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CN113164248A - 眼科植入物、用于制造眼科植入物的方法以及配体用于制造眼科植入物的用途 - Google Patents

眼科植入物、用于制造眼科植入物的方法以及配体用于制造眼科植入物的用途 Download PDF

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CN113164248A
CN113164248A CN201980070764.9A CN201980070764A CN113164248A CN 113164248 A CN113164248 A CN 113164248A CN 201980070764 A CN201980070764 A CN 201980070764A CN 113164248 A CN113164248 A CN 113164248A
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Carl Zeiss Meditec AG
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Abstract

本发明涉及眼科植入物(10)，该眼科植入物具有主体(12)以及至少一种固定在该主体(12)上的配体(L)。在该眼科植入物(10)的植入状态下，配体(L)可以结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。本发明进一步涉及用于制造眼科植入物(10)的方法，并且涉及配体(L)用于制造眼科植入物(10)的用途，在该眼科植入物(10)的植入状态下通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。

Description

眼科植入物、用于制造眼科植入物的方法以及配体用于制造 眼科植入物的用途
技术领域
本发明涉及眼科植入物、用于制造眼科植入物的方法以及配体用于制造眼科植入物的用途。
背景技术
纤维化是指人和动物组织中结缔组织的病理性增加，结缔组织的主要成分是胶原纤维。由此，受影响的器官的组织变硬。出现的瘢痕变化在晚期会导致器官特定功能受限。在使用眼科植入物(例如人工晶状体)的情况下，植入物与相邻的生物组织之间的相互作用意味着可能发生多种并发症，在这些并些症中特别是这种纤维化是有问题的。例如，在某些情况下，白内障手术后发生所谓的后囊膜混浊(PCO，继发性白内障)。PCO是手术摘除天然晶状体之后的术后晶状体囊混浊。囊袋的赤道区域中的剩余的晶状体上皮细胞(E细胞)具有有丝分裂活性，并且可以转化为成纤维细胞。然后这些触发一种伤口愈合，涉及含有胶原蛋白的结缔组织的形成。
由于某些成纤维细胞亚型不仅迁移到囊袋的内侧、而且还会收缩，在囊袋中形成了皱褶。因此，囊的混浊是伤口愈合过程以及相关的瘢痕化的结果。由于由此引起的晶状体混浊除了原来的白内障疾病以外还有其他原因，因此这被称为“后发性白内障”或“继发性白内障”。对于那些患病的人来说，具有临床意义的后发性白内障能够导致颜色感知和对比视觉方面的视敏度降低以及眩光增加。
继发性白内障是囊外白内障摘除术(ECCE)和随后的将人工晶状体(IOL)植入囊袋后的常见并发症。如果不将IOL植入空囊袋，则后发性白内障的风险甚至会极大增加，是因为在这种情况下，细胞可能会不受阻碍地迁移到囊袋的背侧面。
在外科手术之后，继发性白内障的发生率随时间增加。对所有的现有类型的IOL的继发性白内障的病例的荟萃分析表明，术后一年平均增加约12％，术后五年平均增加约30％。在此，患病的患者的年龄似乎也是一个关键因素，因此意料之中的是，经过一段时间后，几乎所有接受治疗的儿童和青少年都可能患有术后继发性白内障。
迄今为止，在不使用可能损伤角膜或其他眼组织的内皮细胞层的毒性药物(例如5-氟尿嘧啶、毒胡萝卜素或紫杉醇等)的情况下，无法在眼部手术中定量清除所有上皮细胞。由纤维化和PCO引起的视力问题是通过所谓的局灶性Nd：YAG囊切开术来部分地治疗的。然而，特别是纤维化条纹可能会继续损害调节型IOL的功能。
发明内容
本发明的目的是建立一种降低PCO和纤维化风险的眼科植入物。本发明的另一目的是使得可以制造这种眼科植入物。
