CN113133984A

CN113133984A - 一种cyp17抑制剂的制剂

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Publication number: CN113133984A
Application number: CN202010068034.XA
Authority: CN
Inventors: 王苗苗; 郝贵周; 刘忠
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-01-20
Filing date: 2020-01-20
Publication date: 2021-07-20

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体公开了一种CYP17抑制剂的制剂，包括醋酸阿比特龙、少量雌激素和其他药学上可接受的辅料。雌性激素为脂溶性的皮质激素，易在机体组织脂肪中聚集，可与细胞膜受体更好的结合，与醋酸阿比特龙联用，能显著提高醋酸阿比特龙的生物利用度。本发明尤其公开了一种含有雌激素的醋酸阿比特龙软胶囊制剂，该制剂配方、制备工艺简单，操作方便，不使用有机溶剂，适合工业化生产，安全性高。

Description

一种CYP17抑制剂的制剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种CYP17抑制剂的制剂。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为：

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类；20℃在pH＝2-12条件下几乎不溶于水；微溶于0.1N的盐酸，BCS分类属于四类，为低溶解度、低渗透性药物，口服吸收的生物利用度极低，因此，在制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。

现有技术一般通过提高醋酸阿比特龙溶出度的方法来提高其生物利用度。常用的提高醋酸阿比特龙溶出度的方法有微粉化技术、固体分散体技术以及加入大量的表面活性剂等。CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度；但即使粉碎至此，药物溶出度提高仍有限，在pH＝4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％，且生物利用度较低。CN103070828A将微粉化技术和固体分散体技术相结合，制备了一种含有醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，但该固体分散体制备方法复杂繁琐，用到有机溶剂氯仿，不利于生产和工人的保护，且溶出度有限，在pH＝4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％，生物利用度较低。CN106913539A将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片；虽然15min可以完全溶出，但仍然使用了大量有机溶剂，不利于劳动保护。CN102961358A制备液体胶囊，内容物包括醋酸阿比特龙、溶剂，抗氧化剂，单脂肪酸甘油酯；处方成分和制备工艺较为复杂，制备过程需要进一步加热，降低了药物稳定性，且抗氧化剂本身存在毒性问题，影响用药安全性，也无法解决药物生物利用度的问题。

CN109846826A公开了一种醋酸阿比特龙柔性脂质体，可提高醋酸阿比特龙的溶解度和跨膜转运，增加渗透性，从而提高醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度；但该脂质体的制备过程中需要用到有机溶剂，制备工艺复杂、耗时长、不利于工业化大生产，生物利用度仍不高。

总体而言，目前醋酸阿比特龙的制剂，存在药物溶出慢、生物利用度低、制备过程中大量使用有机溶剂，影响用药安全性等问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人提供了一种CYP17抑制剂的制剂，包含醋酸阿比特龙、雌激素和其他药学上可接受的辅料。雌性激素为脂溶性的皮质激素，易在机体脂肪组织中聚集，可与细胞膜受体更好的结合，使药物更好的发挥疗效。发明人经过试验，雌激素加入到醋酸阿比特龙的口服制剂中，均可提高其生物利用度。

软胶囊由于自身剂型的优势，生物利用度最高。因此，本发明尤其提供了一种醋酸阿比特龙软胶囊。在软胶囊中使用脂肪酸甘油酯，可以刺激胆汁囊泡收缩，提高小肠中的胆汁盐、磷脂、胆固醇浓度，提高体内溶出度和溶解度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，减少代谢影响，从而提高生物利用度；加入雌激素，不仅可以显著提高醋酸阿比特龙的生物利用度，还可以保护药物的生物活性、增加脂溶性，提高药物的稳定性。

具体地，本发明的技术方案如下：

一种CYP17抑制剂的制剂，包含醋酸阿比特龙、雌激素和其他药学上可接受的辅料。

优选地，所述CYP17抑制剂的制剂，包含醋酸阿比特龙、雌激素和脂肪酸甘油酯。

优选地，所述脂肪酸甘油酯选自单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三油酸甘油酯和聚氧乙烯油酸甘油酯中的一种或多种。

优选地，所述雌激素选自戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、己烯雌酚和玉米赤霉烯酮中的一种或几种。

优选地，所述醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素的重量比为1：3-100：0.001-0.01。

优选地，所述醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素的重量比为1：3-30：0.002-0.007。

优选地，所述制剂的剂型为胶囊剂，进一步优选为软胶囊剂。

一种CYP17抑制剂的制剂的制备方法，包括如下步骤：处方量称取醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

所述CYP17抑制剂的制剂，其还可以是硬胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、膜剂、包衣剂。所述剂型的制备方法参考现有技术。

