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CN112553054A - 用于生物反应器的细胞分离设备 - Google Patents

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CN112553054A
CN112553054A CN202011434563.3A CN202011434563A CN112553054A CN 112553054 A CN112553054 A CN 112553054A CN 202011434563 A CN202011434563 A CN 202011434563A CN 112553054 A CN112553054 A CN 112553054A
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liquid
cell separation
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chamber
bioreactor
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CN202011434563.3A
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刘禹
陈睿
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Alite Biotechnology Shanghai Co ltd
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Shanghai Aizhong Biotechnology Co Ltd
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Priority to US17/478,878 priority patent/US11447736B2/en
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Abstract

本公开公开了用于生物反应器的细胞分离设备，所述细胞分离设备设置在生物反应器之外、并与生物反应器流体连接，所述细胞分离设备呈盒体的形状、并且包括：液体缓存装置，所述液体缓存装置包括设置在盒体中的第一液体腔；和过滤装置，所述过滤装置包括设置在盒体中的过滤通道和过滤膜，过滤膜覆盖在过滤通道上方；其中，第一液体通道设置在盒体中，并将第一液体腔和过滤通道流体连通。细胞分离设备将过滤动力系统与微流道集成，呈盒体状，减少了体积、降低了生产成本。

Description

用于生物反应器的细胞分离设备
技术领域
本公开总体上涉及生物反应器领域。更具体来说，本公开涉及一种用于生物反应器的细胞分离设备。
背景技术
在动物细胞的生物反应器设计中，越来越多的工艺涉及到细胞与培养液或其他溶液的分离，这些工艺包括灌流培养、换液或细胞清洗等。传统的分离设备包括ATF系统和TFF系统等。这些系统利用离心泵或隔膜泵作为动力，将细胞与培养液的混合物泵送到中空纤维柱中，利用中空纤维柱的纤维孔隙进行细胞与培养液的分离。
一些系统采用离心泵作为泵送细胞培养液混合物的动力，离心泵存在剪切力过高等缺点。动物细胞(特别是人类T细胞或干细胞)对剪切力非常敏感，剪切力过高可能会导致干细胞的肿瘤化或细胞标志物的丢失，严重影响细胞治疗类产品的使用安全。一些系统采用隔膜泵作为泵送细胞培养液混合物的动力，隔膜泵存在管路内液体非线性增压等缺点。非线性增压导致培养系统中瞬间压力波动大，对工艺的稳定性带来隐患。
在实际的生物反应器使用中，用于细胞与培养液分离的中空纤维柱不仅价格昂贵、而且体积过大(以XCellTM的ATF2系统为例，2L-10L的生物反应器需要60cm高的中空纤维柱)，无法适用于小型的一次性细胞分离装置。另外，中空纤维柱与生物反应器之间需要进行多个管路连接，连接和拆卸操作繁琐。
发明内容
本公开的目的之一是提供一种能够克服现有技术中至少一个缺陷的细胞分离设备。
