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CN112574132B - 一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法 - Google Patents

一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法 Download PDF

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CN112574132B CN201910942858.2A CN201910942858A CN112574132B CN 112574132 B CN112574132 B CN 112574132B CN 201910942858 A CN201910942858 A CN 201910942858A CN 112574132 B CN112574132 B CN 112574132B
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Abstract

本发明提供一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，属于医药化学领域，所述制备方法以化合物S309A03为原料，通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01,化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，任选地，化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04；化合物SAC04经过用酸处理得到化合物YJX01，化合物YJX01在单一溶剂中和氢氧化钠存在下与VST反应，制备得到化合物YJX02。本发明的制备方法操作简单，减少工艺所需时间，使得工艺路线的总收率大大提高，获得了预料不到的技术效果，该制备方法使工艺中的杂质得到去除，并获得纯度较高的产品。工艺条件温和，原料易得，适用于工业放大。

Description

一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，更具体地涉及一种沙库必曲中间体及其制备方法。
背景技术
沙库必曲缬沙坦钠又称LCZ696(商品名：Entresto)是由诺华(Novartis)公司开发的一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。该药于2015年7月获得FDA批准。其化学名为六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯基]-4-甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)—十八钠盐十五水合物。
LCZ696结构式如下：
美国专利US 5217996公开了LCZ696中间体化合物的制备方法，但该方法以价格昂贵的(D)-4-羟基苯丙氨酸甲酯为原料，最后一步用钯炭为催化剂进行碳碳双键还原，立体选择性行为80:20，重结晶后可以得到纯度较高的化合物VII，但收率损失较大。该方法步骤较长，生产成本也较高。
CN101098689A和CN102702119A、CN106397248A等专利文献在LCZ696的合成过程中采用乙酸异丙酯和丙酮或者IPA和丙酮等的混合溶剂，采用复合溶剂，给溶剂回收带来不便；CN104557600A，CN105168205A的制备LCZ696或其中间体化合物的方法得到的收率均较低。
鉴于LCZ-696本身良好的市场和现有合成方法的缺陷，开发LCZ-696或其关键中间体新的合成工艺就显得非常有必要。
发明内容
本发明提供一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，所述制备方法以化合物S309A03为原料，通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01,化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04；化合物SAC04经过用酸处理得到化合物YJX01，化合物YJX01在第一溶剂中和氢氧化钠存在下与VST反应，制备得到化合物YJX02。
第一方面，本发明提供的一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，包括提供一种化合物SAC04的制备方法。
一种化合物SAC04的制备方法，包括以下反应中的至少一个反应：