与现有技术相比，本发明的制剂具有如下优势：

(1)醋酸阿比特龙的溶出度高；

(2)显著提高了醋酸阿比特龙的生物利用度；

(3)不使用有机溶剂，制剂安全性高；

(4)配方及制备工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯、戊酸雌二醇，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例2

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚氧乙烯油酸甘油酯、尼尔雌醇，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例3

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、油酸聚乙二醇甘油酯、炔雌醇，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例4

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、三油酸甘油酯、炔雌醚，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例5

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单亚油酸甘油酯、己烯雌酚，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例6

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、玉米赤霉烯酮，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例7

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚甘油脂肪酸酯、炔雌醇、戊酸雌二醇，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例8

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯、尼尔雌醇，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例9

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、己烯雌酚，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例10

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚氧乙烯甘油酯、炔雌醚，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例11

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚甘油脂肪酸酯、玉米赤霉烯酮，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例12

1)处方：

2)制备工艺：

实施例13

1)处方：

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、三油酸甘油酯、戊酸雌二醇，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例14醋酸阿比特龙硬胶囊

1)配方：

2)制备工艺：

(a)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；

(b)将步骤(a)制备的条状物粉碎，控制粒度分布D₉₀小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；

(c)将步骤(b)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊，即得。

实施例15醋酸阿比特龙片剂

1)配方：

2)制备工艺：

(a)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；

(c)将步骤(b)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与甘露醇、羧甲基淀粉钠混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

对比实施例1

1)处方：

组份含量/g

醋酸阿比特龙 10

聚氧乙烯油酸甘油酯 100

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚氧乙烯油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

对比实施例2

1)配方：

2)制备工艺：

(a)将醋酸阿比特龙、共聚维酮混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；

(c)将步骤(b)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，充填羟丙甲纤维素空心胶囊，即得。

对比实施例3

1)处方：

2)制备工艺：

称取处方量醋酸阿比特龙、BHT溶解于加热至60℃的单辛酸甘油酯与PEG400的混合液中，搅拌均匀后灌封于软胶囊中，制得醋酸阿比特龙软胶囊。

对比实施例4

1)处方：

2)制备工艺：

将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为130℃，当达到预设温度后启动螺杆，将物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；将条状物粉碎，过60目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；将所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方配比混合均匀；压片制成片剂。

对比实施例5

1)处方：

2)制备工艺：

(a)将醋酸阿比特龙、大豆磷脂、胆固醇溶于10mL乙醇中，得溶液A，将溶液A于50℃的水浴中通过旋转蒸发成膜，得膜B。

(b)将脂肪酸甘油酯溶于5mL pH＝6.8的磷酸盐缓冲液，得溶液C。

(c)将溶液C加入膜B中，在5℃以下冷藏40分钟使膜充分水合，再涡旋混合60分钟，制得醋酸阿比特龙柔性脂质体。

对比实施例6

1)处方：

2)制备工艺：

称取处方量醋酸阿比特龙、BHT溶解于加热至60℃的三油酸甘油酯与PEG400的混合液中，搅拌均匀后灌封于软胶囊中，制得醋酸阿比特龙软胶囊。

验证实施例

1.溶出度试验

实施例1-15及对比实施例1-6所得的醋酸阿比特龙制剂采用如下方法测定溶出度。

取本品，按照溶出度测定法，以纯水500mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10mL，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品适量，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1mL，置10mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度。限度为标示量的80％，应符合规定。

表1溶出度试验结果

2.药代动力学试验

实施例1-15和对比实施例1-6进行药代动力学实验，每组健康BeagLe犬6只，体重12.5-15Kg，服药前12h给食一次，口服醋酸阿比特龙剂量250mg，同时给予25mL温水，给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、480min、720min于前肢内测皮下静脉采血约3mL，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算Cmax、AUC，并同市售醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂^@)对比，进一步计算对于泽珂^@的Cmax、AUC的比值。

表2药代动力学实验测定结果

Claims

1.一种CYP17抑制剂的制剂，其特征在于，包含醋酸阿比特龙、雌激素和其他药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、膜剂、包衣剂。

3.根据权力要求1所述的制剂，其特征在于，包含醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素。

4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，剂型为软胶囊。

5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述脂肪酸甘油酯选自单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三油酸甘油酯和聚氧乙烯油酸甘油酯中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述雌激素选自戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、己烯雌酚和玉米赤霉烯酮中的一种或几种。

7.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素的重量比为1：3-100：0.001-0.01。

8.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素的重量比为1：3-30：0.002-0.007。

9.一种权利要求1-8任一项所述制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：处方量称取醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和雌激素，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。