根据下面描述的各方面说明了本公开的主题技术。为方便起见，将主题技术的各方面的各种示例描述为标号的条款(1、2、3等)。这些条款是作为示例提供的，而非限制本公开的主题技术。
本公开的一方面涉及一种用于生物反应器的细胞分离设备，所述细胞分离设备设置在生物反应器之外、并与生物反应器流体连接，所述细胞分离设备呈盒体的形状、并且包括：
液体缓存装置，所述液体缓存装置包括设置在盒体中的第一液体腔；和
过滤装置，所述过滤装置包括设置在盒体中的过滤通道和过滤膜，过滤膜覆盖在过滤通道上方；
其中，第一液体通道设置在盒体中，并将第一液体腔和过滤通道流体连通。
在一些实施例中，细胞分离设备还包括固定至盒体的动力装置，并且第一液体腔和动力装置以气体的方式流体连通。
在一些实施例中，动力装置包括注射泵或气缸。
在一些实施例中，第一液体腔的容积为0.01个-0.8个生物反应器的培养容积。
在一些实施例中，盒体包括堆叠层，并且堆叠层包括第一壳板、膜片层、支撑板和第二壳板。
在一些实施例中，第一液体腔固定至堆叠层的外端面。
在一些实施例中，第一液体通道从第一壳板的内表面凹陷，并且顶部由膜片层中的密封膜覆盖和密封。
在一些实施例中，第一液体通道安装有压力传感器，以监控过滤装置的堵塞状态。
在一些实施例中，第一液体通道通过机械加工、激光刻蚀、或软胶注塑设置在第一壳板上。
在一些实施例中，第一液体通道沿垂直于第一壳板的截面为半圆形或长方形，并且直径或边长的范围在0.01mm-2mm之间。
在一些实施例中，第一液体通道的直径或边长的范围在0.1mm-1mm之间。
在一些实施例中，液体缓存装置还包括设置在盒体中的第二液体腔，并且第二液体通道设置在盒体中，并将第二液体腔和过滤通道流体连通。
在一些实施例中，第二液体腔固定至堆叠层的外端面。
在一些实施例中，第二液体腔和动力装置以气体的方式流体连通。
在一些实施例中，第二液体腔的容积为0.01个-0.8个生物反应器的培养容积。
在一些实施例中，第三液体通道设置在盒体中，并将第一液体腔和生物反应器流体连通，并且第四液体通道设置在盒体中，并将第二液体腔和生物反应器流体连通。
在一些实施例中，第一液体通道、第二液体通道、第三液体通道和第四液体通道均从第一壳板的内表面凹陷，并且顶部由膜片层中的密封膜覆盖和密封。
在一些实施例中，第一液体通道和/或第三液体通道安装有压力传感器，以监控过滤装置的堵塞状态。
在一些实施例中，第一液体通道、第二液体通道、第三液体通道和/或第四液体通道通过机械加工、激光刻蚀、或软胶注塑设置在第一壳板上。
在一些实施例中，第一液体通道、第二液体通道、第三液体通道和/或第四液体通道沿垂直于第一壳板的截面为半圆形或长方形，并且直径或边长的范围在0.01mm-2mm之间
在一些实施例中，第一液体通道、第二液体通道、第三液体通道和/或第四液体通道的直径或边长的范围在0.1mm-1mm之间。
在一些实施例中，第一液体通道、第二液体通道、第三液体通道和第四液体通道均设有阀。
在一些实施例中，阀包括彼此流体连通的阀体腔和阀柱腔，并且阀体腔坐落在相应的液体通道上。
在一些实施例中，阀体腔从第一壳板的内表面凹陷，并且顶部由膜片层中的密封膜覆盖和密封。
在一些实施例中，阀体腔沿垂直于第一壳板的截面大于相应的液体通道的截面。
在一些实施例中，阀体腔沿垂直于第一壳板方向的截面为圆形、椭圆形、正方形、或者长方形。
在一些实施例中，阀体腔通过机械加工、激光刻蚀、或软胶注塑设置在第一壳板上。
在一些实施例中，阀柱腔被构造为设置在支撑板和第二壳板上的贯通空腔，并且位置与阀体腔相对应。
在一些实施例中，细胞分离设备还包括固定至盒体的附加动力装置，并且阀柱腔与附加动力装置流体连通。
在一些实施例中，附加动力装置被构造成推动气体进入阀柱腔，在阀柱腔中产生正压，从而密封膜密封阀体腔，以闭合相应的液体通道，并且被构造成抽吸气体离开阀柱腔，在阀柱腔中产生负压，从而密封膜释放阀体腔，以打开相应的液体通道。
在一些实施例中，附加动力装置被构造成推动阀柱进入阀体腔，以使密封膜密封阀体腔，以闭合相应的液体通道，并且被构造成推动阀柱离开阀体腔，以使密封膜释放阀体腔，以打开相应的液体通道。
在一些实施例中，过滤通道从第一壳板的内表面凹陷，并且顶部由膜片层中的所述过滤膜覆盖。
在一些实施例中，过滤通道通过机械加工、激光刻蚀、或软胶注塑设置在第一壳板上。
在一些实施例中，过滤通道沿垂直于第一壳板的截面为半圆形或长方形，并且直径或边长的范围在0.01mm-2mm之间
