CN112969690A - 制备光学富集异噁唑啉类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过在式(III)的催化剂和碱存在下羟胺或其盐与式(II)的烯酮的氧代‑迈克尔加成制备式(I)的光学富集异噁唑啉化合物的方法，其中各变量如说明书所定义并且所示对映体具有至少80％ee；其中式(II)中的各变量具有对式(I)所给含义。
Description
本发明涉及一种通过在式III的催化剂和碱存在下羟胺或其盐与式II的烯酮的氧代-迈克尔加成制备式I的光学富集异噁唑啉化合物的方法：
其中
R1为卤代甲基；
R2各自独立地为H、卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或被一个或多个相同或不同的R8取代，
Si(R12)3、OR9、S(O)nR9、NR10aR10b，
未被取代或者部分或完全被R11取代的苯基和含有1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-10员饱和、部分或完全不饱和杂单环或杂双环，该环未被取代或者被一个或多个相同或不同的R11取代，优选未被取代或者被取代的杂环；
n为0、1或2；
G1、G2各自为CR3或者一起形成硫原子；
R3各自独立地选自对R2所提到的含义；
或者键合于相邻碳原子的两个R3可以形成5或6员饱和、部分或完全不饱和碳环或者二氢呋喃，或者
键合于位置G1中的碳原子的R3形成与基团A2中的链*-Q-Z-的键；
A为基团A1、A2、A3或A4；其中
A1为C(＝W)Y；
W为O或S；
Y为N(R5)R6或OR9；
A2为
其中#表示基团A的键且％表示与G1的键；
Q-Z为％-CH2-O-*、％-CH2-S(O)n-*或％-C(＝O)-O-*，其中％表示Q与苯基的键且*表示Z与氮杂环丁烷的键；以及
RA4为H或C(＝O)R4A，其中
R4A为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C4烷基羰基，其中脂族基团未被取代或者被一个或多个基团R41取代；
C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基，其中环状基团未被取代或者被一个或多个R42取代；
C(＝O)N(R43)R44、N(R43)R45、CH＝NOR46；
苯基、杂环或杂芳基，这些环未被取代或者部分或完全被RA取代；
R41独立地为OH、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-C1-C6卤代烷基、C(＝O)N(R43)R44、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，这些环未被取代或者被一个或多个R411取代；
或者
苯基、杂环或杂芳基，这些环未被取代或者部分或完全被RA取代；
R411独立地为OH、CN、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
R43为H或C1-C6烷基，
R44为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基或C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基甲基或C3-C6卤代环烷基甲基，这些环未被取代或者被氰基取代；
R45为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-CN、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基甲基、苯基和杂芳基，这些芳族环未被取代或者部分或完全被RA取代；
R42为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如对R41所定义的基团；
R46独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RA独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)n-C1-C4烷基、S(O)n-C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C(＝O)N(R43)R44；或者
存在于饱和或部分饱和环的相同碳原子上的两个RA可以一起形成＝O或＝S；或者
存在于杂环的相同S或SO环成员上的两个RA可以一起形成基团＝N(C1-C6烷基)、＝NO(C1-C6烷基)、＝NN(H)(C1-C6烷基)或＝NN(C1-C6烷基)2；
A3为CH2-NR5C(＝W)R6；
A4为卤素或氰基；
R5独立地选自对R2所提到的含义；
R6为H、CN、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或被一个或多个相同或不同的R8取代；或者
S(O)nR9或C(＝O)R8；或者
3-8员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环含有1、2、3或4个杂原子O、S、N、C＝O和/或C＝S作为环成员，该杂环未被取代或者部分或完全被相同或不同的如下基团取代：卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R8取代，或者可以部分或完全被R11取代的苯基；
或者R5和R6一起形成基团＝C(R8)2、＝S(O)m(R9)2、＝NR10a或＝NOR9；
R7a、R7b各自独立地为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或被相同或不同的R8取代；
R8各自独立地为CN、N3、NO2、SCN、SF5、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基，其中碳链可以被一个或多个R13取代；
Si(R12)3、OR9、OSO2R9、S(O)nR9、N(R10a)R10b、C(＝O)N(R10a)R10b、C(＝S)N(R10a)R10b、C(＝O)OR9、CH＝NOR9，
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基，或者包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代，或者
存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR10a、＝NOR9或＝NN(R10a)R10b；或者
两个基团R8与它们所键合的烷基、链烯基、炔基或环烷基的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8员饱和或部分不饱和碳环或杂环，该杂环包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员，并且该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；以及
作为环烷基环上的取代基的R8可以额外为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基和C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代；以及
在基团C(＝O)R8和＝C(R8)2中的R8可以额外为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代；
R9各自独立地为H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代，或者
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、Si(R12)3、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、N(R10a)R10b、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝O)N(R14a)R14b、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝O)OR15，或者