化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01，化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04；其中，所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01、化合物SAC02和化合物SAC03中的至少一个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，一种化合物SAC04的制备方法包括：化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01，其中，所述反应生成的化合物BPA08和化合物SAC01中的至少一个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，一种化合物SAC04的制备方法包括：化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08和化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01；任选地，还包括：化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，和/或化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，和/或化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04。
在一些实施方式中，一种化合物SAC04的制备方法包括：化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01，其中，所述反应生成的化合物BPA08和化合物SAC01中的至少一个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应；任选地，还包括：化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，和/或化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，和/或化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04。
在一些实施方式中，一种化合物SAC04的制备方法包括：化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01，化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04；其中，所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01、化合物SAC02和化合物SAC03中的至少一个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应；该操作有利于简化工艺和步骤，有利于获得高收率的化合物SAC04。在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08和化合物SAC01中的至少一个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应；有利于简化工艺和步骤，有利于获得高收率的化合物SAC04。在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01、化合物SAC02和化合物SAC03中的两个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01、化合物SAC02和化合物SAC03中的三个无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01、化合物SAC02和化合物SAC03无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08和化合物SAC01无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应，有利于简化工艺和步骤，高收率获得化合物SAC04。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应，其中化合物SAC01的溶液中乙醇的含量为0.5％-10％。乙醇的存在有利于去除反应生成的杂质；在一些实施方式中，乙醇的存在有利于去除以下杂质：
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应，其中化合物SAC01的溶液中乙醇的含量为1％-8％。
在一些实施方式中，所述氢化反应的溶剂为乙醇。有利于获得纯度较高的化合物BPA08。
在一些实施方式中，所述氢化反应的反应温度为45℃-100℃。
在一些实施方式中，所述氢化反应的反应温度为65℃-80℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的溶剂为乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚中的至少一种。有利于获得纯度较高的化合物SAC02，试剂易得，反应的成本低，并有利于提高反应收率。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的温度为30℃-80℃。该反应条件温和，工艺成本低。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的温度为50℃-60℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC02与氢氧化钠反应的溶剂为乙酸异丙酯，二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚中的至少一种。