在一些实施例中，过滤通道的直径或边长的范围在0.1mm-1mm之间。
在一些实施例中，过滤通道在第一壳板上的布置图案被设计成盘绕的蛇形。
在一些实施例中，过滤通道被设计成单根过滤通道，所述单根过滤通道的出口封闭或者形成闭环回路。
在一些实施例中，过滤通道被设计成并联的多根过滤通道，所述多根过滤通道中的每一根过滤通道的出口封闭或者形成闭环回路。
在一些实施例中，所述多根过滤通道中的每一根过滤通道均配备有阀。
在一些实施例中，过滤膜包括单层过滤膜或者堆叠的多层过滤膜。
在一些实施例中，过滤膜采用PTFE、PP、PC、尼龙、PES、PVDF、或烧结多孔材料制成。
在一些实施例中，过滤膜的孔径包括0.2μm,1μm,4μm，5μm、10μm、20μm、50μm、和/或200μm。
在一些实施例中，过滤膜由支撑板支撑，以在液体压迫过滤膜时增强过滤膜的强度。
在一些实施例中，支撑板采用PS、PMMA、PETG、PET制成。
在一些实施例中，过滤装置还包括收集腔，所述收集腔被构造成收集通过过滤膜的液体。
在一些实施例中，支撑板在对应于过滤通道的部分上设有多个通孔，并且收集腔从第二壳板的内表面凹陷、并且位置对应于支撑板上的所述多个通孔。
在一些实施例中，收集腔通过返回导管连接至外界。
在一些实施例中，返回导管设有蠕动泵或夹阀，所述蠕动泵被构造成控制液体反冲过滤膜的速率。
在一些实施例中，盒体的长度在1cm-8cm之间，宽度在1cm-15cm之间，高度在1cm-15cm之间。
在一些实施例中，第一液体腔和第二液体腔被构造成在第三液体通道上的阀打开、第一液体通道上的阀关闭的情况下，气体被抽吸离开第一液体腔，由此，生物反应器中的液体通过第三液体通道被抽吸到第一液体腔中；与此同时，第四液体通道上的阀关闭、第二液体通道上的阀打开，气体被推动进入第二液体腔，由此，第二液体腔中的液体离开第二液体腔，通过第二液体通道推动到达过滤装置。
在一些实施例中，第一液体腔和第二液体腔被构造成在第三液体通道上的阀关闭、第一液体通道上的阀打开的情况下，气体被推动进入第一液体腔，由此，第一液体腔中的液体离开第一液体腔，通过第一液体通道推动到达过滤装置；与此同时，第四液体通道上的阀打开、第二液体通道上的阀关闭，气体被抽吸离开第二液体腔，由此，生物反应器中的液体通过第四液体通道被抽吸到第二液体腔中。
本公开的主题技术的其它特征和优点将在下面的描述中阐述，并且部分地将从所述描述显而易见，或者可以通过实践本公开的主题技术来学习。通过在书面说明书及其权利要求书以及附图中特别指出的结构，将实现和获得本公开的主题技术的优点。
应当理解，前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供对要求保护的本公开的主题技术的进一步说明。
附图说明
在结合附图阅读下文的具体实施方式后，将更好地理解本公开的多个方面，在附图中：
图1是一次性细胞分离设备的原理示意图；
图2是根据本公开第一实施例的一次性细胞分离设备的使用示意图；
图3A和3B是图2所示的一次性细胞分离设备的各部件的连接示意图；
图4A和4B是图2所示的一次性细胞分离设备的分解立体图和分解透视图，图4C示出移除相关动力装置的一次性细胞分离设备的分解透视图
图5A和5B是图2所示的一次性细胞分离设备的阀装置的一个示例的示意图；
图6A和6B是图2所示的一次性细胞分离设备的阀装置的另一个示例的示意图；
图7A-7C是图2所示的一次性细胞分离设备的过滤装置的各种布置图案的过滤通道的示意图；
图8是图2所示的一次性细胞分离设备的过滤装置的并联形式的过滤通道的示意图；
图9A和9B是图2所示的一次性细胞分离设备的过滤装置的单层过滤膜和多层过滤膜的示意图；
图10是根据本公开第二实施例的一次性细胞分离设备的使用示意图；和
图11A和11B是图10所示的一次性细胞分离设备的各部件的连接示意图。
具体实施方式
以下将参照附图描述本公开，其中的附图示出了本公开的若干实施例。然而应当理解的是，本公开可以以多种不同的方式呈现出来，并不局限于下文描述的实施例；事实上，下文描述的实施例旨在使本公开的公开更为完整，并向本领域技术人员充分说明本公开的保护范围。还应当理解的是，本文公开的实施例能够以各种方式进行组合，从而提供更多额外的实施例。
