CN112724035A

CN112724035A - 一种纯化制备碘佛醇水解物的方法

Info

Publication number: CN112724035A
Application number: CN202110223549.7A
Authority: CN
Inventors: 赵建强; 韩扬; 张大兵; 高向云; 李枝玲
Original assignee: Jiangsu Hanbon Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hanbon Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2021-03-01
Filing date: 2021-03-01
Publication date: 2021-04-30

Abstract

本发明涉及一种纯化制备碘佛醇水解物的方法，特别涉及一种利用动态轴向压缩柱大规模分离制备碘佛醇水解物的一种方法。本发明的一种高纯碘佛醇水解物的制备方法可直接采用含有碘佛醇水解物粗品来制备，不需要大量的前处理，过程简单、易控制，工艺技术简单。本发明方法的优点还在于流动相为纯水溶液，成本低无污染，适用于大规模制备，高效液相色谱测定中，纯度≥99.5%，单杂＜0.2%，可用于造影剂的开发，且越高纯度的碘佛醇造影剂对人体副作用越小。

Description

一种纯化制备碘佛醇水解物的方法

技术领域

本发明涉及了一种纯化制备碘佛醇水解物的方法，特别涉及采用制备型高效液相色谱大规模纯化碘佛醇的方法。

背景技术

碘佛醇是一种新型的含三碘低渗非离子型造影剂，水溶性好，渗透压低，化学性质稳定，能耐受高温灭菌。血管内注射后，由于含碘量高，使X线衰退，能使途径的血管显像清楚直至稀释后为止。快速静脉注射后，血液中碘浓度立即升至峰值，随后在5-10分钟内迅速下降，血管内的半衰期约为20分钟，在20分钟时，与细胞外间隙达到平衡。碘佛醇主要用于各种血管放射学造影检查，包括：脑血管造影、周围动脉造影、内脏动脉、肾动脉和主动脉造影等。

目前，碘佛醇的纯化制备方法主要有连续电渗析法纯化、反渗析法纯化、大孔吸附树脂纯化、连续反复多次重结晶等方法，存在条件不易控制，操作繁琐、杂质多、纯化效果不明显，产率低，生成工艺周期长，产生的废液多及纯度不高等缺陷。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种操作简单、产品纯度高、杂质少，可重复性好、适合于工业化纯化制备碘佛醇水解物的方法。

本发明提供采用制备型高效液相色谱法大规模纯化碘佛醇水解物的方法。本发明提供以下技术方案：

1. 一种纯化制备碘佛醇水解物的方法，其特征在于包括使用制备型高效液相色谱法分离纯化碘佛醇水解物的步骤。

2. 根据技术方案1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）提供碘佛醇水解物粗品溶液；

（2）使用制备型高效液相色谱法对所述碘佛醇水解物粗品溶液进行纯化，分段收集碘佛醇对应谱带的馏分；

（3）将收集到的碘佛醇馏分进行后处理，得到碘佛醇纯品。

3.根据技术方案1或2所述的方法，其特征在于所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱。

4.根据技术方案3所述的方法，其特征在于所述制备型高效液相色谱法为反向液相色谱法，动态轴向压缩柱使用C18、C8或聚合物填料。

5.根据技术方案4所述的方法，其特征在于反相液相色谱法中，流动相为纯水溶液。

6.根据技术方案2所述的方法，其特征在于通过将碘佛醇水解物粗品溶于纯水溶液中，过滤除去不溶物来提供多碘佛醇水解物粗品溶液。

7.根据技术方案3所述的方法，其特征在于所述动态轴向压缩柱的内径为50~1200mm。

8.根据技术方案4所述的方法，其特征在于所述C18、C8或聚合物填料的粒度为30~100um。

9.根据技术方案2-8中任一项所述的方法，其特征在于所述后处理包括减压浓缩干燥、以及结晶处理。

本发明的有益效果是提高了分离纯化碘佛醇水解物的效率、纯度高，杂质少，重复性好、溶剂用量小，可直接采用合成的粗品来制备，不需要大量的前处理，简单、易控制，工艺技术简化，使用的流动相是纯水，成本低无污染，适用于大规模制备；高效液相色谱测定中，纯度≥99.5%，单杂＜0.2%，可用于造影剂的开发，且越高纯度的碘佛醇造影剂对人体副作用越小。

附图说明

图1为实施例1的碘佛醇制备型高效液相色谱图

图2为实施例1的碘佛醇液相色谱分析图

图3为实施例2的碘佛醇制备型高效液相色谱图

图4为实施例2的碘佛醇液相色谱分析图

图5为实施例3的碘佛醇制备型高效液相色谱图

图6为实施例3的碘佛醇液相色谱分析图。

具体实施方式

实施例1

1.取 200.0g 碘佛醇水解物粗品溶于水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。

2.将步骤1的滤液使用输液泵注入动态轴向压缩柱制备液相色谱系统，柱填充尺寸为Φ50×1000mm，填料为20-45um的聚合物，上样量20%（样品量g/填料体积ml），0到300分钟，用纯水洗脱，紫外可见光度检测器的检测波长为240nm，收集保留时间在45~300min碘佛醇水解物的馏分，当碘佛醇水解物洗脱完毕后，流动相切换成高比例甲醇，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。

3.减压浓缩后得到190g白色粉末，收率为95%，HPLC检测分析纯度为99.83%。

实施例 2 1.取36.0kg碘佛醇水解物粗品溶于水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。 2.将步骤1的滤液泵入动态轴向压缩柱制备液相色谱系统，柱填充尺寸为Φ600×1000mm，填料为40-65um的聚合物，上样量25%（样品量kg/填料体积L），0到300分钟，用纯水洗脱，紫外可见光度检测器的检测波长为240nm，收集保留时间在37~247min碘佛醇水解物的馏分，当碘佛醇水解物洗脱完毕后，流动相切换成高比例甲醇，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。

3.减压浓缩后，得到186kg白色粉末，收率为93%，HPLC检测分析纯度分别为99.81%。

实施例 3 1.取172.8kg碘佛醇水解物粗品溶于水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。 2.将步骤1的滤液泵入动态轴向压缩柱制备液相色谱系统，柱填充尺寸为Φ1200×1000mm，填料为85-100um的聚合物，上样量30%（样品量kg/填料体积L），0到350分钟，用纯水洗脱，紫外可见光度检测器的检测波长为240nm，收集保留时间在42~222min碘佛醇水解物的馏分，当碘佛醇水解物洗脱完毕后，流动相切换成高比例甲醇，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。

3.减压浓缩后，得到165.888kg白色粉末，收率为96%，HPLC检测分析纯度分别为99.81%。

Claims

1.一种纯化制备碘佛醇水解物的方法，其特征在于包括使用制备型高效液相色谱法分离纯化碘佛醇水解物的步骤。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）提供碘佛醇水解物粗品溶液；

（3）将收集到的碘佛醇馏分进行后处理，得到碘佛醇纯品。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述制备型高效液相色谱法为反向液相色谱法，动态轴向压缩柱使用C18、C8或聚合物填料。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于反相液相色谱法中，流动相为纯水溶液。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于通过将碘佛醇水解物粗品溶于纯水溶液中，过滤除去不溶物来提供多碘佛醇水解物粗品溶液。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述动态轴向压缩柱的内径为50~1200mm。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述C18、C8或聚合物填料的粒度为30~100um。

9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其特征在于所述后处理包括减压浓缩干燥、以及结晶处理。