条件，例如，所述灭菌的温度可以为121±2℃，所述灭菌的时间可以为8min～30min，例如15min。
在本发明某一方案中，所述油相溶媒可以为本领域常规使用的油相溶媒；例如，大豆油、中链甘油三酯、蓖麻油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯中的一种或多种；又例如，大豆油。
在本发明某一方案中，所述乳化剂可以为本领域常规使用的乳化剂；例如，磷脂(例如，蛋黄磷脂、大豆磷脂)及其氢化衍生物、合成和纯化的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂)及其氢化衍生物、表面活性剂(例如，泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯)及其衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种；又例如，蛋黄卵磷脂。
在本发明某一方案中，所述助乳化剂可以为本领域常规使用的助乳化剂；例如，油酸、油酸钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、胆酸、脱氧胆酸和前述任一者(指油酸、油酸钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、胆酸、脱氧胆酸)的药学上可接受的盐中的一种或多种；又例如，油酸。
在本发明某一方案中，所述渗透压调节剂可以为本领域常规使用的渗透压调节剂；例如，甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种；又例如，甘油。
在本发明某一方案中，所述稳定剂可以为本领域常规使用的稳定剂；例如，柠檬酸钠、抗坏血酸钠、依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或多种；又例如，依地酸二钠。
在本发明某一方案中，所述水可以为本领域常规使用的注射用水，符合中国药典注射用水的规定即可。
在本发明某一方案中，所述pH值调节剂可以为本领域常规的pH值调节剂；例如，碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐和碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠)中的一种或多种；例如氢氧化钠。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述丁酸氯维地平的含量可以为0.045～0.055g/100mL，例如0.05g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述油相溶媒的含量可以为18～22g/100mL，例如20g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述乳化剂的含量可以为1.0～1.4g/100mL，例如1.2g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述助乳化剂的含量可以为0.02～0.04g/100mL，例如0.03g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述渗透压调节剂的含量可以为2.0～2.5g/100mL，例如2.25g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述稳定剂的含量可以为0.004～0.006g/100mL，例如0.005g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述pH值调节剂的含量可以为0.001～0.003g/100mL。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述丁酸氯维地平的含量为0.045～0.055g/100mL，所述油相溶媒的含量为18～22g/100mL，所述乳化剂的含量为1.0～1.4g/100mL，所述渗透压调节剂的含量为2.0～2.5g/100mL，所述助乳化剂的含量为0.02～0.04g/100mL，所述稳定剂的含量为0.004～0.006g/100mL，所述pH值调节剂的含量为0.001～0.003g/100mL，余量为水。
在本发明某一方案中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述丁酸氯维地平的含量为0.05g/100mL，所述油相溶媒(例如，大豆油)的含量为20g/100mL，所述乳化剂(例如蛋黄卵磷脂)的含量为1.2g/100mL，所述渗透压调节剂(例如，甘油)的含量为2.25g/100mL，所述助乳化剂(例如，油酸)的含量为0.03g/100mL，所述稳定剂(例如，依地酸二钠)的含量为0.005g/100mL，所述pH值调节剂(例如，氢氧化钠)的含量为调节所述丁酸氯维地平注射用乳剂的pH至8.0，余量为水。
另一方面，本发明提供了一种丁酸氯维地平注射用乳剂，其由本发明任一方案所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法制备得到。
另一方面，本发明提供了一种丁酸氯维地平注射用乳剂，其包括丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂、渗透压调节剂、助乳化剂、稳定剂、pH值调节剂和水，
