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CN112592343A - 一种多环化合物及作为抗病毒药物的应用 - Google Patents

一种多环化合物及作为抗病毒药物的应用 Download PDF

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CN112592343A CN201910946024.9A CN201910946024A CN112592343A CN 112592343 A CN112592343 A CN 112592343A CN 201910946024 A CN201910946024 A CN 201910946024A CN 112592343 A CN112592343 A CN 112592343A
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Abstract

本发明涉及一种多环化合物及作为抗病毒药物的应用，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体及其任何混合物。

Description

一种多环化合物及作为抗病毒药物的应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型多环化合物或其立体异构体，含有前述新型多环化合物或其立体异构体的药物组合物以及它们作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNA production inhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途，特别是指这类化合物和TLR7抑制剂以及核苷类药物可以作为治愈乙肝的药物组合物的用途。
背景技术
HBV的持续感染是当前严重的全球健康问题之一，也是导致慢性肝病最常见的原因。目前全球约有3.5亿慢性HBV感染者，每年死于HBV感染有关的慢性肝病近100 万人。我国是乙型肝炎的高发区，由HBV持续感染所引起的病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等严重危害我国人民的生命健康：近10％的人口为HBV携带者，现症乙型肝炎患者3000 多万人，每年有约30万人死于乙型肝炎及其相关并发症。因此，寻求乙型肝炎的有效治疗方法，已成当前医学界亟待解决的重大课题。
乙肝病毒HBV属嗜肝DNA病毒，是一种具有包膜的、含有部分双链的环状DNA病毒。病毒DNA的长链为负链，短链为正链。HBV基因组致密精巧，大小约3.2kb。该病毒颗粒由病毒核心已经围绕该病毒核心的嵌布有表面蛋白(HBsAg)的脂质包膜构成。该核心由以120个核心蛋白(Cp)二聚体构建的蛋白质壳或衣壳组成，其依次含有松弛的环状 DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞内，该基因组作为在该宿主细胞的细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)而被发现。该cccDNA是病毒RNA的模板，并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp组装在全长度病毒RNA(所谓前基因组 RNA或pgRNA)与病毒聚合酶(P)的复合体周围。组装之后，在该衣壳范围内，P将该pgRNA 逆转录为rcDNA，以生成充满DNA的病毒核心。
慢性乙型肝炎的经典标志之一是患者血清中的高水平的乙肝病毒(HBsAg)，该水平可能达到400μg/mL(总血清蛋白的0.4％)。亚病毒颗粒的产生所导致的抗原血症被认为在阻抑HBV特异性免疫应答中扮演重要角色。此外，近来的报导已经指出，HBsAg直接作用于树突细胞以限制细胞因子产生和适应性免疫。使用实验性的克拉夫定 (clevudine)造成的抗原血症的减轻，导致对病毒特异性免疫应答的部分恢复。因此， HBsAg分泌之抑制剂将会潜在地令HBV疫苗的治疗性用途成为可能，或能令其与治疗HBV 感染的核苷(酸)药物的联合疗法成为可能。
目前已获批准的控制HBV持续感染的药物主要有7个，他们分别是干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-α，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦酯和替诺福韦酯，但迄今的抗病毒治疗手段疗效不够满意：高剂量重组干扰素的持续应答率仅约30％左右，核苷类似物如拉米呋啶虽然抗病毒活性较强，但停药后病毒复制水平快速反跳及耐药病毒株的出现，使得临床抗病毒方案的实施面临极大的挑战。以治愈乙肝为目的的新药设计，新设计化合物的机理要求和干扰素一样，需要重新激活人体自身的免疫系统，依靠自身的免疫系统识别和清除感染的肝细胞，从而彻底治愈乙肝。慢性乙肝病人的肝细胞分泌的乙肝表面抗原和其他病毒抗原，通过信号转导系统，干扰免疫系统，阻断免疫细胞对病毒的识别和进一步限制其发挥抗病毒功能。另外持续和过多的乙肝表面抗原可以使免疫系统钝化，T-细胞缺失和进行功能损伤。乙肝表面抗原还可以直接压制免疫细胞对病毒的清除功能。基于以上的原因，开发针对抑制乙肝表面抗原分泌的药物可以有效的恢复免疫细胞的功能，减轻免疫系统的压力，使免疫系统识别并清除感染的肝细胞，达到直接治愈乙肝的目的。
另外，乙肝表面抗原减少也是慢性乙肝好转的生物指标，乙肝表面抗原消失和血清转换表明乙肝已经功能性治愈。目前核苷类药物不能减少乙肝表面抗原，必需设计新的作用机理的药物，和强效的核苷类药物联用，同时有效的清除乙肝表面抗原和血液中的病毒DNA，激活并恢复自身的免疫功能，从而最终可能治愈乙肝。
寻找高效、特异、低毒的抗HBV治疗新方案一直是人们不懈追求的目标。 WO/2015/113990和WO/2016/107832报导了一类用于治疗及预防乙肝病毒感染的HBsAg 抑制剂。论文J Med Chem.2011,54(16):5660-5670报导了一种作为新颖的HBsAg分泌抑制剂的新颖的三唑-嘧啶衍生物。尽管那些药剂已经在该领域中做出显著贡献，仍需在这一领域中继续探索改良之药物。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐，溶剂化物，几何异构体，立体异构体，互变异构体及其任何混合物：
Figure RE-GDA0002243597200000021
其中：
(1)W1选自氧、硫；
(2)Z选自N和CR7；
(3)W2选自(a)COOR8；(b)-CONHR8；(c)-CONH0R8；(d)-NHNHR8；(e)-NHNHC(＝0)R8；(f)-NHS(＝0)2R8；
(g)4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；(h)NHCOR9，其中R9为氨基；未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(i)C(＝ O)N(R10)SO2R11，其中R10选自氢、甲基或环丙烷，R11选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；硼酸；磷酸以及含氮杂环；
(4)a键选自单键或者双键，其中
(i)a键为单键，Y选自O,S,S(＝O),S(＝O)2,NR3和CHR3
(ii)a键为双键，那么Y是CR3，而R2b不存在；
(5)R1a，R1b，R2a和R2b各自独立地选自氢、烃及烃氧类取代基、杂芳基和取代的碳数3-8的环烷基；或R1a/R1b，R2a/R2b和R1a/R2a结合形成的选自碳数1-6的烷二基，-(CH2)m O(CH2)m-,-(CH2)mNR5(CH2)m-,-(CH2)mS(CH2)m-,-(CH2)mS(＝0)(CH2)m-,和 -(CH2)mS(＝0)2(CH2)m-,其中m独立地选自1或2，并且其中每个二价基团任选地被至少一个C1-C6烷基或卤素取代；
(6)X1选自CR4I或N；
X2选自CR4II或N；
X3选自CR4III或N；
X4选自CR4IV或N；
X5选自C；
X4和X5合并形成-N-，同时CR4II和CR4III合并形成取代芳环，芳环上有0-4个取代基R12；
X3和X4或X1和X2合并形成-S-、-O-；
R4I，R4II，R4III和R4IV独立地选自一个或多个结构单元组成的基团，这些结构单元包括H，卤素，氰基，取代的碳数1-6的烷基(例如C1-C6羟基烷基，烷氧基-C1-C6烷基和 C1-C6卤代烷基)，取代的碳数3-8的环烷基,取代的碳数2-6的炔基,-OR，-SR, -N(R)(R)，取代的杂环基和碳数1-6的卤代烷氧基(例如但不限于OCF2H,OCH2CF2H)；
其中R独立地选自H，C1-C6烷基，R'取代的C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，取代的(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)，和取代的C3-C8环烷基；