在一些实施方式中，所述化合物SAC02与氢氧化钠反应的温度为0℃-10℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC02与氢氧化钠反应溶液的pH为7.0-8.0。调节适合的pH，有利于更好地获得化合物SAC03。
在一些实施方式中，所述化合物SAC03与氯化钙反应的溶剂为乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚中的至少一种。
在一些实施方式中，所述化合物SAC03与氯化钙反应的温度为80℃-120℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC03与氯化钙反应的温度为60℃-100℃。
第二方面，本发明提供的一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，包括提供一种化合物YJX02(沙库必曲缬沙坦钠)的制备方法。
一种化合物YJX02(沙库必曲缬沙坦钠)的制备方法，
包括，以前述的方法制备得到的化合物SAC04作为原料，经过用酸处理得到化合物YJX01，化合物YJX01在第一溶剂中和氢氧化钠存在下与VST反应，制备得到化合物YJX02。
在一些实施方式中，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸中的至少一种。使化合物SAC04更容易游离得到化合物YJX01。
在一些实施方式中，所述得到化合物YJX01的反应，其中，反应溶剂为乙酸异丙酯，或为乙酸异丙酯与水的混合溶剂。
在一些实施方式中，所述第一溶剂为丙酮或丙酮与水的混合。
在一些实施方式中，所述化合物YJX01与VST反应的反应温度为30℃-80℃。
在一些实施方式中，所述化合物YJX01与VST反应的反应温度为40℃-70℃。
在一些实施方式中，所述化合物YJX01与VST反应的反应温度为45℃-65℃。
第三方面，本发明提供的一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，包括提供一种化合物YJX02的制备方法。
一种化合物YJX02的制备方法，包括：
化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01，化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，化合物SAC02在第二溶剂中和氢氧化钠存在下与VST反应，制备得到化合物YJX02。
在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01和化合物SAC02中的至少一个，无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08和/或化合物SAC01，无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应。在一些实施方式中，所述反应生成的化合物BPA08和化合物SAC01，无需经过纯化和/或干燥，直接用于下一步反应，有利于目标产物的获得。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应，其中化合物SAC01的溶液中乙醇的含量为0.5％-10％，乙醇的存在有利于去除反应生成的以下杂质：
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应，其中化合物SAC01的溶液中乙醇的含量为1％-8％，更有利于去除反应生成的杂质。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的溶剂为乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、·乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚中的至少一种。
在一些实施方式中，所述氢化反应的溶剂为乙醇，有利于获得纯度较高的化合物BPA08。
在一些实施方式中，所述氢化反应的反应温度为45℃-100℃。
在一些实施方式中，所述氢化反应的反应温度为65℃-80℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的溶剂为乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚中的至少一种，有利于获得纯度较高的化合物SAC02，试剂易得，反应的成本低，并有利于提高反应收率。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的温度为30℃-80℃。该反应条件温和，工艺成本低。
在一些实施方式中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的温度为50℃-60℃。
在一些实施方式中，所述第二溶剂为丙酮或丙酮与水的混合。该反应条件有利于获得高收率的化合物YJX02。
在一些实施方式中，所述化合物SAC02与VST反应的反应温度为30℃-80℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC02与VST反应的反应温度为40℃-70℃。
在一些实施方式中，所述化合物SAC02与VST反应的反应温度为45℃-65℃。