应当理解的是，在所有附图中，相同的附图标记表示相同的元件。在附图中，为清楚起见，某些特征的尺寸可以进行变形。
应当理解的是，说明书中的用辞仅用于描述特定的实施例，并不旨在限定本公开。说明书使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)除非另外定义，均具有本领域技术人员通常理解的含义。为简明和/或清楚起见，公知的功能或结构可以不再详细说明。
说明书使用的单数形式“一”、“所述”和“该”除非清楚指明，均包含复数形式。说明书使用的用辞“包括”、“包含”和“含有”表示存在所声称的特征，但并不排斥存在一个或多个其它特征。说明书使用的用辞“和/或”包括相关列出项中的一个或多个的任意和全部组合。说明书使用的用辞“在X和Y之间”和“在大约X和Y之间”应当解释为包括X和Y。本说明书使用的用辞“在大约X和Y之间”的意思是“在大约X和大约Y之间”，并且本说明书使用的用辞“从大约X至Y”的意思是“从大约X至大约Y”。
在说明书中，称一个元件位于另一元件“上”、“附接”至另一元件、“连接”至另一元件、“耦合”至另一元件、或“接触”另一元件等时，该元件可以直接位于另一元件上、附接至另一元件、连接至另一元件、联接至另一元件或接触另一元件，或者可以存在中间元件。相对照的是，称一个元件“直接”位于另一元件“上”、“直接附接”至另一元件、“直接连接”至另一元件、“直接耦合”至另一元件或、或“直接接触”另一元件时，将不存在中间元件。在说明书中，一个特征布置成与另一特征“相邻”，可以指一个特征具有与相邻特征重叠的部分或者位于相邻特征上方或下方的部分。
在说明书中，诸如“上”、“下”、“左”、“右”、“前”、“后”、“高”、“低”等的空间关系用辞可以说明一个特征与另一特征在附图中的关系。应当理解的是，空间关系用辞除了包含附图所示的方位之外，还包含装置在使用或操作中的不同方位。例如，在附图中的装置倒转时，原先描述为在其它特征“下方”的特征，此时可以描述为在其它特征的“上方”。装置还可以以其它方式定向(旋转90度或在其它方位)，此时将相应地解释相对空间关系。
图1示出一次性细胞分离设备2的原理示意图。细胞分离设备2用于分离或移除生物反应器1中的液体(例如培养液)的特定构成组分(例如细胞)。如图所示，细胞分离设备2包括动力装置3、液体缓存装置4、阀装置5和过滤装置6。液体缓存装置4和生物反应器1之间、过滤装置6和生物反应器1之间、以及液体缓存装置4和过滤装置6之间通过液体管路流体连接。动力装置3和液体缓存装置4之间通过气体管路流体连接。动力装置3用于驱动液体离开生物反应器1，进入液体缓存装置4和过滤装置6，并最终排出。液体缓存装置4用于临时接纳离开生物反应器1的液体，让整个流动路径内的液体流动平缓，不产生来回的压力波动。阀装置5用于控制液体管路的开和闭。过滤装置6用于分离例如细胞和培养液。
图2示出根据本公开第一实施例的一次性细胞分离设备2的使用示意图，图3A和3B分别示出一次性细胞分离设备2的各部件的连接示意图，并且图4A和4B分别示出一次性细胞分离设备2的分解立体图和分解透视图，图4C示出移除相关动力装置的一次性细胞分离设备2的分解透视图。如图所示，液体缓存装置4、阀装置5和过滤装置6被集成在盒体8上，并且从盒体8的第一端部排列至相对的第二端部。液体缓存装置4和过滤装置6通过设置在盒体8上的液体管路相连，并且阀装置5布置在液体管路上。动力装置3通过各种已知的方式(例如螺钉连接、焊接、形状配合等)固定至盒体8的第一端部，并且与液体缓存装置4流体连通。盒体8的从第一端部到第二端部的长度在1cm-8cm之间，宽度在1cm-15cm之间，并且高度在1cm-15cm之间。
液体缓存装置4包括两个并排的液体腔40L和液体腔40R，并且布置在盒体8的第一端部附近。每个液体腔40L和40R在其内部接纳液体。在一些实施例中，每个液体腔40L和40R呈长方体或正方体状，并且包括面向阀装置5和过滤装置6的内壁、相对的外壁、以及连接内壁和外壁的侧壁。液体腔40L包括布置在侧壁或外壁上的气孔、以及布置在其内壁上的进液口和出液口。气孔与动力装置3流体连通，进液口通过设置在盒体8上的液体通道72L和单独的液体导管(未示出)与生物反应器1流体连通，并且出液口通过设置在盒体8上的液体通道73L与过滤装置6流体连通。