其中，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述助乳化剂的含量为0.02～0.04g/100mL，所述稳定剂的含量为0.004～0.006g/100mL。
在本发明某一方案中，所述丁酸氯维地平注射用乳剂、及其中各组分(所述丁酸氯维地平、油相溶媒、乳化剂、渗透压调节剂、助乳化剂、稳定剂、pH值调节剂和水)可以如本发明任一方案所述。
另一方面，本发明提供了一种上述丁酸氯维地平注射用乳剂作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用本发明的制备方法可以仅采用一台均质机进行均质，显著的降低了生产线的成本；并且使用较少量的助乳化剂和稳定剂，可以减轻患者的副作用，同时确保了大于5μm乳粒的合格。
附图说明
图1为Beagle犬静脉恒速输注160μg/mL丁酸氯维地平注射用乳剂(A)和
(B)，给药40min(1mL/min)，Clevidipine平均浓度(ng/mL)-时间(min)曲线图。
图2为SD大鼠单次尾静脉注射3mg/kg丁酸氯维地平乳剂(A)和
(B)后组织中Clevidipine分布图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例或对比例中，若无特殊说明，材料来源如下：丁酸氯维地平原料(上海紫源制药有限公司)；蛋黄卵磷脂(供注射用)(KewpieCorporation)；油酸(西安力邦制药有限公司)；大豆油(供注射用)(辽宁新兴药业股份有限公司)；甘油(供注射用)(湖南尔康制药有限公司)；依地酸二钠(成都华邑药用辅料制造有限责任公司)；氢氧化钠(药用)(四川金山制药有限公司)；原研制剂Cleviprex(chiesi)(批号：16NB3265)。
制备工艺及效果测试中所采用的仪器型号如下：NicompTM380动态光散射粒度测定仪(美国PSS公司)；AccuSizer780APS(美国PSS公司)；NS3037H高压均质机(GEA公司)；上海玉成脂肪乳配液系统；旋转水浴灭菌柜XASM-1.5D(山东新华医疗器械股份有限公司)；sevenexcellence型pH计(梅特勒)。
实施例1：丁酸氯维地平乳剂的制备
生产设备包括油相罐、水相罐、在线剪切机、初乳罐，高压均质机、两个周转罐(周转罐①和周转罐②)，成品罐；
油相的制备：对油相罐抽真空充氮气，反复3次，称取24kg大豆油，待其温度达到70℃时，加入丁酸氯维地平60g，搅拌至其完全溶解，之后再加入1440g蛋黄卵磷脂，油酸36g，继续搅拌至完全溶解，作为油相；
水相的制备：对水相罐抽真空充氮气，反复3次，加入85kg的注射用水，待其温度达到70℃时，加入已称取的甘油2700g和依地酸二钠6g，搅拌使其完全溶解，作为水相；
初乳的制备：对初乳罐抽真空充氮气，反复3次，控制油水两相的流速比例为1:4(其中，油相流速为3L/min，水相流速为12L/min)，在线剪切机压力为0.1MPa，在线剪切时间为5-15min，将油水两相通过在线剪切机输送至初乳罐中，全部加入完之后，再在油相罐中加入少量的注射用水清洗油相罐，并通过在线剪切机输送至初乳罐中，补加注射用水至要求的重量得初乳；
均质：对两个周转罐抽真空充氮气，反复3次，打开均质机，控制均质机压力为100bar，将初乳均质、转移至周转罐①中。
调节均质机压力至600bar，将药液从周转罐①中经均质机转移至周转罐②中，完成高压均质第1次；
维持均质机压力为600bar，将药液从周转罐②中经均质机转移至周转罐①中，完成高压均质第2次；
调节均质机压力至600bar，将药液从周转罐①中经均质机转移至周转罐②中，完成高压均质第3次；
维持均质机压力为600bar，将药液从周转罐②中经均质机转移至周转罐①中，完成高压均质第4次；
调节均质机压力至600bar，将药液从周转罐①中经均质机转移至周转罐②中，完成高压均质第5次；
维持均质机压力为600bar，将药液从周转罐②中经均质机转移至成品中，完成高压均质第6次；
调节pH值：使用1M NaOH溶液将药液的pH值调节至8.0；
均质过程中药液的温度控制在50±2℃；
药液经1μm滤器过滤后，灌装、压塞、轧盖。
灭菌：旋转水浴灭菌锅内121℃灭菌15min。
得到丁酸氯维地平乳剂120L。
实施例2
实施例2除了高压均质过程中物料的温度为40℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同
实施例3
实施例3除了高压均质过程中物料的温度为60℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同
实施例4
实施例4中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为500bar、均质次数为12次以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例5
实施例5中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为500bar、均质次数为12次，高压均质过程中物料的温度为40℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例6
实施例6中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为500bar、均质次数为12次，高压均质过程中物料的温度为60℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例7
实施例7中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为700bar、均质次数为5次以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例8