本发明的一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，该方法去除了化合物BPA08和化合物SAC01的纯化或/或干燥过程，简化操作，减少工艺所需时间，使得工艺路线的总收率大大提高，获得了预料不到的技术效果。该制备方法对化合物SAC01的溶液中乙醇的含量进行控制，使工艺中的杂质得到去除，并获得纯度较高的产品。工艺条件温和，适用于工业放大。
术语定义
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物SAC04”，“SAC04”和“式SAC04所示化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
附图说明
图1示由实施例1制备的化合物SAC04的有关物质检测图谱；
图2示由实施例1制备的化合物SAC04的非对映异构体检测图谱；
图3示由实施例2制备的化合物SAC04的有关物质检测图谱；
图4示由实施例2制备的化合物SAC04的非对映异构体检测图谱；
图5示由实施例3制备的化合物SAC04的有关物质检测图谱；
图6示由实施例3制备的化合物SAC04的非对映异构体检测图谱；
图7示由实施例4制备的化合物YJX02的质量检测图谱；
图8示由实施例8制备的化合物YJX02的质量检测图谱；
图9示由实施例9制备的化合物YJX02的质量检测图谱；
图10示由实施例10制备的化合物YJX02的质量检测图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，本发明示例地提供一部分制备实施例，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，mol/L及N表示摩尔/升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，L表示升，℃表示摄氏度，TLC表示薄层色谱法，GC表示气相色谱，HPLC表示高效液相色谱，VST表示缬沙坦(valsartan)，EtOH表示乙醇，i-PrOAc表示乙酸异丙酯，NaOH表示氢氧化钠，Acetone表示丙酮；DIPEA表示二异丙基乙胺。
实施例1化合物SAC04的制备
室温下，100mL乙醇、钌试剂和铁试剂在单口瓶中搅拌30min，搅拌均匀。反应釜中依次加入S309A03(50g)、钌试剂(40mg)和铁试剂(65mg)溶液和400mL乙醇。氮气置换三次后用氢气置换三次，再充氢气压至3.0MPa，升温至65-80℃反应。反应24h后关闭加热降温，得到BPA08的反应溶液直接用于后续反应。
室温27℃，1L四口烧瓶中室温下加入上述BPA08溶液，滴加18.64g SOCl2，滴毕，置于45℃下搅拌，HPLC检测过渡态产物＜0.5％，停止反应。50-60℃减压蒸馏出400-420ml乙醇，加入乙酸异丙酯(200ml)，继续减压蒸馏至减压蒸馏出200-220ml液体，重复上述减压蒸馏操作3次后，加入乙酸异丙酯(450ml)，搅拌均匀后，取上层清液检测GC至乙醇含量为3.0％，，所得SAC01悬浊液降至室温，直接用于下一步反应。
室温下SAC01反应液中加入丁二酸酐15.01g；降温至0-10℃下搅拌，滴加20.3gDIPEA，滴加完毕后6h后取样，送HPLC检测原料SAC01＜0.5％，反应完成后，向反应液中加入250ml 5％柠檬酸水溶液，分液，取有机相。有机相用250ml水洗涤一次。向有机相加入625ml1％食盐水和142ml 5％氢氧化钠溶液，调节pH＝7.5，分液，水相用200ml乙酸异丙酯洗涤一次，50℃减压蒸馏去除水相中的有机溶剂后，水相溶液升温至85-95℃，滴加150ml 5％氯化钙溶液，滴完后冷却至室温，搅拌后抽滤，滤饼用250ml水洗涤得到53.6g化合物SAC04。收率为95.5％，HPLC纯度为99.21％，异构体HPLC中非对映体总含量为1.80％。
实施例2化合物SAC04的制备
室温下，100mL乙醇、钌试剂(20mg)和铁试剂(32.5mg)在单口瓶中搅拌30min，搅拌均匀。反应釜中依次加入S309A03(50g)、钌试剂和铁试剂溶液和400mL乙醇。氮气置换三次后用氢气置换三次，再充氢气压至3.0MPa，升温至65-80℃反应。反应24h后关闭加热降温，得到BPA08的反应溶液，直接用于后续反应。
室温27℃，1L四口烧瓶中室温下加入上述BPA08溶液，滴加23.3g SOCl2，滴毕，置于65℃下搅拌HPLC检测过渡态产物＜0.5％后，停止反应，反应液于50-60℃减压蒸馏至干，加入甲苯(450ml)，75℃加热溶清后，取反应液检测GC，乙醇含量为4.0％，所得SAC01溶液降至室温，直接用于下一步反应。
室温下SAC01反应液中加入丁二酸酐15.01g；室温下搅拌，滴加20.3g DIPEA，滴加完毕后6h后取样，送HPLC反应完成后，向反应液中加入250ml 5％柠檬酸水溶液，分液，取有机相。有机相用250ml水洗涤一次。有机相50℃减压蒸馏至干后加入乙酸异丙酯(450ml)，搅拌溶清后降至室温，向有机相加入625ml 1％食盐水和142ml 5％氢氧化钠溶液，调节pH＝7.5。分液，水相用200ml乙酸异丙酯洗涤一次，50℃减压蒸馏去除水相中的有机溶剂，水相升温至85-95℃，滴加150ml 5％氯化钙溶液，滴完后冷却至室温，搅拌后抽滤，滤饼用250ml水洗涤、真空干燥得到53.0g化合物SAC04。收率为95.5％，有关物质中产品纯度为99.04％，异构体HPLC中非对映体总含量为0.07％。
实施例3化合物SAC04的制备