其中R'选自-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NHC(C＝0)0tBu， -N(C1-C6烷基)C(＝0)OtBu或5或6元杂环基，其任选地是N-连接的；
或X2为CR4II，X3为CR4III，并且R4II和R4III结合形成二价基团，该二价基团选自-0(CR5R6) 0-，-0(CR5R6)(CR5R6)0-，-0(CR5R6)(CR5R6)-和-0(CR5R6)(CR5R6)(CR5R6)-；或X3为CR4III，X4为CR4IV，R4III和R4IV结合形成二价基团，该二价基团选自-0(CR5R6)0-， -0(CR5R6)(CR5R6)0-，-0(CR5R6)(CR5R6)-和-0(CR5R6)(CR5R6)(CR5R6)-；
(7)R3可以独立地选自H，取代的C1-C6烷基和取代的C3-C8环烷基；
(8)R5选自H和C1-C6烷基；
(9)R6选自H，OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基，其中两个R6基团键合至同一碳原子原子不同时为OH；其中R6如果键合至进一步与氧原子键合的碳上，则不是OH。
或两个R6基团与它们所键合的碳原子结合形成选自C＝0，C＝CH2和氧杂环丁烷-3，3-二基的部分；
(10)R7选自H，OH，卤素，取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷基和取代的C3-C8环烷基或杂环烷基。
(11)R8选自氢、烃及烃氧类取代基；
(12)R9选自氢、卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R9选自烃及烃氧类取代基；
(13)R10选自氢、甲基或环丙烷；
(14)R11选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；
(15)R12选自H、卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R12选自烃及烃氧类取代基；
(16)所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-20的饱和或不饱和的烃基或烃氧基，其未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或多个所间断。
通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被一个或多个氘取代。
在某些具体实施例中，该类化合物以下式表示：
Figure RE-GDA0002243597200000041
Figure RE-GDA0002243597200000051
式中，W2,R1a,R1b,R2a,R2b,R4I,R4II,R4III,R4IV,R7以及R12的定义如前所述。
根据本发明的一个具体方面，R1a为H，R1b选自甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基异丙基、甲氧基丁基、甲氧基异丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基异丙基、乙氧基丁基、乙氧基异丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、羟基叔丁基、芳基或杂芳基；R1a是甲基，R1b是异丙基；R1a是甲基，R1b是叔丁基；R1a是甲基，R1b是甲基；R1a是甲基，R1b是乙基；R 1a为乙基，R 1b为乙基。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。据此，该化合物可作为非对映异构体、对映异构体、或其混合物而存在。每个不对称碳原子可以是R构型或S构型，且这两种构型都处于本发明范畴内。
包括具备被未改性化合物改良的(如，增强的、更大的)药学溶解度、稳定性、生物利用性、及/或治疗指数的改性的任何一种此类化合物的改性化合物，也在预期之内。例示性的改性包括(但不限于)可应用的前药衍生物、及富含氘的化合物。
应意识到，本发明的化合物可以盐或溶剂合物的形式存在并任选以此形式给药。本发明涵盖上述化合物及其修饰物中任何一种的任何药学可接受的盐及溶剂合物。
含有一种或多种该化合物、其修饰物及/或盐及溶剂合物且用于治疗疾病的组合物、其治疗性用途、及该化合物在制造用于治疗该疾病/病变的用途，也处于本发明的范畴内。
本发明的化合物可抑制HBsAg的分泌，并抑制HBV基因表达。据此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg产生或分泌的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA产生的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物在制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病中的用途是本发明的目的。
本发明尤其涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的医疗用品中的用途。
本发明也涉及，通过向有此需要的受试者给药有效量的一种或多种上述化合物、其修饰物、及/或盐、及其组合物，而治疗或预防HBV感染的方法。
一种药物组合物，其特征在于：含有如权利要求1至5中任一项权利要求所述的通式(I) 所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂，药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。
所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还包含一种或多种治疗剂；所述治疗剂治选自以下组成的群：核苷类药物、干扰素、利巴韦林、HBV衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、 cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂。
所述的多环化合物在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物、和/或乙肝表面抗原抑制剂 (HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBV DNA productioninhibitors) 药物中的应用。
所述病毒感染包括HBV或HDV的感染。
所述药物中还含有一种或多种选自核苷类药物、干扰素、利巴韦林、HBV衣壳抑制剂、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂的治疗剂。
本发明的一种或多种具体实施例的细节详述于下文中。从本说明书及权利要求书中清晰可见本发明的其它特征、目的、及优点。应理解，除非不适用或明确否认，本文中揭示的本发明的所有具体实施例/特征(化合物、药物组合物、制备/使用方法等)，包括实施例及原始权利要求书中揭示的任何具体特征，可彼此组合。
例示性的本文中揭示的化合物包括，但不限于，下述化合物：
Figure RE-GDA0002243597200000061
Figure RE-GDA0002243597200000071
Figure RE-GDA0002243597200000081
Figure RE-GDA0002243597200000091
Figure RE-GDA0002243597200000101
Figure RE-GDA0002243597200000111
Figure RE-GDA0002243597200000121
Figure RE-GDA0002243597200000131
Figure RE-GDA0002243597200000141
Figure RE-GDA0002243597200000151
Figure RE-GDA0002243597200000161
Figure RE-GDA0002243597200000171
本发明还提供一种药物组合物，其含有本发明所述的式(I)所示的多环化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
优选地，所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂治选自以下组成的群：核苷类药物、利巴韦林、干扰素、HBV衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、 TLR7激动剂。