未被取代或者部分或完全被R16取代的苯基；以及
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；以及
在基团S(O)nR9和OSO2R9中的R9可以额外为C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R10a、R10b相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代；
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、C(＝O)R13、C(＝O)OR15、C(＝O)N(R14a)R14b、C(＝S)R13、C(＝S)SR15、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝NR14)R13；
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基；以及包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代，优选未被取代或被取代的杂芳基；或者
R10a和R10b与它们所键合的氮原子一起形成3-8员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环可以额外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、可以部分或完全被R16取代的苯基和包含1、2或3杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；或者
R10a和R10b一起形成基团＝C(R13)2、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14或＝NOR15；
R11为卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或可以被相同或不同的R8取代，或者
OR9、NR10aR10b、S(O)nR9、Si(R12)3；
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基；以及包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和芳族杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；或者
存在于不饱和或部分不饱和杂环的相同环碳原子上的两个R11可以一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14、＝NOR15或＝NN(R14a)R14b；
或者键合于相邻环原子上的两个R11与它们所键合的环原子一起形成饱和3-9员环，该环可以含有1或2个杂原子O、S、N和/或NR14和/或1或2个基团C＝O、C＝S、C＝NR14作为环成员，并且该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、可以部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基和含有1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；
R12各自独立地为C1-C4烷基和苯基，后者未被取代或者部分或完全被相同或不同的C1-C4烷基取代；
R13各自独立地为CN、NO2、OH、SH、SCN、SF5、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、Si(R12)3、-C(＝O)N(R14a)R14b，
未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个相同或不同的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或氧代取代的C3-C8环烷基；苯基、苄基、苯氧基，其中苯基结构部分可以被一个或多个相同或不同的R16取代；以及含有1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；或者
存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R13可以一起为＝O、＝CH(C1-C4烷基)、＝C(C1-C4烷基)C1-C4烷基、＝N(C1-C6烷基)或＝NO(C1-C6烷基)；以及
作为环烷基环的取代基的R13可以额外为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氧代取代；以及
在基团＝C(R13)2、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝S)R13和C(＝NR14)R13中的R13可以额外为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氧代取代；
R14各自独立地为H、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个CN、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C4烷基、未被取代或者被1或2个取代基卤素和CN取代的C3-C6环烷基取代；
以及氧代；
未被取代或者部分或完全被卤代或者被1或2个如下基团取代的C3-C8环烷基：CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基-C1-C4烷基，这些基团未被取代或者被1或2个选自卤素和CN的取代基取代；
苯基、苄基、吡啶基、苯氧基，这些环状结构部分未被取代或者被一个或多个相同或不同的CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基和C1-C6烷氧羰基取代；以及包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；
R14a和R14b相互独立地具有对R14所给含义之一；或者
R14a和R14b与它们所键合的氮原子一起形成3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，其中该环可以额外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；或者
R14a和R14或R14b和R14与它们在基团C(＝NR14)N(R14a)R14b中所键合的氮原子一起形成3-7员部分或完全不饱和杂环，其中该环可以额外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R15各自独立地为H、CN、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧代取代；
未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧代取代的C3-C8环烷基；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，这些环未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧羰基取代；
R16各自独立地为卤素、NO2、CN、OH、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或氧代取代；