室温下，100mL乙醇、钌试剂(20mg)和铁试剂(32.5mg)在单口瓶中搅拌30min，搅拌均匀。反应釜中依次加入S309A03(50g)、钌试剂和铁试剂溶液和400mL乙醇。氮气置换三次后用氢气置换三次，再充氢气压至3.0MPa，升温至65-80℃反应。反应24h后关闭加热降温，得到BPA08的反应溶液，直接用于后续反应。
室温27℃，1L四口烧瓶中室温下加入上述BPA08溶液，滴加23.3g SOCl2，滴毕，置于65℃下搅拌1h后，取样，送HPLC检测过渡态产物＜0.5％，反应完成。50-60℃减压蒸馏至干，加入二氯甲烷(450ml)，50℃加热溶清后，取样送检GC乙醇含量为5.0％，所得SAC01溶液降至室温，直接用于下一步反应。
室温下SAC01反应液中加入丁二酸酐15.01g；室温下搅拌，滴加20.3g DIPEA，滴加完毕后6h后取样，送HPLC检测SAC＜0.5％后，反应完成。向反应液中加入250ml 5％柠檬酸水溶液，分液，取有机相。有机相用250ml水洗涤一次。有机相50℃减压蒸馏至干后加入乙酸异丙酯450ml，搅拌溶清后降至室温，向有机相加入625ml 1％食盐水和142ml 5％氢氧化钠溶液，调节pH＝7.5。分液，水相用200ml乙酸异丙酯洗涤一次，50℃减压蒸馏去除水相中的有机溶剂，水相升温至85-95℃，滴加150ml 5％氯化钙溶液，滴完后冷却至室温，搅拌后抽滤，滤饼用250ml水洗涤得到54.2g化合物SAC04。收率为94.6％，有关物质中产品纯度为99.25％，异构体HPLC中非对映体总含量为1.62％。
实施例4化合物YJX02的制备
反应式如下所示：
室温下向烧瓶中加入50g SAC04，500ml乙酸异丙酯和300ml水，并置于室温下搅拌，随后加入80.9g6％HCl溶液，烧瓶内白色固体逐渐减少直至溶清。分液，将有机相分别用250ml 5％柠檬酸洗涤两次，分液后获得的有机相用250ml水洗涤两次。将获得的有机相置于50℃下减压蒸馏至无明显馏分后继续减压蒸馏4h。向烧瓶内加入500ml丙酮和50.6gVST，搅拌溶清后加入1.5g活性炭并室温下搅拌0.5h后，抽滤，得下层滤液。随后向烧瓶内滴加29.3g 46％的NaOH溶液。将烧瓶置于45℃下搅拌1h后停止加热，缓慢降至室温，滴加500ml丙酮，滴加完毕后继续在室温下搅拌2h。抽滤，滤饼丙酮洗(150ml)，65℃真空干燥得到100.2g白色固体YJX02。收率为90.05％。从S309A03至YJX02的总收率为85.99％，所得产品中非对映体总含量为0.06％，对映体含量为0，非特定单杂＜0.10％。
实施例5化合物SAC02的制备
室温下，100mL色谱乙醇、钌试剂(20mg)和铁试剂(32.5mg)在单口瓶中搅拌30min，搅拌均匀。反应釜中依次加入S309A03(50g)、钌试剂和铁试剂溶液和400mL乙醇。氮气置换三次后用氢气置换三次，再充氢气压至3.0MPa，升温至65-80℃反应。反应24h后关闭加热降温，得到BPA08的反应溶液，无需纯化，直接用于后续反应。
室温27℃，1L四口烧瓶中室温下加入上述BPA08溶液，滴加18.64g SOCl2，滴毕，置于45℃下搅拌4h后，取样，送HPLC，当过渡态产物<0.5％时反应合格，反应合格后，50-60℃减压蒸馏出400-420ml乙醇，加入乙酸异丙酯(200ml)，继续减压蒸馏至减压蒸馏出200-220ml液体，重复上述减压蒸馏操作3次后，加入乙酸异丙酯(450ml)，搅拌均匀后，取上层清液检测GC，乙醇含量5.7％，所得SAC01悬浊液降至室温，直接用于下一步反应。
室温下SAC01反应液中加入丁二酸酐15.01g；室温下搅拌，滴加20.3g DIPEA，滴加完毕后6h后取样，送HPLC，SAC01<0.5％则反应合格，反应完成后向反应液中加入250ml 5％柠檬酸水溶液，分液，取有机相。有机相用250ml水洗涤两次，制备得到化合物SAC02的溶液，待用。
实施例6化合物SAC02的制备
室温下，100mL色谱乙醇、钌试剂(20mg)和铁试剂(32.5mg)在单口瓶中搅拌30min，搅拌均匀。反应釜中依次加入S309A03(50g)、钌试剂和铁试剂溶液和400mL乙醇。氮气置换三次后用氢气置换三次，再充氢气压至3.0MPa，升温至65-80℃反应。反应24h后关闭加热降温，得到BPA08的反应溶液，无需纯化，直接用于后续反应。
室温27℃，1L四口烧瓶中室温下加入上述BPA08溶液，滴加23.3g SOCl2，滴毕，置于65℃下搅拌1h后，取样，送HPLC，过渡态产物<0.5％则反应合格，反应合格后50-60℃减压蒸馏至干，加入甲苯(450ml)，75℃加热溶清后，检测GC，乙醇含量3.5％，所得SAC01溶液降至室温，直接用于下一步反应。
室温下SAC01反应液中加入丁二酸酐15.01g；室温下搅拌，滴加20.3g DIPEA，滴加完毕后6h后取样，送HPLC，SAC01<0.5％则反应合格，反应完成后，向反应液中加入250ml5％柠檬酸水溶液，分液，取有机相。有机相用250ml水洗涤两次，待用。
实施例7化合物SAC02的制备
室温下，100mL色谱乙醇、钌试剂(20mg)和铁试剂(32.5mg)在单口瓶中搅拌30min，搅拌均匀。反应釜中依次加入S309A03(50g)、钌试剂和铁试剂溶液和400mL乙醇。氮气置换三次后用氢气置换三次，再充氢气压至3.0MPa，升温至65-80℃反应。反应24h后关闭加热降温，得到BPA08的反应溶液，无需纯化，直接用于后续反应。
