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CN112638436A - 用于将药物递送至血管壁的组合物和方法 - Google Patents

用于将药物递送至血管壁的组合物和方法 Download PDF

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CN112638436A CN201980048189.2A CN201980048189A CN112638436A CN 112638436 A CN112638436 A CN 112638436A CN 201980048189 A CN201980048189 A CN 201980048189A CN 112638436 A CN112638436 A CN 112638436A
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Abstract

本发明涉及球囊涂层及其在经由药物洗脱球囊递送药物中的用途。所述递送可以是例如递送至血管壁。

Description

用于将药物递送至血管壁的组合物和方法
相关申请
这是专利合作条约申请，其基于在2018年5月22日提交的美国临时申请号62/674,998的优先权要求35 U.S.C. § 119的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
发明背景
本发明的特征在于球囊涂层及其在将药物递送至血管壁中的用途。
开发用于递送紫杉醇的涂布的球囊导管呈现许多技术挑战，包括在将紫杉醇递送至目标位点的过程中可能出现的紫杉醇的转运相关的损失的问题。本领域认识到，药物涂布的球囊技术成功的主要设计挑战是开发具有足够稳健性质的涂层系统，以在装置通过血管系统的转运期间将药剂物理地保留在球囊的表面上，但仍允许其在球囊充气期间快速、均匀、有效且定向(即，具有有限的下游分布)转移到血管壁(Gray和Granada,Circulation, 121:2672-2680 (2010))。
在涂布的球囊导管从进入点进入血管至到达当球囊膨胀至使血管壁与紫杉醇涂层接触的地点和时间的位点的过程期间，可能发生紫杉醇的转运相关的损失。紫杉醇的转运相关的损失是不期望的，原因有两个：(i)在目标位点可利用的紫杉醇由于紫杉醇的转运相关的损失而减少，和(ii)紫杉醇是细胞毒性剂，使得全身释放到血流中是不希望的。
开发用于递送紫杉醇的涂布的球囊导管的另一个技术挑战是在程序期间释放的含紫杉醇的颗粒潜在的栓塞的问题。
需要改进的药物涂层技术以解决与转运相关的损失和由含药物的颗粒引起的潜在的栓塞的挑战。
发明概述
本发明的方法和组合物的特征在于用于涂布球囊的制剂，以及它们在药物递送中的用途。
本发明的特征在于涂层，其包括：(i)3%-35% (w/w)的式(I)的化合物
FT-[B-(oligo)]n-B-FT (I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和(ii)70%-97% (w/w)的结晶紫杉醇二水合物。在特定实施方案中，所述涂层包括(i) 15%-25% (w/w)的式(I)的化合物和(ii) 75%-85% (w/w)的结晶紫杉醇二水合物。在一些实施方案中，所述聚氧亚丁基的分子量为约800Da至3,000 Da (例如，约800 Da至2,500 Da、约800 Da至2,000 Da、约800 Da至1,500 Da)。
在一些实施方案中，所述多氟有机基团是分子量在100-1,500 Da之间的多氟烷基。在其它实施方案中，所述多氟有机基团是通式CF3(CF2)rCH2CH2-或CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中r是2-20的整数，χ是1-10的整数，并且s是1-20的整数。在再其它实施方案中，所述多氟有机基团是通式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中m是0、1、2或3；χ是1-10的整数；r是2-20的整数；和s是1-20的整数。在某些实施方案中，所述多氟有机基团选自(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇、1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇、1H,1H,5H-全氟-1-戊醇和1H,1H-全氟-1-丁醇及其混合物。
在上述涂层的一个实施方案中，所述涂层是在球囊导管的至少一部分上的涂层。在一些实施方案中，所述球囊导管包括能量产生元件(例如，产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件)。在特定实施方案中，所述球囊导管包括用于将超声能递送至血管壁的碎石术电极。在另一个实施方案中，所述球囊导管包括机械能产生元件(例如，其中所述球囊导管能够刻痕和/或切割)。
在上述涂层的另一个实施方案中，所述涂层包括1.0 µg/mm2-6.0 µg/mm2 (例如，1.5±0.5 µg/mm2、2.5±0.5 µg/mm2、3.0±0.5 µg/mm2、3.5±0.5 µg/mm2、4.0±0.5 µg/mm2、4.5±0.5 µg/mm2、5.0±0.5 µg/mm2或5.5±0.5 µg/mm2)浓度的紫杉醇。
所述涂层的厚度可以是0.01-250微米(例如，0.01-5微米、0.1-5微米、1-5微米、1-25微米、2-25微米、5-50微米、5-100微米、10-250微米、15-50微米或20-125微米)。在特定实施方案中，所述涂层的玻璃化转变可以是-80℃至90℃(例如，-80℃至5℃、-60℃至5℃、-50℃至20℃、-40℃至30℃、-30℃至40℃、-20℃至40℃或25℃至90℃)。在再其它实施方案中，所述涂层的粘性可以是1.0-200 g (例如，1.0-100 g、1.0-50 g、2.0-200 g、2.0-100 g、2.0-50 g、1.0-25 g、2.0-25 g、3.0-75 g、3.0-50 g、3.0-25 g或1.0-20 g)。所述涂层的粘度可以是0.04-130 cps (例如，20-130 cps、50-130 cps、75-130 cps、0.04-30 cps、0.04-70 cps、0.5-130 cps、0.5-13 cps、0.5-30 cps、0.5-70 cps、1-130 cps、1-20 cps、1-50cps、5-25 cps或5-75 cps)。在一些实施方案中，所述涂层的表面接触角滞后为20-120°(例如，20-60°、30-70°、40-80°、60-90°、70-100°、80-110°、90-120°、60-120°或35-90°)。
本发明的涂层可以通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物和紫杉醇溶解在有机溶剂和水的混合物中以形成溶液，(y)在表面上沉积所述溶液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。通过用所述溶液固体沉积、喷涂、滴涂和刮涂、印刷或浸涂所述表面，将所述涂层施加到所述表面。在特定实施方案中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙醇、丙酮、庚烷、己烷、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇或其混合物。所述溶液可以包括0%-20% (w/w)的水(例如，1.0±0.5%、2.5±1.0%、5.0±2.0%、7.0±1.5%、8.0±2.0%、12±2%或15±5% (w/w)的水)。
在相关方面，本发明的特征在于球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包括本发明的涂层。在一些实施方案中，所述球囊导管包括能量产生元件(例如，产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件)。在特定实施方案中，所述球囊导管包括超声产生元件(例如碎石术电极)。在另一个实施方案中，所述球囊导管包括机械能产生元件(例如，其中所述球囊导管能够刻痕和/或切割)。
在另一方面，本发明的特征在于向哺乳动物的血管表面递送紫杉醇的方法，所述方法包括使所述血管表面与本发明的涂层接触。
本发明的进一步特征在于在需要其的哺乳动物中抑制患病血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：(i)提供球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包括本发明的涂层；(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；和(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
在一个特定实施方案中，当在水中膨胀1分钟时所述球囊产生累积计数少于1,500个直径大于25 μm的颗粒(例如，少于1,400个直径大于25 μm的颗粒、1,300个直径大于25 μm的颗粒、1,200个直径大于25 μm的颗粒或1,000个直径大于25 μm的颗粒)。在所述方法的某些实施方案中，在猪模型中，在递送至所述血管壁之前，75%-95% (w/w)的紫杉醇保留在所述球囊导管上。在所述方法的其它实施方案中，在猪模型中，在刚刚递送至所述血管壁之后，45%-65% (w/w)的紫杉醇保留在所述球囊导管上。
抑制再狭窄的方法可以进一步包括：(iv)在步骤(iii)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；(v)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第二位点；和(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。所述方法可以进一步包括：(vii)在步骤(vi)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；(viii)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第三位点；和(ix)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第三位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
在相关方面，本发明的特征在于在需要其的哺乳动物中抑制钙化的血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：(i)提供包括一个或多个碎石术电极的碎石术球囊导管，其中所述碎石术球囊导管的表面的至少一部分包括涂层，所述涂层包括以1.0-6.0 µg/mm2 (例如，1.5±0.5 µg/mm2、2.5±0.5 µg/mm2、3.0±0.5 µg/mm2、3.5±0.5 µg/mm2、4.0±0.5 µg/mm2、4.5±0.5 µg/mm2、5.0±0.5 µg/mm2或5.5±0.5 µg/mm2 PTX)的浓度分散在亲脂性载体中的结晶紫杉醇二水合物；(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁的所述第一位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁；(iv)收缩所述球囊的尺寸；(v)在步骤(iv)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，将所述球囊移动至所述钙化的血管壁的第二位点；和(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁的所述第二位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁，其中所述亲脂性载体包括丁酰柠檬酸三己酯或乙酰柠檬酸三丁酯，或者所述涂层是包括式(I)的化合物的本发明的涂层。
在所述方法的特定实施方案中，所述涂层包括50%-95% (w/w) (例如55±5%、65±5%、75±5%或85±5% (w/w))的结晶紫杉醇二水合物和5%-50% (w/w) (例如10±5%、20±5%、30±5%或40±5% (w/w))的丁酰柠檬酸三己酯。
在所述方法的一些实施方案中，所述涂层包括50%-95% (w/w) (例如55±5%、65±5%、75±5%或85±5% (w/w))的结晶紫杉醇二水合物和5%-50% (w/w) (例如10±5%、20±5%、30±5%或40±5% (w/w))的乙酰柠檬酸三丁酯。
