CN112543756A - 用于治疗哺乳动物感染的经取代噁唑烷酮类 - Google Patents
用于治疗哺乳动物感染的经取代噁唑烷酮类 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及可用于治疗细菌感染的新的式(I)化合物、其对映体、其非对映体、其可药用盐、或其前药。
Description
技术领域
本发明涉及新的式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含它们的药物组合物、其制备方法。这些化合物显示出针对结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染的活性。
背景技术
结核(tuberculosis，TB)是世界上由感染性疾病导致的人死亡的主要原因之一。据认为，约33％的世界群体感染了导致TB病的病原体结核分枝杆菌(Mtb)(WHO“GlobalTuberculosis Report 2016”，世界卫生组织(World Health Organization)，2017)。目前治疗具有治愈药物敏感性TB的潜力，然而，耐药性或多重耐药性TB(multi drug-resistantTB，MDR-TB)的治疗具有挑战性，并且需要组合化学治疗两年(WHO“Multidrug-ResistantTuberculosis(MDR-TB)2016Update”，世界卫生组织，2016)。对MDR-TB和广泛抗性TB(XDR-TB)的目前治疗的抗性凸显了对具有新作用机制的新药物的需求。
利奈唑胺(Linezolid)被批准为用于革兰氏阳性菌感染的抗生素。它还显示出针对结核分枝杆菌病原体的抗菌活性。利奈唑胺及其他
唑烷酮类药剂通过与50S核糖体亚基的肽基转移酶中心结合并干扰氨酰基-tRNA的放置来抑制细菌蛋白质的合成。它们不与哺乳动物胞质核糖体结合，但与线粒体核糖体结合，这是与利奈唑胺及其他
唑烷酮类相关的骨髓毒性的原因。TB的治疗是漫长的，这使得利奈唑胺不适合于治疗TB。因此，需要具有改善的安全谱的新的
唑烷酮类，其可用于治疗TB。WO 2017015106描述了用于治疗结核的经取代的苯基
唑烷酮。KR 101271224描述了含有双环基的
唑烷酮衍生物，其具有针对包括多种抗性菌株在内的革兰氏阳性菌的抗菌活性。WO 2005054234描述了作为活性成分的新的经取代的哌啶基苯基
唑烷酮衍生物和治疗细菌感染的方法。还公开了描述
唑烷酮类抑制剂的另一些文献，包括WO 9323384、WO 2002080841、WO 2001042242、WO2005064415、WO 2009020616、WO 2017070024、WO 2005054234、WO 2002051819、WO2017156519、WO 2013044865和WO 2006059221。
发明内容
本发明公开了新的式(I)化合物。本发明的化合物通过调节细菌蛋白质的合成而可用于治疗人或动物体。因此，本发明的化合物适用于治疗结核或分枝杆菌(Mycobacterium)感染。
具体实施方式
本发明的主要目的是提供适用于治疗结核或分枝杆菌感染的新的式(I)化合物、其互变异构形式、涉及其合成的新的中间体、其可药用盐、其可药用溶剂合物以及包含它们的药物组合物或其混合物。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含通式(I)化合物、其互变异构形式、其可药用盐、溶剂合物以及其混合物，所述药物组合物具有可药用载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和通常在其制备中使用的其他介质。
在另一个实施方案中，提供了本发明的新化合物用于通过向哺乳动物施用治疗有效且无毒量的式(I)化合物或其可药用组合物来治疗例如结核的哺乳动物感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了对哺乳动物使用式(I)化合物或其可药用组合物来治疗例如结核的哺乳动物感染的方法。
在最后一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物和用于治疗例如结核的哺乳动物感染的第二治疗剂。
发明详述
因此，本发明涉及式(I)化合物，
其中，
X不存在或者是键；每当X不存在时，四元环直接连接至六元哌啶环，形成螺环体系；
Q是O或S(O)p；p＝0至2的整数；
Y表示OH、NR2R3、NHC(O)R4；
R1选自H、F、Cl、CH3、CN和OCH3；m＝1至4的整数；
R2和R3独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其各自可进一步任选被取代；R2和R3与其所连接的氮一起可形成具有选自O、S或N的1至3个另外的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基，并且可进一步任选被取代；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷氧基，其各自可进一步任选被取代；
在一个实施方案中，当(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中任一个任选被取代时，基团选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、卤代烷基、NO2、CN和NH2；
在另一个实施方案中，上述基团可选自：
-单独或与其他基团组合使用的“烷基”表示包含1至6个碳原子的线性或支链基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基等；
-单独或与其他基团组合使用的“烷氧基”表示连接至氧原子的包含一至六个碳的线性或支链基团，选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等；
-单独或与其他基团组合使用的“环烷基”或“脂环族”基团选自包含3至6个碳的环状基团，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-“卤代烷基”选自适当地被一个或更多个卤素取代的如上定义的烷基；例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、经单卤素或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
-单独或与其他基团组合使用的“芳基”或“芳香族”基团选自包含一个、两个或三个环的合适的芳香族体系，其中这样的环可以以侧基的方式连接在一起或可稠合，更优选地，该基团选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯等；