根据本发明，这些目的通过如权利要求1所述的眼科植入物、通过如权利要求11所述的制造眼科植入物的方法以及通过如权利要求15所述的用途来实现的。在相应从属权利要求中详细说明了具有本发明的有利构造的有利实施例；本发明每个方面的有利实施例应被认为是本发明相应其他方面的有利实施例。
本发明在第一方面提供了眼科植入物，该眼科植入物具有主体以及至少一个固定在该主体上的配体，在植入该眼科植入物时通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。换句话说，根据本发明的眼科植入物或其主体具有至少一种配体或配体类型，该配体或配体类型相对于主体固定，也就是说，在空间上固定在主体上。通常，在本披露的背景下，“一种(a/an)”应被理解为是不定冠词，即，如果没有明确的相反指示，则始终被理解为是“至少一种”。例如，可以提供两种或更多种不同配体类型的混合物。相反，“一种(a/an)”也可以理解为“仅一种”。例如，可以仅提供单一配体类型。在本披露的背景下，配体应被理解为意指可以与靶结构特异性结合和/或可以与靶结构特异性反应或相互作用以通过例如结合、抑制、失活和/或反应而使靶结构的生物学功能失活的分子。为此，配体可以例如以酶促方式(即，例如作为水解酶、异构酶、连接酶、裂解酶、转移酶和/或氧化还原酶起作用)改变靶结构，或以一些其他方式使靶结构交联或改变靶结构，以便阻止其生物学功能。可替代地或另外地，配体可以例如用作激动剂或拮抗剂，或者可以是或包括互补位，通过该互补位使靶结构的表位结合。配体与靶结构的结合原则上可以是可逆的或不可逆的，并且可以例如通过离子键、氢键、范德华力、疏水作用或其任何组合来实现。此外，配体原则上可以结合靶结构而不对其进行修饰，或对靶结构进行化学修饰。可以借助常规配体结合试验来确定配体对于靶结构的亲和力。在当前情况下，至少一种配体的靶结构是至少一种纤维蛋白原和/或一种细胞因子，眼科植入物在被植入时与其接触或可以与其接触。在当前情况下，纤维蛋白原是指引起纤维化的物质和细胞。在当前情况下，细胞因子是指在人和动物眼中引发和/或调节细胞的生长和/或分化的物质。以这种方式，根据本发明的眼科植入物在被植入人或动物眼中之后可以结合纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其生物学功能失活，由此防止剩余的晶状体上皮细胞的转化和增殖，从而预防纤维化、PCO和类似疾病的发生。主体上存在处于固定状态的至少一种配体或配体类型可靠地防止配体例如通过房水而稀释或洗脱，并且由此，即使与例如活性物质递送系统(药物递送系统)相比，根据本发明的植入物的抗纤维化和/或抗细胞因子作用可以维持很长时间。
在本发明的有利实施例中，眼科植入物被设计成人工晶状体(IOL)、特别是调节型人工晶状体，或者被设计成环、特别是囊袋张力环。由此，可以在不同的眼部手术和植入物类型的背景下实现根据本发明可实现的优点。这尤其适用于被设计成调节型IOL的植入物，因为在这种IOL的情况下，发生的纤维化可能会损害或完全阻止IOL的调节能力。此外，眼科植入物可以被设计成管，特别是渗析管。
在本发明的另一有利实施例中，配体被嵌在基质中。这样通过位阻机制提供了简单的固定方法。为此目的，基质具有三维网格，该网格具有其中布置有配体类型的分子的空腔，配体分子过大而无法通过网格中的间隙逸出。因此，与药物递送系统相比，配体永久保留在基质内部，在这种情况下，活性物质将会从基质有意地递送到周围环境中。可以理解，相反，基质网格中的间隙必须足够大，以使配体的靶结构可以穿过并与配体相互作用。为了调节配体的大小或体积以使其可靠地保留在基质内部，可以将配体与适当大的分子偶联。如果配体是例如对于所讨论的基质而言过小的抗体，则配体可以例如被设计成由抗体和另一种蛋白组成的融合蛋白并被固定在基质中。此外，配体可以与至少一种聚合物、特别是至少一种生物聚合物共价键合。由此，同样可以实现固定在指定基质中。可替代地，然而，如果将聚合物本身(以及因此也将共价键合的配体)固定在主体上，则与聚合物共价键合的配体也可以使用而不必嵌在基质中。在本发明的有利实施例中，主体至少局部地由与至少一种配体共价偶联的聚合物组成。换句话说，主体完全地、主要地或部分地由已经与配体共价偶联的聚合物组成。在本披露的背景下，聚合物应被理解为是指由一个或多个结构单元(重复单元)合成的大分子。聚合物通常可以由相同或不同的大分子组成，并且可以是合成的或半合成的聚合物或生物聚合物。在本披露的背景下，生物聚合物应被理解为是指在生物体的细胞中合成的聚合物、以及由生物原料(可再生原料)组成的和/或可生物降解的聚合物(生物源的和可生物降解的聚合物)。因此，术语生物聚合物包含可生物降解的或不可生物降解的生物基生物聚合物、以及可生物降解的石油基聚合物。