在上述方法的任一种中，所述血管可以是冠状血管、髂血管或外周血管。例如，所述方法可以作为外科手术的一部分进行，所述外科手术选自经皮经腔血管成形术、冠状血管成形术、神经血管血管成形术、用于AV瘘和AV移植物的球囊血管成形术或球囊主动脉瓣成形术。在一些实施方案中，进行所述方法以抑制在动静脉交接位点处的再狭窄。
本发明的特征在于涂层，其包括：(i)3%-35% (w/w)的式(I)的化合物
FT-[B-(oligo)]n-B-FT (I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和(ii)70%-97% (w/w)的无定形或结晶雷帕霉素大环内酯。在特定实施方案中，所述涂层包括(i) 5%-25% (例如15%-25%) (w/w)的式(I)的化合物和(ii) 75%-95% (例如75%-85%) (w/w)的无定形或结晶雷帕霉素大环内酯。在一些实施方案中，所述聚氧亚丁基的分子量为约800 Da至3,000 Da (例如，约800 Da至2,500Da、约800 Da至2,000 Da、约800 Da至1,500 Da)。在一个实例中，所述无定形或结晶雷帕霉素大环内酯是西罗莫司。
在一些实施方案中，所述多氟有机基团是分子量在100-1,500 Da之间的多氟烷基。在其它实施方案中，所述多氟有机基团是通式CF3(CF2)rCH2CH2-或CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中r是2-20的整数，χ是1-10的整数，并且s是1-20的整数。在再其它实施方案中，所述多氟有机基团是通式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中m是0、1、2或3；χ是1-10的整数；r是2-20的整数；和s是1-20的整数。在某些实施方案中，所述多氟有机基团选自(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇、1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇、1H,1H,5H-全氟-1-戊醇和1H,1H-全氟-1-丁醇及其混合物。
在上述涂层的一个实施方案中，所述涂层是在球囊导管的至少一部分上的涂层。在一些实施方案中，所述球囊导管包括能量产生元件(例如，产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件)。在特定实施方案中，所述球囊导管包括用于将超声能递送至血管壁的碎石术电极。在另一个实施方案中，所述球囊导管包括机械能产生元件(例如，其中所述球囊导管能够刻痕和/或切割)。
在上述涂层的另一个实施方案中，所述涂层包括1.0 µg/mm2-10.0 µg/mm2 (例如，1.5±0.5 µg/mm2、2.5±0.5 µg/mm2、3.0±0.5 µg/mm2、3.5±0.5 µg/mm2、4.0±0.5 µg/mm2、4.5±0.5 µg/mm2、5.0±0.5 µg/mm2、5.5±0.5 µg/mm2、6.0±0.5 µg/mm2、6.5±0.5 µg/mm2、7.0±0.5 µg/mm2、7.5±0.5 µg/mm2、8.0±0.5 µg/mm2、8.5±0.5 µg/mm2、9.0±0.5µg/mm2或9.5±0.5 µg/mm2)浓度的无定形或结晶雷帕霉素大环内酯。在一些实施方案中，所述无定形或结晶雷帕霉素大环内酯浓度为1.0 µg/mm2-6.0 µg/mm2 (例如，1.5±0.5 µg/mm2、2.5±0.5 µg/mm2、3.0±0.5 µg/mm2、3.5±0.5 µg/mm2、4.0±0.5 µg/mm2、4.5±0.5 µg/mm2、5.0±0.5 µg/mm2或5.5±0.5 µg/mm2)。
所述涂层的厚度可以是0.01-250微米(例如，0.01-5微米、0.1-5微米、1-5微米、1-25微米、2-25微米、5-50微米、5-100微米、10-250微米、15-50微米或20-125微米)。在特定实施方案中，所述涂层的玻璃化转变可以是-80℃至90℃(例如，-80℃至5℃、-60℃至5℃、-50℃至20℃、-40℃至30℃、-30℃至40℃、-20℃至40℃、或25℃至90℃)。在再其它实施方案中，所述涂层的粘性可以是1.0-200 g (例如，1.0-100 g、1.0-50 g、2.0-200 g、2.0-100g、2.0-50 g、1.0-25 g、2.0-25 g、3.0-75 g、3.0-50 g、3.0-25 g或1.0-20 g)。所述涂层的粘度可以是0.04-130 cps (例如，20-130 cps、50-130 cps、75-130 cps、0.04-30 cps、0.04-70 cps、0.5-130 cps、0.5-13 cps、0.5-30 cps、0.5-70 cps、1-130 cps、1-20 cps、1-50 cps、5-25 cps或5-75 cps)。在一些实施方案中，所述涂层的表面接触角滞后为20-120°(例如，20-60°、30-70°、40-80°、60-90°、70-100°、80-110°、90-120°、60-120°或35-90°)。
本发明的涂层可以通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物和雷帕霉素大环内酯溶解在有机溶剂和水的混合物中以形成溶液，(y)在表面上沉积所述溶液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。在另一个实例中，本发明的涂层可以通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物溶解在有机溶剂中，并加入到结晶雷帕霉素大环内酯，以形成悬浮液，(y)在表面上沉积所述悬浮液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。在一些实施方案中，在灭菌之前，所述干燥过程增加雷帕霉素大环内酯结晶度。在其它实例中，灭菌或暴露于潮湿能够增加雷帕霉素大环内酯结晶。通过用所述溶液固体沉积、喷涂、滴涂和刮涂、印刷或浸涂所述表面，可以将所述涂层施加到所述表面。
在特定实施方案中，所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醇、丙酮、庚烷、己烷、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇或其混合物。所述溶液可以包括0%-20% (w/w)的水(例如，1.0±0.5%、2.5±1.0%、5.0±2.0%、7.0±1.5%、8.0±2.0%、12±2%或15±5% (w/w)的水)。
在相关方面，本发明的特征在于球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包括本发明的涂层。在一些实施方案中，所述球囊导管包括能量产生元件(例如，产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件)。在特定实施方案中，所述球囊导管包括超声产生元件(例如碎石术电极)。在另一个实施方案中，所述球囊导管包括机械能产生元件(例如，其中所述球囊导管能够刻痕和/或切割)。
在另一方面，本发明的特征在于向哺乳动物的血管表面递送雷帕霉素大环内酯的方法，所述方法包括使所述血管表面与本发明的涂层接触。
本发明的进一步特征在于在需要其的哺乳动物中抑制患病血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：(i)提供球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包括本发明的涂层；(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；和(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁。
在一个特定实施方案中，当在水中膨胀1分钟时所述球囊产生累积计数少于1,500个直径大于25 μm的颗粒(例如，少于1,400个直径大于25 μm的颗粒、1,300个直径大于25 μm的颗粒、1,200个直径大于25 μm的颗粒或1,000个直径大于25 μm的颗粒)。在所述方法的某些实施方案中，在猪模型中，在递送至所述血管壁之前，75%-95% (w/w)的雷帕霉素大环内酯保留在所述球囊导管上。在所述方法的其它实施方案中，在猪模型中，在刚刚递送至所述血管壁之后，10%-65% (w/w) (例如，45%-65% (w/w))的雷帕霉素大环内酯保留在所述球囊导管上。
抑制再狭窄的方法可以进一步包括：(iv)在步骤(iii)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；(v)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第二位点；和(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁。所述方法可以进一步包括：(vii)在步骤(vi)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；(viii)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第三位点；和(ix)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第三位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁。
在相关方面，本发明的特征在于在需要其的哺乳动物中抑制钙化的血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：(i)提供包括一个或多个碎石术电极的碎石术球囊导管，其中所述碎石术球囊导管的表面的至少一部分包括涂层，所述涂层包括以1.0 µg/mm2-10.0 µg/mm2 (例如，1.5±0.5 µg/mm2、2.5±0.5 µg/mm2、3.0±0.5 µg/mm2、3.5±0.5µg/mm2、4.0±0.5 µg/mm2、4.5±0.5 µg/mm2、5.0±0.5 µg/mm2、5.5±0.5 µg/mm2、6.0±0.5µg/mm2、6.5±0.5 µg/mm2、7.0±0.5 µg/mm2、7.5±0.5 µg/mm2、8.0±0.5 µg/mm2、8.5±0.5µg/mm2、9.0±0.5 µg/mm2或9.5±0.5 µg/mm2)的浓度分散在亲脂性载体中的结晶雷帕霉素大环内酯；(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁的所述第一位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁；(iv)收缩所述球囊的尺寸；(v)在步骤(iv)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，将所述球囊移动至所述钙化的血管壁的第二位点；和(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁的所述第二位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁，其中所述亲脂性载体包括丁酰柠檬酸三己酯或乙酰柠檬酸三丁酯，或者所述涂层是包括式(I)的化合物的本发明的涂层。在一些实施方案中，所述结晶雷帕霉素大环内酯以1.0 µg/mm2-6.0 µg/mm2 (例如，1.5±0.5 µg/mm2、2.5±0.5 µg/mm2、3.0±0.5 µg/mm2、3.5±0.5 µg/mm2、4.0±0.5 µg/mm2、4.5±0.5 µg/mm2、5.0±0.5 µg/mm2或5.5±0.5 µg/mm2)的浓度分散在亲脂性载体中。
在所述方法的特定实施方案中，所述涂层包括50%-95% (w/w) (例如55±5%、65±5%、75±5%或85±5% (w/w))的结晶雷帕霉素大环内酯和5%-50% (w/w) (例如10±5%、20±5%、30±5%或40±5% (w/w))的丁酰柠檬酸三己酯。
在所述方法的一些实施方案中，所述涂层包括50%-95% (w/w) (例如55±5%、65±5%、75±5%或85±5% (w/w))的结晶雷帕霉素大环内酯和5%-50% (w/w) (例如10±5%、20±5%、30±5%或40±5% (w/w))的乙酰柠檬酸三丁酯。