未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团CN、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或氧代取代的C3-C8环烷基；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，这些环未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧羰基取代；或者
一起存在于不饱和或部分不饱和环的相同原子上的两个R16可以一起为＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、＝NO-C1-C6烷基、＝CH(C1-C4烷基)或＝C(C1-C4烷基)2；或者
在两个相邻碳原子上的两个R16与它们所键合的碳原子一起形成4-8员饱和、部分或完全不饱和环，其中该环可以含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
n各自独立地为0、1或2；以及
m各自独立地为0或1；
其中所示对映体具有至少80％ee；
其中各变量具有对式I所给含义，
其中X为抗衡离子。
其中基团A为A1、A2或A3的异噁唑啉活性化合物I及其农药活性通常由WO 2005/085216，WO 2007/026965，WO 2009/00289，WO 2011/067272，WO 2012/120399，WO 2014/090918，WO 2016/102482和WO 2018/197466已知。具有基团A4的式I化合物是合成式I的活性化合物的有价值中间体。
WO 2009/063910，WO 2012/156400，WO 2013/069731，WO 2014/79937和WO 2014/79941描述了通过使用金鸡纳生物碱基相转移催化剂不对称合成某些式I的异噁唑啉化合物。这些方法要求相对高的催化剂负载并且产生对映体过量的式I化合物，仍有改进余地。
因此，本发明的目标任务是提供一种制备光学富集的式I化合物的经济、工业可行方法。该任务由开头所定义的方法实现。在化合物II的反应中存在本文所定义的催化剂III确保在温和温度下的快速和完全转化。
式III的催化剂描述于环状酯与迈克尔受体的对映选择性迈克尔加成反应以形成C-C键的现有技术中(参见Tetrahedron:Asymmetry 2009，20，2651-2654；Tetrahedron:Asymmetry 2010，21，2872-2878；Tetrahedron:Asymmetry 2012，23，176-180)。
在本发明中，该催化剂用于羟胺与烯酮的不对称氧杂-迈克尔加成中以形成对映选择性C-O键。该方法通过使用低催化剂负载以良好产率得到至少80％ee的式I化合物。
其中各变量具有开头所给含义的式II的烯酮与羟胺或其盐的反应通常在-30℃至35℃，优选-10℃至0℃的温度下在惰性溶剂中在式III的催化剂存在下进行。式III的催化剂由Tetrahedron:Asymmetry 2009，20，2651-2654已知。
合适的溶剂优选为水不溶混性溶剂，如脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿，醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、茴香醚，以及酮类如甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类如正丙醇、正丁醇，优选卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿。还可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碱金属和碱土金属氧化物，如Li2O、Na2O、CaO和MgO，以及碱土金属碳酸盐，如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和CaCO3，还有碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3，此外还有有机碱，例如叔胺类，如三甲胺、三乙胺(NEt3)、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶类，如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，还有双环胺类，如DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯)和DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)。特别优选碱金属和碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，如NaOH和KOH。
碱通常以催化量使用；然而，它们还可以以等摩尔量或过量使用。在一些条件下，过量至多10摩尔当量的化合物II可能是有利的。
由于实际原因，羟胺优选以水溶液形式使用，或者作为酸加成盐，如卤化物或硫酸盐，优选卤化物，特别是HCl加成盐使用。
羟胺通常以等摩尔量使用；然而，它还可以过量使用。在一定条件下，过量至多10摩尔当量的化合物II可能是有利的。
催化剂III以0.01-0.5，优选0.01-0.2，特别是约0.02-0.1摩尔当量化合物II使用。原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于II使用过量羟胺。
制备化合物I所要求的式II的原料可市购或者由文献已知或者可以如上所述或者按照所引用的文献制备。
在式I中的基团A不同于所设想的最终异噁唑啉活性化合物中的基团A的情况下，如开头所述的环化得到对应于式I的式Ia的中间体化合物。在随后的反应步骤中将中间体Ia转化成活性化合物。
若在化合物Ia中基团A为不同于所设想的最终活性化合物中的基团A的A1或A3，则该方法还包括在现有技术，例如WO 2004/22536中已知的条件下用合适的胺IV酰胺化Ia。
在式II中基团A为A1—其为COOR9或CON(R5)R6，其中R5和R6如对式I所定义，优选为H或C1-C6烷基，并且R9为H或离去基团—的情况下，该反应得到中间体化合物Ia'。式I化合物可以通过使式Ia'的羧酸或酸衍生物与式IV的胺在酰胺化反应中反应而制备。
在式Ia'中，各变量如对式I所定义并且A为A1 C(O)Y，其中Y为OR9，其中R9为H或优选C1-C6烷基，如CH3或C2H5，或者Y为N(R5)R6，其中R5和R6优选为H或C1-C6烷基。
该酰胺化反应优选通过与胺IV直接反应而进行，或者通过用草酰氯[(COCl)2]或亚硫酰氯(SOCl2)先将式Ia'的羧酸(Y为OH的式Ia化合物)转化为式Ib的相应酰氯，然后与式IV的胺反应而进行。该反应优选在有机碱如NEt3、N-乙基-N,N-二异丙基胺、吡啶或取代吡啶如可力丁或卢剔啶存在下进行。任选地可以在该反应中使用亲核催化剂如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(“DMAP”)。合适的溶剂是卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯，或者极性非质子溶剂如THF、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或者芳族烃类如苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，或其混合物。该转化通常在-40℃至100℃，优选0-30℃的温度下进行。原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于Ia使用过量IV。
其中A为A1的式Ia'化合物或式I化合物可以由其中A为A4—为卤素，如溴或碘—的化合物(式Id)得到。
该转化通常在50-115℃，优选75-110℃的温度下在惰性溶剂中在碱和催化剂存在下进行[参见WO 2012/059441]。
其中A为A3的式I化合物优选可以通过将其中A为A4—为氰基—的式Ia的腈(式Ia”)还原成式Ic的相应胺并随后用式V的羧酸衍生物酰化Ic而制备。在式Ia”中，各变量如对式I所定义。