动力装置3通常为能驱动气体往复运动的装置，包括例如注射泵、气缸等。气体(例如空气)存在于动力装置3和液体腔40L内的液体液面之间。动力装置3可以通过液体腔40L的气孔抽吸气体离开液体腔40L，在液体腔40L中产生负压，从而将生物反应器1中的液体通过单独的液体导管、液体通道72L和进液口抽吸到液体腔40L中。动力装置3还可以推动气体通过液体腔40L的气孔进入液体腔40L，在液体腔40L中产生正压，从而将液体腔40L中的液体通过出液口和液体通道73L推动至过滤装置6，以进行过滤。动力装置3使用气体作为推动力和吸取动力，大大降低其他方式(比如蠕动泵或离心泵)对细胞造成的伤害。研究表明，蠕动泵循环30小时以上，细胞的活率显著下降。
液体腔40R的结构和功能与液体腔40L基本相同，并且相应地包括气孔、进液口和出液口。气孔与动力装置3流体连通，进液口通过设置在盒体8上的液体通道72R和单独的液体导管(未示出)与生物反应器1流体连通，并且出液口通过设置在盒体8上的液体通道73R与过滤装置6流体连通。类似的，动力装置3可以通过气体推动生物反应器1的液体进入和离开液体腔40R。
液体腔40L和40R的容积可以根据过滤装置6的流量而定，并且一般为0.01个-0.8个生物反应器的培养容积。液体腔40L和40R中的最大液体体积可以占液体腔容积的40％-80％，以确保有一定的缓冲，防止抽吸液体时液体接触到下游的过滤装置6。在一些实施例中，液体腔40L和40R中可以安装液位传感器，以判断正压和负压的作用时间。
除了液体腔40L和液体腔40R之外，盒体8还包括彼此堆叠的第一壳板81、膜片层82、支撑板83和第二壳板84。液体通道72L、73L、72R、73R、阀装置5和过滤装置6被设置在这些堆叠层之间。液体腔40L和40R可以以各种方式(例如超声波焊接、粘接等)固定至堆叠层的外端面。
液体通道72L、73L、72R、73R为微流道设计，从第一壳板81的内表面凹陷，并且顶部由膜片层82中的密封膜74覆盖和密封。液体通道72L和72R的进口暴露于盒体8的侧壁、或者设置为支撑板83和第二壳板84上的通孔、并分别通过液体导管与生物反应器1流体连通，出口分别与液体腔40L的进液口和液体腔40R的进液口对准连接。液体通道73L和73R的进口分别与液体腔40L的出液口和液体腔40R的出液口对准连接，并且出口与过滤装置6流体连接。在一些实施例中，液体通道72L、73L、72R、73R可以通过机械加工、激光刻蚀、软胶注塑等方式设置在第一壳板81上。在一些实施例中，液体通道72L、73L、72R、73R沿垂直于第一壳板81的截面为半圆形或长方形等形状，并且直径或边长的范围在0.01mm-2mm之间，更特别地在0.1mm-1mm之间。在一些实施例中，液体通道72L、73L、72R、73R在其内安装有压力传感器，以监控过滤装置6是否存在堵塞问题。
阀装置5用于控制液体通道的开和闭。如图所示，对于液体腔40L来说，阀装置5包括设置在液体通道72L上的进液阀52L、以及设置在液体通道73L上的出液阀53L。在动力装置3抽吸气体离开液体腔40L的同时，进液阀52L打开、出液阀53L关闭，从而生物反应器1中的液体通过液体通道72L被抽吸到液体腔40L中。在动力装置3推动气体进入液体腔40L的同时，进液阀52L关闭、出液阀53L打开，从而液体腔40L中的液体通过液体通道73L推动至过滤装置6，以进行过滤。
类似的，对于液体腔40R来说，阀装置5包括设置在液体通道72R上的进液阀52R、以及设置在液体通道73R上的出液阀53R。在动力装置3抽吸气体离开液体腔40R的同时，进液阀52R打开、而出液阀53R关闭，从而生物反应器1中的液体通过液体通道72R被抽吸到液体腔40R中。在动力装置3推动气体进入液体腔40R的同时，进液阀52R关闭、而出液阀53R打开，从而液体腔40R中的液体通过液体通道73R推动至过滤装置6，以进行过滤。