本发明还涉及本发明所述的式(I)所示的多环化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或其与一种或多种选自核苷类药物、利巴韦林、干扰素、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、 TLR7激动剂的治疗剂的组合在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物，和/或乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBV DNAproductioninhibitors)药物中的应用，所述病毒感染包括HBV或HDV的感染。
本发明同时还提供所述药物组合物在制备用于治疗或预防乙肝和乙肝病毒感染药物中的应用以及采用所述药物组合物预防或减缓乙肝和乙肝病毒感染患者疾病的方法。
根据本发明的药物组合物，其中本发明所述化合物优选以治疗有效量存在。
上述药物组合物中药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。
上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
本发明还提供本发明化合物在制备预防或治疗病毒感染疾病中的用途，优选其中病毒感染疾病为HBV病毒感染。
本发明的药物组合物组成可以由下配比构成：
Figure RE-GDA0002243597200000181
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比存在如下优势：
本发明提供了新型的多环化合物，该类化合物有极强的抑制乙肝DNA的活性，EC50可低于5纳摩尔，并具有强效的抑制乙肝表面抗原的活性，EC50在5纳摩尔左右。此外，该类化合物具有优异的药代动力学特性。
进一步地，本发明化合物将阻断P450氧化的途径，提高化合物的生物利用度，降低化合物的毒性。这些高活性的化合物将和核苷类化合物以及TLR7激动剂联合用药，在临床上可能显著提高乙肝的治疗效果和治愈率。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。据此，该化合物可作为非对映异构体、对映异构体或其混合物而存在。该化合物的合成可采用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始材料或作为中间体。非对映异构化合物可通过色谱方法或结晶方法而分离。同样，对映异构混合物可使用相同技术或该领域中其它已知技术分离。
每个不对称碳原子可以是R构型或S构型，这两种构型均处于本发明的范畴内。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可以是有机酸或无机酸，具体可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烃基”是指直链、支链或环状的饱和或不饱和主要由碳和氢构成的取代基。优选1-20个碳原子，更优选1-12个碳原子。术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基。烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和 2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基包括取代的和没有取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代，在命名时取代基通常置于烷基之前，例如C1-3烷氧基C3-8环烷基C1-6烷基指C1-6 烷基，其被C3-8环烷基取代，而该C3-8环烷基又为C1-3烷氧基取代，例如：甲氧基环丁基甲基的结构式为：
术语“烯基”和“炔基”分别是指直链、支链或环状的含有双键和三键的不饱和烃基，优选2-20个碳原子，更优选2-12个碳原子。烯基、炔基包括取代的和没有取代的烯基、炔基。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代，在命名时取代基通常置于烯基、炔基之前。
术语“环烷基”指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3-10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
术语“芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、 1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
本发明进一步提供预防或治疗HBV感染疾病的方法。一种具体实施例中，本发明涉及治疗需要进行治疗的受试者的HBV感染的方法，包含对所述受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。一种具体实施例中，本发明进一步提供，本发明的化合物在制造用于迟滞或减轻HBV感染的药物中的用途。
应理解，本发明并不限于本文中显示和揭示的特定具体实施例，可做出多种改变和修饰而不悖离由权利要求书所界定的本发明的精神和范畴。
根据本发明的化合物可根据多种反应式合成。必要的起始材料可通过标准有机化学过程获得。联系下述代表性的合成反应式和实施例，可更好地理解本发明的化合物和过程，这些反应式和实施例仅用作例示性说明而非试图限制本发明的范畴。对于所揭露的具体实施例的各种改变和修饰对于该领域技术人员是显而易见的，且可做出对包括但不限于化学结构、取代基、衍生物、及/或本发明的方法做出的改变和修饰，而不悖离本发明的精神和所附权利要求书的范畴。
具体实施方式
实施例1
化合物II-4a的合成
Figure RE-GDA0002243597200000201
化合物a-3的制备
将金属镁屑(245mg,10mmol)加入5毫升无水四氢呋喃中，加入5毫克碘，加热至70度搅拌30分钟，缓慢滴加a-1(3.4g,10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液,滴加完毕后，反应液在70度下搅拌两个小时，冷却至室温备用。
将化合物a-2(1.7g,10mmol)溶解于10毫升四氢呋喃中并冷却至零度，搅拌下滴加预先制备的格式试剂，反应液在零度下搅拌1小时，滴加10毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙酸乙酯提取两次(35毫升X 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯15:1至2:1)，得到化合物a-3(260mg,60％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)432.2。
化合物a-4的制备
向化合物a-3(4.32g,10mmol)和钯碳(10％，540毫克)加入甲醇35毫升，50psi下加氢24小时。反应混合物经硅藻土过滤，并用甲醇淋洗两次(25毫升X 2)，旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯15:1至1:1)，得到化合物a-4 (2.04g,72％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)284.2。
化合物a-6的制备
向化合物a-4(2.83g，10mmol)中加入2N盐酸(20.0mL)并冷却至零度，缓慢滴加 2N的亚硝酸钠溶液(12毫升，12mmol),1小时后，加入a-5(1.28克，10mmol)的水溶液(15毫升)，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯提取两次(40毫升X 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷 /乙酸乙酯15:1至4:1)，得到化合物a-6(2.45g,66％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+) 373.2。
化合物a-8的制备
化合物a-6(3.73克，10毫摩尔)溶解在甲醇中(30毫升)，滴加2N氢氧化钠溶液 (15毫升，30毫摩尔)，室温下搅拌15小时。用乙醚提取两次(15mL X 2),水相用 1N盐酸调节PH值至5，用乙酸乙酯提取两次(40毫升X 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，得到化合物a-7(3.44g,96％)。加入多聚磷酸(15 克)，并加热至70度搅拌5小时，冷却后用100毫升冰水稀释，用乙酸乙酯提取两次(35 毫升X 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯15:1至4:1)，得到化合物a-8(2.65g,78％)。LCMS(ESI) m/z([M+1]+)341.2。
化合物a-9的制备