在本发明的另一有利实施例中，至少一种配体通过间隔基(也就是说，通过用作间隔元件的结构单元)而与至少一种聚合物共价偶联。首先，配体可以由此以特别简单的方式与聚合物中存在的特定反应性基团结合，其次，可以由此提高配体的结合能力，因为例如通过选择合适的间隔基可以避免可能阻碍与靶结构相互作用的任何位阻。
在本发明的另一有利实施例中，该至少一种聚合物是来自由以下组成的组的多糖：纤维素，具有甲基和/或乙基和/或丙基基团的纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，糖胺聚糖，特别是透明质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸角蛋白，海藻酸，聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡萄糖醛酸，直链淀粉，支链淀粉，β-D-葡聚糖(callose)，壳聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黄原胶和/或其混合物和/或生理上可接受的盐，特别是碱金属盐。由此，例如粘弹性等特性可以最佳地适于植入物的特定预期用途和目的。多糖，也称为聚糖，通常是碳水化合物的子类，并且是由形成链的单糖单元(例如，葡萄糖、果糖、半乳糖等)构成的多糖。每种单糖(monosaccharide)、也称为单糖(simple sugar)由碳原子链组成。根据碳原子数，是指丙糖(3)、丁糖(4)、戊糖(5)、己糖(6)、庚糖(7)等。根据其糖单元的性质，可以将多糖分为仅具有一种类型的单糖的同聚糖以及具有两种或更多种不同类型的单糖的杂聚糖。此外，多糖可以是未取代的或取代的，并且可以带有一个或多个侧基，例如羟基、羧基、氨基或硫酸基团。
在本发明的另一有利实施例中，眼科植入物包含主体，该主体具有至少一个袢部分和至少一个光学部分，其中，至少一种配体优选地至少布置在该袢部分上。配体优选地完全布置在袢部分中或袢部分上。这样可靠地防止光学部分的功能受到配体及任何其他化合物的损害。此外，当植入眼科植入物时，可以通过在周围组织上、例如在囊袋上施加预定压力而将袢部分设计成抗细胞迁移的物理屏障。因此，弯曲的袢部分使得显著增加与周围组织的接触，并且因此另外防止细胞浸润。尽管主体原则上也可以是一件式的，但是根据眼科植入物的实施例，具有袢部分和光学部分的实施例提供了其他优点，即主体可以由不同的材料制成。
可替代地或另外地，主体可以包括调节区域，在该调节区域中布置有固定的配体。例如，主体可以具有口袋等，在其内部配体以固定状态存在。由此，可以根据植入物的特定预期目的而最佳地布置配体。可替代地或另外地，至少一种配体可以与主体共价键合。这种直接或间接连接确保特别可靠的固定。例如，交联剂、例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚可以用于共价键合。然而，根据主体的特定材料，自然也可以使用其他合适的交联剂或其混合物。
在本发明的另一有利实施例中，主体的至少一部分表面包被有包含固定的配体的层系统。换句话说，主体(就其部分而言可以完全或部分地由一种或多种聚合物组成)至少部分地或完全地被层系统包被，其中该层系统就其部分而言由一层或由两层或更多层组成，并且其中这些层中的至少一层包含至少一种配体或由至少一种配体组成。因此，层系统原则上可以覆盖主体的整个表面或仅覆盖主体的一个或多个选定的表面区域。类似地，层系统可以包括两层，这两层包含至少一种配体或由其组成，其中该至少两层可以具有相同的组成或不同的组成。由此，可以实现在时间和/或位置方面错开的效果。
在本发明的另一有利实施例中，层系统包括至少两层，其中这些层中的至少一层包含至少一种配体，并且其他层中的至少一层包含聚合物，该聚合物选自由聚乙烯亚胺、聚胺和聚丙烯胺组成的组。由此，可以产生表面带电的层。