将Ia”还原成Ic通常在-10℃至+110℃，优选0℃至+60℃的温度下在惰性溶剂中在碱、还原剂和催化剂存在下进行[参见JP 2010235590]。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚类如乙醚、二异丙醚、TBME、二噁烷、茴香醚和THF，腈类如乙腈和丙腈，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，此外还有水；优选醇类、醚类和水。还可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碱金属和碱土金属氧化物，如Li2O、Na2O、CaO和MgO，碱金属和碱土金属氢化物，如LiH、NaH、KH和CaH2，碱金属和碱土金属碳酸盐，如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和CaCO3，还有碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3，此外还有有机碱，例如叔胺，如三甲胺、NEt3、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶类，如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，还有双环胺类，如DBU和DBN。特别优选碱金属和碱土金属碳酸盐以及碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3。
碱通常以催化量使用；然而，它们还可以以等摩尔量或过量使用。
合适的催化剂是羰基镍、阮内镍或二氯化镍。
合适的还原剂是氢气，或者碱金属氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂。
原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于Ic使用过量的V。
酰化通常在-10℃至110℃，优选0-60℃的温度下在惰性溶剂中在碱和催化剂存在下进行[参见Organic Letters，18(23)，5998-6001，2016]。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚类如乙醚、二异丙醚、TBME、二噁烷、茴香醚和THF，腈类如乙腈和丙腈，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，此外还有水；优选卤代烃类和芳族烃类。还可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碱金属和碱土金属氧化物，如Li2O、Na2O、CaO和MgO，碱金属和碱土金属氢化物，如LiH、NaH、KH和CaH2，碱金属和碱土金属碳酸盐，如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和CaCO3，还有碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3，此外还有有机碱，例如叔胺，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶类如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及还有双环胺类。特别优选碱金属和碱土金属碳酸盐以及碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3。碱通常以催化量使用；然而，它们还可以以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
合适的催化剂例如是4-N,N-二甲基氨基吡啶、DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯)、吡啶、DBN；将酰氯活化成酰基碘的催化NaI、KI、LI。
原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于Ic使用过量V。
反应混合物以常规方式后处理，例如通过与水混合，分离各相并且合适的话层析提纯粗产物。某些中间体和终产物以无色或轻微褐色粘稠油的形式得到，将它们在减压和温和升高的温度下提纯或除去挥发性组分。若中间体和终产物以固体得到，则还可以通过再结晶或浸煮进行提纯。
然而，若合成得到异构体混合物，则通常不一定要求分离，因为在某些情况下各异构体可能在为了应用的后处理过程中或在施用过程中(例如在光、酸或碱的作用下)相互转化。该类转化也可以在使用后发生，例如在植物处理的情况下在被处理的植物中或在待防治的有害真菌中。
此外，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与羟胺或其盐反应以及将Ia'酰胺化成最终活性化合物I的步骤。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分像术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。术语Cn-Cm表示每种情况下该基团中可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
本文所用以及在烷基氨基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例是甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基(“tBu”)、正戊基和正己基。
本文所用以及在卤代烷基羰基、卤代烷氧羰基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷氧基和卤代烷氧基烷基的卤代烷基结构部分中的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子替代。
本文所用术语“烷氧基”在每种情况下表示经由氧原子键合并且通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。
本文所用术语“烷氧基烷基”涉及通常包含1-10个，常常是1-4个，优选1-2个碳原子的烷基，其中一个碳原子带有如上所定义的通常包含1-4个，优选1或2个碳原子的烷氧基。
本文所用术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷氧基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子，尤其是氟原子替代。
术语“碳环”或“碳环基”通常包括包含3-12个，优选3-8个或5-8个，更优选5或6个碳原子的3-12员，优选3-8员或5-8员，更优选5或6员单环非芳族环。优选术语“碳环”涵盖如上所定义的环烷基和环烯基。
术语“杂环”或“杂环基”通常包括3-12员，优选5或6员，尤其是6员单环杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。
术语“杂芳基”包括包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6员单环杂芳族基团。
对于各变量，中间体的特别优选实施方案对应于式I化合物的那些。
在特定实施方案中，式I化合物的各变量具有下列含义，这些含义既单独又相互组合地为式I化合物的特定实施方案。
该方法特别适合其中A选自A1、A2和A3的化合物II。
在本发明方法的化合物中，R1优选为氟甲基，尤其是CF3。
式I及其子式中带有R2 n取代的苯基环优选为基团P：
R2a优选选自F、Cl、Br、CF3和OCF3。
R2b和R2c独立地优选选自H、F、Cl、Br、CF3和OCF3。
特别优选R2a、R2b和R2c的下列组合中的每一种，其中表A的各行表示带有R2a、R2b和R2c结构部分的苯基环P的取代方式。
表A
A-8、A-9和A-11组是式I及其子式化合物中更优选的方式。特别优选A-11。
R3优选为H、卤素或CH3。