向a-8(680mg,2.0mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入苄胺(215mg,2.0mmol)，并冷却至零度。向混合液中缓慢滴加1M的四氯化钛溶液(2.0mL，2.0mmol)，逐渐升至室温，并搅拌16小时，过滤后减压蒸除溶剂。加入a-10(696mg,4.0mmol)和二苯醚(4mL), 加热至160度，搅拌4小时，冷却至室温。加入30毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次 (3X 10mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至20:1)，得到化合物a-11(238mg,22％)。LCMS(ESI) m/z([M+1]+)540.2。
化合物II-4a的制备
将化合物a-11(270毫克，0.5毫摩尔)溶解于4毫升二氯甲烷并冷却至-78℃。向溶液中滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(1.0毫升，1.0毫摩尔)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入碳酸氢钠(170毫克，2.0毫摩尔)淬灭反应，逐渐升至室温，用二氯甲烷稀释，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压蒸馏除去。将得到粗产物溶解于四氢呋喃/水(1:1,4毫升)，滴加1M的氯化锂溶液(1毫升，1毫摩尔)，在室温下反应6小时，用1N盐酸调节PH值至5，用二氯甲烷提取三次(20毫升X 3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化 (二氯甲烷/甲醇50:1至10:1)，得到化合物II-4a(174mg,80％)。LCMS(ESI)m/z ([M+1]+)436.2。
20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体1(3.5mg) 和对映体2(5.4毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+)436.2。
实施例2
化合物II-3a的合成
Figure RE-GDA0002243597200000221
化合物a-12的制备
向化合物a-11(135毫克，0.25毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(17.5毫克，0.025毫摩尔)、碘化亚铜(4.75毫克，0.025毫摩尔)、三乙胺(34微升，0.25毫摩尔)和三甲硅基乙炔(30毫克，0.3毫摩尔)中，加入乙酸乙酯(1毫升)，在70度下反应24小时，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至20:1)，得到化合物a-12(69mg,46％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)602.2。
化合物II-3a的制备
以化合物a-12为原料，参照化合物II-4a的制备方法，合成化合物II-3a，20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体1(3.0mg)和对映体2(5.1毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+)426.2。
实施例3
化合物II-93的合成
Figure RE-GDA0002243597200000231
化合物a-15的制备
化合物a-13(3.39g,10mmol)、a-14(2.55g,10mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.7g,1.0mmol)和醋酸钾(1.96g,20mmol)中加入1,4-二氧六环(40毫升)，100度下搅拌15小时，冷却后加入60毫升水稀释，乙酸乙酯萃取三次(40毫升X 3)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩蒸除溶剂，得到粗产物3.48克，90％。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)388.2。
化合物a-16的制备
零度下，向化合物a-15(3.88g,10mmol)中加入四氢呋喃(30毫升)、过氧化氢(30％， 2毫升，20.3mmol)和氢氧化钠(2M，10毫升，20mmol)，反应混合物升至室温，反应 5小时。用1N盐酸调节PH值至4，用乙酸乙酯萃取3次(30毫升X 3)。合并的有机相用盐水洗涤两次(25毫升X 2)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩蒸除溶剂，得到粗产物通过硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯40:1至1:1)，得到化合物a-16(1.52g, 55％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)278.1。
化合物a-18的制备
零度下，向化合物a-16(2.77g,10mmol)和a-17(1.29g,10mmol)、三苯基膦(2.63g，10mmol)中加入四氢呋喃(25毫升)，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.5g,12.5mmol)，反应混合液在40度下搅拌过夜。加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取3次(30毫升X 3)。合并的有机相用盐水洗涤两次(25毫升X 2)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩蒸除溶剂，得到粗产物通过硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯40:1至1:1)，得到化合物a-18 (2.75g,58％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)476.1。
化合物a-19的制备
向化合物a-18(4.75g,10mmol)和钯碳(10％，540毫克)中加入甲醇35毫升，50psi下加氢24小时。反应混合物经硅藻土过滤，并用甲醇淋洗两次(25毫升X 2)，旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯15:1至1:1)，得到化合物 a-19(2.04g,72％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)342.2。
化合物a-20的制备
向化合物a-19(3.41g，10mmol)中加入2N盐酸(20.0mL)并冷却至零度，缓慢滴加2N的亚硝酸钠溶液(12毫升，12mmol),1小时后，加入a-5(1.28克，10mmol)的水溶液(15毫升)，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯提取两次(40毫升X 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷 /乙酸乙酯15:1至4:1)，得到化合物a-20(2.45g,66％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+) 431.2。
化合物a-22的制备
化合物a-20(2.15克，5毫摩尔)加入三氟醋酸/二氯甲烷(1:1，20毫升)，室温下搅拌2小时，
旋转蒸发除去溶剂。向得到的化合物a-19中加入多聚磷酸(15克)，并加热至70度搅拌6小时，冷却后用100毫升冰水稀释，用乙酸乙酯提取两次(35毫升X 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷 /乙酸乙酯15:1至4:1)，得到化合物a-22(1.28g,72％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+) 357.2。
化合物a-24的制备
向a-22(712mg,2.0mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入苄胺(215mg,2.0mmol)，并冷却至零度。向混合液中缓慢滴加1M的四氯化钛溶液(2.0mL，2.0mmol)，逐渐升至室温，并搅拌16小时，过滤后减压蒸除溶剂。加入a-10(696mg,4.0mmol)和二苯醚 (4mL),加热至160度，搅拌4小时，冷却至室温。加入30毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次(3X 10mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至20:1)，得到化合物a-24(345mg,31％)。 LCMS(ESI)m/z([M+1]+)558.2。