根据以下情况产生其他优点：该至少一种配体结合房水中存在的至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子、特别是TGF-β，TNF-α和/或白介素-1和/或使其失活。由此，可以以治疗有效的方式避免房水中出现纤维蛋白原和/或细胞因子的不利影响。在本披露的背景下，表述“TGF-β”还隐含地涵盖异构体TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β4。在由于植入物的植入的手术创伤后房水中纤维蛋白原和/或细胞因子的水平增加，并且通常在数月后才回落至其起始值。由于通过配体永久清除纤维蛋白原和/或细胞因子，因此可以在所需的相对较长的几个月时间内可靠地防止这些物质的不利影响，因为例如上皮细胞不可能稳定地分化转化为引起PCO和纤维化的成纤维细胞。这对于调节型IOL是特别重要的，其功能可能会被纤维化特别严重损害。
在本发明的另一有利实施例中，该至少一种配体选自包含以下的组：抗体，特别是抗TGF-β抗体、抗TGF-α抗体和/或抗白介素-1抗体，Fab片段，单链可变片段(scFv)以及多价抗体片段(scFv多聚体)。由此，可以进行最佳地适于要清除的纤维蛋白原和/或细胞因子的选择。抗体片段提供的优点是对于范围广泛的靶结构和半抗原具有高结合亲和力/亲合力和特异性。而且，单链片段可以被交联或表达为双抗体(60kDa)、三抗体(90kDa)、四抗体(120kDa)等，其中在V结构域之间可以具有不同的接头长度。而且，一个特别的优点是，与相应的Ig(150kDa)相比，60-120kDa的分子使细胞穿透性增加并且具有更快的清除率。此外，配体可以是双抗体、三抗体、四抗体、五抗体、六抗体、七抗体或八抗体。换句话说，配体是单特异性的、双特异性的、三特异性的、四特异性的、五特异性的、六特异性的、七特异性的、八特异性的、非特异性的或多特异性的。这样使得两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个靶结构或靶蛋白进行交联，scFv多聚体有可能特别精确且个别地适应某些纤维蛋白原和/或细胞因子的靶表位的空间排列，这种空间排列可能是患者特异性的。scFv多聚体的结合价增加导致特别高的亲合力。
本发明在第二方面提供了用于制造眼科植入物的方法，其中制造了主体，该主体具有至少一种固定在该主体上的配体，在植入该眼科植入物时通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。由此，可以制成降低PCO和纤维化风险的眼科植入物。由此产生的其他特征及其优点可以从对本发明的第一方面的描述中获得；本发明的第一方面的有利实施例被认为是本发明的第二方面的有利实施例，反之亦然。
在本发明的有利实施例中，已证明有利的是，至少一种配体与多糖共价偶联。共价偶联优选地通过进行至少包括以下步骤的方法来实现：提供具有至少一个氨基的配体，提供具有至少一个羧酸基的多糖，至少部分地活化该多糖的羧酸基，并且使活化的羧酸基与该配体的至少一个氨基偶联。由此，抗体、抗体片段等(特别是其通常具有多个氨基)可以与含有羧酸基的多糖共价键合。多糖中存在的一个或多个羧酸基的部分或全部活化可以例如借助N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS/磺基-NHS)来实现，这指在水溶液中，任选地碳二亚胺介导的(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/EDC和/或N′，N′-二环己基碳二亚胺/DCC)共价偶联可以优选地在生理pH值下发生。
其他优点在该主体的表面区域上生成具有至少两层的层系统时产生，其中，这些层中的至少一层包含固定的配体，并且其他层中的至少一层包含聚合物，该聚合物选自由聚乙烯亚胺、聚胺和聚丙烯胺组成的组。换句话说，在主体表面的一个或多个区域上或在整个主体上生成由两层或更多层构成的层系统，其中，至少一层包含配体或由配体组成，该配体可以例如与多糖或另一种聚合物共价偶联，并且至少另一层包含选自由聚乙烯亚胺、聚胺和聚丙烯胺组成的组的另一种聚合物或由所述聚合物之一或其混合物组成。该层系统优选具有夹心结构，该夹心结构具有配体(任选地与多糖偶联)和其他聚合物的多个交替层。层系统的覆盖层优选由配体或与配体共价偶联的聚合物(特别是多糖)组成。