在优选实施方案中，G1和G2各自表示CR3，特别是G1为CH且G2为C-Cl或C-CH3。
在另一实施方案中，G1和G2各自表示CR3，其中两个R3形成5或6员饱和碳环或二氢呋喃。
在另一实施方案中，G1和G2一起形成硫原子。
优选实施方案涉及得到其中A为A1的化合物I的方法。
催化剂III相对于式II化合物优选以0.1-100mol％，更优选0.5-50mol％，特别是1-20mol％的量使用。
式III催化剂中抗衡离子X-的性质不太重要。由于实际原因，它通常选自卤素(优选Cl、Br)，BF4，PF6，C1-C10烷基磺酸根，苯磺酸根或甲基苯磺酸根。特别优选的III作为二溴化物使用。
得到其中A为A1的化合物I的方法优选由其中A为C(＝O)Y，并且Y为OR9，优选OH，或者C1-C4烷氧基或NR5R6，其中R5和R6为H或C1-C4烷基，优选Y为NH2或NHCH3的式II化合物开始。化合物I及其中间体中特别优选的A基团是C1-C4烷基酯，如C(＝O)OCH3。
在A1中，变量R5和R6优选具有下列含义：
R5优选为H、C1-C4烷基；
R6优选为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，这些基团被一个或多个相同或不同的R8取代，其中
R8优选为C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基，其中碳链可以被一个或多个R13取代；
S(O)nR9、N(R10a)R10b、C(＝O)N(R10a)R10b、C(＝S)N(R10a)R10b、C(＝O)OR9、CH＝NOR9，
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基，或者
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代，或者
含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员的5员饱和杂单环，该环未被取代或者被一个或多个相同或不同的R11取代，优选未被取代或者取代的HET；
存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR10a、＝NOR9或＝NN(R10a)R10b；
R9优选为H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R11为未被取代、部分或完全被卤代和/或可以被相同或不同的R8取代的C1-C10烷基，或者
OR9、NR10aR10b、S(O)nR9；
存在于不饱和或部分不饱和杂环的相同环碳原子上的两个R11可以一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14、＝NOR15或＝NN(R14a)R14b。
另一实施方案涉及得到其中A为A2，优选其中Q-Z为％-CH2-O-*且R4为C1-C4烷基羰基，其中该烷基的末端C原子被S(O)n-C1-C4烷基取代的化合物I的方法。
另一实施方案涉及得到其中A为A3，优选CH2-NR5C(＝O)R6，其中R5为H或CH3且R6为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，这些基团被一个或多个相同或不同的R8取代，其中R8如上所定义和所优选的化合物I的方法。
其中A为A4的化合物I及其子式是本发明方法中的中间体。
其中A为A4的化合物是优选的中间体。在一个实施方案中，A4为氰基。在另一实施方案中，A4为卤素，优选Br或I。
该方法特别适合合成分别对应于式I.A和I.B的下列式I的活性化合物，其中各变量如上所定义和所优选：
其中W为CH或O；以及
其中p为1或2；Rx5为H或CH3并且Rx6为C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基，这些基团可以被C(＝O)ORa1、C(＝O)N(Ra2)Ra3、CH＝NORa1取代，以及苯基、苄基，这些环未被取代或者被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代；其中Ra1为C1-C6烷基，Ra2和Ra3各自为H或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基；
优选Rx6为CH3、C2H5、CH2(CH3)2、CH2CH＝CH2、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2C6H5或CH2C(＝O)OCH3。
此外，该方法特别适合合成本领域已知的下列式I的活性化合物I.1、I.2、I.3、I.4、I.5和I.6(参见WO 2011067272；WO 2005085216；WO 200900289；WO 2014090918；WO2007026965；WO 2012120399)：
因此，该方法此外特别适合合成如下式I化合物，其中
R1为CF3；
R2a为F、Cl、Br、CF3或OCF3；
R2b和R2c相互独立地为H、F、Cl、Br、CF3或OCF3；
A为A1、A2或A3；其中
A1为C(＝O)N(R5)R6、C(＝O)OR9，其中
A2为
其中#表示基团A的键且％表示与G1的键；
Q-Z为％-CH2-O-*，其中％表示Q与苯基的键且*表示Z与氮杂环丁
烷的键；以及
RA4为H或C(＝O)R4A，其中
R4A为H、未被取代或者被S(O)n-C1-C6烷基取代的C1-C4烷基羰基；
A3为CH2-NR5C(＝O)R6；
G1和G2各自为CR3或者一起形成硫原子；
R3为H或C1-C4烷基，
或者键合于相邻碳原子的两个R3可以形成5或6员饱和或芳族碳环或者二氢呋喃，或者
键合于位置G1中的碳原子的R3形成与基团A2中的链*-Q-Z-的键；
R5为H；
R6为H或未被取代或者被1或2个R8取代的C1-C6烷基；
或者R5和R6与它们所键合的氮原子一起形成5或6员饱和杂环，该环含有1或2个选自O、S、N和C＝O的基团作为环成员，该杂环未被取代或者被相同或不同的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基部分取代；
R8各自为C(＝O)N(R10a)R10b，或者
存在于烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成＝NOR9；
R9为C1-C4烷基；
R10a、R10b相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基。
该类化合物表示式Ia。
特别优选表示其中R1为CF3并且各变量具有表I.1中所示含义的式I的式Ia的中间体化合物，其中各化合物对应于一行。
表I.1
在含有G1-G2的环中，#表示与异噁唑啉基团的键。
下列实施例说明本发明。
实施例
A.制备实施例
适当改变原料，使用合成说明中给出的程序得到其他化合物I。以此方式得到的化合物与物理数据一起列于下表中。
下面所示产物通过熔点测定、NMR光谱法或者由HPLC-MS或HPLC光谱法测定的质量([m/z])或保留时间(RT；[min.])表征。
HPLC-MS＝联用的高效液相色谱法和质谱法；
HPLC方法A：Shimadzu LC2010，柱：Waters XBridge C18，150mm*4.6mm ID*5μ；移动相：A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1％TFA；温度：400℃；梯度：在5分钟内10％B到100％B；100％B 2分钟；10％B 3分钟；流速：1.4ml/min；运行时间：10分钟；PDA检测器。
HPLC方法B：Shimadzu LC2010，柱：CHIRALPAK AD-RH，150mm*4.6mm*5μ；移动相：A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1％TFA；温度：400℃；梯度：在12分钟内65％B到100％B；100％B 1分钟；35％B 7分钟；流速：1,4ml/min；运行时间：20分钟；PDA检测器。