-单独或与其他基团组合使用的“杂环基”或“杂环”基团选自包含一个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的合适的饱和、部分饱和或不饱和的芳香族或非芳香族的单环、双环或三环基团，更优选地选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂
基(azepinyl)、二氮杂
基(diazepinyl)、氧杂
基(oxapinyl)、硫氮杂
基(thiazepinyl)、
唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基(pyrazolopyrimidonyl)、氮杂喹唑啉酮基(azaquinazolinoyl)、噻吩并嘧啶酮基(thienopyrimidonyl)、喹唑酮基(quinazolonyl)、嘧啶酮基(pyrimidonyl)、苯并
嗪基(benzoxazinyl)、苯并
嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；在一个实施方案中，杂环基团在适当的情况下可由适当数目的碳原子组成，并且包含1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子，p＝0至2；
-单独或与其他基团组合使用的“杂芳基”或“杂芳香族”基团选自包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的合适的单个或稠合的单环、双环或三环芳香族杂环基团，更优选地，该基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异
唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基(phthalazynil)、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩
嗪基、苯并
唑基、苯并噻唑基等；
-单独或与其他基团组合使用的“芳烷基”选自包含直接连接至如上定义的烷基的如上定义的芳基的基团，更优选地，基团选自苄基、苯乙基等；
-单独或与其他基团组合使用的“杂环基烷基”选自包含直接连接至如上定义的烷基的如上定义的杂环基的基团；
-“螺环体系”是其中一个环状环经由一个碳原子连接至另一个环状环的基团，所述碳原子是两个环状环的共同碳原子。
另一些优选的实施方案是下面公开的那些。
R2、R3和R4的优选的“(C1-C6)烷基”选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R2、R3和R4的优选的“(C1-C6)烷氧基”选自甲氧基和乙氧基；
R2、R3和R4的优选的“(C3-C6)环烷基”选自环丙基和环丁基；
R2和R3的优选的“杂芳基”选自三唑基、异
唑基、噻吩基、呋喃基。
合适的基团和基团上取代基可选自说明书中任何地方描述的那些。
根据本发明的优选化合物包括但不限于：
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-5-(氨甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-5-(氨甲基)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-((3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-((3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)
唑烷-2-酮。
本发明的新化合物可使用如以下方案中所示和本节中描述的反应和技术来制备。反应在适合于所使用的试剂和材料的溶剂中进行并且适合于影响转化。本领域技术人员理解，出于对形成本发明化合物进行优化的目的，可改变所提出的合成步骤的性质和顺序。也将很好地理解，可通过本领域技术人员已知的技术将一种或更多种反应物保护和脱保护以易于合成。还将理解，一种或更多种的本发明化合物可以以立体异构和/或非对映形式存在。这样的立体异构体和/或非对映体以及它们的旋光对映体应解释为在本发明的范围内。还将充分理解，这些化合物中的一种或更多种基于化合物上存在的特定基团可转化为其盐和其他衍生物，本领域技术人员可很好地理解它们。视情况而定，这样的盐和/或其他衍生物也应被解释为在本发明的范围内。
方案1：通式(I)化合物的合成
化合物(IV)可通过在例如THF、DMF、MeOH等的溶剂中在存在例如碳酸钠、K2CO3、氢化钠等的碱的情况下使式(II)化合物与(III)化合物进行反应来获得。通式(V)化合物可通过使用在乙酸乙酯中的氯化亚锡二水合物进行还原来获得。通式(VI)化合物可通过使用碳酸钠作为碱在例如水、乙酸乙酯、乙腈、或其混合物的溶剂中使(V)与苄氧基碳酰氯进行反应来获得。式(I，当Y＝OH)化合物可通过将其用正丁基锂和R-缩水甘油丁酸酯在THF中处理来获得。然后将其使用甲烷磺酰氯和TEA在例如THF、ACN等的溶剂中转化为甲磺酸酯衍生物(VII)，然后使其与适当取代的胺进行反应以得到所需化合物(I，当Y＝NR2R3)。使化合物(I，当Y＝NH2)进一步与合适的酰氯或酸酐在存在例如TEA或吡啶的碱的情况下反应以得到具有酰胺或氨基甲酸酯键联的式(I)化合物。
方案2：通式(I)化合物的合成
或者，可使通式(V)化合物与式(VIII)化合物(根据在Tetrahedron：Asymmetry，7(6)，1641-1648；1996中描述的操作制备)在例如MeOH、EtOH等的溶剂中进行反应以得到化合物(IX)。通式(X)化合物可通过在例如DCM、CHCl3等的溶剂中用CDI使(X)环化而获得。化合物(I)(当Y＝NH2)通过使用甲胺水溶液在例如MeOH、EtOH等的质子溶剂中将邻苯二甲酰亚胺基脱保护而获得。使化合物(I，当Y＝NH2)进一步与合适的酰氯或酸酐在存在例如TEA或吡啶的碱的情况下进行反应以得到具有酰胺或氨基甲酸酯键联的式(I)化合物。
缩写列表
ACN：乙腈
CDI：1，1’-羰基二咪唑
CHCl3：氯仿
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
K2CO3：碳酸钾
LiAlH4：氢化铝锂
MeOH：甲醇
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠
NaOH：氢氧化钠
Pd-C：钯炭(Palladium Charcoal)