在本发明的另一有利实施例中，该主体具有活性物质递送系统，该活性物质递送系统被设计成在植入该眼科植入物时递送碱金属离子，这些碱金属离子选自由Li+、K+、Rb+和/或Cs+组成的组。换句话说，根据本发明的眼科植入物或其主体不仅具有固定的配体，而且还具有用于除Na+离子(和放射性Fr+离子)以外的碱金属离子的活性物质递送系统，相对于固定的配体，该活性物质递送系统也可以称为药物递送系统。来自由Li+、K+、Rb+和Cs+组成的组中的碱金属离子另外可以极大地减缓或甚至完全阻止PCO和纤维化的发展，通常是Li+的功效最高。根据当前知识，钠离子没有功效，并且不能阻止PCO和纤维化的发展。因此，在本披露的背景下，术语“碱金属离子”通常被理解为是指Li+、K+、Rb+和Cs+，而不是Na+和Fr+离子，除非明确提及Na+和Fr+离子。上述碱金属离子Li+、K+、Rb+和Cs+原则上可以单独使用或以任何组合使用。例如，活性物质递送系统仅递送Li+离子或仅递送Rb+离子。同样，可以将活性物质递送系统设计成递送Li+离子和K+离子等。上述组的碱金属离子的优点是其在预防PCO和纤维化所需的浓度下、单独地或以任何组合形式、特别是对眼组织没有毒性或仅具有非常低的毒性。不希望受到该理论的束缚，假定来自上述组的局部施用的碱金属离子能够防止在眼部手术期间未清除的赤道部上皮细胞转化为成纤维细胞，如已经提及的，成纤维细胞是PCO和纤维化的主要原因。推测该作用是基于上述组的碱金属离子使晶状体的上皮细胞的静止极化表型稳定的能力。因此，所讨论的上皮细胞维持着顶部-基底外侧极性和鹅卵石样排列，这些是晶状体上皮细胞的特征。当局部应用时，上述组的碱金属离子还阻断了转化生长因子β(TGF-β)对晶状体上皮细胞的有效上皮间质转化(EMT)促进作用。实验表明，经TGF-β处理的外植体中的细胞彼此逐渐解离，并且呈现出多种长形纺锤形状。此外，所述细胞在相当大的程度上表达α-SMA(α-肌动蛋白-2、α平滑肌肌动蛋白)。这些特征是PCO发展的特征。用上述组的碱金属离子进行处理的结果是，可以有效地阻断α-SMA的形成，并且使极化的、粘着的、鹅卵石样单层中的细胞稳定。可以相对于所用的一种或多种碱金属离子(阳离子)使用的平衡离子(阴离子)原则上是由原子和/或分子形成的所有合适的或药学上可接受的阴离子。特别优选的是氯离子(Cl-)。活性物质递送系统通常可以仅由含有上述组的碱金属离子的化合物组成。可替代地，可以提供其他成分，例如用于调节活性物质递送的成分或呈结合剂或释放剂形式的成分。此外，活性物质递送系统可以是层系统的层或层的一部分。
本发明在第三方面提供了配体用于制造眼科植入物的用途，在植入该眼科植入物时通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。由此，可以制成降低PCO和纤维化风险的眼科植入物。由此产生的其他特征及其优点可以从对本发明的第一方面和第二方面的描述中获得；本发明的第一方面和第二方面的有利实施例被认为是本发明的第三方面的有利实施例，反之亦然。
本发明的进一步特征从权利要求、附图和对附图的描述中变得清楚。以上描述中提及的特征和特征组合、以及在以下对附图的描述中提及的和/或仅在附图中示出的特征和特征组合不仅可以以相应规定的组合来使用，而且还可以以其他组合来使用，并不背离本发明的范围。因此，在附图中未明确示出和解释、但通过与所解释的实施例的特征的单独的组合而出现并可产生的本发明的实施例也应被认为是要被涵盖的和披露的。因此不具有原本措辞的独立权利要求的所有特征的实施例和特征组合也应被认为是要被披露的。此外，超出或偏离在权利要求的从属引用中阐述的特征的组合的实施例及特征组合应被理解是要被披露的，特别是通过以上阐述的实施例披露。在附图中：
图1示出了现有技术中已知的眼科植入物的一部分的示意性侧视图；
图2示出了图1所示的细节区域II的放大图示；
图3示出了图1所示的细节区域III的放大图示；
图4示出了使配体与多糖共价偶联的反应原理的图示；
图5示出了与配体偶联的多糖的化学式；
图6示出了根据本发明的眼科植入物的一个示例性实施例的示意性侧向截面视图；以及
图7示出了根据本发明的眼科植入物的一部分的示意图，其将与配体偶联的多糖固定在其上。
具体实施方式
图1示出了现有技术中已知的眼科植入物1的一部分的示意性侧视图，该眼科植入物在当前情况下被设计成人工晶状体。植入物1以本身已知的方式包括袢部分2和光学部分3。为了更好地理解，图2示出了图1所示的细节区域II的放大图示，而图3示出了图1所示的细节区域III的放大图示。可以看出，植入物1(特别是在袢部分2的区域中)由于囊袋4形成褶皱和空腔而没有连续地齐平抵靠在后囊袋4上。如图2中示意性图示的，其结果是位于囊袋4的赤道区域中的所谓的E细胞5是具有有丝分裂活性的，并且通常形成鹅卵石样单层，在转化生长因子β(TGF-β)的影响下逐渐彼此解离，并且呈现多种长形纺锤形状6。此外，所述纺锤形细胞6在相当大的程度上表达α-SMA(α-肌动蛋白-2、α平滑肌肌动蛋白)，这导致后囊膜混浊(PCO，继发性白内障)的发展。在图3中可以看出，导致纤维化和起皱的纺锤形细胞6也渗透到植入物1的光学部分3中。有时形成的是所谓的Wedl细胞7，其形成膨胀的不规则形状的纤维、裂片以及散布的细胞碎片。这些异常的Wedl细胞7及其片段也以无序方式聚集在光学部分3上并形成浑浊部位。在组织病理学上，Wedl细胞7对应于临床上可见的Hirschberg-Elschnig珍珠样物，其还导致形成首先与眼外伤相关描述的所谓的泽默林环(Soemmering ring)。