在上述方法的任一种中，所述血管可以是冠状血管、髂血管或外周血管。例如，所述方法可以作为外科手术的一部分进行，所述外科手术选自经皮经腔血管成形术、冠状血管成形术、神经血管血管成形术、用于AV瘘和AV移植物的球囊血管成形术或球囊主动脉瓣成形术。在一些实施方案中，进行所述方法以抑制在动静脉交接位点处的再狭窄。
在上述方法的任一种中，雷帕霉素大环内酯可以选自西罗莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、umirolimus和biolimus。
本发明的涂层的粘性可以例如使用TA.XTPlus Texture Analyser (StableMicro Systems；由Texture Technologies Corp；Scarsdale, N.Y.分销)测量，其测量粘性，以“克力”计。
如本文所用，“抑制再狭窄”是指与在不存在任何进一步治疗以解决再狭窄风险的情况下清除阻塞的治疗后发生的再狭窄相比，使用本发明的治疗减少清除阻塞的治疗(如血管成形术)后动脉的再狭窄。
如本文所用，术语“累积计数”是指使用在实施例14中所述的方法，通过涂布有3.0µg/mm2 PTX的球囊产生的颗粒的数目。
如本文所用，术语“雷帕霉素大环内酯”是指雷帕霉素(也称为西罗莫司)以及雷帕霉素的其它大环内酯结构类似物，其为mTOR细胞信号通路的抑制剂，并优选是mTOR本身的抑制剂。雷帕霉素大环内酯包括依维莫司(Affinitor；RAD001)、坦罗莫司(CCI-779)、地磷莫司(以前称为雷帕霉素(deforolimus)；AP23573)、umirolimus (Biolimus A9)、佐他莫司(ABT-578)、novolimus、myolimus、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027。
本发明的其它特征和优点将从以下详细描述、附图和权利要求中显而易见。
附图简述
图1是涂布在由不同的溶剂组合物(E=乙醇，A=丙酮，和H=水)形成的尼龙试样上的制剂1 (约80% (w/w)分散在约20% (w/w)化合物1中的PTX二水合物晶体)的光学图像。制剂1如实施例7所述制备。
图2是涂布在由不同的溶剂组合物(E=乙醇，A=丙酮，和H=水)形成的尼龙试样上的制剂2 (约95% (w/w)分散在约5% (w/w)化合物1中的PTX二水合物晶体)的光学图像。制剂2如实施例8所述制备。
图3是如实施例11所述的涂布在球囊上的制剂1的SEM图像。该图像描述涂层中的PTX二水合物晶体。
图4是如实施例12所述的涂布在球囊上的制剂2的SEM图像。该图像描述涂层中的PTX二水合物晶体。
图5A-5D是在如实施例13所述制备的在尼龙和Pebax球囊上的制剂1的SEM和光学图像。
图6是描述如实施例14所述的在烧杯中暴露于水之后，由带有不同PTX涂层的球囊形成的颗粒的累积数目的图。测试了以下涂层：(a)涂布在尼龙12球囊导管上的制剂1；(b)涂布在Pebax球囊导管上的制剂1；(c) IN.PACT™ Admiral™药物涂布的球囊导管；和(d)Lutonix® 035药物涂布的球囊 PTA导管。与IN.PACT™ Admiral™和Lutonix® 035球囊相比，由制剂1制备的涂层在颗粒计数方面表现出显著的降低。
图7是描述如实施例16所述的在流动回路模型中不同球囊涂层的治疗后PTX保留的图。
图8是描述如实施例17所述的在流动回路模型中不同球囊涂层的具有冲击波的单次治疗后PTX保留的图。
图9是描述如实施例18所述的在猪模型中不同球囊涂层在转运中的展开前PTX损失的图。
图10是描述如实施例19所述的在猪模型中不同球囊涂层的展开后(充气后) PTX损失的图。
图11是描述如实施例20所述的在猪模型中，在多次充气和碎石术治疗后制剂1的PTX保留的图。
图12是描述如实施例21所述的在尸检期间球囊治疗的血管的分割的图。
图13是描述如实施例23所述在用不同涂层治疗后血管中紫杉醇(PTX)的中值水平的图。用制剂1治疗的血管中紫杉醇(PTX)的中值水平(7.2 μg PTX/g血管)是Pantera Lux的中值水平(3.15 μg PTX/g血管)的两倍，而制剂3观察到的PTX的中值水平为(0.04 μgPTX/g血管)，并且制剂4 (<0.01 μg PTX/g血管)将最低的PTX中值水平递送至血管。
图14是描述如实施例23所述的在猪研究中递送到心脏的紫杉醇(PTX)的量的图。观察到与其它制剂相比，PTX以一致的高剂量递送到经制剂1治疗的心脏。图中的每个条形表示给定的心脏；每组共有三个心脏。
图15是制剂9涂布的PTCA和PTA球囊导管的一系列SEM图像。
图16是制剂9涂布的PTCA球囊导管在涂布后立即经历各种干燥过程的一系列SEM图像。
图17是描述在24小时后在制剂9的PBS吐温缓冲液中来自尼龙12试样的西罗莫司释放的图。
图18是描述与制剂1涂布的尼龙12 PTA球囊导管、制剂1涂布的Pebax PTA碎石术导管和竞争者基准Lutonix®、IN.PACT™、Ranger™和Stellarex™相比，制剂9涂布的PTA球囊导管的药物保留的图。
图19是描述与Magic Touch药物洗脱球囊和制剂1涂布的尼龙12 PTCA球囊相比，涂布在尼龙12 PTCA球囊导管上的制剂9的药物保留的图。
详细描述
本发明的方法和组合物的特征在于涂层，其包括(i)式(I)的化合物：
FT-[B-(oligo)]n-B-FT (I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和(ii)结晶紫杉醇二水合物或雷帕霉素大环内酯。
因为本发明的涂层不具有基础聚合物的性质，它们在装置的物理操纵(例如球囊导管的膨胀和展开)期间，不易于剥落或破裂。在破坏涂层之前(例如，通过涂层的变形，或通过将涂层暴露于能量源)，通过限制药剂从涂层中扩散的速率，本发明的涂层可以控制掺入涂层内的紫杉醇或雷帕霉素大环内酯的释放。这样的涂层的主要功能可以是增加紫杉醇或雷帕霉素大环内酯在限定的时间段内局部递送的效力。
本发明的涂层可以以许多方式施加到球囊导管的表面，包括但不限于电沉积、浸渍、刮涂、喷涂、刷涂、印刷或旋涂来自溶液或悬浮液的涂层材料，随后根据需要溶剂去除步骤。可以如何制备和施加涂层的进一步描述见实施例。
血管狭窄/闭塞性疾病主要由脉管系统的病理生理学变化引起，导致由脂肪沉积或斑块引起的血管内衬增厚。用于血管闭塞性疾病的最流行的治疗模式是外科搭桥。然而，血管内介入已经被认为和实践为替代的和可行的治疗模式。球囊血管成形术设计成基于球囊充气和斑块压缩来膨胀闭塞的血管，允许患病组织的灌注。在大多数血管内介入中，引导导管在患者的脉管系统中前进，直到引导导管的远端尖端位于靠近目标位置。将导丝从引导导管的远端推出前进至患者的血管，直到导丝的远端越过待扩张的病变。在其远端部分上具有可充气的球囊的扩张导管在之前引入的导丝上前进到患者的血管中，直到扩张导管的球囊跨过病变适当地定位。血管内介入的成功通常是高的，但是由于在原始病变附近的再狭窄引起血管的再闭塞，血管开放性经常降低。从球囊表面局部递送药物的能力提供了控制再狭窄的方法。整个或部分外部球囊表面可以涂布有期望的药物，还可以控制球囊充气的时间或充气的多样性，使得“药物洗脱球囊”成为用于局部药物递送的适应性且稳健的工具。
本发明的组合物和方法可以用于药物洗脱球囊技术的各种应用，例如经皮经腔血管成形术(PTA)、冠状血管成形术(PTCA)、神经血管血管成形术(PTNA)、球囊主动脉瓣成形术(BAV)。此外，本发明的组合物允许根据药物洗脱球囊的应用而掺入各种生物制剂。
在一种应用中，DEB也可以用作球囊主动脉瓣成形术，以修复由于钙积累而变硬的狭窄的主动脉瓣膜。将球囊插入主动脉瓣并充气以增加瓣膜的开口尺寸并改进血流。传统的球囊主动脉瓣成形术许多时候不能防止患者的再狭窄。在这种情况下，药物洗脱球囊允许掺入的抗再狭窄药物洗脱到扩张的主动脉瓣中，以防止治疗后再狭窄。
在另一应用中，DEB可以用于治疗通过支架术不可治疗的冠状和外周疾病。对于膝盖以下的血管尤其如此，其中血管小并且支架支柱在扭矩下断裂。另外，DEB可以用于治疗支架内再狭窄。在另一个实例中，DEB可以与支架联合用于治疗冠状和外周疾病。
药物洗脱球囊的一种可能的非血管应用是局部化疗。球囊导管可以涂布有抗癌剂并被引入到癌组织。药物洗脱球囊也可以用于鼻腔，并且可以用于治疗例如慢性鼻窦炎，例如通过用雷帕霉素大环内酯涂布DEB。
用于血管成形术的球囊被分类为高压球囊。标准球囊由圆柱体、两个圆锥形锥体和两个颈部组成。球囊的特定角度和形状可以根据生理学的应用和特性来定制。高压球囊还用于扩张其它区域中的收缩和阻塞，例如食道、胆管、尿道、输卵管、心脏瓣膜、泪管和心皮管扩张。高压球囊的其它应用包括定位、闭塞、光疗法、热转移和血管内移植物递送。
高压球囊由具有可控尺寸和形状的非顺应性或低顺应性材料(仅膨胀5-10%)制成。薄壁的这些球囊表现出高拉伸强度和相对低的伸长率。目前大多数高压球囊由PET或尼龙制成。PET具有高的拉伸强度和最大压力等级。它可以被模塑成具有直径为0.5-50 mm的超薄壁(5-50 mm)。尼龙更柔软，并且可以容易地再折叠，以更容易地撤回到导引导管中。这两种材料都已证明与涂层的相容性，其提供润滑性、耐磨性和抗穿刺性、导电性、血栓形成性、药物释放性和反射性等特性。
血管成形术的额定压力为2-20 atm。当充气到标称直径时，随着球囊壁中的应力增加，较大直径的球囊具有较低的额定压力。PTCA球囊导管通常直径为2-4 mm，长度为10-40 mm，并且额定压力为10-20 atm。PTA球囊导管通常直径为4-14 mm，长度为20-200 mm，并且额定压力为8-20 atm。
可以使用本发明的组合物和方法涂布各种球囊导管，以在所需的治疗位点递送紫杉醇或雷帕霉素大环内酯。本发明的球囊导管可以包括能量源，包括超声、热、电磁、机械和/或振动能量源，用于破坏涂层并释放紫杉醇或雷帕霉素大环内酯。例如，可以使用超声外部能量源，其频率在20 kHz至100 MHz范围内，优选在0.1 MHz至20 MHz范围内，强度水平在0.05 W/cm2至10 W/cm2范围内，优选在0.5 W/cm2至5 W/cm2范围内。将超声能定向在涂层，并且连续地施加或脉冲施加5秒至10分钟范围内，优选在1分钟至3分钟范围内的时间段。或者，球囊导管的表面的温度可以被加热(例如，在36℃至48℃的范围内)、振动或经受电磁能以促进紫杉醇或雷帕霉素大环内酯在期望的位置和时间释放。在另一个实例中，球囊导管包括能够刻痕和/或切割的剃刀刀片、支柱或拉线。
提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供如何进行、制备和评价本文要求保护的方法和化合物的完整公开和描述，并且旨在纯粹示例本发明而不旨在限制发明人认为的其发明的范围。
实施例1：化合物1的合成和表征。
向干燥的反应器玻璃器皿中加入1摩尔比的脱气的聚氧亚丁基二醇(M 1000)和二甲基乙酰胺(DMAC)。向该溶液中加入2摩尔比的六亚甲基二异氰酸酯，并将反应烧瓶放置在水浴中。向该系统中加入0.5 mL二月桂酸二丁基锡(DBTDL)。将反应混合物在65℃下搅拌4小时以产生所需的HDI PTMO预聚物。一旦预聚物反应完成，将反应器内容物冷却至45℃，并将脱气的FOH C8以2.3的摩尔比加入反应器中以封端预聚物。用注射器加入约1.0 mL二月桂酸二丁基锡(DBTDL)。将反应混合物在45℃下搅拌过夜以产生所需的氟化聚合物。在恒定搅拌下，聚合物在去离子水中沉淀。用于沉淀的水的体积应为溶液中DMAc溶剂体积的约3.3倍。通过溶解在沸腾的异丙醇中，随后冷却至50-60℃，并通过缓慢加入己烷沉淀来纯化聚合物。在过滤器上收集沉淀的聚合物，并用己烷洗涤。将纯化的聚合物在对流烘箱中在50℃下干燥至少48小时以产生化合物1 (以下描述的通式)。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例2：化合物2的合成和表征。
将MePEG (15.0g，20mmol)脱气，然后溶解在DMAc (243mL)中，并在DBDL催化剂存在下，在40℃下，在N2下，经3小时逐滴加入到LDI-甲基(8.48g，40mmol)在DMAc (49 mL)中。将全氟醇(24.024 g，66 mmol)脱气，并在DBDL催化剂存在下加入到反应中，并在N2下在室温下搅拌过夜。产物通过阳离子SPE和溶剂萃取纯化(化合物2) (以下描述的通式)。GPC(THF流动相)：保留时间为26分钟，Mw=1921g/mol，PDI=1.1。HPLC-ELSD分析：MePEG:LDI-甲基:BAL含量76.9%，MePEG:LDI-甲基:MePEG含量23.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)4.14-4.27 (-CH2-O, BAL), 4.27-4.45 (-CH2-O-CO, MePEG), 3.72-3.77 (CH3, LDI-甲基), 3.58-3.70 (CH2-CH2-O, MePEG), 3.07-3.22 (CH2-NH, LDI-甲基), 2.35-2.55 (-CH2-CF2-, BAL), 1.22-1.90 (LDI-甲基CH2)。元素分析：12.7% F, 46.7% C, 7.2% H,2.1% N, <4ppm锡。DSC分析：Tg=-59℃。TGA分析: Tdeg=275℃。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例3：化合物1和球囊导管的灭菌。