进液阀52L、出液阀53L、进液阀52L和出液阀53R的结构基本相同。下面以进液阀52L为例说明阀的结构，但是需要理解的是，相同的结构也适用于出液阀53L、进液阀52L和出液阀53R。阀52L包括阀体腔521L和阀柱腔522L。阀体腔521L坐落在液体通道72L上。与液体通道72L的结构类似，阀体腔521L从第一壳板81的内表面凹陷，并且顶部由膜片层82中的密封膜74覆盖和密封。在一些实施例中，阀体腔521L沿垂直于第一壳板81的截面大于液体通道72L的截面。阀体腔521L沿垂直于第一壳板81方向的截面可以为圆形、椭圆形、正方形、长方形、或者任意合适的形状。在一些实施例中，阀体腔521L可以通过机械加工、激光刻蚀、软胶注塑等方式设置在第一壳板81上。阀柱腔522L为设置在支撑板83和第二壳板84上的贯通空腔，并且位置与阀体腔521L相对应。动力装置9(例如气缸等)可以与阀柱腔522L流体连通。动力装置9可以推动气体进入阀柱腔522L，在阀柱腔522L中产生正压，从而将密封膜74推动成密封阀体腔521L，以闭合液体通道72L。动力装置9还可以抽吸气体离开阀柱腔522L，在阀柱腔522L中产生负压，从而将密封膜74抽吸成释放阀体腔521L，以打开液体通道72L。动力装置9可以通过各种已知的方式(例如螺钉连接、焊接、形状配合等)固定至盒体8(例如盒体8的第二壳板84)。
在其他实施例中，如图5A和5B、图6A和6B所示，阀柱523L设置在阀柱腔522L，并且可以由动力装置9驱动往复进出阀体腔521L。阀柱523L可以呈大体圆柱体形、或者胶囊形。阀柱523L在进入阀体腔521L时闭合阀体腔521L，以关闭液体通道72L；在离开阀体腔521L时释放阀体腔521L，以打开液体通道72L。
返回图2至4C，过滤装置6包括过滤通道61、过滤膜62和收集腔63。过滤通道61的进口流体连接至液体通道73L和73R的汇合部，以在不同时段从液体腔40L和40R接收待过滤的液体，过滤通道61的出口封闭或者形成闭环回路。与液体通道72L、73L、72R、73R类似，过滤通道61为微流道设计，从第一壳板81的内表面凹陷，并且顶部由膜片层82中的过滤膜62覆盖。在一些实施例中，过滤通道61可以通过机械加工、激光刻蚀、软胶注塑等方式设置在第一壳板81上。
在一些实施例中，过滤通道61沿垂直于第一壳板81的截面为半圆形或长方形等形状，并且直径或边长的范围在0.01mm-2mm之间，更特别地在0.1mm-1mm之间，以匹配液体的流速。由于过滤通道61的直径较小且狭长，液体在过滤通道61内处于层流高速流动状态(流速例如为2cm/s-100cm/s)，这样可以冲刷过滤膜62，以有效地提高过滤膜62的使用寿命。由于过滤方向与液体流动方向垂直，因此属于切向流过滤。
如图7A-7C所示，过滤通道61在第一壳板81上的布置图案可以设计成各种形式。在一些实施例中，过滤通道61的图案被设计成盘绕的蛇形，以充分利用过滤膜62的面积。考虑到液体阻力因素，单根过滤通道61的长度设置在20cm-1000cm之间，更特别地在10cm-50cm之间。
在一些实施例中，如图8所示，过滤通道61可以设计为多根并联，并且并联的过滤通道61的总进口连接至液体通道73L和73R的汇合部，出口封闭或者形成闭环回路。每条过滤通道61均配备有过滤器阀67来配合开启或关闭。在灌流生产工艺的过程中，针对工艺的不同、换液量要求和培养时间的要求，过滤器阀67逐个依次开启或一同开启。过滤器阀67和进液阀52L的结构基本相同，将不再赘述。
返回图2至4C，过滤膜62由支撑板83支撑，以在液体压迫过滤膜62时增强过滤膜62的强度。支撑板83在对应于过滤通道61的部分上设有多个通孔64，由此，过滤后的液体可以通过支撑板83上的通孔64流入第二壳板84上设置的收集腔63中。如图9A和9B所示，过滤膜62可以设置成单层或多层。在一些实施例中，过滤膜62设置有多层，并且每层过滤膜62均有各自的支撑板83支撑，每层过滤膜62均有微流道设计，由此可以提升过滤的处理量，可供大体积罐体使用。
返回图2至4C，收集腔63从第二壳板84的内表面凹陷，并且位置对应于支撑板83上的多个通孔64。收集腔63设有通向第二壳板84外的出液口，并且通过返回导管65将液体排出。由此，收集腔63中的已过滤液体可以排出培养系统。在一些实施例中，返回导管上设有蠕动泵或夹阀66，以控制液体反冲过滤膜62的速率。
在一些实施例中，过滤膜62可以为采用PTFE、PP、PC、尼龙、PES、PVDF或烧结多孔材料等材料制成。过滤膜62可以进行亲水和正电荷处理，从而不容易被细胞吸附而堵塞住过滤膜62。过滤膜62根据生物工艺(比如干细胞、肿瘤细胞、CHO细胞或微载体工艺等)不同，可以采用多种孔径(包括0.2μm,1μm,4μm，5μm、10μm、20μm、50μm、200μm等)。支撑板83可以采用PS、PMMA、PETG、PET等网状材料制成，或者为这些材料的机械加工产品。支撑板83可以为单层或多层。