图4示出了用于将配体L与聚合物或生物聚合物共价偶联的反应原理的图示，该聚合物或生物聚合物在当前情况下且例如是多糖P，即透明质酸HA或羧甲基纤维素CMC。配体L原则上也可以与其他聚合物偶联、而不是与多糖P偶联。透明质酸属于糖胺聚糖的组，糖胺聚糖是由重复的、线性构建的且酸性的二糖单元组成的多糖。糖胺聚糖的二糖单元通常由糖醛酸的酯组成。在大多数情况下，其是葡萄糖醛酸，少数情况下是艾杜糖醛酸。二糖单元通过1，3-糖苷键与氨基糖(例如，N-乙酰基葡糖胺)连接。通过1，4-糖苷键实现二糖单元链的形成。由于相关的侧基(羟基、羧基或硫酸基团)，糖胺聚糖带负电。糖胺聚糖可以分为硫酸化糖胺聚糖和非硫酸化糖胺聚糖。透明质酸(hyaluronic acid，hyaluronan)是唯一的非硫酸化糖胺聚糖，并且具有游离羧基，作为N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS/磺基-NHS)作用下的活化以及随后的碳二亚胺介导的(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/EDC和/或N′，N′-二环己基碳二亚胺/DCC)反应的结果，这些游离羧基可以与配体L共价偶联。如果需要，可以使用4-(二甲基氨基)吡啶(4-DMAP)作为亲核催化剂，以便在温和条件下与有空间要求的配体L偶联。可以类似地用羧甲基纤维素的酸基进行共价偶联。
在图4所示的示例性实施例中，所用的配体L例如是抗TGF-β抗体，其通过游离氨基与多糖P偶联。可替代地，所用的配体L也可以例如是抗TGF-α抗体、抗白介素-1抗体、Fab片段、单链可变片段(scFv)或多价抗体片段(scFv多聚体)及其任何组合，并且它可以与多糖P偶联。
所得的与配体L偶联的多糖P在图5中示意性地示出，其中示例性图示了作为多糖P的透明质酸以及作为配体L的抗体(例如抗TGF-β和/或抗IL-1α)。多糖-配体化合物PL可以用于对纤维蛋白原和/或细胞因子进行清除和/或生物失活，根据本发明的眼科植入物10在被植入时与纤维蛋白原和/或细胞因子接触或可以与其接触。多糖-配体化合物PL可以作为生理上可接受的盐、特别是锂盐存在。为此，例如透明质酸锂可以用作反应物并与配体L偶联。可替代地，可以在制造之后将多糖-配体化合物PL转化为生理上可接受的盐，例如锂盐。
不希望受该理论的束缚，假定局部施用的来自由Li+、K+、Rb+和Cs+组成的组中的碱金属离子可以极大地减缓或甚至完全阻止PCO和纤维化的发展，通常是Li+的功效最高。所述离子防止在眼部手术期间未清除的赤道部上皮细胞转化为成纤维细胞，成纤维细胞是PCO和纤维化的主要原因。推测该作用是基于上述组的碱金属离子使晶状体的上皮细胞的静止极化表型稳定的能力。因此，所讨论的上皮细胞维持着顶部-基底外侧极性和鹅卵石样排列，这些是晶状体上皮细胞的特征。当局部应用时，上述组的碱金属离子还阻断了转化生长因子β(TGF-β)对晶状体上皮细胞的有效上皮间质转化(EMT)促进作用。实验表明，经TGF-β处理的外植体中的细胞彼此逐渐解离，并且呈现出多种长形纺锤形状。此外，所述细胞在相当大的程度上表达α-SMA(α-肌动蛋白-2、α平滑肌肌动蛋白)。这些特征是PCO发展的特征。用上述组的碱金属离子进行处理的结果是，可以有效地阻断α-SMA的形成，并且使极化的、粘着的、鹅卵石样单层中的细胞稳定。可以相对于所用的一种或多种碱金属离子(阳离子)使用的平衡离子(阴离子)原则上是由原子和/或分子形成的所有合适的或药学上可接受的阴离子。特别优选的是氯离子(Cl-)。活性物质递送系统通常可以仅由含有上述组的碱金属离子的化合物组成。可替代地，可以提供其他成分，例如用于对活性物质碱金属离子的递送进行调节的成分或呈结合剂或释放剂形式的成分。