在用无绒纸巾加盖的聚丙烯锥形管中称重得自实施例1的化合物1，放置在灭菌袋中，并用EtO灭菌。通过GPC、NMR和DSC分析已灭菌的组合物。将结果与灭菌前分布进行比较。在灭菌前和灭菌后样品中没有观察到变化。
还用EtO对涂布有化合物1+PTX (紫杉醇)二水合物晶体的球囊导管灭菌。通过HPLC分析灭菌和未灭菌的球囊导管，并比较灭菌前和灭菌后的PTX保留时间。PTX HPLC保留时间(分钟)：灭菌前：11.165 (PTX对照：11.163)，灭菌后：10.84 (PTX对照：10.84)。在视觉上，涂层在灭菌前和灭菌后是相似的，没有注意到另外的特征。
实施例4：急性全身毒性。
对5只白化病瑞士小鼠给予化合物1在PBS中的单剂量全身注射(5.8 mg/kg)，并在72小时期间观察毒性。以约0.1 mL/s的注射速率以50 mL/kg对小鼠给药。注射后立即和注射后4、24、48和72小时观察死亡率和药理学和/或毒理学效应的征兆。在研究期间没有观察到毒性的临床征兆。
实施例5：细胞毒性。
以6 cm2/1 mL的提取率制备化合物1。将31.6 cm2的测试制品在5.3 mL的Eagle最低必要培养基(E-MEM)+5%胎牛血清(FBS)中提取。在37±1℃下提取样品24±2小时。将提取物接种到细胞系上，并在潮湿气氛(在空气中具有5±1% CO2)中在37±1℃下孵育。阳性和阴性对照与测试制品平行进行。在24、48和72小时孵育期后，通过显微镜观察评价培养物的细胞毒性效应。测试制品通过测试，并且在所采用的测试条件下被认为是无细胞毒性的。
实施例6：化合物1+PTX的制备和表征。
将化合物1和PTX (50:50至5:95范围)溶解在具有不同水含量(0-20%)的不同比率的丙酮:乙醇(0:100-100:0)中并立即使用。通过DSC分析蒸发溶剂后获得的材料，证实PTX二水合物药物多晶型物的存在：Tm=146℃(对单独的PTX二水合物观察到的Tm)。
实施例7：制剂1的制备。
将化合物1和PTX以20:80 w/w的比率溶解在丙酮:乙醇(0:100至100:0 v/v比率)与水的溶液中并立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查(参见图1)。所得涂层(制剂1)含有分散在约20 % (w/w)化合物1中的约80 % (w/w)PTX二水合物晶体。
实施例8：制剂2的制备。
将化合物1和PTX以5:95 w/w的比率溶解在丙酮:乙醇(0:100至100:0 v/v比率)与水中并立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查(参见图2)。所得涂层(制剂2)含有分散在约5 % (w/w)化合物1中的约95 % (w/w)PTX二水合物晶体。
实施例9：制剂3的制备。
将化合物1和PTX以20:80 w/w的比率溶解在四氢呋喃中并立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。所得涂层(制剂3)含有分散在约20 % (w/w)化合物1中的约80% (w/w)无定形PTX。
实施例10：制剂4的制备。
将化合物2和PTX以70:30 w/w的比率溶解在四氢呋喃中并立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。所得涂层(制剂4)含有分散在约70 % (w/w)化合物2中的约30% (w/w)无定形PTX。
实施例11：制剂1的球囊涂层和表征。
将化合物1和PTX溶解在具有5% (w/w)水的1:1丙酮:乙醇中，并通过滴涂器和刮涂器将所得溶液立即涂布在5.0×40 mm尼龙12经皮经腔血管成形术(PTA)球囊导管上，并干燥过夜，以形成含有3.0 µg/mm2 PTX的涂层。所有涂布的球囊的SEM图像显示结晶药物涂层(参见图3)。
实施例12：制剂2的球囊涂层和表征。
将制剂2溶解在具有5% (w/w)水的1:1丙酮:乙醇中，并通过内部滴涂器和刮涂器将所得溶液立即涂布在5.0×40 mm尼龙12 PTA球囊导管上，并干燥过夜，以形成含有3.0 µg/mm2 PTX的涂层。所有涂布的球囊的SEM图像显示结晶药物涂层(参见图4)。
实施例13：在不同球囊平台上的制剂1的球囊涂层。
使用已建立的滴涂和刮涂方法将制剂1涂布在尼龙12和基于Pebax的PTA球囊导管上。光学显微镜和SEM显示在尼龙12和Pebax球囊两者上具有结晶药物涂层的类似涂层形态(参见图5A-5D)。
实施例14：粒度分析。
基于光阻原理使用合适的设备，其允许自动确定颗粒的尺寸和根据尺寸的颗粒的数目。使用在10 mm至25 mm之间的已知尺寸的球形颗粒的分散体校准该设备。将这些标准颗粒分散在无颗粒的水中。小心以避免在分散期间颗粒的聚集。
制剂1的粒度分析
将制剂1涂布在尼龙12和Pebax球囊导管上，以形成含有3 µg/mm2紫杉醇的涂层。将涂布的球囊导管暴露于烧杯中的水中至标称压力并保留1分钟。用颗粒计数器APSS-2000分析充气后的水，<788>作为一般性指导。测量颗粒的累积数目(i)在5×60mm尼龙12球囊导管上的制剂1 (>10 μm：5117，>25 μm：664)和(ii)在5×60mm Pebax球囊导管上的制剂1 (>10 μm：3146，>25 μm：371)。
制剂3的粒度分析
将制剂3涂布在5×60mm尼龙12球囊导管上，以形成含有3 µg/mm2紫杉醇的涂层。将涂布的球囊导管暴露于烧杯中的水中至标称压力并保留1分钟。用颗粒计数器APSS-2000分析充气后的水，<788>作为一般性指导。
对在尼龙12球囊导管上的制剂3测量颗粒的累积数目(>10 μm：2204，>25 μm：419)。
粒度分析结论
对涂布在尼龙12和Pebax球囊导管上的制剂1观察到的颗粒计数显著低于6×60mmIN.PACT™ Admiral™药物涂布的球囊的颗粒计数(>10 µm：57213，>25 µm：12381)和6×60mm Lutonix® 035药物涂布的球囊PTA导管的颗粒计数(>10 µm：55456, >25 µm：25438)(参见图6)。与IN.PACT® Admiral™和Lutonix® 035球囊相比，由制剂1制备的涂层在颗粒计数方面表现出显著降低。相对于制剂3的非结晶PTX涂层，制剂1中结晶PTX的存在没有显著影响颗粒计数。
实施例15：评估在流动条件(流动回路模型)下球囊涂层的治疗保留。
37℃的磷酸盐缓冲盐水通过蠕动泵通过硅胶管连接泵送。泵流速设定与通过股动脉的血液流速(350 mL/min)相似。将涂布有制剂1的尼龙12 PTA球囊导管放置在缓冲液流的中间2分钟。通过剥离涂层测量在球囊导管上剩余的PTX，并用苄腈作为内标使用RP-HPLC定量。观察到剩余的PTX%为95.7%。
在相同条件下测试制剂2，并且观察到剩余的PTX%为58%。
对于制剂1观察到的PTX的高保留与球囊在治疗位点展开之前的非常少的PTX损失一致。
实施例16：评估在流动条件(流动回路模型)下球囊涂层的治疗后保留。
37℃的磷酸盐缓冲盐水通过蠕动泵通过硅胶管连接泵送。泵流速设定与通过股动脉的血液流速(350 mL/min)相似。在流动下，涂布有制剂1的尼龙12 PTA球囊导管穿过硅胶管，然后充气以建立与硅胶管接触。一旦充气，球囊保持在适当位置1分钟，然后放气并从管中去除。通过剥离涂层测量在球囊上剩余的PTX，并用苄腈作为内标使用RP-HPLC定量。观察到剩余的PTX%为70.4%。在涂布有制剂1的球囊上剩余的PTX的量高于IN.PACT™模型(内部代理，观察到剩余的PTX%为38%，参见图7)的量。对于制剂1，在球囊展开后观察到的PTX的高保留表明球囊在治疗位点的展开不损害制剂1在治疗事件后抵抗PTX损失的能力。
实施例17：调节冲击波治疗(流动回路模型)后球囊表面上的涂层保留。
37℃的磷酸盐缓冲盐水通过蠕动泵通过硅胶管连接泵送。泵流速设定与通过股动脉的血液流速(350 mL/min)相似。在流动下，将涂布有制剂1的尼龙12 PTA球囊导管穿过硅胶管，然后充气以建立与硅胶管接触。一旦充气，PTA球囊保持在适当位置1分钟，然后放气，追踪至第二位置并充气以建立与硅胶管接触；这两个位置不重叠。球囊在第二位置保持充气1分钟，然后放气并从管中去除。通过剥离涂层测量在尼龙12 PTA球囊上剩余的PTX，并用苄腈作为内标使用RP-HPLC定量。PTX保留%为59%。
在相同的流动回路模型中，在流动下，涂布有制剂1的Pebax PTA碎石术导管穿过硅胶管，然后充气以建立与硅胶管接触。一旦充气，开始模拟碎石术治疗，其由1分钟持续时间的声震序列组成。在电击序列结束时，将PTA球囊放气，追踪至第二位置并且充气以建立与硅胶管接触，此时进行第二个1分钟长的模拟碎石术治疗；这两个位置不重叠。在第二次电击序列结束时，将PTA球囊放气并从管中去除。通过剥离涂层测量在PTX Pebax PTA球囊上剩余的PTX，并用苄腈作为内标使用RP-HPLC定量。PTX保留%为50%。制剂1在球囊导管上的保留不受碎石术治疗的影响(图8)。
实施例18：评估在猪模型中球囊涂层的治疗保留。
追踪涂布有制剂1的球囊导管，并放置在猪股动脉(雌性农场猪，Sus scrofa domestica)中的充气位点，在不充气的情况下，持续1分钟，并从动物中撤回。在治疗前每天经口给予每只动物ASA (0.081g)和氯吡格雷(0.075 g)持续三天，并在该程序前禁食过夜。对于外科手术，镇静后，将边缘耳静脉插管，用于静脉内流体和药物的输注。将动物插管用于给予麻醉气体并放置在导管插入台上。在无菌条件下，通过手术切除将血管导入器鞘放置在右颈动脉中。在整个程序中维持连续的血液动力学和心电图监测。使用引导导管和/或标记物导丝作为校准参考，测量在预期植入位点的近端和远端的参考位点处的血管直径以及目标位点直径。用适当的溶剂提取在该程序后在球囊导管上的剩余的涂层，并用苄腈作为内标通过RP-HPLC定量PTX。对于尼龙12平台，从包裹的球囊释放的PTX%为7%，而对于Pebax平台是15%。这些值低于Lutonix®和IN.PACT™模型的值，它们分别是48%和38% (参见图9)。
实施例19：评估在猪模型中球囊涂层的治疗后保留。
追踪涂布有制剂1的尼龙12、Pebax和具有冲击波球囊导管的Pebax，并放置在猪股动脉(雌性农场猪，Sus scrofa domestica)中的充气位点，并充气至球囊与动脉的直径比为约1.20。将尼龙12和Pebax球囊充气并保持在治疗位置1分钟用于药物转移，然后从动物中撤回。将具有冲击波球囊导管的Pebax充气，并且在药物转移期间进行模拟碎石术治疗，其由1分钟长的声震序列组成，然后将球囊从动物中撤回。在治疗前每天经口给予每只动物ASA (0.081g)和氯吡格雷(0.075 g)持续三天，并在该程序前禁食过夜。对于外科手术，镇静后，将边缘耳静脉插管，用于静脉内流体和药物的输注。将动物插管用于给予麻醉气体并放置在导管插入台上。在无菌条件下，通过手术切除将血管导入器鞘放置在右颈动脉中。在整个程序中维持连续的血液动力学和心电图监测。使用引导导管和/或标记物导丝作为校准参考，测量在预期植入位点的近端和远端的参考位点处的血管直径以及目标位点直径。用适当的溶剂提取在该程序后在球囊导管上的剩余的涂层，并用苄腈作为内标通过RP-HPLC定量PTX。对于尼龙12，在球囊上剩余的PTX%为56%，对于Pebax球囊为58%；用于模拟碎石术的Pebax球囊的相应值为53%。这些值高于Lutonix®和IN.PACT™模型的值，它们分别是22%和16% (参见图10)。此外，冲击波碎石术治疗显示对猪模型中的装置上的药物保留的最小影响。
实施例20：在猪模型中调节多次冲击波治疗后球囊表面上的涂层保留。