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
1H NMR：质子核磁共振
h：小时
min：分钟
J：耦合常数，单位为Hz
Hz：赫兹
MABA：微板阿尔玛蓝测定(Microplate Alamar Blue Assay)
化合物的制备
实施例1
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮的制备
步骤1：N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺
将双(2-氯乙基)胺(208g，1462mmol)添加至DCM(200ml)，随后添加2M NaOH溶液并在25至30℃下搅拌30分钟。将DCM层分离，经Na2SO4干燥并蒸发以得到油状物(游离胺)。在25至30℃下向其添加ACN(500mL)，随后添加苄基溴(69.5ml，585mmol)和K2CO3(242g，1754mmol)，并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并蒸发滤出物以得到粗制油状物，将其通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化。ESI-MS(m/z)：232.05[M+H]+。
步骤2：1-苄基哌啶-4，4-二羧酸二乙酯
在25至30℃下向步骤1的产物(17g，73.2mmol)在DMF中的搅拌溶液添加K2CO3(30.4g，220mmol)、丙二酸二乙酯(11.17ml，73.2mmol)和溴化四丁铵(2.361g，7.32mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应完成之后，将其用EtOAc稀释并用水洗涤。将EtOAc层经Na2SO4干燥并蒸发以得到粗制产物，将其通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化。ESI-MS(m/z)：320.22[M+H]+。
步骤3：(1-苄基哌啶-4，4-二基)二甲醇
在0℃下向步骤2的产物(26g，81mmol)在THF中的搅拌溶液添加LiAlH4(9.27g，244mmol)，并将其在25至30℃下搅拌16小时。反应完成之后，将其冷却至0℃并用10ml水随后用10ml的10％NaOH水溶液稀释并经Hyflow床过滤。将残余物用EtOAc中10％MeOH洗涤。蒸发滤出物以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：236.15[M+H]+。
步骤4：哌啶-4，4-二基二甲醇
向步骤3的产物(4.50g，19.12mmol)在MeOH中的搅拌溶液添加Pd-C(0.407g，3.82mmol)，随后添加甲酸铵(3.62g，57.4mmol)。将反应混合物回流6小时。反应完成之后，使混合物通过hyflow床并用EtOAc中20％MeOH洗涤。将有机层蒸馏出以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：146.10[M+H]+。
步骤5：4，4-双(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向步骤4的产物(9.4g，64.7mmol)在DMF中的搅拌溶液添加TEA(13.54ml，97mmol)和二碳酸二叔丁酯(15.03ml，64.7mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(150ml)稀释并用水(30ml)洗涤。将有机层蒸馏出以得到标题产物。
步骤6：4，4-双(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0至5℃下向步骤5的产物(10g，40.8mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TEA(22.92ml，163mmol)，随后添加甲磺酰氯(9.46ml，122mmol)，并将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。反应完成之后，将其用DCM(50ml)和水(25ml)稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到标题产物。
步骤7：2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向步骤6的产物(4.90g，12.20mmol)在EtOH中的搅拌溶液添加硫化钠九水合物(3.52g，14.65mmol)，并将反应混合物回流16小时。反应完成之后，将其用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发以得到粗制产物，将其通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化以得到标题产物。
步骤8：2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物
在0至5℃下，在圆底烧瓶中添加在水(45mL)中的过硫酸氢钾制剂(oxone)(9.60g，15.61mmol)。在0至5℃下向其逐滴添加溶解于MeOH中的步骤7的产物(1.90g，7.81mmol)。将反应混合物在15至20℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并用MeOH(30ml)洗涤。蒸发MeOH，并将残余物用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到作为固体的标题产物。
步骤9：7-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷2，2-二氧化物
在0至5℃下向步骤8的产物(0.650g，2.361mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TFA(0.903ml，11.80mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将DCM在减压下蒸发以得到粗制产物，将其用DMF(10mL)稀释。向其添加K2CO3(0.946g，6.85mmol)和1，2，3-三氟-5-硝基苯(0.404g，2.283mmol)，并在80℃下搅拌4小时。然后将反应混合物用水稀释，将获得的固体过滤以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：333.14[M+H]+。