图6示出了根据本发明的眼科植入物10的一个示例性实施例的示意性侧向截面视图，该眼科植入物已经被植入患者的囊袋4中。在当前情况下，植入物10被设计成是调节型人工晶状体(IOL)，并且包括具有袢部分2和光学部分3的主体12，该光学部分具有晶状体本体8。此外，植入物10包括布置在中心的中空柱体14，该柱体在植入时相对于植入物10的中心轴线以轴向方式向装有弹片的膜16施加力。膜16是充有气体的腔体18的壁的一部分并且沿柱体14的方向界定腔体18，而光学部分3界定腔体18的背向柱体14的一例。
可以看出，袢部分2和柱体14的边缘在轴向方向上在它们之间具有环绕式调节区域，用圆圈VI标记，赤道部晶状体上皮细胞(E细胞)5可以穿透到该调节区域中，并且可以作为细胞因子和/或纤维蛋白原(例如TGF-β、白介素-1等)分泌的结果而引起能够导致PCO和纤维化的细胞增殖、细胞分化以及成纤维细胞等对植入物10的浸润。
为了防止PCO和纤维化的发生，将多糖-配体化合物PL固定在眼科植入物10上。与此相关，图7示出了眼科植入物10的一部分的示意图，其中多糖-配体化合物PL被固定在调节区域VI中，以便结合房水中的细胞因子和/或纤维蛋白原和/或使其生物失活。多糖-配体化合物PL以不妨碍植入物10的调节能力的方式进行布置。多糖-配体化合物PL优选以环绕方式布置在柱体14的外周上并且因此布置在E细胞5的附近，以便确保特别可靠且持久的保护。可替代地，多糖-配体化合物PL被布置在植入物10的外侧上的一个或多个离散部位处。同样可以设想是，植入物10部分地或完全被多糖-配体化合物PL包被。
通常，还可以提供具有两层或更多层的层系统(未示出)。无论是否如此，还可以至少部分地从多糖-配体化合物PL形成植入物10。除了多糖-配体化合物PL之外，还可以任选地提供一种或多种其他化合物，例如以便获得另外的医疗效果，调节化学和/或机械特性，和/或实现或帮助固定在植入物10上。例如，多糖P可以通过作为交联剂的1，4-丁二醇二缩水甘油醚而与植入物10的材料结合。交联速率可用于控制或调节配体的量，并且由此控制在理论上可结合和/或可失活的纤维蛋白原/细胞因子的量并(例如，通过透明质酸酶)控制多糖P的生物降解性。
在非植入状态下，多糖-配体化合物PL通常可以是非水合的或无水的、特别是冻干的，以便能够尽可能多地压缩植入物10并通过适当的小切口将其植入。多糖P或其他聚合物和配体L(例如抗体)均可例如通过冻干以无水形式获得，并且还可以作为呈该形式的共价缀合物而长期储存。然后，由于与房水接触，在植入后自动发生体积相应增加的水合作用。配体L的共价键合以及多糖P固定在植入物10上防止房水洗脱配体L或多糖-配体化合物PL。
可替代地或另外地，多糖和/或另一种类型的聚合物(优选地以水凝胶或泡沫的形式)原则上可以形成基质，特别是可生物降解的基质，配体L或多种不同的配体L嵌在该基质中并由此固定在该基质中。另一种类型的聚合物可以是例如任选地交联的均聚物或共聚物。例如，另一种类型的聚合物可以是藻酸盐。可替代地或另外地，基质可以含有碱金属盐或由其组成，例如透明质酸锂。由此，除了固定的配体L之外，还可以实现一种活性物质递送系统，其可以在可调节的时间内结合房水中的细胞因子和/或纤维蛋白原和/或使其失活。此外，固定在基质中的配体L也可以由于基质降解而随时间释放。
在文献中规定的用于限定用于表征本发明的主题的具体特性的过程和测定条件的参数值也应被认为是在例如由于测量误差、系统误差、称量误差、DIN公差等而导致的偏差的情况下被涵盖在本发明的范围内。
附图标记清单
1 植入物(现有技术)
2 袢部分
3 光学部分
4 囊袋
5 E细胞
6 细胞
7 Wedl细胞
10 根据本发明的植入物
12 主体
14 柱体
16 膜
18 腔体
VI 调节区域
P 多糖
L 配体
PL 多糖-配体化合物
HA 透明质酸
CMC 羧甲基纤维素

Claims (15)

1.一种眼科植入物(10)，该眼科植入物具有主体(12)以及至少一个固定在该主体(12)上的配体(L)，在植入该眼科植入物(10)时通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。
2.如权利要求1所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该配体(L)嵌入基质，和/或其特征在于，该配体(L)与至少一种聚合物、特别是至少一种生物聚合物共价键合。
3.如权利要求2所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该至少一种配体(L)经由间隔基与该至少一种聚合物共价偶联。