追踪涂布有制剂1的具有冲击波球囊导管的Pebax，并放置在猪股动脉(雌性农场猪，Sus scrofa domestica)中的充气位点，并充气至球囊与动脉的直径比为约1.20。将具有冲击波球囊导管的Pebax充气，并且在药物转移期间进行模拟碎石术治疗，其由1分钟长的声震序列组成。在电击序列结束时，将PTA放气，追踪至第二位置并充气，并进行第二个1分钟长的模拟碎石术治疗。在第二电击序列结束时，将PTA放气并从动物中去除。在治疗前每天经口给予每只动物ASA (0.081g)和氯吡格雷(0.075 g)持续三天，并在该程序前禁食过夜。对于外科手术，镇静后，将边缘耳静脉插管，用于静脉内流体和药物的输注。将动物插管用于给予麻醉气体并放置在导管插入台上。在无菌条件下，通过手术切除将血管导入器鞘放置在右颈动脉中。在整个程序中维持连续的血液动力学和心电图监测。使用引导导管和/或标记物导丝作为校准参考，测量在预期植入位点的近端和远端的参考位点处的血管直径以及目标位点直径。用适当的溶剂提取在该程序后在球囊导管上的剩余的涂层，并用苄腈作为内标通过RP-HPLC定量PTX。对于第1次碎石术治疗后的Pebax球囊，在球囊上剩余的PTX%为53%，而在第2次碎石术治疗后为24% (参见图11)。保留在球囊上的PTX可以用于进一步治疗。
实施例21：在猪模型中的PK研究。
以约20%的球囊过度拉伸比，类似于实施例17，在猪外周动脉中使60毫米长的涂布有制剂1的尼龙12、Pebax和具有冲击波球囊导管的Pebax充气。在指定的时间点(7天)处死动物并收获目标血管。将经治疗的血管(60 mm)切成3个经治疗的片段并单独分析。还收获近端未治疗的组织和远端未治疗的组织(图12)。使用液相色谱法-串联质谱法(LC-MS/MS)测定测量血管中PTX的浓度。报告每个血管的峰值片段PTX浓度(即片段1-3中的峰值PTX浓度) (μg PTX/g血管)：尼龙12，7天=0.1-172.8；Pebax，7天=0.1-40.3；具有冲击波第1次治疗位点的Pebax，7天=2.1-290.3；具有冲击波第2次治疗位点的Pebax，7天=1.6-159.9。
实施例22：在猪模型中的安全性研究。
类似于实施例21，在猪外周动脉中使具有制剂1的涂布的尼龙12球囊导管充气。未涂布的球囊(POBA)用作对照，并以类似的方式充气。在球囊充气后七天终止时，使动物安乐死，切除下游骨骼肌和主要器官并检查任何异常，并用乳酸林格溶液然后用中性缓冲福尔马林灌注脉管系统，并处理用于组织学。将动脉片段包埋在石蜡中，切片(约5 μm)并用苏木精和曙红(H & E)染色并Movat染色。研究病理学家的分析包括半定量和描述性组织病理学和组织形态测量学。制剂1较高的血纤蛋白和平滑肌细胞损失评分指示组织中药物作用，否则，在制剂1和POBA之间没有注意到组织学或组织形态测量学评分的显著差异。
实施例23：在猪模型中的临床前研究。
选择猪模型用于临床前试验。使用猪是因为它已经广泛用于支架和血管成形术研究，导致关于血管应答性质及其与人血管应答的相关性的大量数据。这些研究在体内进行，因为没有合适的体外模型可以模拟对球囊血管成形术的复杂生物应答。猪和人动脉具有相关的相似解剖学，并且FDA和Schwartz等人, Circulation. 106:1867-1873 (2002)推荐猪模型用于临床前研究。
在这些研究中使用Sus scrofa猪。动物至少10周龄，未患病，并且全部为雌性或阉割的。研究中使用的每只动物被赋予研究编号并在血管成形术中用耳标标记。对于空白动物，制备耳标但不安装。研究开始前，该方案经CIPAA审查并批准符合加拿大动物护理委员会法规。
程序
为了预防或减少血栓形成事件的发生，在介入之前至少三天对动物口服给予乙酰水杨酸(325 mg)和氯吡格雷(300 mg初始剂量，随后75 mg)，并持续直至处死。将药物粉碎成粉末并与食物混合；因此，当动物禁食时不给予治疗。
动物在麻醉前禁食，并用氯胺酮、阿扎哌隆和阿托品或氯胺酮、乙酰丙嗪和肌内(IM)给药的阿托品麻醉。通过左耳或右耳的血管中的导管静脉内(IV)注射丙泊酚，实现麻醉诱导或气管插管。在诱导麻醉后，将受试动物插管并用机械通气支持。给予在氧气中的异氟烷以维持手术的麻醉平面。
在如下所述的K12研究中，给动物IM注射一剂量的抗生素Excede® (头孢噻呋)以防止术后感染。IM给予Torbugesic® (布托啡诺)以防止疼痛致敏并使术后疼痛最小化。在第1天还给予Rimadyl® (卡洛芬，3 mg/kg，PO)作为术后止痛剂。
在如下所述的K13研究中，给动物IM注射长效青霉素 (Duplocillin®, ProPenLA, Penpro或类似)。IM给予IM给予盐酸丁丙诺啡(Vetergesic)，以防止疼痛致敏并使术后疼痛最小化。
在诱导麻醉后，通过在腹股沟区域中制作的切口进入左或右股动脉。引入动脉鞘并前进至动脉中。对于局部麻醉，将0.25%的布比卡因渗透和/或局部滴入手术位点。给予初始肝素大丸剂，并至少每30分钟测量激活的凝血时间(ACT)并记录。如果ACT<300秒，则给予另外的肝素。
在治疗前和终止前的程序期间(当动物麻醉时)，从所有动物中获得每个管中至少3 mL的血液样品。对于空白，收集至少200 mL血液并离心以产生约100 mL血浆。没有从LIT动物收集血液样品。在收集后约1小时内按照Testing Facility SOP使样品离心。收获血浆并保持在干冰上，待储存在-80℃冷冻器中，待运送到分析化学场所。在丙泊酚给药后适当镇静后，进行从空白动物收获血液样品。
治疗后，通过诱导或维持深度麻醉，随后致死性注射饱和氯化钾(KCl，快速IV推注)使动物安乐死。通过在ECG上心室纤维性颤动的观察证实死亡。
血管造影术
在治疗前进行初始血管造影术。在荧光镜引导下，将引导导管通过鞘插入并前进至适当位置。在放置引导导管之后，动脉内递送硝酸甘油以实现动脉血管舒张，并且用造影剂获得血管的血管造影术图像以识别治疗位点的适当位置(指定的治疗前血管造影术)。当可能时，选择动脉的片段，靠近分叉或其它标记物，并进行测量直到口，以促进收获时的位点位置。将导丝插入到所选动脉中。此时进行定量血管造影术(QVA)以记录球囊血管成形术的参考直径。记录近端和远端参考直径。
在治疗后还进行最终的血管造影术。在诱导麻醉后，通过在腹股沟区域中制作的切口进入感兴趣的动脉，或者对一些动物使用经皮进入。将硝酸甘油递送至经治疗的动脉以实现血管舒张，并使用荧光透视法对每个经治疗的位点进行QCA图像捕获。定性评价每个经治疗的动脉的内腔狭窄(经治疗的和近端/远端未治疗的片段)、解剖、血栓形成和动脉瘤。
以数字格式记录来自治疗位点(治疗前、球囊和治疗后血管造影术)和外植时(最终血管造影术)的荧光镜输出。选择经治疗的区域的单个图像；从该图像中，使用MedisQCA-CMS 6.0或QAngio® XA 7.3 (或更高)系统获得QVA测量。测量或计算的参数包括：
·经治疗的区域(球囊、治疗后和最终血管造影术)或相应动脉区域(治疗前血管造影术)的平均内腔直径(或Medis软件报告上的“病变”)。
·经治疗的区域(治疗后和仅最终血管造影术)的最小内腔直径(MLD，或Medis软件报告上的“阻塞”)。
·直径狭窄[[1-(MLD/RVD)]×100%]，其中RVD是对阻塞位置处的参考直径的计算(通过基于软件的迭代线性回归技术获得的测量值，以产生没有病变的投影血管的插值)(仅最终血管造影术)。
·球囊与动脉比[球囊/植入前平均内腔直径]。
·晚期损失[植入后MLD-最终MLD]
球囊血管成形术
通过使球囊导管通过引导导管并在导丝上方前进至递送位点，将球囊引入动脉中。将其展开以实现1.20:1 (基于经治疗的血管片段)的球囊与动脉比，范围为1.15:1至1.3:1，持续至少60秒，以允许有足够的时间将治疗球囊涂层转移至血管壁，之后对充气装置施加真空以使球囊放气。用荧光透视法(指定的球囊后血管造影术)验证球囊完全放气。使用外周动脉流动(PERI)分级或TIMI (心肌梗塞中的血栓溶解)流动分级评价血液灌注；注意到存在主要的侧支链和/或曲折。在其它血管位点重复球囊血管成形术，直到达到目标治疗次数。治疗后，将所有球囊保持在合适的小瓶中(在干冰上或在-80℃冷冻器中)用于分析。在必要的情况下，给予利多卡因以治疗心律失常状况，给予硝酸甘油以治疗动脉血管痉挛，并给予硫酸阿托品以治疗心动过缓。在植入程序期间不给予另外的药物。
尸检
K12研究—存活至预定终止的所有经治疗的动物经受全面尸检，定义为心脏和经治疗的血管、全身(外表面)、所有孔口、胸腔和腹腔及其内容物的粗略检查。记录尸检程序/组织收集期间发现的病变，并在可行时收集，浸没固定在中性缓冲福尔马林(NBF)中，并处理用于组织学。还收获未治疗的位点、经治疗的位点的近端和远端以及经治疗的位点下游的心肌用于分析。所有经治疗的位点用于药代动力学分析。用乳酸林格氏溶液(LRS)然后用NBF灌注心脏，并将其浸入具有动物耳标的NBF中，直到处理用于组织学。除了治疗的动物之外，空白动物用作对照用于血液和组织分析。收获LAD、LCx和RCA血管。打开心脏，然后浸入具有动物耳标的NBF中，直到可能处理用于组织学。也从LAD、LCx和RCA收获空白动物的远端心肌部分。对该动物进行粗略检查，以评估试验动物中可能存在的任何遗传异常，例如孢囊。
K13研究—除了上述程序之外，粗略检查每条腿的骨骼肌。在肌肉中心收集样品，浸没固定在中性缓冲福尔马林(NBF)中，待可能的组织学分析。对于每条腿收集股外或股内动脉下游的冠状带(蹄)样品，并储存在NBF中，待可能的分析。空白动物再次用作对照用于血液和组织分析。收获LAD、LCx、RCA、右和左髂内动脉和SFA/PFA血管。还收集股外或股内动脉下游的骨骼肌和冠状带样品。
统计分析
选择的值表示为平均值±标准偏差。使用Sigma Plot软件对所选QCA和组织病理学测量中各组间的可能差异进行统计学评价。所有测试和对照制品在28天时进行比较。p<0.05的值被认为是统计学显著的。
对于连续数据，最初进行等方差和常态测试。当两者都成功时，使用单向方差分析(ANOVA) (用Tukey事后测试用于多重比较)。当等方差或正常性测试失败时，进行Kruskal-Wallis (用Dunn的方法分级)以比较各组。
对于组织学序数分数，进行Kruskal-Wallis测试(用Dunn的方法用于事后组比较)。
临床前研究K12
研究的目的是确定从药物涂布的球囊(DCB)递送的和在28天后保留在猪(Sus scrofa)冠状动脉的动脉壁和周围组织中的药物的量。总共使用22只动物；用于组织学：n=8；用于PK：n=12；空白：n=1，并且在转运中的损失(LIT)：n=1。
在本研究中有五组。三种测试制品是具有制剂1、制剂3和制剂4的含紫杉醇的药物涂布的球囊制剂。作为对照，使用未涂布的球囊或Biotronik® Pantera Lux。使用3.0 mm×20.0 mm球囊。在每只猪中，在三个主要冠状动脉中进行治疗：左前降支冠状动脉(LAD)、左旋冠状动脉(LCx)和右冠状动脉(RCA)。每只猪使用一种球囊类型。
所有动物存活至28天，没有显著的临床观察。在所有动物的末端血管造影术中没有观察到在近端或远端边缘血管中动脉瘤、解剖、血栓形成和内腔狭窄。在15/60个经治疗的动脉中观察到经治疗的片段中内腔狭窄，并且所有动脉中的血流被评定为完全(流动等级为3)。作为研究的结果，RVD、过度拉伸、晚期损失和直径狭窄总结在下表1中。
表1. 研究结果
Figure DEST_PATH_IMAGE005
观察到用制剂1治疗的血管中紫杉醇(PTX)的中值水平(7.2 μg PTX/g血管)是Pantera Lux (3.15 μg PTX/g血管)的两倍，而对于制剂3观察到的PTX的中值水平是(0.04μg PTX/g血管)，并且制剂4 (<0.01 μg PTX/g血管)将最低的PTX中值水平递送至血管(参见图13)。对于将最大量的PTX递送至血管的两种制剂，相对于Pantera Lux (0.33±0.64)，在具有制剂1的远端心肌中观察到较低水平的PTX (平均值=0.03±0.06)。还观察到PTX以一致的高剂量递送到制剂1治疗的心脏，如图14所示。
在表2所示的跨每个动物个体中以及在表3所示的跨每种血管类型观察制剂1 PTX递送的一致性。
表2. 跨每个动物个体的PTX的递送
平均PTX(µg PTX/g血管) 制剂1 制剂3 制剂4 Pantera Lux
动物1 (n=3) 6.51±6.05 0.00±0.00 0.01±0.01 1.70±1.40
动物2 (n=3) 7.87±6.58 2.10±1.91 0.06±0.10 10.94±9.05
动物3 (n=3) 8.23±6.11 0.95±1.31 0.01±0.01 4.29±6.42
表3. 跨每种血管类型的PTX的递送
平均PTX (µg/血管类型) 制剂1 制剂3 制剂4 Pantera Lux
RCA (n=3) 9.99±3.63 1.63±0.65 0.06±0.03 3.08±1.36
LAD (n=3) 5.33±2.24 1.27±0.73 0.02±0.01 2.73±1.05
LCX (n=3) 7.30±2.95 0.15±0.08 0.00±0.00 11.12±4.68
临床前研究K13
进行第二项研究以评估根据上述程序的制剂1涂布的PTA球囊的安全性。在该实验中使用四个球囊(5.0×40.0mm)：与Biotronik® Pantera Lux相比，制剂1涂布的经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)，和与Medtronic® IN.PACT™相比，制剂1涂布的经皮经腔血管成形术(PTA)。