化合物II-93的制备
以化合物a-24(278毫克，0.5毫摩尔)为原料，参照化合物II-4a的方法合成化合物II-93。20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体 1(3.5mg)和对映体2(4.5毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+) 454.2。
类似的方法合成下列化合物
Figure RE-GDA0002243597200000241
Figure RE-GDA0002243597200000251
实施例4
化合物I-1的制备
Figure RE-GDA0002243597200000252
化合物b-2的制备
将2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛b-1(10.3g,44.6mmol)和盐酸羟胺(9.3g)溶解在热甲酸(155ml)中。将该溶液加热至沸点，然后加入无水乙酸钠(22.0g)。将混合物回流2小时。将乙酸酐(18.2g)滴加到热的反应混合物中，并回流4小时。使混合物冷却至室温过夜，然后在冰浴中搅拌。过滤固体，用冰冷的水(20ml)洗涤并干燥得化合物b-2，产量9.4g(92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.10(br s,1 H),7.45(s,1H),7.31(S,1h),3.91(s,3H)。LC-MS:[M+H]+：228.2。
化合物b-3的制备
1-溴-3-甲氧基丙烷(24.9g,162.7mmol)滴加到b-2(12.3g，54.2mmol)和无水碳酸钾 (22.5g，162.8mmol)的DMF(20mL)悬浮液中，室温搅拌过夜，倾入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色的油状液体，13.6g，83.6％。LC-MS:[M+H]+：300.1。
化合物b-4的制备
向含有化合物b-3(7.5g,25.0mmol)，Pd2(dba)(460mg,0.5mmol)，xantphos(580mg， 1.0mmol)和叔丁醇钠(4.3g，45.0mmol)的反应瓶中加入无水THF(100mL)，混合物抽真空和充氮气三次，加入3-甲基丁-2-酮(3.3g，38.3mmol)，氮气下反应液在50℃加热 4-6小时，冷却，硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物b-4(5.2g，68.1％)，直接进行下一步反应。LC-MS:[M+H]+：306.3。
化合物b-5的制备
将含有化合物b-4(5.2g，17.0mmol)和醋酸铵(22g，285.4mmol)的甲醇(60mL)混合物用冰浴冷却，分批加入氰基硼氢化钠(2.4g,38.2mmol)，反应液升至室温，在室温下搅拌2天，然后倾入饱和碳酸氢钠的水中，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物b-5的粗品4.8g，91.7％。不经纯化，直接进行下一步反应。LC-MS:[M+H]+：307.4。
化合物b-6的制备
将化合物b-5的粗品(4.8g,15.6mmol)溶解在DMSO(50mL)和50％NaOH(30mL)中。将反应混合物在室温搅拌3小时然后倒在冰水中，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物b-6 (3.8g，79.2％)。LC-MS:[M+H]+：307.3。
化合物b-7的制备
向反应瓶中加入b-6(614mg,2.0mmol)、a-10(696mg,4.0mmol)和二苯醚(4mL),反应混合物加热至160度，搅拌4小时，冷却至室温。加入30毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次(3X 10mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至20:1)，得到化合物b-7(216mg,26％)。 LCMS(ESI)m/z([M+1]+)417.2。
化合物I-1的制备
将化合物b-7(208毫克，0.5毫摩尔)溶解于四氢呋喃/水(1:1,4毫升)，滴加1M 的氯化锂溶液(1毫升，1毫摩尔)，在室温下反应6小时，用1N盐酸调节PH值至5，用二氯甲烷提取三次(20毫升X 3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至10:1)，得到化合物 I-1(157mg,78％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)403.3。
20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体1(3.8mg) 和对映体2(5.6毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+)403.3。
实施例5
化合物III-13的制备
Figure RE-GDA0002243597200000271
化合物c-2的制备
将化合物c-1(880mg，7.78mmol)悬浮于水(13mL)中，冰浴冷却。加入氢氧化钠(560mg， 14.0mmol)制成溶液，然后在5分钟内滴加5％的次氯酸钠水溶液(11.6mL，7.78mmol)。搅拌10分钟后，将温度升至室温。搅拌20小时后，将混合物冰冷却，并滴加5％次氯酸钠水溶液(2.32mL，1.56mmol)。搅拌10分钟后，将温度升至室温。搅拌72小时后，加入6N盐酸将pH调节至2，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到化合物c-2。LC-MS:[M+H]+：148.4。
化合物c-3的制备
将所得化合物c-2悬浮在水(7mL)中，并加入碳酸钾(2.01g，14.6mmol)以制备溶液。加入碘(1.06g，4.16mmol)并搅拌18小时，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液。加入 6N盐酸将pH调节至2，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物c-3(1.94g, 91％)。LC-MS:[M+H]+：274.2
化合物c-4的制备
1-溴-3-甲氧基丙烷(24.9g,162.7mmol)滴加到c-3(14.8g，54.2mmol)和无水碳酸钾 (22.5g，162.8mmol)的DMF(20mL)悬浮液中，室温搅拌过夜，倾入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物c-4(14.7g，78.6％)。LC-MS:[M+H]+：346.1。
化合物c-5的制备
将氰化锌(1.3g，11mmol)，锌粉(72mg，1.1mmol)和[1，1-双(二苯基膦基) 二茂铁]二氯钯(II)(0.86g，1.2mmol)加到含有c-4(8.15g，23.6mmol)在N,N- 二甲基甲酰胺(30mL)的溶液中。将反应混合物在140℃下搅拌13小时，随后将其用叔丁基叔丁基甲基醚(100mL)和水(75mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。滤液的水层用另外的叔丁基甲基醚(3×50mL)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(8×30mL) 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到褐色固体产物c-5(3.65g，63.3％)。 LC-MS:[M+H]+：245.1。
化合物c-7的制备
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物c-5(2.02g，8.26mmol，1.0当量)。然后将其溶于无水THF(5.00mL)中，将反应混合物冷却至0℃。然后向该反应混合物中加入化合物 c-6(866mg，8.40mmol，1.02当量)。将反应混合物搅拌15分钟后，慢慢滴加叔丁醇钾(9.10mL，在THF中的1.0M，9.10mmol，1.1当量)溶液，以保持内部温度小于5℃。然后将反应混合物升至室温，搅拌16小时，然后用水(1mL)淬灭。然后将反应混合物用2-MeTHF(3×5mL)萃取。合并的有机物用无水硫酸镁干燥，并过滤。滤液逐滴加入浓盐酸(0.70mL，8.34mmol，1.01当量),过滤沉淀出来的固体，并用2-MeTHF (2×5毫升)洗涤得到化合物c-7(2.16g,72％)。LC-MS:[M+H]+：328.2。
化合物c-8的制备