室温27℃，1L四口烧瓶中室温下加入上述BPA08溶液，滴加23.3g SOCl2，滴毕，置于65℃下搅拌1h后，取样，送HPLC，过渡态产物<0.5％则反应合格，反应合格后。50-60℃减压蒸馏至干，加入DCM(450ml)，50℃加热溶清后，检测GC乙醇含量4.2％，所得SAC01溶液降至室温，直接用于下一步反应。
室温下SAC01反应液中加入丁二酸酐15.01g；室温下搅拌，滴加20.3g DIPEA，滴加完毕后6h后取样，送HPLC，SAC01<0.5％则反应合格，反应完成后，向反应液中加入250ml5％柠檬酸水溶液，分液，取有机相。有机相用250ml水洗涤两次，待用。
实施例8化合物YJX02的制备
实施例5所得SAC02溶液，外标法检测含量后，将获得的有机相置于50℃下减压蒸馏至无明显馏分后继续减压蒸馏4h。向烧瓶内加入500ml丙酮和50.6g VST，搅拌溶清后加入1.5g活性炭并室温下搅拌0.5h后，抽滤，得下层滤液。随后向烧瓶内滴加29.3g 46％的NaOH溶液。将烧瓶置于45℃下搅拌1h后停止加热，缓慢降至室温，滴加500ml丙酮，滴加完毕后继续在室温下搅拌2h。抽滤，滤饼丙酮洗(150ml)，65℃真空干燥得到100.5g白色固体YJX02。从S309A03至YJX02的总收率为84.9％,纯度>99.8％,杂质D为0.13％。
实施例9化合物YJX02的制备
实施例6所得SAC02溶液，外标法检测含量后，将获得的有机相置于50℃下减压蒸馏至无明显馏分后继续减压蒸馏4h，烧瓶内加入200ml丙酮，再次减压蒸馏至无明显馏分后继续减压蒸馏4h。向烧瓶内加入500ml丙酮和50.6g VST，搅拌溶清后加入1.5g活性炭并室温下搅拌0.5h后，抽滤，得下层滤液。随后向烧瓶内滴加29.3g 46％的NaOH溶液。将烧瓶置于45℃下搅拌1h后停止加热，缓慢降至室温，滴加500ml丙酮，滴加完毕后继续在室温下搅拌2h。抽滤，滤饼丙酮洗(150ml)，65℃真空干燥得到99.8g白色固体YJX02。从S309A03至YJX02的总收率为81.5％,纯度>99.5％,杂质D未检出。
实施例10化合物YJX02的制备
实施例7所得SAC02溶液，外标法检测含量后，将获得的有机相置于50℃下减压蒸馏至无明显馏分后继续减压蒸馏4h，烧瓶内加入200ml丙酮，再次减压蒸馏至无明显馏分后继续减压蒸馏4h。向烧瓶内加入500ml丙酮和50.6g VST，搅拌溶清后加入1.5g活性炭并室温下搅拌0.5h后，抽滤，得下层滤液。随后向烧瓶内滴加29.3g 46％的NaOH溶液。将烧瓶置于45℃下搅拌1h后停止加热，缓慢降至室温，滴加500ml丙酮，滴加完毕后继续在室温下搅拌2h。抽滤，滤饼丙酮洗(150ml)，65℃真空干燥得到98.3g白色固体YJX02。从S309A03至YJX02的总收率为80.8％,纯度>99.5％,杂质D为0.07％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种化合物SAC04的制备方法，
包括：化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，和化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01；还包括：化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04；
其特征在于，
所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01、化合物SAC02和化合物SAC03无需经过纯化和干燥，直接用于下一步反应；所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的溶剂为乙酸异丙酯、乙酸异丙酯和甲苯、乙酸异丙酯和二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氢化反应的溶剂为乙醇。
3.一种化合物YJX02的制备方法，
包括，根据权利要求1所述方法制备得到化合物SAC04，将所得化合物SAC04作为原料，经过用酸处理得到化合物YJX01，化合物YJX01在第一溶剂中和氢氧化钠存在下与缬沙坦反应，制备得到化合物YJX02。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述第一溶剂为丙酮或丙酮与水的混合。
6.一种化合物YJX02的制备方法，
包括：化合物S309A03通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01，化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，化合物SAC02在第二溶剂中和氢氧化钠存在下与缬沙坦反应，制备得到化合物YJX02；其特征在于，
所述反应生成的化合物BPA08、化合物SAC01和化合物SAC02无需经过纯化和干燥，直接用于下一步反应；所述化合物SAC01与丁二酸酐反应的溶剂为乙酸异丙酯、乙酸异丙酯和甲苯、乙酸异丙酯和二氯甲烷。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其中，所述化合物SAC01与丁二酸酐反应，其中化合物SAC01的溶液中乙醇的含量为1％-8％。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第二溶剂为丙酮或丙酮与水的混合。
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