在外周或冠状动脉中进行治疗。对于PTCA，在三个主要冠状动脉中进行治疗：左前降支冠状动脉(LAD)、左旋冠状动脉(LCx)和右冠状动脉(RCA)。对于PTA，在股浅动脉(SFA)和股深动脉(PFA)中进行治疗。每只猪使用一种球囊类型。
外周和冠状动脉样品的药代动力学结果总结于下表4中。总之，冠状动脉组织PK数据证实从制剂1涂布的球囊到血管壁的PTX递送的高水平，并且对于制剂1治疗的动脉，在7天(K13研究)和28天(K12研究)之间观察到的组织药物浓度下降与商业DCB的文献数据一致。
表4. 通过测试组，外周和冠状动脉的PK结果。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
虽然制剂1治疗的外周动脉显示比用IN.PACTTM对照治疗的外周动脉更低的PTX保留，制剂1治疗的动脉在7天时的药物组织水平在临床证明的装置范围内，例如Lutonix(Bard) (用Lutonix球囊治疗后7天时，1.0±0.9 μg/g) (Yazdani等人, Catheterization and Cardiovascular Interventions. 83:132-140 (2014))。该试验研究在最小涂层优化预处理下进行。如在表4中详述的，分析支持通过优化涂层形态以提供完全球囊表面覆盖率而增加制剂1涂布的球囊(接近In.Pact的水平)的PTX摄取/保留的可能性。
来自该研究的数据清楚地支持向冠状动脉壁的高PTX转移以及用于外周动脉应用的制剂1球囊涂层的活力两者。在治疗后7天时，制剂1治疗的冠状动脉显示约104 μg/g的PTX组织浓度，这是与在研究K12中描述的先前研究中在28天时观察到的38 μg/g浓度一致的高值。
实施例24：制剂5的制备。
将化合物1和西罗莫司以20:80 w/w的比率溶解在庚烷:乙酸乙酯(50:50 v/v比率)中，并且两种溶液立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。
实施例25：制剂6的制备。
将化合物1和西罗莫司以95:5 w/w的比率溶解在庚烷:乙酸乙酯(50:50 v/v比率)中，并且两种溶液立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。
实施例26：制剂7的制备。
将化合物1和西罗莫司以90:10 w/w的比率溶解在庚烷:四氢呋喃:甲醇(72.5:22.5:5 v/v/v比率)中并立即使用。使用滴涂器和刮涂器将溶液施加到尼龙12上并目测检查。制备局部药物密度为1.6 μg/mm2和4 μg/mm2的实施例。用滴铸方法和滴涂和刮涂方法观察到的特征是一致的。通过DSC分析蒸发溶剂后获得的材料证实结晶西罗莫司药物多晶型物：Tm=180℃。
实施例27：制剂8的制备。
将化合物2和西罗莫司以20:80 w/w的比率溶解在庚烷:乙酸乙酯(50:50 v/v比率)中并立即使用。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。与制剂5 (实施例24)相比，观察到较低的晶体覆盖率，这通过更显著的透明涂层区域来证明。
实施例28：将涂层暴露在磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中。
将制剂5和制剂8涂布的尼龙12试样浸入磷酸盐缓冲盐水溶液中2分钟。制剂5保持完整，而制剂8表现出显著的颗粒脱落。
实施例29：低温研磨的西罗莫司的制备和表征。
使用CryoMill (Retsch®)在-196℃、30 Hz下将1-1.5 g西罗莫司(晶体，购自LCLaboratories®)研磨成微米尺寸的颗粒15分钟。保存结晶西罗莫司药物多晶型物并通过X射线粉末衍射(XRD)分析和DSC证实。Tm=180℃。
实施例30：制剂9的制备。
将得自实施例29的低温研磨的西罗莫司悬浮在甲基叔丁基醚(MTBE)中，具有溶解的化合物1 (50:50至95:5 w/w范围)，具有不同的西罗莫司浓度(20-120mg/mL)，并搅拌使用。将悬浮液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。注意到西罗莫司浓度越高，涂层结晶越多。
在SEM下对制剂9涂层的更仔细的检查指示西罗莫司浓度大于80 mg/mL是基本上结晶的，因为在成像期间没有发现无定形形态特征的清楚证据。因此，制剂9产生依赖于浓度的不同程度的西罗莫司结晶度的涂层。具体地，浓度≥80 mg/mL的溶液可以用于制备制剂9的高度结晶参考样品(结晶对照)。通过PXRD测量的结晶对照的%结晶度：92%。
实施例31：制剂10的制备
将化合物1和西罗莫司以50:50至95:5 w/w范围的比例溶解在四氢呋喃(THF)或丙酮中，并且西罗莫司浓度在20-200 mg/mL范围内。将溶液滴铸到尼龙12试样上并目测检查。所得涂层是无色且透明的，与无定形西罗莫司一致；结果与THF或丙酮溶剂相当。XRD分析中所见不存在Bragg峰证实材料的无定形性质。
通过滴涂和刮涂方法将制剂10在THF中涂布在3.0×20mm尼龙12经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)球囊导管和5.0×60mm尼龙12经皮经腔血管成形术(PTA)球囊导管上，并干燥过夜，以形成含有不同西罗莫司负载(3.0-7.0 µg/mm2)的涂层。在涂布的球囊上也观察到与尼龙12试样所述相同的无色且透明的涂层特性。
实施例32：制剂9的球囊涂层和表征。
通过滴涂和刮涂方法将制剂9涂布在3.0×20mm尼龙12经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)球囊导管和5.0×60mm尼龙12经皮经腔血管成形术(PTA)球囊导管上，并干燥过夜，以形成含有不同西罗莫司负载(3.0-7.0 µg/mm2)的涂层。所有涂布的球囊的SEM图像显示预期的结晶药物形态(参见图15)。
实施例33：球囊处理条件和表征。
如实施例32所述用制剂9涂布PTCA球囊导管，并在涂布后立即经受各种干燥方法：方法1：室温过夜；方法2：加热(50℃) 1-5天；方法3：加热(50℃)并真空1-5天。然后用EtO对所有涂布的球囊灭菌。所有涂布的球囊的SEM图像显示预期的结晶药物形态。方法2和方法3球囊涂层在灭菌后显示较少的形态变化，表明溶剂的大量去除(图16)。残留MTBE溶剂：方法1灭菌前59120 ppm，灭菌后12810 ppm；方法2灭菌前7910 ppm，灭菌后2011 ppm；方法3灭菌前2104 ppm，灭菌后400 ppm。
实施例34：在PBS吐温缓冲液中的试样释放。
将制剂9、制剂10 (无定形对照)和化合物1与80 mg/mL西罗莫司的悬浮液(结晶对照，如实施例30所述)滴铸到尼龙12试样上，并如实施例33所述干燥。将尼龙12试样浸入40mL PBS吐温缓冲液中，并在37℃下在振荡器中放置24小时。在1小时和2小时进行缓冲液交换以去除松散的颗粒。在24小时，从容器中去除PBS吐温，并使用RP-HPLC直接定量PBS吐温缓冲液中的西罗莫司释放的浓度(图17)。通过将涂层溶解在乙腈中测量试样上剩余的西罗莫司，并使用RP-HPLC定量。用方法2和方法3干燥的制剂9的尼龙12试样具有与结晶对照相似的西罗莫司释放，表明这些涂层基本上是结晶的，并且由于较低的溶解度，与无定形涂层(制剂10)相比，在体内具有更长的保留。
实施例35：球囊释放。
采用与实施例34相似的方式涂布PTCA球囊导管并干燥。在EtO灭菌后，将球囊浸入40 mL PBS吐温缓冲液中，并在37℃下在振荡器中放置24小时。在1小时和2小时进行缓冲液交换以去除松散的颗粒。在24小时，从容器中去除PBS吐温，并使用RP-HPLC直接定量PBS吐温缓冲液中的西罗莫司释放的浓度。通过将涂层溶解在乙腈中测量试样上剩余的西罗莫司，并使用RP-HPLC定量。
灭菌后24小时的西罗莫司释放(μg/mL)：制剂9+方法1，0.42 µg/mL；制剂9+方法2，0.39 µg/mL；制剂9+方法3，0.42 µg/mL；结晶对照，0.37 μg/mL；和无定形对照，2.29 μg/mL。这些结果表明，涂布有制剂9的球囊基本上是结晶的，并且由于较低的溶解度，与无定形涂层(制剂10)相比，在体内具有更长的保留。
实施例36：释放的西罗莫司的生物活性。
将各自以西罗莫司与化合物1的比率为80:20 w/w的制剂7和制剂9滴铸到尼龙12试样上，并用EtO灭菌。通过滴铸到尼龙12试样上，以与制剂7和制剂9相同的浓度和在相同的溶剂系统中制备相应的仅西罗莫司的对照样品，然后用EtO灭菌。在无菌条件下，将尼龙12试片浸入Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，并在37℃下在振荡器中放置5小时，直到释放的西罗莫司的目标浓度>20 ng/mL。使用RP-HPLC直接定量DMEM中的浓度，然后通过用DMEM和胎牛血清(FBS，10%总含量)稀释调节至20 ng/mL。通过将丙酮溶液直接掺入细胞培养基(具有10% FBS的DMEM)中制备相同浓度(20 ng/mL)的西罗莫司的另外的对照样品。通过0.2 μm孔径的注射器过滤器过滤丙酮储备溶液，确保无菌条件。
使用WST-1测定评价在细胞培养基中释放的西罗莫司的生物活性以评估细胞生长抑制。首先将大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMC)接种在两个96孔板中并培养过夜。通过抽吸去除生长培养基，并用上述药物释放样品交换，每个样品调节至20 ng/mL。在72小时生长期后，使用450 nm的分析波长和650 nm的参考波长测量代谢活性。数据针对生长在无药物培养基中的RASMC标准化，并针对如上所述制备的掺有20 ng/mL西罗莫司的细胞培养基进行比较。生长抑制结果对于所有样品是相似的，这证实在化合物1存在或不存在下从灭菌的涂层释放的西罗莫司保留药物效力。这些值也与相同浓度的新鲜掺入的培养基的那些值相当。72小时的标准化细胞生长：从制剂7试样释放的药物0.338±0.016；从用制剂7溶剂系统制备的西罗莫司试样释放的药物0.329±0.035；从制剂9试样释放的药物0.341±0.016；从用制剂9溶剂系统制备的西罗莫司试片释放的药物0.291±0.031；直接掺入生长培养基的药物0.463±0.035。
实施例37：制剂9的粒度分析。
基于允许自动确定颗粒的尺寸和根据尺寸的颗粒的数目的不透光原理使用合适的设备。按照USP <788>进行环境检查以证实测试环境的适合性。使用在10 mm至150 mm之间的已知尺寸的球形颗粒的分散体校准该设备。将这些标准颗粒分散在无颗粒的水中。小心以避免在分散期间颗粒的聚集。USP41-NF36 S1 <788>用作样品测试的指导。
在PTCA球囊导管上的粒度分析
通过硅胶管连接填充37℃的磷酸盐缓冲盐水。将涂布有制剂9+方法1的尼龙12PTCA球囊导管穿过硅胶管，然后充气以建立与硅胶管接触。一旦充气，球囊保持在适当位置1分钟，然后放气并从管中去除。用HIAC液体颗粒计数器(MII B16712)分析充气后的缓冲液。注意到未涂布的PTCA球囊导管用作对照样品。测量颗粒的累积数目(i)在3×20mm尼龙12 PTCA球囊导管上的3 µg/mm2的制剂9 (>10 μm：7223；>25 μm：777；>70 μm：11)和(ii)在3×20mm尼龙12 PTCA球囊导管上的6 µg/mm2的制剂9 (>10 μm：6027；>25 μm：888；>70 μm：10)。
粒度分析结论
对涂布在尼龙12 PTCA球囊导管上的制剂9观察到的颗粒计数显著低于冠状动脉PTX竞争者的颗粒计数：3.5×20mm Minvasys PTX 涂布的球囊导管(>10 µm：22730；>25 µm：2326；>70 µm：16，标准化为3×20mm球囊尺寸)，和2.75×20mm Minvasys PTX 涂布的球囊导管(>10 µm：39989；>25 µm：3712；>70 µm：26，标准化为3×20mm球囊尺寸)，和3×20mmPantera Lux®紫杉醇-洗脱球囊(>10 µm：108356；>25 µm：13761；>70 µm：63)。制剂9中相对于结晶西罗莫司的颗粒计数与制剂1中相对于结晶PTX的颗粒计数没有显著不同。
实施例38：制剂9球囊涂层在流动条件(流动回路模型)下的治疗保留率的评估。
37℃的磷酸盐缓冲盐水通过硅胶管连接泵送。泵流速设定与通过股动脉的血液流速(350 mL/min)相似。将涂布有制剂9+方法2的尼龙12 PTA球囊导管放置在缓冲液流的中间2分钟。通过将涂层溶解在乙腈中测量在球囊导管上剩余的西罗莫司，并使用RP-HPLC定量。对于含有3.0 µg/mm2西罗莫司的PTA，观察到剩余的西罗莫司%为89%，而对于含有6.0 µg/mm2西罗莫司的PTA为82%。
