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CN112759581B - 一种含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

一种含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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CN112759581B
CN112759581B CN202011277100.0A CN202011277100A CN112759581B CN 112759581 B CN112759581 B CN 112759581B CN 202011277100 A CN202011277100 A CN 202011277100A CN 112759581 B CN112759581 B CN 112759581B
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Abstract

本发明公开了一种含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物、制备方法及用途，其结构通式如下所示：其中，R为苯基、取代苯基和取代芳杂环基；所述的取代苯基为苯基的邻、间和对位任一位置取代基为卤素、甲基、或甲氧基。取代芳杂环基为噻吩基。本发明对抗烟草花叶病毒有较好的防治效果，可作为潜在的抗植物病毒药物。

Description

一种含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生 物，同时还该含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物的制备方法，及该含苯并咪唑磺酰 胺杨梅素衍生物在抑植物病毒方面的应用。
背景技术
杨梅素(Myricetin(Myr))，又名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮，是天然多酚 类化合物，广泛存在于壳斗科(Fagaceae)、豆科(Leguminosae)、报春(Pfimulaceae)、 葡萄科(Vitaceae)、菊科(Compositae)等植物中。杨梅素一般为黄色粉末状，纯度 较高的则针状结晶，熔点为324.0-325.5℃，可溶于甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙 酯等有机溶剂，微溶于水，难溶于氯仿、石油醚。杨梅素的稳定性因多酚羟基的 存在相对较差，在空气和光照下易发生氧化，一般在室温避光下保存。杨梅素属 于黄酮醇类化合物，它具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化及抗过敏等广谱生物 活性，有巨大的开发前景。
2011年，张等(张莉静,王明谦.时珍国医国药2011,21,3221-3222.)通过评价 杨梅素体内抗菌和抗炎活性,探讨其作为抗菌和抗炎药物开发的可能性。采用小 鼠腹腔感染模型,观察杨梅素对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、A型溶血性链球 菌的感染受试小鼠的保护作用；测试结果得出：20mg/kg杨梅素对二甲苯致小鼠 耳肿胀抑制作用明显；在杨梅素80,160mg/kg条件下，连续灌喂大鼠对琼脂致 大鼠肉芽肿形成同样有明显抑制作用。研究表明：杨梅素在体内具有抗菌和抗炎 活性。
2014年，RasHed等(RasHed,K.；
Figure BDA0002779452390000012
A.；
Figure BDA0002779452390000011
J.et al.Ind.Crop.Prod.2014,59,210-215.)采用微量稀释法比较包括杨梅素在内的8种多酚类化合物对8 种细菌和8种真菌的体外抑菌活性测试。以蜡样芽孢杆菌(B.cereus)、黄微球菌(M. flavus)和大肠杆菌(E.coli)三种细菌为例，杨梅素的最小抑菌浓度(MIC)分别为 2.50±0.30,5.00±0.60,15.00±3.00μg/mL，抑菌浓度(MFC)分别为5.00±0.60, 10.00±0.00,20.00±5.00μg/mL。另外以烟曲霉菌(A.fumigatus)、赭绿青霉菌 (P.ocHro-cHloron)和绿色木霉菌(T.viride)三种真菌为例，其MIC分别为2.50± 0.03,10.00±6.00,10.00±3.00μg/mL,MFC分别为5.00±0.60,25.00±5.00,15.00 ±5.00μg/mL。研究结果表明，杨梅素具有不错的抑制细菌和抑制真菌的生物活 性，主要得益于杨梅素的C-4羰基和C-3,5,7羟基。
2017年，钟(Zhong,X.M.；Wang,X.B.；Chen,L.J.；et al.Chem.Cent.J. 2017,11,106-114)等合成了一系列含1,3,4-噻二唑结构的化合物，采用半叶枯斑 法对所合成的化合物进行抗烟草花叶病毒的活性测定。初步的测试结果表明：在 500μg/mL浓度下，在治疗活性方面，部分化合物对烟草花叶病毒的EC50值优于 宁南霉素。在100μg/mL浓度下，部分化合物对水稻白叶枯病的抑菌活性的EC50值优于商品对照药噻菌铜。
2019年，张等(张橙，蒋仕春，陈英，等，有机化学,2019,39,1160-1168.) 以杨梅素为先导化合物，利用活性拼接原理，将1,3,4-噁二唑酰胺引入杨梅素结 构中，合成了16个含1,3,4-噁二唑酰胺的杨梅素衍生物，测试了部分化合物的 EC50值,对柑橘溃疡病菌的EC50值分别为18.5、40.7、57.0、26.9、32.4μg/mL, 优于对照药叶枯唑(68.8μg/mL)。
2019年，李等(李普,陈英,夏榕娇,等，高等学校化学学报,2019,40, 1073-1075.)利用活性拼接原理，将喹喔啉引入到杨梅素结构中，合成了一系列含 喹喔啉基团的杨梅素新型衍生物，采用浊度法测试了目标化合物的体外抑菌活 性，结果表明，目标化合物对柑橘溃疡病菌(X.Citri)和水稻白叶枯病菌(X.Oryzae) 均表现出较好的抑制活性，目标化合物对柑橘溃疡病菌的抑制活(EC50)均优于对 照药叶枯唑和噻菌铜(EC50分别为54.85和61.13μg/mL)，目标化合物对水稻白叶 枯病菌的抑制活性EC50均优于对照药叶枯唑和噻菌铜(EC50分别为148.20和 175.47μg/mL)，采用半叶枯斑法测试了目标化合物的抗烟草花叶病毒(TMV)活性, 结果表明，所有化合物在浓度为500mg/L均有一定的抑制作用。
综上所述，杨梅素在医药和农药方面都具有一定的生物活性，之前的研究工 作对杨梅素的修饰较少，主要是对杨梅素本身的生物活性进行研究，但还未有将 含苯并咪唑磺酰胺的活性基团引入杨梅素中合成含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生 物并进行农用活性测试的报道。
发明内容
本发明的目的克服上述缺点而提供的一种抗烟草花叶病毒，含苯并咪唑磺酰 胺的杨梅素衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物的制备方 法。
本发明的再一目的在于提供含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物在抗植物病 毒方面的应用。
本发明的技术方案：一种含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物，其结构通式如 下所示：