实施例8中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为700bar、均质次数为5次，高压均质过程中物料的温度为40℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例9
实施例9中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为700bar、均质次数为5次，高压均质过程中物料的温度为60℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例10
实施例10中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为800bar、均质次数为5次以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例11
实施例11中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为800bar、均质次数为5次，高压均质过程中物料的温度为40℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例12
实施例12中除了乳剂的制备过程中高压均质的压力为800bar、均质次数为5次，高压均质过程中物料的温度为60℃以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例13
实施例13中除了初乳的制备过程中油水两相的流速比例为1:1(其中，油相流速为3L/min，水相流速为3L/min)，在线剪切机压力为0.3MPa以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
实施例14
实施例14中除了初乳的制备过程中油水两相的流速比例为1:5(其中，油相流速为3L/min，水相流速为15L/min)，在线剪切机压力为0.05MPa以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
对比实施例1
对比实施例1中除了初乳的制备过程中油水两相的流速比例为1:0.5(其中，油相流速为3L/min，水相流速为1.5L/min)，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
对比实施例2
对比实施例2中除了初乳的制备过程中在线剪切机压力为0.5MPa以外，其他实验参数及条件均与实施例1相同。
效果实施例1：
对本发明实施例1～12制备的丁酸氯维地平乳剂进行检测，结果如下表1所示。
表1：实施例1～12制备的丁酸氯维地平乳剂的检测结果
对本发明对比实施例1～2制备的丁酸氯维地平乳剂进行检测，由于样品性状已不符合规定，故仅对乳粒、粒径分布及大粒径进行了检测，结果如下表2所示。
表2：对比实施例1～2制备的丁酸氯维地平乳剂的检测结果
效果实施例2：长期稳定性考察
按照本发明的实施例1，生产了各三批规格分别为50ml:25mg(批号：200502，200503，200504)和100ml：25mg(批号：200601，200602，200701)的丁酸氯维地平乳剂，并开展了长期稳定性考察(5±3℃)，目前已进行至6个月，同时进行了低温试验(包括三次循环，每次循环是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测)，结果如下表3～表8所示。
表3：200502的长期稳定性考察结果
表4：200503的长期稳定性考察结果
表5：200504的长期稳定性考察结果
表6：200601的长期稳定性考察结果
表7：200602的长期稳定性考察结果
表8：200701的长期稳定性考察结果
表3～表8的结果表明：本发明所制备的丁酸氯维地平乳剂各项检测指标均符合规定。
效果实施例3：光照(4500lx±500lx)和高温(40℃)条件下考察
将按照本发明实施例1所制备的丁酸氯维地平乳剂(批号：200503)和参比制剂Cleviprex(chiesi)(批号：16NB3265)分别置于光照(4500lx±500lx)和高温(40℃)条件下，进行30天影响因素，结果如表9和表10所示。
表9：本发明制剂(200503)在影响因素光照和高温条件下的考察结果
表10：参比制剂Cleviprex(chiesi)在影响因素光照和高温条件下的考察结果
表9和表10的结果表明：本发明所制备的丁酸氯维地平乳剂的质量与参比制剂一致。
效果实施例4：药代动力学考察
采用Beagle犬12只，雌雄各半，随机分为两组(组1和组2)，组1静脉恒速输注给予160μg/mL丁酸氯维地平乳剂，组2给予160μg/mL 
(Beagle犬体重均按10kg计，输注速度16μg/kg/min，输注时间均为40min。)采集给药前0h以及给药后2min、5min、10min、30min、40min(给药结束)、42min(给药结束后2min)、45min(给药结束后5min)、50min(给药结束后10min)、60min(给药结束后20min)、70min(给药结束后30min)、80min(给药结束后40min)、90min(给药结束后50min)和120min(给药结束后80min)血样，LC-MS/MS测定Beagle犬全血中丁酸氯维地平(Clevidipine)的浓度。如图1所示，本发明的丁酸氯维地平乳剂和参比制剂在Beagle犬体内的药代动力学趋势一致。