制剂9的西罗莫司保留高于PTX竞争者基准的药物保留：Ranger，99%，Lutonix，52%，Stellarex，71%，和In.Pact，62% (参见图18)。对于制剂9观察到的西罗莫司的高保留与对于制剂1观察到的PTX的高保留相似，涂布有制剂1的尼龙12 PTA球囊导管为93%，而涂布有制剂1的Pebax PTA碎石术导管为85% (参见图18)。这将表明西罗莫司有效负载的高百分比将在目标位点可用并且不会由于转运相关的损失而减少。
实施例39：评估制剂9球囊涂层在流动条件(流动回路模型)下的治疗后保留。
37℃的磷酸盐缓冲盐水通过硅胶管连接泵送。泵流速设定与通过股动脉的血液流速(350 mL/min)相似。在流动下，涂布有制剂9+方法1和制剂9+方法2的尼龙12 PTA球囊导管穿过硅胶管，然后充气以建立与硅胶管接触。一旦充气，球囊保持在适当位置1分钟，然后放气并从管中去除。通过剥离涂层测量在球囊导管上剩余的西罗莫司，并使用RP-HPLC定量。
在灭菌后，对于制剂9+方法1观察到较少的药物保留，而在灭菌前和灭菌后，对于制剂9+方法2在球囊上残留的药物是相同的。方法2改进灭菌后性能的一致性。制剂9的治疗后保留在Concept Medical Magic Touch®药物洗脱球囊的保留范围内(39%)，并且涂布有制剂1的尼龙12 PTCA为58% (参见图19)。
实施例40：在冠状动脉猪模型中的PK研究。
类似于实施例23，以3.0 µg/mm2和6.0 µg/mm2涂布有制剂9+方法2的3.0 mm×20mm尼龙12 PTCA球囊导管用EtO灭菌，并在猪冠状动脉中充气，球囊过度拉伸比为约20%。Concept Medical MagicTouch® DCB用作对照。
在指定的时间点(29天)处死动物并收获目标血管。还收获近端未治疗的组织和远端未治疗的组织。使用液相色谱法-串联质谱法(LC-MS/MS)测定测量血管中西罗莫司的浓度；结果示于表5中。
表5
药物涂层 西罗莫司含量(µg/mm<sup>2</sup>) 过度拉伸 动脉中的西罗莫司水平(µg/g) 样品尺寸
制剂9 3.0 26±5% 0.83±0.57 4
制剂9 6.0 15±3% 7.98±8.58 3
Magic Touch 1.3 15±2% 0.26±0.33 2
实施例41：在冠状动脉猪模型中的组织病理学研究。
类似于实施例40，以3.0 µg/mm2和6.0 µg/mm2涂布有制剂9+方法2的3.0 mm×20mm尼龙12 PTCA球囊导管用EtO灭菌，并在猪冠状动脉中充气。未涂布的球囊(POBA)用作对照，并以类似的方式充气。在球囊充气后28天终止时，使动物安乐死，切除主要器官并检查任何异常，用乳酸林格氏溶液然后用中性缓冲福尔马林灌注心脏，并处理并处理用于组织学。将动脉片段包埋在石蜡中，切片(约5 μm)并用苏木精和曙红(H & E)染色并Movat染色。研究病理学家的分析包括半定量和描述性组织病理学和组织形态测量学。
实施例42：在外周动脉猪模型中的PK研究。
类似于实施例21，以3.0 µg/mm2和6.0 µg/mm2涂布有制剂9+方法2的5.0 mm×60mm尼龙12 PTCA球囊导管用EtO灭菌，并在猪冠状动脉中充气，球囊过度拉伸比为约12%。在指定的时间点(29天)处死动物并收获目标血管。将经治疗的血管(60 mm)切割成3个经治疗的片段(每个片段：20 mm长)，其单独分析。还收获近端未治疗的组织和远端未治疗的组织。使用液相色谱法-串联质谱法(LC-MS/MS)测定测量血管中西罗莫司的浓度；示于表6中的结果通过取3个经治疗的片段的最大值来计算。
表6
药物涂层 西罗莫司含量(µg/mm<sup>2</sup>) 过度拉伸 动脉中的西罗莫司水平(µg/g) 样品尺寸
制剂9 3.0 13±5% 0.44±0.18 6
制剂9 6.0 11±4% 1.17±1.26 5
实施例43：评估在猪模型中球囊涂层的治疗后保留。
在实施例40-42的程序之后，用适当的溶剂提取在球囊导管上的剩余的涂层，并通过RP-HPLC定量西罗莫司。在球囊上剩余的西罗莫司%：PTCA 3.0 µg/mm2 12%，PTCA 6.0 µg/mm2 10%，PTA 3.0 µg/mm2 30%，PTA 6.0 µg/mm2 19%，Concept Medical MagicTouchPTCA 20%。
其它实施方案
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，至如同每个独立的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入本文的相同的程度。
尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是应当理解，其能够进一步修改，并且本申请旨在涵盖通常遵循本发明原理的本发明的任何变化、用途或适应性改变，并且包括来自本发明所属领域的已知或常规实践的本公开内容的这样的偏离，并且可以应用于上文所述的基本特征，并且在权利要求的范围内。
其它实施方案在权利要求书内。

Claims (77)

1.涂层，其包含：
(i)3%-35% (w/w)的式(I)的化合物
FT-[B-(oligo)]n-B-FT (I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和
(ii)70%-97% (w/w)的结晶紫杉醇二水合物。
2.权利要求1所述的涂层，其中所述涂层包含(i) 15%-25% (w/w)的式(I)的化合物和(ii) 75%-85% (w/w)的结晶紫杉醇二水合物。
3.权利要求1或2所述的涂层，其中所述聚氧亚丁基的分子量为约800 Da至3,000 Da。
4.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是分子量在100-1,500Da之间的多氟烷基。
5.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是通式CF3(CF2)rCH2CH2-或CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中r是2-20的整数，χ是1-10的整数，并且s是1-20的整数。
6.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是通式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中m是0、1、2或3，χ是1-10的整数，r是2-20的整数，并且s是1-20的整数。
7.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团选自(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇、1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇、1H,1H,5H-全氟-1-戊醇和1H,1H-全氟-1-丁醇及其混合物。
8.权利要求1-7中任一项所述的涂层，其中所述涂层是在球囊导管的至少一部分上的涂层。
9.权利要求8所述的涂层，其中所述球囊导管包含用于将超声能递送至血管壁的碎石术电极。
10.权利要求1-9中任一项所述的涂层，其中所述涂层的厚度为0.01-250微米。
11.权利要求1-10中任一项所述的涂层，其中所述涂层包含1.0 µg/mm2-6.0 µg/mm2浓度的紫杉醇。
12.权利要求1-11中任一项所述的涂层，其中所述涂层具有以下性质中的任何一种或多种：(a)玻璃化转变为-80℃至90℃；(b)粘性为1.0-200 g；(c)粘度为0.04-130 cps；或(d)表面的接触角滞后为20-120°。
13.权利要求1-12中任一项所述的涂层，其中所述涂层通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物和紫杉醇溶解在有机溶剂和水的混合物中以形成溶液，(y)在表面上沉积所述溶液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。
14.权利要求13所述的涂层，其中通过用所述溶液固体沉积、喷涂、滴涂和刮涂、印刷或浸涂所述表面，将所述涂层施加到所述表面。
15.权利要求12或13所述的涂层，其中所述有机溶剂包含四氢呋喃、乙醇、丙酮、庚烷、己烷、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇或其混合物。
16.权利要求13-15中任一项所述的涂层，其中所述溶液包含0%-20% (w/w)的水。
17.球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包含权利要求1-16中任一项所述的涂层。
18.权利要求17所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含能量产生元件。
19.权利要求17所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件。
20.权利要求19所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含超声产生元件。
21.权利要求20所述的球囊导管，其中所述超声产生元件是碎石术电极。
22.向哺乳动物的血管表面递送紫杉醇的方法，所述方法包括使所述血管表面与权利要求1-16中任一项所述的涂层接触。
23.在需要其的哺乳动物中抑制患病血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：
(i)提供球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包含权利要求1-16中任一项所述的涂层；
(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；和
(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
24.权利要求23所述的方法，其中当在水中膨胀1分钟时所述球囊产生累积计数少于1,500个直径大于25 μm的颗粒。
25.权利要求23或24所述的方法，其中在猪模型中，在递送至所述血管壁之前，75%-95%(w/w)的紫杉醇保留在所述球囊导管上。
26.权利要求23-25中任一项所述的方法，其中在猪模型中，在刚刚递送至所述血管壁之后，45%-65% (w/w)的紫杉醇保留在所述球囊导管上。
27.权利要求23-26中任一项所述的方法，所述方法进一步包括
(iv)在步骤(iii)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；
(v)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第二位点；和
(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
28.权利要求27所述的方法，所述方法进一步包括
(vii)在步骤(vi)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；
(viii)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第三位点；和
(ix)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第三位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
29.在需要其的哺乳动物中抑制钙化的血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：
(i)提供包含一个或多个碎石术电极的碎石术球囊导管，其中所述碎石术球囊导管的表面的至少一部分包含涂层，所述涂层包含以1.0-6.0 µg/mm2的浓度分散在亲脂性载体中的结晶紫杉醇二水合物；
(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；
(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁的所述第一位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁；
(iv)收缩所述球囊的尺寸；
(v)在步骤(iv)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，将所述球囊移动至所述钙化的血管壁的第二位点；和