Figure BDA0002779452390000031
其中，R为苯基、取代苯基或取代芳杂环基，n为碳链中碳的个数分别为2、 3、4或5。
上述的含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物，其中：所述的取代苯基为苯基的 邻、间和对位任一位置取代基为卤素、甲基、或甲氧基。
上述的含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物，其中：取代芳杂环基为噻吩基、
本发明的含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物的制备方法，其合成路线如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制3-羟基 -3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)，如下所示：
Figure BDA0002779452390000032
(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲 基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯 -4-酮(中间体2)，如下所示：
Figure BDA0002779452390000041
(3)以中间体2和1H-苯并咪唑-2-硫醇为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲 基甲酰胺(DMF)为溶剂，105℃条件下回流搅拌制备3-(((1H-苯并咪唑)硫基)甲 氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)，如下所示：
Figure BDA0002779452390000042
(4)以中间体3和取代的磺酰氯为原料，碳酸钾为催化剂，乙腈(CH3CN)为 溶剂，常温下制备含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物(目标化合物A)，如下 所示：
Figure BDA0002779452390000043
本发明的一种含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物在抗烟草花叶病毒(TMV) 方面的应用。
本发明的有益效果：本发明(中间体1)的合成中，实验过程中分别使用了无 水碳酸钾和结晶碳酸钾作为催化剂，实验证明：使用结晶碳酸钾为催化剂得到的 产率(62.5％)比使用无水碳酸钾为催化剂的产率(53.8％)的高。且结晶碳酸钾比无 水碳酸钾廉价，其合成工艺简单，与前技术相比，具有明显的有益效果。本发明 主要二溴烷烃为桥梁，将天然产物杨梅素和苯并咪唑磺酰胺进行活性拼接，得到 的化合物具有较高的抑菌活性。
具体实施方式
实施例1
5,7-二甲氧基-3-(3-((1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入5.00g杨梅苷(10.77mmol)、19.34g结晶 K2CO3(140mmol)和120mLDMF，常温下搅拌0.5-1h后，缓慢滴加7.50mL 碘甲烷(120mmol)，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4,V/V)。 停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100mL水 稀释，用二氯甲烷萃取三到四次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶 于80mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入10mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却至室温，过滤，得到粗产物3- 羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)，产率：62.5％。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入1.36g(3.50mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7- 五甲氧基杨梅素(中间体1)、1.45g K2CO3(10.51mmol)和30mLDMF，冰裕下搅 拌0.5-1h后，加入2.12g 1,3-二溴丙烷(10.51mmol)，在此温度下继续反应12h， TLC监测反应(乙酸乙酯)。停止反应后，反应液用100mL的水分散，有白色固 体析出，抽滤，烘干后再将固体加入装有30mL溶液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)的 圆底烧瓶中常温搅拌4-5h，抽滤，减压柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1， V/V)得到白色固体(中间体2)，产率：74.6％。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中加入0.35g(2.36mmol)1H-苯并咪唑-2-硫醇、 0.82g(5.89mmol)K2CO3和30mLDMF，80℃下搅拌0.5-1h后加入1.0g(1.96 mmol)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)，随后升温至105℃，在此温度下搅拌4-6h。TLC跟踪反应，当反应结束， 停止反应，冷却至室温，反应液用200mL水分散，静置，有白色固体析出，抽 滤得到白色固体(中间体3)备用，产率：80.4％。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-((1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中加入0.32g(0.55mmol)3-(3-((1H-苯并咪唑 -2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体3) 和0.23g(1.66mmol)K2CO3和30mL乙腈，常温下搅拌0.5-1h后加入0.12g (0.66mmol)噻吩-2-磺酰氯，在此温度下搅拌3-4h。TLC跟踪反应，当反应结 束后，反应液用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机层，无 水硫酸钠干燥无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得粗产物，经柱层析(乙酸乙酯： 石油醚＝3:1～1:3,V/V)提纯得到目标化合物A1，产率：44.9％。
实施例2
5,7-二甲氧基-3-(3-((1-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-((1-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以苯磺酰氯为原料。产率：34.1％。
实施例3
3-(3-((1-((2-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-((1-((2-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-溴苯磺酰氯。产率：30.9％。