下面介绍根据本公开第一实施例的一次性细胞分离设备2的操作过程。在该实施例中，液体的流动方向为循环流动，即流出生物反应器2和流入生物反应器2为两条管路，每条管路的液体均为单向流动。首先，如图3A所示，进液阀52L打开、出液阀53L关闭，动力装置3抽吸气体离开液体腔40L，由此，生物反应器1中的液体通过负压被抽吸到液体腔40L中。在液体到达液体腔40L的设定刻度后，进液阀52L关闭、出液阀53L打开。如图3B所示，动力装置3反转、并利用正压推动液体离开液体腔40L，通过液体通道73L推动到达过滤装置6。液体在曲折的过滤通道61中蜿蜒流动，并且过滤通过过滤膜62，进入收集腔63中。最终，经过过滤的液体通过返回导管65排出。
液体腔40R侧的进液阀52R、出液阀53R的操作状态和液体腔40L侧的进液阀52L、出液阀53L正好相反。如图3A所示，在动力装置3通过负压抽吸液体进入液体腔40L的同时，进液阀52R关闭、出液阀53R打开，动力装置3利用正压推动液体离开液体腔40R，通过液体通道73R推动到达过滤装置6。液体在曲折的过滤通道61中蜿蜒流动，并且过滤通过过滤膜62，进入收集腔63中。最终，经过过滤的液体通过返回导管65排出。如图3B所示，在动力装置3利用正压推动液体离开液体腔40L的同时，进液阀52R打开、出液阀53R关闭，动力装置3利用负压抽吸气体离开液体腔40R，由此，生物反应器1中的液体通过负压被抽吸到液体腔40R中。
液体腔40L和40R彼此配合，时间顺序成周期性反复，使液体可以持续不断的从生物反应器1泵送到过滤装置6。相对于液体使用单个液体腔进行往复运动，两个液体腔让整个管路内的流动平缓，不产生来回的压力波动。
下面参照附图10、11A和11B描述根据本公开第二实施例的一次性细胞分离设备1002的示意图。细胞分离设备1002将以细胞分离设备2中的附图标记加1000来表示相同或相似的结构。细胞分离设备1002包括液体缓存装置1004和过滤装置1006。过滤装置1006和生物反应器1001之间、以及液体缓存装置1004和过滤装置1006之间通过液体通道连接。动力装置1003和液体缓存装置1004通过气体管路流体连接。动力装置1003用于驱动液体离开生物反应器1001，通过过滤装置1005和液体缓存装置1004，并最终排出。
液体缓存装置1004和过滤装置1006被集成在盒体1008上，并且从盒体1008的第一端部排列至相对的第二端部。液体缓存装置1004和过滤装置1006通过设置在盒体1008上的液体管路相连。动力装置1003通过各种已知的方式(例如螺钉连接、焊接、形状配合等)固定至盒体1008的第一端部，并且与液体缓存装置1004流体连通。
液体缓存装置1004包括单个液体腔1040，并且布置在盒体1008的第一端部附近。液体腔1040在其内部接纳液体。在一些实施例中，液体腔1040呈长方体或正方体状，并且包括面向阀装置1005和过滤装置1006的内壁、相对的外壁、以及连接内壁和外壁的侧壁。
液体腔1040包括布置在其侧壁或外壁上的气孔、以及布置在其内壁上的液体口。气孔与动力装置1003流体连通，并且液体口通过设置在盒体1008上的液体通道1073与过滤装置1006流体连通。气体(例如空气)存在于动力装置1003和液体腔1040内的液体液面之间。动力装置1003可以通过气孔抽吸气体离开液体腔1040，在液体腔1040中产生负压，从而将生物反应器1001中的液体通过过滤装置1006、液体通道1073和液体口抽吸到液体腔1040中。动力装置1003还可以推动气体通过气孔进入液体腔1040，在液体腔1040中产生正压，从而将液体腔1040中的液体通过液体口、液体通道1073和过滤装置1006，以排出。
和盒体8类似，除了液体腔1040之外，盒体1008还包括彼此堆叠的第一壳板、膜片层、支撑板和第二壳板。液体通道1073、阀装置1005和过滤装置1006被设置在这些堆叠层之间。液体腔1040可以以各种方式(例如通过超声波焊接、粘接等)固定至堆叠层的外端面。