向干燥的反应瓶中加入化合物c-7(364.3mg，1.00mmol)，然后是乙氧基镁(0.257g， 2.20mmol)。将小瓶用特氟龙盖密封，然后抽空并重新填充用氮气3次。然后向该小瓶中加入无水甲醇(1mL)。搅拌小瓶20分钟后，加入2-MeTHF(3mL)。将反应混合物加热至80℃并搅拌反应20小时，反应混合物冷却至室温。向其中加入半饱和氯化铵水溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到粗产物，粗产物用柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷),得到化合物c-8(240.3mg, 73.3％)。LC-MS:[M+H]+：328.1。
化合物c-9的制备
向反应瓶中加入c-8(655mg,2.0mmol)、a-10(696mg,4.0mmol)和二苯醚(4mL),反应混合物加热至160度，搅拌4小时，冷却至室温。加入30毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次(3X 15mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至20:1)，得到化合物c-9(201mg,23％)。 LCMS(ESI)m/z([M+1]+)438.2。
化合物III-13的制备
将化合物c-9(175毫克，0.4毫摩尔)溶解于四氢呋喃/水(1:1,4毫升)，滴加1M 的氯化锂溶液(1毫升，1毫摩尔)，在室温下反应6小时，用1N盐酸调节PH值至5，用二氯甲烷提取三次(30毫升X 3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至10:1)，得到化合物III-13(137mg,81％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)424.3。
20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体1(3.6mg) 和对映体2(5.5毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+)424.3。
实施例6
化合物III-15的制备
Figure RE-GDA0002243597200000291
化合物c-10的制备
以化合物c-9为原料，参照化合物a-12的制备方法，合成化合物c-10，收率43％。LCMS (ESI)m/z([M+1]+)500.1。
化合物III-15的制备
以化合物c-10为原料，参照化合物II-4a的制备方法，合成化合物III-15，20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体1(3.4mg)和对映体2(5.3毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+)414.2。
类似的方法合成下列化合物
Figure RE-GDA0002243597200000292
Figure RE-GDA0002243597200000301
实施例7
化合物IV-1的制备
Figure RE-GDA0002243597200000302
化合物d-2的制备
在反应瓶中加入4-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮(43g，370mmol)和苄基溴(48.4ml，407mmol)和DIPEA(71.1ml，407mmol)，混合物在150℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物加入乙酸乙酯和水。用2M盐酸将水层调节至pH 1-2。然后分离有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到 76g所需产物d-2，收率100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26-7.38(m,5H),4.47 -4.53(m,2H),3.45-3.54(t 2.16(s,3H),1.1 1-1.17(m,6H)；LC-MS(m/z)：207.3[M+H]+。
化合物d-3的制备
反应瓶中加入d-2(5g，24.24mmol)和甲醇(300ml),并用冰-甲醇浴冷却至0℃以下，滴加溴(1.44mL，27.9mmol)的甲醇(50ml)溶液。在该温度下将反应搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将粗产物浓缩，再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机物干燥、浓缩，得到定量收率的所需产物d-3,不需纯化直接使用。1H NMR(400 MHz,CDCI3)δppm7.24-7.38(m,5H),4.48-4.51(m,2H),4.21-4.25(m,2H),3.40- 3.48(m,2H),1.22-1.25(m,6H)；LC-MS(m/z):285.1[M+H]+。
化合物d-5的制备向4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.95g，8.58mmol)中加入THF(50mL)，加热使其溶解，然后冷却至室温。然后加入2M氢化铝锂的THF溶液(6.44mL，12.88mmol)。室温搅拌3小时至反应完成(LC-MS检测)。将反应物在冰浴中冷却，然后通过滴加过量的水(2ml)小心地淬灭，并在形成盐时加入硫酸镁。将反应物从冰浴中移出并搅拌 1小时，通过硅藻土过滤，并浓缩得到1.80g所需产物d-5，产率98％。LC-MS(m/z)： 214.1[M+H]+。
化合物d-6的制备
将含有d-5(3.90g，18.3mmol)和无水二氯甲烷(50毫升)的溶液用冰水浴冷却，搅拌下加入氧化锰(IV)(7.93g，91.2mmol)。反应混合物升至室温并搅拌12小时，然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，固体用二氯甲烷洗涤两次。浓缩，粗产物进行硅胶柱分离，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到化合物d-6(3.09g，80 ％)。LC-MS(m/z)：212.2[M+H]+。
化合物d-7的制备
将化合物d-6(2.36g,11.2mmol)和盐酸羟胺(2.33g)溶解在热甲酸(40ml)中。将该溶液加热至沸点，然后加入无水乙酸钠(5.5g)。将混合物回流2小时。将乙酸酐 (4.6)滴加到热的反应混合物中，并回流4小时。使混合物冷却至室温过夜，然后在冰浴中搅拌。过滤固体，用冰水(10ml)洗涤并干燥得化合物d-7，产量1.51g(65％)。 LC-MS(m/z)：209.0[M+H]+。
化合物d-8的制备
室温下，向含有化合物h-7(1.74g，8.37mmol)的DMF(40mL)溶液分批加入氢化钠(60％，668mg，16.7mmol)，继续搅拌15分钟。然后加入化合物d-3(4.29g，15mmol)并在室温下搅拌过夜通过。加入250ml乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢盐，水，饱和盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用硅胶柱纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)；得到化合物d-8(2.35g,68％)。LC-MS(m/z)：413.3[M+H]+。
化合物d-9的制备
将含有化合物d-8(2.1g，5.1mmol)和醋酸铵(6.6g，85.6mmol)的甲醇(20mL)混合物用冰浴冷却，分批加入氰基硼氢化钠(0.72g,11.5mmol)，反应液升至室温，在室温下搅拌2天，然后倾入饱和碳酸氢钠的水中，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物d-9的粗品1.51g，71.5％。不经纯化，直接进行下一步反应。LC-MS:[M+H]+：414.3。
化合物d-10的制备
向干燥的反应瓶中加入化合物d-9(413.5mg，1.00mmol)，然后加入乙氧基镁(0.257 g，2.20mmol)。将小瓶用特氟龙盖密封，然后抽空并重新填充用氮气3次。然后向该小瓶中加入无水甲醇(1mL)。搅拌小瓶20分钟后，加入2-MeTHF(3mL)。将反应混合物加热至80℃并搅拌反应20小时，反应混合物冷却至室温。向其中加入半饱和氯化铵水溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到粗产物，粗产物用柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷),得到化合物d-10(262mg, 61.3％)。LC-MS:[M+H]+：428.2。
化合物d-11的制备