实施例4
3-(3-((1-((2-氯苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-((1-((2-氯苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-氯苯磺酰氯为原料。产率：26.4％。
实施例5
5,7-二甲氧基-3-(3-((1-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5- 三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-((1-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备方法如下：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以4-甲基苯磺酰氯为原料。产率：56.8％。
实施例6
3-(3-((1-((3-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)
(4)3-(3-((1-((3-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以3-溴苯磺酰氯为原料。产率：35.8％。
实施例7
3-(3-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4))3-(3-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以4-氟苯磺酰氯为原料。产率：37.3％。
实施例8
5,7-二甲氧基-3-(3-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙 氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以4-甲氧基苯磺酰氯为原料，产率： 38.6％。
实施例9
3-(3-((1-((2-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-((1-((2-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-氟苯磺酰氯为原料。产率：24.8％。
实施例10
5,7-二甲氧基-3-(3-((1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-((1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丙 氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以4-硝基苯磺酰氯为原料。产率：50.8％。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-(4-((1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-((1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：36.1％。
实施例12
5,7-二甲氧基-3-(4-((1-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-((1-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：58.2％。
实施例13
3-(4-((1-((2-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(4-((1-((2-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：20.1％。
实施例14
3-(4-((1-((2-氯苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(4-((1-((2-氯苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：40.6％。
实施例15
5,7-二甲氧基-3-(4-((1-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5- 三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-((1-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)的制备方法如下：
如实施例1中的第(4)步。产率：35.7％。
实施例16
3-(4-((1-((3-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(4-((1-((3-溴苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：25.8％。
实施例17
3-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：49.3％。
实施例18
5,7-二甲氧基-3-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁 氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)的制备：
如实施例1中的第(4)步。产率：48.5％。
实施例19
3-(4-((1-((2-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(4-((1-((2-氟苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)的制备：
如实施例19中的第(1)步。产率：22.3％。
实施例20
5,7-二甲氧基-3-(4-((1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间 体2)的制备：
如实施例11中的第(2)步。
(3)3-(4-((1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-((1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)硫基)丁氧 基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)的制备方法如下：
如实施例1中的第(4)步。产率：44.2％。
所合成含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁 共振氢谱(1HNMR)，碳谱(13C NMR)和氟谱(19F NMR)数据见表2。
表1实施例化合物A1-A20的理化性质
Figure BDA0002779452390000151
Figure BDA0002779452390000161
表2实施例化合物A1-A20的核磁共振谱数据
Figure BDA0002779452390000162
Figure BDA0002779452390000171
Figure BDA0002779452390000181
Figure BDA0002779452390000191