实施例1：制备N-[[4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-7-基]甲基]丙烯酰胺
a)根据本发明使用催化剂(R)-[1-[[10-[[2-[(R)-羟基-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲基]-5-乙烯基奎宁环-1-
-1-基]甲基]-9-蒽基]甲基]-5-乙烯基奎宁环-1-
-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇二溴化物(III-Br2)
向圆底玻璃烧瓶中加入在20ml DCE中的1g(1eq)N-[[4-[(E)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基]-2,3-二氢苯并呋喃-7-基]甲基]丙烯酰胺，将反应物料冷却至0℃并加入III-Br2 0.103g(0.05eq)。将反应物料在0℃下搅拌30分钟。在90分钟内滴加0.7ml(5eq)50％NH2OH溶液在2.5ml(6eq)20％NaOH中的预混溶液并将反应物料在0℃下搅拌5-6小时。在离析物完全消耗之后加入水并分离有机相。将有机层用6M HCl和水洗涤，蒸发有机层得到0.98g(95.1％产率)标题化合物(99％HPLC纯度，92:8S:R)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.12-1.18(t，3H，J＝7.5Hz)，2.19-2.26(q，2H，J＝7.8Hz)，3.43-3.50(m，2H)，3.67-3.73(dd，1H，J＝17Hz)，4.06-4.12(dd，1H，J＝17.1Hz)，4.41-4.43(d，2H，J＝6Hz)，4.63-4.69(t，2H，J＝8.7Hz)，6.03(bs，1H)，6.67-6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13-7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57-7.59(d，2H，6Hz)
b)与(R)-[1-(9-蒽基甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-
-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇氯化物(PTC-1)对比
类似于实施例1，不同的是该催化剂用0.061g(0.05eq)PTC-1代替，得到0.75g(72.8％产率)标题化合物(99.8％HPLC纯度和84:16S:R)。
实施例2：制备4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[(4R)-2-乙基-3-氧代异噁唑烷-4-基]-2-甲基苯甲酰胺(异噁唑虫酰胺(isocycloseram)，I.1)
类似于实施例1中所述程序，得到异噁唑虫酰胺。
a)使用III-Br2：在异噁唑啉处的对映体比例＝95:5(S:R)，82％产率；
b)使用PTC-1：在异噁唑啉处的对映体比例＝81:19(S:R)，81％产率。
Claims (17)
1.一种通过在式III的催化剂和碱存在下羟胺或其盐与式II的烯酮的氧代-迈克尔加成制备式I的光学富集异噁唑啉化合物的方法：
其中
R1为卤代甲基；
R2各自独立地为H、卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或被一个或多个相同或不同的R8取代，
Si(R12)3、OR9、S(O)nR9、NR10aR10b，
未被取代或者部分或完全被R11取代的苯基和含有1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-10员饱和、部分或完全不饱和杂单环或杂双环，该环未被取代或者被一个或多个相同或不同的R11取代，优选未被取代或者被取代的杂环；
n为0、1或2；
G1、G2各自为CR3或者一起形成硫原子；
R3各自独立地选自对R2所提到的含义；
或者键合于相邻碳原子的两个R3可以形成5或6员饱和、部分或完全不饱和碳环或者二氢呋喃，或者
键合于位置G1中的碳原子的R3形成与基团A2中的链*-Q-Z-的键；
A为基团A1、A2、A3或A4；其中
A1为C(＝W)Y；
W为O或S；
Y为N(R5)R6或OR9；
A2为
其中#表示基团A的键且％表示与G1的键；
Q-Z为％-CH2-O-*、％-CH2-S(O)n-*或％-C(＝O)-O-*，其中％表示Q与苯基的键且*表示Z与氮杂环丁烷的键；以及
RA4为H或C(＝O)R4A，其中
R4A为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C4烷基羰基，其中脂族基团未被取代或者被一个或多个基团R41取代；
C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基，其中环状基团未被取代或者被一个或多个R42取代；
C(＝O)N(R43)R44、N(R43)R45、CH＝NOR46；
苯基、杂环或杂芳基，这些环未被取代或者部分或完全被RA取代；
R41独立地为OH、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-C1-C6卤代烷基、C(＝O)N(R43)R44、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，这些环未被取代或者被一个或多个R411取代；或者
苯基、杂环或杂芳基，这些环未被取代或者部分或完全被RA取代；
R411独立地为OH、CN、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
R43为H或C1-C6烷基，
R44为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基或C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基甲基或C3-C6卤代环烷基甲基，这些环未被取代或者被氰基取代；
R45为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-CN、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基甲基、苯基和杂芳基，这些芳族环未被取代或者部分或完全被RA取代；
R42为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如对R41所定义的基团；
R46独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RA独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)n-C1-C4烷基、S(O)n-C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C(＝O)N(R43)R44；或者
存在于饱和或部分饱和环的相同碳原子上的两个RA可以一起形成＝O或＝S；或者
存在于杂环的相同S或SO环成员上的两个RA可以一起形成基团＝N(C1-C6烷基)、＝NO(C1-C6烷基)、＝NN(H)(C1-C6烷基)或＝NN(C1-C6烷基)2；
A3为CH2-NR5C(＝W)R6；
A4为卤素或氰基；
R5独立地选自对R2所提到的含义；
R6为H、CN、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或被一个或多个相同或不同的R8取代；或者
S(O)nR9或C(＝O)R8；或者
3-8员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环含有1、2、3或4个杂原子O、S、N、C＝O和/或C＝S作为环成员，该杂环未被取代或者部分或完全被相同或不同的如下基团取代：卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R8取代，或者可以部分或完全被R11取代的苯基；