(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁的所述第二位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁，
其中所述亲脂性载体包含丁酰柠檬酸三己酯或乙酰柠檬酸三丁酯，或者所述涂层是权利要求1-16中任一项所述的涂层。
30.权利要求29所述的方法，其中所述涂层包含50%-95% (w/w)的结晶紫杉醇二水合物和5%-50% (w/w)的丁酰柠檬酸三己酯。
31.权利要求29所述的方法，其中所述涂层包含50%-95% (w/w)的结晶紫杉醇二水合物和5%-50% (w/w)的乙酰柠檬酸三丁酯。
32.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述血管是冠状血管、髂血管或外周血管。
33.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述方法作为外科手术的一部分进行，所述外科手术选自经皮经腔血管成形术、冠状血管成形术、神经血管血管成形术、用于AV瘘和AV移植物的球囊血管成形术或球囊主动脉瓣成形术。
34.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中进行所述方法以抑制在动静脉交接位点处的再狭窄。
35.涂层，其包含：
(i)3%-35% (w/w)的式(I)的化合物
FT-[B-(oligo)]n-B-FT (I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和
(ii)70%-97% (w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯。
36.权利要求35所述的涂层，其中所述涂层包含(i) 5%-25% (w/w)的式(I)的化合物和(ii) 75%-95% (w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯。
37.权利要求35所述的涂层，其中所述涂层包含(i) 15%-25% (w/w)的式(I)的化合物和(ii) 75%-85% (w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯。
38.权利要求35-37中任一项所述的涂层，其中所述聚氧亚丁基的分子量为约800 Da至3,000 Da。
39.权利要求35-38中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是分子量在100-1,500 Da之间的多氟烷基。
40.权利要求35-38中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是通式CF3(CF2)rCH2CH2-或CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中r是2-20的整数，χ是1-10的整数，并且s是1-20的整数。
41.权利要求35-38中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是通式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中m是0、1、2或3，χ是1-10的整数，r是2-20的整数，并且s是1-20的整数。
42.权利要求35-38中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团选自(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇、1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇、1H,1H,5H-全氟-1-戊醇和1H,1H-全氟-1-丁醇及其混合物。
43.权利要求35-42中任一项所述的涂层，其中所述涂层是在球囊导管的至少一部分上的涂层。
44.权利要求43所述的涂层，其中所述球囊导管包含用于将超声能递送至血管壁的碎石术电极。
45.权利要求35-44中任一项所述的涂层，其中所述涂层的厚度为0.01-250微米。
46.权利要求35-45中任一项所述的涂层，其中所述涂层包含1.0 µg/mm2-10.0 µg/mm2浓度的结晶雷帕霉素大环内酯。
47.权利要求46所述的涂层，其中所述结晶雷帕霉素大环内酯浓度为1.0 µg/mm2-6.0 µg/mm2。
48.权利要求35-47中任一项所述的涂层，其中所述涂层具有以下性质中的任何一种或多种：(a)玻璃化转变为-80℃至90℃；(b)粘性为1.0-200 g；(c)粘度为0.04-130 cps；或(d)表面的接触角滞后为20-120°。
49.权利要求35-48中任一项所述的涂层，其中所述涂层通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物和结晶雷帕霉素大环内酯溶解在有机溶剂和水的混合物中以形成溶液，(y)在表面上沉积所述溶液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。
50.权利要求35-48中任一项所述的涂层，其中所述涂层通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物溶解在有机溶剂中，并加入到结晶雷帕霉素大环内酯，以形成悬浮液，(y)在表面上沉积所述悬浮液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。
51.权利要求50所述的涂层，其中在灭菌之前，所述干燥过程增加雷帕霉素大环内酯结晶度。
52.权利要求49或50所述的涂层，其中灭菌增加雷帕霉素大环内酯结晶度。
53.权利要求49或50所述的涂层，其中暴露于潮湿增加雷帕霉素大环内酯结晶度。
54.权利要求49-53中任一项所述的涂层，其中通过用所述溶液固体沉积、喷涂、滴涂和刮涂、印刷或浸涂所述表面，将所述涂层施加到所述表面。
55.权利要求49-54中任一项所述的涂层，其中所述有机溶剂包含甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醇、丙酮、庚烷、己烷、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇或其混合物。
56.权利要求49-55中任一项所述的涂层，其中所述溶液包含0%-20% (w/w)的水。
57.球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包含权利要求35-56中任一项所述的涂层。
58.权利要求57所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含能量产生元件。
59.权利要求57所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件。
60.权利要求59所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含超声产生元件。
61.权利要求60所述的球囊导管，其中所述超声产生元件是碎石术电极。
62.向哺乳动物的血管表面递送雷帕霉素大环内酯的方法，所述方法包括使所述血管表面与权利要求35-56中任一项所述的涂层接触。
63.在需要其的哺乳动物中抑制患病血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：
(i)提供球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包含权利要求35-56中任一项所述的涂层；
(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；和
(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁。
64.权利要求63所述的方法，其中当在水中膨胀1分钟时所述球囊产生累积计数少于1,500个直径大于25 μm的颗粒。
65.权利要求63或64所述的方法，其中在猪模型中，在递送至所述血管壁之前，75%-95%(w/w)的雷帕霉素大环内酯保留在所述球囊导管上。
66.权利要求63-65中任一项所述的方法，其中在猪模型中，在刚刚递送至所述血管壁之后，10%-65% (w/w)的雷帕霉素大环内酯保留在所述球囊导管上。
67.权利要求66所述的方法，其中在刚刚递送至所述血管壁之后，45%-65% (w/w)的雷帕霉素大环内酯保留在所述球囊导管上。
68.权利要求61-67中任一项所述的方法，所述方法进一步包括
(iv)在步骤(iii)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；
(v)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第二位点；和
(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁。
69.权利要求68所述的方法，所述方法进一步包括
(vii)在步骤(vi)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；
(viii)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第三位点；和
(ix)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第三位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁。
70.在需要其的哺乳动物中抑制钙化的血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：
(i)提供包含一个或多个碎石术电极的碎石术球囊导管，其中所述碎石术球囊导管的表面的至少一部分包含涂层，所述涂层包含以1.0-6.0 µg/mm2的浓度分散在亲脂性载体中的结晶雷帕霉素大环内酯；
(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；
(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁的所述第一位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁；
(iv)收缩所述球囊的尺寸；
(v)在步骤(iv)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，将所述球囊移动至所述钙化的血管壁的第二位点；和
(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将雷帕霉素大环内酯递送至所述血管壁的所述第二位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁，
其中所述亲脂性载体包含丁酰柠檬酸三己酯或乙酰柠檬酸三丁酯，或者所述涂层是权利要求35-56中任一项所述的涂层。
71.权利要求70所述的方法，其中所述涂层包含50%-95% (w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯和5%-50% (w/w)的丁酰柠檬酸三己酯。
72.权利要求70所述的方法，其中所述涂层包含50%-95% (w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯和5%-50% (w/w)的乙酰柠檬酸三丁酯。
73.权利要求63-70中任一项所述的方法，其中所述血管是冠状血管、髂血管或外周血管。
74.权利要求63-70中任一项所述的方法，其中所述方法作为外科手术的一部分进行，所述外科手术选自经皮经腔血管成形术、冠状血管成形术、神经血管血管成形术、用于AV瘘和AV移植物的球囊血管成形术或球囊主动脉瓣成形术。
75.权利要求63-70中任一项所述的方法，其中进行所述方法以抑制在动静脉交接位点处的再狭窄。
76.权利要求35-75中任一项所述的方法，其中雷帕霉素大环内酯选自西罗莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、umirolimus和biolimus。
77.权利要求76所述的方法，其中雷帕霉素大环内酯是西罗莫司。
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