采用SD大鼠48只，雌雄各半，随机分为8组，其中4组为丁酸氯维地平乳剂组(3mg/kg)，另4组为
组(3mg/kg)，单次尾静脉注射给药，并于给药后10min、30min、60min和90min采集各时间点SD大鼠的脑、脂肪、肌肉、皮肤、睾丸或卵巢和子宫、胃、胰腺、十二指肠、心、肝、脾、肺和肾组织，采用LC-MS/MS法测定SD大鼠组织中丁酸氯维地平的浓度。如图2所示，本发明的丁酸氯维地平乳剂和参比制剂在SD大鼠组织和器官中的Clevidipine浓度分布趋势相同。
Claims (21)
1.一种丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤（1）、将油相和水相剪切混合，制得初乳；和
步骤（2）、将所述初乳进行第一均质和第二均质后，与pH值调节剂混合即可；
步骤（1）中，所述油相包括丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂；其中，所述油相溶媒为大豆油、中链甘油三酯、蓖麻油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯中的一种或多种；所述乳化剂为“磷脂及其氢化衍生物”和/或“合成和纯化的磷脂酰胆碱及其氢化衍生物”；
所述水相包括渗透压调节剂、稳定剂和水；其中，所述稳定剂为柠檬酸钠、抗坏血酸钠、依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或多种；
所述油相的流速为1.5L/min~5.5L/min；所述水相的流速为5L/min~20L/min；所述油相和水相剪切混合时的流速比例为1:1~1:5；所述剪切的压力为0.05MPa~0.3MPa；
步骤（2）中，所述第一均质的压力为50~200bar，所述第二均质的压力为500~800bar；
所述第一均质的次数为1次；
所述第一均质和第二均质的温度为15~65℃；
所述pH值调节剂的含量以将所述丁酸氯维地平乳剂的pH值调节至6.0~8.0即可；
以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中：所述丁酸氯维地平的含量为0.045~0.055g/100mL；所述油相溶媒的含量为18~22g/100mL；所述乳化剂的含量为1.0~1.4g/100mL；所述助乳化剂的含量为0.02~0.04g/100mL；所述渗透压调节剂的含量为2.0~2.5g/100mL；所述稳定剂的含量为0.004~0.006g/100mL。
2.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）满足以下条件中的一种或多种：
i.步骤（1）中，所述油相的制备方法为：将丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂混合即可；
ii. 步骤（1）中，所述水相的制备方法为：将渗透压调节剂、稳定剂和水混合即可；
iii. 步骤（1）中，所述剪切混合在惰性气氛下进行；
iv. 步骤（1）中，所述油相和水相的流速比例为1:2~1:4；
v.步骤（1）中，所述剪切采用立式剪切机或在线剪切机；
vi. 步骤（1）中，所述剪切的压力为0.1MPa~0.2MPa；
vii. 步骤（1）中，所述剪切的时间为5-15min；和
viii. 步骤（1）进一步包括以下步骤：
步骤（1-1）、将丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂混合，制得油相；将渗透压调节剂、稳定剂和部分的水混合，制得水相；和
步骤（1-2）、将所述油相和水相剪切混合后，加入剩余量的水定容，制得初乳。
3.如权利要求2所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）满足以下条件中的一种或多种：
i.步骤（1）中，所述油相的制备方法为：向油相溶媒中依次加入所述丁酸氯维地平、乳化剂和助乳化剂混合即可；
ii. 步骤（1）中，所述油相的制备方法在惰性气氛下进行；
iii. 步骤（1）中，所述油相的制备方法中，所述混合的温度为60~80℃；
iv. 步骤（1）中，所述水相的制备方法为：向水中依次加入渗透压调节剂和稳定剂混合即可；
v.步骤（1）中，所述水相的制备方法在惰性气氛下进行；
vi. 步骤（1）中，所述水相的制备方法中，所述混合的温度为60~80℃；
vii. 步骤（1）中，所述剪切混合在氮气气氛下进行；
viii. 步骤（1）中，所述油相和水相的流速比例为1:4；
ix. 步骤（1）中，所述油相的流速为3L/min；
x.步骤（1）中，所述水相的流速为12L/min；
xi. 步骤（1）中，所述剪切采用在线剪切机；
xii. 步骤（1）中，所述剪切的压力为0.1MPa；和
xiii. 步骤（1-1）中，所述渗透压调节剂和稳定剂占所述水相的总质量分数为1%~5%；步骤（1-2）中，所述剩余量的水为所述丁酸氯维地平注射用乳剂中的余量。
4.如权利要求3所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述油相的制备方法在氮气气氛下进行。
5.如权利要求3所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述油相的制备方法中，所述混合的温度为70℃。
6.如权利要求3所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述水相的制备方法在氮气气氛下进行。
7.如权利要求3所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述水相的制备方法中，所述混合的温度为70℃。