或者R5和R6一起形成基团＝C(R8)2、＝S(O)m(R9)2、＝NR10a或＝NOR9；
R7a、R7b各自独立地为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或被相同或不同的R8取代；
R8各自独立地为CN、N3、NO2、SCN、SF5、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基，其中碳链可以被一个或多个R13取代；
Si(R12)3、OR9、OSO2R9、S(O)nR9、N(R10a)R10b、C(＝O)N(R10a)R10b、C(＝S)N(R10a)R10b、C(＝O)OR9、CH＝NOR9，
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基，或者
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代，或者
存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR10a、＝NOR9或＝NN(R10a)R10b；或者
两个基团R8与它们所键合的烷基、链烯基、炔基或环烷基的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8员饱和或部分不饱和碳环或杂环，该杂环包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员，并且该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；以及
作为环烷基环上的取代基的R8可以额外为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基和C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代；以及
在基团C(＝O)R8和＝C(R8)2中的R8可以额外为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代；
R9各自独立地为H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代，或者
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、Si(R12)3、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、N(R10a)R10b、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝O)N(R14a)R14b、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝O)OR15，或者
未被取代或者部分或完全被R16取代的苯基；以及
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；以及
在基团S(O)nR9和OSO2R9中的R9可以额外为C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R10a、R10b相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基，这些基团未被取代或者部分或完全被相同或不同的R13取代；
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、C(＝O)R13、C(＝O)OR15、C(＝O)N(R14a)R14b、C(＝S)R13、C(＝S)SR15、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝NR14)R13；
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基；以及
包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代，优选未被取代或被取代的杂芳基；或者
R10a和R10b与它们所键合的氮原子一起形成3-8员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环可以额外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、可以部分或完全被R16取代的苯基和包含1、2或3杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；或者
R10a和R10b一起形成基团＝C(R13)2、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14或＝NOR15；
R11为卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代和/或可以被相同或不同的R8取代，或者
OR9、NR10aR10b、S(O)nR9、Si(R12)3；
未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基；以及
包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和芳族杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；或者
存在于不饱和或部分不饱和杂环的相同环碳原子上的两个R11可以一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14、＝NOR15或＝NN(R14a)R14b；
或者键合于相邻环原子上的两个R11与它们所键合的环原子一起形成饱和3-9员环，该环可以含有1或2个杂原子O、S、N和/或NR14和/或1或2个基团C＝O、C＝S、C＝NR14作为环成员，并且该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、可以部分或完全被相同或不同的R16取代的苯基和含有1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；
R12各自独立地为C1-C4烷基和苯基，后者未被取代或者部分或完全被相同或不同的C1-C4烷基取代；
R13各自独立地为CN、NO2、OH、SH、SCN、SF5、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、Si(R12)3、-C(＝O)N(R14a)R14b，
未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个相同或不同的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或氧代取代的C3-C8环烷基；苯基、苄基、苯氧基，其中苯基结构部分可以被一个或多个相同或不同的R16取代；以及含有1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；或者
存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R13可以一起为＝O、＝CH(C1-C4烷基)、＝C(C1-C4烷基)C1-C4烷基、＝N(C1-C6烷基)或＝NO(C1-C6烷基)；以及
作为环烷基环的取代基的R13可以额外为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氧代取代；以及
在基团＝C(R13)2、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝S)R13和C(＝NR14)R13中的R13可以额外为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氧代取代；