Figure BDA0002779452390000201
Figure BDA0002779452390000211
Figure BDA0002779452390000221
Figure BDA0002779452390000231
活性试验例1：抗烟草花叶病毒活性测试：
测试方法
A.病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou,X.P.；Xu,Z.X.；Xu,J.；Li,D.B.J.South Chin.Agric.Univ.1995,16,74-79.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000r离心，经2次聚 乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的精提液体。整个 实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式 计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液， 在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E0.1％1cm260nm是5.0。
B.药剂对TMV侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶 撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用 清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的 浓度的溶剂作对照，2-4d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C.药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶， 用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24h 后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，用 清水冲洗，2-4d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
D.药剂对TMV侵染的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔蘸取药剂与病毒的混 合液，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片左半边叶片上，叶片下方用平整木板支 撑。灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。每药剂处理设3株，每株5-6片叶， 随后将植株放在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux， 2-4d后观察并记录产生枯斑的数目，按下列公式计算抑制率。
抑制率＝(未涂施药剂半叶的平均枯斑数-涂施药剂的半叶枯斑数)/未涂施药剂半叶的平均枯斑数×100％
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组 三次重复的平均数。综合如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发 明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实 质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方 案的范围内。
抗烟草花叶病毒的生物活性测试
表3目标化合物对烟草花叶病毒的保护、治疗活性和钝化活性
Figure BDA0002779452390000241
Figure BDA0002779452390000251
a:三次平行测试的平均值。b:母体结构杨梅素c:商品药剂宁南霉素的抑制活性为阳性对照。
采用半叶枯斑法，以商品药剂宁南霉素为对照，在测试浓度为500μg/mL时， 测试了目标化合物A1～A20对烟草花叶病毒(TMV)的治疗和保护活性(见表3)。 该测试结果表明：大部分目标化合物对TMV均有较好的治疗和保护活性。其中， 目标化合物A14对TMV拥有较好的治疗作用，其抑制率为54.1％，略优于宁南 霉素(49.0％)。目标化合物A14 TMV拥有较好的保护作用，其抑制率为57.6％， 略优于宁南霉素(55.8％)。目标化合物A4，A10和A14对TMV拥有较好的保护 作用，其抑制率分别为68.6,67.8和75.3％，接近宁南霉素(89.4％)。
以上实验活性数据表明苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物对植物病毒(TMV) 具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对抗植物病毒表现出优良活性，可作 为潜在的抗植物病毒药物，具有较好的应用前景。
综上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限 制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作 的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种含苯并咪唑磺酰胺的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure FDA0003700086140000011
其中，R为苯基、取代苯基和噻吩基；所述的取代苯基为苯基的邻、间和对位任一位置取代基为卤素，或为苯基的对位取代基为甲基、硝基或甲氧基。
2.如权利要求1所述的一种含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性环境下制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素，即中间体1，如下所示：
Figure FDA0003700086140000012
(2)以中间体1和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，即中间体2，如下所示：
Figure FDA0003700086140000013
(3)以中间体2和1H-苯并咪唑-2-硫醇为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，105℃条件下回流搅拌制备3-(((1H-苯并咪唑)硫基)甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，即中间体3，如下所示：
Figure FDA0003700086140000021
(4)以中间体3和取代的磺酰氯为原料，碳酸钾为催化剂，乙腈(CH3CN)为溶剂，常温下制备含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物，即目标化合物A,如下所示：
Figure FDA0003700086140000022
3.如权利要求1-2之一所述的含苯并咪唑磺酰胺杨梅素衍生物在抗烟草花叶病毒农药方面的应用。
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