向反应瓶中加入d-10(428mg,1.0mmol)、a-10(348mg,2.0mmol)和二苯醚(2mL),反应混合物加热至160度，搅拌4小时，冷却至室温。加入30毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次(3X 15mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至20:1)，得到化合物d-11(136.1mg, 26％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]+)524.2。
化合物IV-1的制备
将化合物d-11(104.7毫克，0.2毫摩尔)溶解于2毫升二氯甲烷并冷却至-78℃。向溶液中滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(0.4毫升，0.4毫摩尔)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入碳酸氢钠(68毫克，0.8毫摩尔)淬灭反应，逐渐升至室温，用二氯甲烷稀释，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压蒸馏除去。将得到粗产物溶解于四氢呋喃/水(1:1,2毫升)，滴加1M的氯化锂溶液(0.4毫升，0.4毫摩尔)，在室温下反应6小时，用1N盐酸调节PH值至5，用二氯甲烷提取三次(20毫升 X 3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50:1至10:1)，得到化合物IV-1(68mg,81％)。LCMS(ESI) m/z([M+1]+)420.2。
20毫克对映体混合物用带手性柱(ChiralPack AD)的HPLC分离，得到对映体1(3.3mg) 和对映体2(5.1毫克)。两个化合物的均为，LCMS(ESI)m/z([M+1]+)420.2。
类似的方法合成下列化合物
Figure RE-GDA0002243597200000331
生物学测试
化合物抑制乙肝表面抗原活性测试
1.细胞系
HepG2.2.15细胞培养基(DMEM/F12，Invitrogen-11330032；10％血清，Invitrogen-10099141；100units/ml青霉素和100μg/ml链霉素，胎牛血清-SV30010； 1％非必需氨基酸，Invitrogen-11140050；2mM L-谷氨酰胺，Invitrogen-25030081； 300μg/ml遗传霉素，Invitrogen-10131027
2.具体步骤参照该产品说明书(乙型肝炎病毒表面抗原磁微粒化学发光法定量检测试剂盒CM0310,中国郑州安图生物工程股份有限公司)
步骤简述如下：
种HepG2.2.15细胞(4x104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，稀释化合物，共8个浓度，3倍梯度稀释。加不同浓度化合物到培养孔中，双复孔。培养液中DMSO的终浓度为0.5％。0.5％的DMSO作为0％抑制对照。第五天，更换含有化合物的新鲜培养液。第八天收取培养孔中的培养液，取部分样品ELISA测定乙肝病毒表面抗原的含量。
3.用以下公式计算各化合物的抑制百分比：抑制率(％.)＝(1-样品中的值/DMSO对照值)x100％。将各化合物对HBV抑制百分比用GraphPadPrism软件拟合剂量效应曲线，并计算化合物对乙肝表面抗原的50％抑制浓度(EC50)值。
化合物抑制乙肝表面抗原活性测试结果
Figure RE-GDA0002243597200000332
Figure RE-GDA0002243597200000341
Figure RE-GDA0002243597200000351
Figure RE-GDA0002243597200000361
0.1nM≤+++++≤1nM；1nM≤++++≤10nm；10nm≤+++≤50nM；50nm≤++≤ 150nM
由以上结果可知，多数化合物显示很高的抑制乙肝表面抗原的效果，因此，实施例化合物可以用作制备由乙肝病毒感染所诱发的症状/疾病的治疗药物。

Claims (10)

1.一种多环化合物，其特征是：为式(I)所示的化合物或其盐，溶剂化物，几何异构体，立体异构体，互变异构体及其任何混合物：
Figure FDA0002224135270000011
其中：
(1)W1选自氧、硫；
(2)Z选自N和CR7；
(3)W2选自(a)COOR8；(b)-CONHR8；(c)-CONH0R8；(d)-NHNHR8；(e)-NHNHC(＝0)R8；(f)-NHS(＝0)2R8；
(g)4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；(h)NHCOR9，其中R9为氨基,未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(i)C(＝O)N(R10)SO2R11，其中R10选自氢、甲基或环丙烷，R11选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；硼酸；磷酸以及含氮杂环；
(4)a键选自单键或者双键，其中
(i)a键为单键，Y选自O,S,S(＝O),S(＝O)2,NR3和CHR3；
(ii)a键为双键，那么Y是CR3，而R2b不存在；
(5)R1a，R1b，R2a和R2b各自独立地选自氢、烃及烃氧类取代基、芳基、杂芳基和取代的碳数3-8的环烷基、杂环烷基；或R1a/R1b，R2a/R2b和R1a/R2a结合形成的选自碳数1-6的烷二取代基，-(CH2)mO(CH2)m-,-(CH2)mNR5(CH2)m-,-(CH2)mS(CH2)m-,-(CH2)mS(＝0)(CH2)m-,-(CH2)mS(＝0)2(CH2)m-,其中m独立地选自1或2，并且其中每个二价基团任选地被至少一个C1-C6烷基或卤素取代；
(6)X1选自CR4I或N；
X2选自CR4II或N；
X3选自CR4III或N；
X4选自CR4IV或N；
X5选自C；
X4和X5合并形成-N-，同时CR4II和CR4III合并形成取代芳环，芳环上有0-4个取代基R12；
X3和X4或X1和X2合并形成-S-、-O-；或者
其中取代基X1，X2，X3和X4选自0-2个的N，如果环中相邻的碳原子被-OH取代，则每个任选被碳数1-6的烷基取代；
R4I，R4II，R4III和R4IV独立地选自一个或多个结构单元组成的基团，这些结构单元包括H，卤素，氰基，取代的碳数1-6的烷基，取代的碳数3-8的环烷基,取代的碳数2-6的炔基,-OR，-SR,-N(R)(R)，取代的杂环基和碳数1-6的卤代烷氧基；
其中R独立地选自H，C1-C6烷基，R'取代的C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，取代的(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)，取代的C3-C8环烷基；
其中R'选自-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NHC(C＝0)0tBu，-N(C1-C6烷基)C(＝0)OtBu或5或6元杂环基，其任选地是N-连接的；
或X2为CR4II，X3为CR4III，并且R4II和R4III结合形成二价基团，该二价基团选自-0(CR5R6)0-，-0(CR5R6)(CR5R6)0-，-0(CR5R6)(CR5R6)-和-0(CR5R6)(CR5R6)(CR5R6)-；
或X3为CR4III，X4为CR4IV，R4III和R4IV结合形成二价基团，该二价基团选自-0(CR5R6)0-，-0(CR5R6)(CR5R6)0-，-0(CR5R6)(CR5R6)-和-0(CR5R6)(CR5R6)(CR5R6)-；
(7)R3可以独立地选自H，取代的C1-C6烷基,取代的C3-C8环烷基；
(8)R5选自H和C1-C6烷基；
(9)R6选自H，OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基；其中两个R6基团键合至同一碳原子不同时为OH，其中R6如果键合至进一步与氧原子键合的碳上，则不是OH；
或两个R6基团与它们所键合的碳原子结合形成选自C＝0，C＝CH2和氧杂环丁烷-3，3-二基的部分；
(10)R7选自H，OH，卤素，取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷基和取代的C3-C8环烷基或杂环烷基；
(11)R8选自氢、烃、烃氧类取代基；
(12)R9选自氢、卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、羧基、氰基，或者R9选自烃及烃氧类取代基；
(13)R10选自氢、甲基、环丙烷；
(14)R11选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；