R14各自独立地为H、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个CN、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C4烷基、未被取代或者被1或2个取代基卤素和CN取代的C3-C6环烷基取代；
以及氧代；
未被取代或者部分或完全被卤代或者被1或2个如下基团取代的C3-C8环烷基：CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基-C1-C4烷基，这些基团未被取代或者被1或2个选自卤素和CN的取代基取代；
苯基、苄基、吡啶基、苯氧基，这些环状结构部分未被取代或者被一个或多个相同或不同的CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基和C1-C6烷氧羰基取代；以及包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3、4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的R16取代；
R14a和R14b相互独立地具有对R14所给含义之一；或者
R14a和R14b与它们所键合的氮原子一起形成3-7员饱和、部分或完全不饱和杂环，其中该环可以额外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；或者
R14a和R14或R14b和R14与它们在基团C(＝NR14)N(R14a)R14b中所键合的氮原子一起形成3-7员部分或完全不饱和杂环，其中该环可以额外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R15各自独立地为H、CN、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧代取代；
未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧代取代的C3-C8环烷基；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，这些环未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧羰基取代；
R16各自独立地为卤素、NO2、CN、OH、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或氧代取代；
未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个基团CN、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或氧代取代的C3-C8环烷基；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，这些环未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧羰基取代；或者
一起存在于不饱和或部分不饱和环的相同原子上的两个R16可以一起为＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、＝NO-C1-C6烷基、＝CH(C1-C4烷基)或＝C(C1-C4烷基)2；或者
在两个相邻碳原子上的两个R16与它们所键合的碳原子一起形成4-8员饱和、部分或完全不饱和环，其中该环可以含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，该环未被取代或者部分或完全被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
n各自独立地为0、1或2；以及
m各自独立地为0或1；
其中所示对映体具有至少80％ee；
其中各变量具有对式I所给含义，
其中X为抗衡离子。
2.根据权利要求1的方法，其中式I中的基团A为A1。
3.根据权利要求1的方法，其中式I中的基团A为A2。
4.根据权利要求1的方法，其中式I中的基团A为A3。
5.根据权利要求1的方法，其中式I中的基团A为A4。
6.根据权利要求5的方法，进一步包括将I还原成式Ic化合物：
并且用式V的羧酸衍生物酰化：
其中各变量如对式I所定义，
得到其中A为A3的式I化合物。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I中带有R2 n取代的苯基环为基团P：
其中R2a为F、Cl、Br、CF3或OCF3并且R2b和R2c为H或者如对R2a所定义。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R1为CF3。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中G1为C-CH3或C-Cl并且G2为CH。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I中基团A为COOR9，其中R9为C1-C4烷基。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I中各变量具有下列含义：
R1为CF3；
R2a为F、Cl、Br、CF3或OCF3；
R2b和R2c相互独立地为H、F、Cl、Br、CF3或OCF3；
A为A1、A2或A3；其中
A1为C(＝O)N(R5)R6、C(＝O)OR9，其中
A2为
其中#表示基团A的键且％表示与G1的键；
Q-Z为％-CH2-O-*，其中％表示Q与苯基的键且*表示Z与氮杂环丁烷的键；以及
RA4为H或C(＝O)R4A，其中
R4A为H、未被取代或者被S(O)n-C1-C6烷基取代的C1-C4烷基羰基；
A3为CH2-NR5C(＝O)R6；
G1和G2各自为CR3或者一起形成硫原子；
R3为H或C1-C4烷基，
或者键合于相邻碳原子的两个R3可以形成5或6员饱和或芳族碳环或者二氢呋喃，或者
键合于位置G1中的碳原子的R3形成与基团A2中的链*-Q-Z-的键；
R5为H；
R6为H或未被取代或者被1或2个R8取代的C1-C6烷基；
或者R5和R6与它们所键合的氮原子一起形成5或6员饱和杂环，该环含有1或2个选自O、S、N和C＝O的基团作为环成员，该杂环未被取代或者被相同或不同的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基部分取代；
R8各自为C(＝O)N(R10a)R10b，或者
存在于烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成＝NOR9；
R9为C1-C4烷基；
R10a、R10b相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I表示异噁唑虫酰胺。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I为式IA：
其中R5为H或CH3并且R6为H、C1-C6烷基或C2-C6链烯基。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I为式IB：
其中
p为1或2，Rx5为H或CH3，以及
Rx6为CH3、C2H5、CH2(CH3)2、CH2CH＝CH2、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2C6H5或CH2C(＝O)OCH3。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式III的催化剂以0.01-0.5摩尔当量化合物II使用。
16.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将碱金属或碱土金属氢氧化物以0.05-6摩尔当量用作碱。
17.根据前述权利要求中任一项的方法，其中羟胺的量为1-10摩尔当量。
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