和液体通道73类似，液体通道1073为微流道设计，从第一壳板的内表面凹陷，并且顶部由膜片层中的密封膜覆盖和密封。液体通道1073的进口分别与液体腔1040的液体口对准连接，并且出口与过滤装置1006流体连通。在一些实施例中，液体通道1073可以通过机械加工、激光刻蚀、软胶注塑等方式设置在第一壳板上。在一些实施例中，液体通道1073在其内安装有压力传感器，以监控过滤装置1006是否堵塞。
过滤装置1006包括过滤通道、过滤膜和收集腔。过滤通道为微流道设计，过滤通道的进口流体连接至液体通道1073，以从液体腔1040接收待过滤的液体，出口封闭或者形成闭环回路。过滤装置1006与第一实施例中的过滤装置6的结构类似，将不再赘述。
下面介绍根据本公开第二实施例的一次性细胞分离设备1002的操作过程。在该实施例中，液体的流动方向为往复流动，即流出生物反应器2和流入生物反应器2为单条管路，管路的液体均为双向流动。首先，如图11A所示，动力装置1003抽吸气体离开液体腔1040，由此，生物反应器1001中的液体通过负压被抽吸通过过滤装置1006、液体通道1073到达液体腔1040中。在液体到达液体腔1040的设定刻度后，动力装置1003反转、并利用正压推动液体离开液体腔1040，通过液体通道1073推动到达过滤装置1006。液体在曲折的过滤通道中蜿蜒流动，并且过滤通过过滤膜，进入收集腔中。最终，经过过滤的液体通过返回导管排出。
相对于传统的细胞分离设备来说，根据本公开实施例的细胞分离设备将过滤动力系统与微流道集成，呈盒体状，减少了体积、降低了生产成本。
根据本公开实施例的细胞分离设备利用气体作为液体的推动力和吸取动力，大大降低了其他方式(比如蠕动泵或离心泵)对细胞造成的伤害。
根据本公开实施例的细胞分离设备减少了传统细胞分离设备的阀门和管路连接带来的复杂性和易出错性，提高了系统的稳定度。
根据本公开实施例的细胞分离设备利用微流道的高速切向流动(微流道的孔径在2mm以下，流动速率高达30cm/s以上)，使得过滤膜的寿命大大提高。由于管道内细胞做层流流动，因此湍流剪切力对细胞不会造成显著影响。由于过滤效果大大提高，因此根据本公开实施例的细胞分离设备只需要非常小面积的过滤膜，制造成本相对于中空纤维柱具有很大优势。
根据本公开实施例的细胞分离设备集成了由薄膜控制开启和关闭的微流道开关，可以控制动力系统的逻辑与多流道之间的切换，方便灵活。
虽然已经描述了本公开的示范实施例，但是本领域技术人员应当理解的是，在本质上不脱离本公开的精神和范围的情况下能够对本公开的示范实施例进行多种变化和改变。因此，所有变化和改变均包含在权利要求所限定的本公开的保护范围内。本公开由附加的权利要求限定，并且这些权利要求的等同物也包含在内。

Claims (10)

1.一种用于生物反应器的细胞分离设备，所述细胞分离设备设置在生物反应器之外、并与生物反应器流体连接，所述细胞分离设备呈盒体的形状、并且包括：
液体缓存装置，所述液体缓存装置包括设置在盒体中的第一液体腔；和
过滤装置，所述过滤装置包括设置在盒体中的过滤通道和过滤膜，过滤膜覆盖在过滤通道上方；
其中，第一液体通道设置在盒体中，并将第一液体腔和过滤通道流体连通。
2.根据权利要求1所述的细胞分离设备，其中，细胞分离设备还包括固定至盒体的动力装置，并且第一液体腔和动力装置以气体的方式流体连通。
3.根据权利要求2所述的细胞分离设备，其中，动力装置包括注射泵或气缸。
4.根据权利要求1所述的细胞分离设备，其中，第一液体腔的容积为0.01个-0.8个生物反应器的培养容积。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的细胞分离设备，其中，盒体包括堆叠层，并且堆叠层包括第一壳板、膜片层、支撑板和第二壳板。
6.根据权利要求5所述的细胞分离设备，其中，第一液体腔固定至堆叠层的外端面。
7.根据权利要求5所述的细胞分离设备，其中，第一液体通道从第一壳板的内表面凹陷，并且顶部由膜片层中的密封膜覆盖和密封。
8.根据权利要求7所述的细胞分离设备，其中，第一液体通道安装有压力传感器，以监控过滤装置的堵塞状态。
9.根据权利要求7所述的细胞分离设备，其中，第一液体通道通过机械加工、激光刻蚀、或软胶注塑设置在第一壳板上。
10.根据权利要求7所述的细胞分离设备，其中，第一液体通道沿垂直于第一壳板的截面为半圆形或长方形，并且直径或边长的范围在0.01mm-2mm之间。
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