8.如权利要求3所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（1-1）中，所述渗透压调节剂和稳定剂占所述水相的总质量分数为3%。
9.如权利要求1至8中任一项所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）满足以下条件中的一种或多种：
i.步骤（2）在惰性气氛下进行；
ii. 步骤（2）中，所述第一均质的压力为100 bar；
iii. 步骤（2）中，所述第二均质的压力为500 bar、600 bar、700 bar或800bar；
iv. 步骤（2）中，所述第二均质的次数为5~12次；
v.步骤（2）中，所述第一均质和第二均质采用一台均质机完成；
vi. 步骤（2）中，所述第一均质和第二均质的温度为40℃、50℃或60℃；和
vii. 步骤（2）后还包括灌装、压塞、轧盖、灭菌操作中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）满足以下条件中的一种或多种：
i.步骤（2）在氮气气氛下进行；
ii. 步骤（2）中，所述第二均质的次数为5、6或12次；
iii. 步骤（2）中，每次均质完成后，所述初乳经热交换器冷却至15~65℃；
iv. 步骤（2）后包括过滤操作，其中所述过滤使用1μm过滤器；
v. 步骤（2）后包括灭菌操作，其中所述灭菌的温度为121±2℃；和
vi. 步骤（2）后包括灭菌操作，其中所述灭菌的时间为8min~30min。
11.如权利要求10所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，每次均质完成后，所述初乳经热交换器冷却至40℃、50℃或60℃。
12.如权利要求10所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）后包括灭菌操作，其中所述灭菌的时间为15min。
13.如权利要求1至8中任一项所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，各组分的种类满足以下条件中的一种或多种：
i.所述油相溶媒为大豆油；
ii. 所述乳化剂为蛋黄卵磷脂；
iii. 所述助乳化剂为油酸、油酸钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、胆酸、脱氧胆酸和前述任一者的药学上可接受的盐中的一种或多种；
iv. 所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种；
v.所述稳定剂为依地酸二钠；
vi. 所述水为注射用水；和
vii. 所述pH值调节剂为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐和碱金属的氢氧化物中的一种或多种。
14.如权利要求13所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，所述助乳化剂为油酸。
15.如权利要求13所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油。
16.如权利要求13所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，所述pH值调节剂为氢氧化钠。
17.如权利要求1至8中任一项所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，各组分的含量满足以下条件中的一种或多种：
i.所述丁酸氯维地平的含量为0.05g/100mL；
ii. 所述油相溶媒的含量为20g/100mL；
iii. 所述乳化剂的含量为1.2g/100mL；
iv. 所述助乳化剂的含量为0.03g/100mL；
v.所述渗透压调节剂的含量2.25g/100mL；
vi. 所述稳定剂的含量为0.005g/100mL；和
vii. 所述pH值调节剂的含量为0.001~0.003g/100mL。
18.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述丁酸氯维地平的含量为0.045~0.055g/100mL，所述油相溶媒的含量为18~22g/100mL，所述乳化剂的含量为1.0~1.4g/100mL，所述渗透压调节剂的含量为2.0~2.5g/100mL，所述助乳化剂的含量为0.02~0.04g/100mL，所述稳定剂的含量为0.004~0.006g/100mL，所述pH值调节剂的含量为0.001~0.003g/100mL，余量为水。
19.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法，其特征在于，以各组分的含量按照组分质量占100mL所述丁酸氯维地平注射用乳剂的体积比计，所述丁酸氯维地平注射用乳剂中，所述丁酸氯维地平的含量为0.05g/100mL，大豆油的含量为20g/100mL，蛋黄卵磷脂的含量为1.2g/100mL，甘油的含量为2.25g/100mL，油酸的含量为0.03g/100mL，依地酸二钠的含量为0.005g/100mL，氢氧化钠的含量为调节所述丁酸氯维地平注射用乳剂的pH至8.0，余量为水。
20.一种丁酸氯维地平注射用乳剂，其由如权利要求1至19中任一项所述的丁酸氯维地平注射用乳剂的制备方法制备得到。
21.一种如权利要求20所述的丁酸氯维地平注射用乳剂在制备二氢吡啶类钙通道阻滞剂中的应用。
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