(15)R12选自H、卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R12选自烃及烃氧类取代基；
(16)所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-20的饱和或不饱和的烃基或烃氧基，其未被取代或为选自卤素、OH、巯基、硝基、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或多个所间断；
通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被一个或多个氘取代。
2.根据权利要求1的多环化合物，其特征是：其选自：
Figure FDA0002224135270000031
Figure FDA0002224135270000041
3.根据权利要求1或2所述的多环化合物，其特征是：其中任一项的化合物，至少一种适用：
(a)X1，X2，X3和X4中有0-2个N；
(b)R1a或R1b中的至少一个独立地选自取代的C1-C6烷基和取代的C3-C8环烷基。
4.根据权利要求1或2所述的多环化合物，其特征是：其中至少一个化合物适用：R1a为H，R1b选自甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基异丙基、甲氧基丁基、甲氧基异丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基异丙基、乙氧基丁基、乙氧基异丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基；R1a是甲基，R1b是异丙基；R1a是甲基，R1b是叔丁基；R1a是甲基，R1b是甲基；R1a是甲基，R1b是乙基；R1a为乙基，R1b为乙基。
5.根据权利要求1或2所述的多环化合物，其特征是：所述化合物为下述结构式表示的化合物中的一种：
Figure FDA0002224135270000042
Figure FDA0002224135270000051
Figure FDA0002224135270000061
Figure FDA0002224135270000071
Figure FDA0002224135270000081
Figure FDA0002224135270000091
Figure FDA0002224135270000101
Figure FDA0002224135270000111
Figure FDA0002224135270000121
Figure FDA0002224135270000131
Figure FDA0002224135270000141
Figure FDA0002224135270000151
Figure FDA0002224135270000161
6.一种药物组合物，其特征在于：含有如权利要求1至5中任一项权利要求所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂，药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还包含一种或多种治疗剂；所述治疗剂治选自以下组成的群：核苷类药物、干扰素、利巴韦林、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂。
8.一种权利要求1所述的多环化合物在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物、和/或乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBV DNAproduction inhibitors)药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的多环化合物在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物、和/或乙肝表面抗原抑制剂和乙肝DNA抑制剂药物中的应用，其特征是：所述病毒感染包括HBV或HDV的感染。
10.根据权利要求8或9所述的多环化合物在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物、和/或乙肝表面抗原抑制剂和乙肝DNA抑制剂药物中的应用，其特征是：所述药物中还含有一种或多种选自核苷类药物、干扰素、利巴韦林、HBV衣壳抑制剂、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂的治疗剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11964986B1 (en) 2023-07-03 2024-04-23 Rejuveron Telomere Therapeutics Ag 9-oxo-9,10-dihydro-6H-pyrano[3,2-b:4,5-b′]dipyridine-8-carboxylic acid derivatives

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104039323A (zh) * 2011-08-29 2014-09-10 Ptc医疗公司 抗菌化合物及使用方法
WO2016025932A1 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted polycyclic antibacterial compounds
WO2016039938A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Ptc Therapeutics, Inc. Polycyclic 2-pyridinone antibacterial compounds
CN107759585A (zh) * 2016-07-29 2018-03-06 银杏树药业(苏州)有限公司 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用
CN108727378A (zh) * 2017-04-19 2018-11-02 银杏树药业(苏州)有限公司 新型异喹啉类化合物及其医药用途
WO2019177937A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 2-pyridone tricyclic compounds, analogues thereof, and methods using same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104039323A (zh) * 2011-08-29 2014-09-10 Ptc医疗公司 抗菌化合物及使用方法
WO2016025932A1 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted polycyclic antibacterial compounds
WO2016039938A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Ptc Therapeutics, Inc. Polycyclic 2-pyridinone antibacterial compounds
CN107759585A (zh) * 2016-07-29 2018-03-06 银杏树药业(苏州)有限公司 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用
CN107793411A (zh) * 2016-07-29 2018-03-13 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及作为抗病毒药物的应用
CN108727378A (zh) * 2017-04-19 2018-11-02 银杏树药业(苏州)有限公司 新型异喹啉类化合物及其医药用途
WO2019177937A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 2-pyridone tricyclic compounds, analogues thereof, and methods using same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11964986B1 (en) 2023-07-03 2024-04-23 Rejuveron Telomere Therapeutics Ag 9-oxo-9,10-dihydro-6H-pyrano[3,2-b:4,5-b′]dipyridine-8-carboxylic acid derivatives

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