4.如权利要求2或3所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该至少一种聚合物是来自由以下组成的组的多糖(P)：纤维素，具有甲基和/或乙基和/或丙基基团的纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，糖胺聚糖，特别是透明质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸角蛋白，海藻酸，聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡萄糖醛酸，直链淀粉，支链淀粉，β-D-葡聚糖，壳聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黄原胶和/或其混合物和/或生理上可接受的盐，特别是碱金属盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该眼科植入物包含主体(12)，该主体具有至少一个袢部分和至少一个光学部分(2、3)，其中该配体(L)优选地至少布置在该袢部分(2)上。
6.如权利要求1至5中任一项所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该主体(12)包含调节区域(VI)，所固定的配体(L)布置在该调节区域中，和/或其特征在于该配体(L)与该主体(12)共价键合。
7.如权利要求1至6中任一项所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该主体(12)的至少一部分表面包被有包含所固定的配体(L)的层系统。
8.如权利要求7所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该层系统包含至少两层，其中这些层中的至少一层包含所固定的配体(L)，并且其他层中的至少一层包含聚合物，该聚合物选自由聚乙烯亚胺、聚胺和聚丙烯胺组成的组。
9.如权利要求1至8中任一项所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该至少一种配体(L)结合房水中存在的至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子，特别是TGF-β、TNF-α和/或白介素-1和/或使其失活。
10.如权利要求1至9中任一项所述的眼科植入物(10)，
其特征在于，
该至少一种配体(L)选自包含以下的组：抗体，特别是抗TGF-β抗体、抗TGF-α抗体和/或抗白介素-1抗体，Fab片段，单链可变片段(scFv)以及多价抗体片段(scFv多聚体)。
11.一种用于制造眼科植入物(10)的方法，其中制造了主体(12)，该主体具有至少一种固定在该主体(12)上的配体(L)，在植入该眼科植入物(10)时通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。
12.如权利要求11所述的方法，
其特征在于，
该至少一种配体(L)与多糖(P)共价偶联，其中共价偶联优选地通过进行至少包括以下步骤的方法来实现：
-提供该配体(L)，该配体(L)具有至少一个氨基；
-提供该多糖(P)，该多糖(P)具有至少一个羧酸基；
-至少部分地活化该多糖(P)的羧酸基；以及
-将该活化的羧酸基与该配体(L)的至少一个氨基偶联。
13.如权利要求11或12所述的方法，
其特征在于，
在该主体(12)的表面区域上生成具有至少两层的层系统，其中这些层中的至少一层包含所固定的配体(L)，并且其他层中的至少一层包含聚合物，该聚合物选自由聚乙烯亚胺、聚胺和聚丙烯胺组成的组。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，
其特征在于，
该主体(12)具有活性物质递送系统，该活性物质递送系统被设计成在植入该眼科植入物(10)时递送碱金属离子，这些碱金属离子选自由Li+、K+、Rb+和/或Cs+组成的组。
15.配体(L)用于制造眼科植入物(10)的用途，在植入该眼科植入物(10)时通过该配体结合至少一种纤维蛋白原和/或细胞因子和/或使其失活。
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