步骤10：7-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷2，2-二氧化物
向步骤9的产物(0.690g，2.076mmol)在EtOAc中的搅拌溶液添加氯化锡(II)二水合物(2.342g，10.38mmol)，并在80℃下搅拌1.5小时。反应完成之后，将其冷却至25℃，并用氨水溶液碱化。将EtOAc倒出，并再次用EtOAc萃取残余物。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：303.15[M+H]+。
步骤11：(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)氨基甲酸苄酯
在0至5℃下向步骤10的产物(0.535g，1.770mmol)在THF中的搅拌溶液添加NaHCO3(0.223g，2.65mmol)和氯甲酸苄酯(0.785g，2.300mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌7小时。反应完成之后，将其用EtOAC和水稀释。将有机层分离，干燥并在减压下蒸发以得到粗制产物，将其通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化以得到纯产物。ESI-MS(m/z)：437.16[M+H]+。
步骤12：(R)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮
在-78℃下，向步骤11的产物(830mg，1.902mmol)在无水THF中的搅拌溶液添加正丁基锂(2.282ml(2.5M)，5.70mmol)。将所得浅黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，并然后在-70至75℃下逐滴添加(R)-缩水甘油丁酸酯(685mg，4.75mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的1小时。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到作为油状物的粗制产物。将粗制产物通过柱色谱进行纯化以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：403.14[M+H]+。
步骤13：(R)-甲磺酸(3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲酯
在0至5℃下向步骤12的产物(220mg，0.547mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TEA(0.133ml，0.957mmol)和甲磺酰氯(0.047ml，0.601mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。反应完成之后，将其用DCM稀释并用水洗涤。将DCM层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：481.16[M+H]+。
步骤14：(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮
向步骤13的产物(100mg，0.208mmol)在DMF中的搅拌溶液添加1H-1，2，3-三唑(0.024ml，0.416mmol)和K2CO3(57.5mg，0.416mmol)。将反应混合物加热至80℃。反应完成之后，将其用EtOAc和水稀释。将EtOAc层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过柱色谱进行纯化以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，5.23(m，1H)，5.17-5.11(m，2H)，4.83-4.81(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.03(s，4H)，3.87-3.84(m，1H)，3.01(s，4H)，1.95(s，4H).ESI-MS(m/z)：454.12[M+H]+.
实施例2
(S)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮的制备
步骤1：(R)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)(异
唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-甲磺酸(3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲酯(100mg，0.208mmol)在DMF中的搅拌溶液添加异
唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(57.5mg，0.312mmol)和K2CO3(57.5mg，0.416mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成之后，将其用EtOAc和水稀释。将EtOAc层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物，将其通过使用EtOAc：己烷的柱色谱进行纯化以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：569.16[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮
在0至5℃下向步骤1(70mg，0.123mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液添加TFA(0.047ml，0.616mmol)并搅拌2小时。反应完成之后，将其用EtOAc稀释并用NaHCO3的饱和溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过使用EtOAc：己烷的柱色谱进行纯化以得到标题产物。
1H NMR(DMSO)：8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25(d，J＝11.6Hz，2H)，6.52(t，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.11(m，1H)，4.02(s，4H)，3.79-3.77(s，1H)，3.44-3.41(m，2H)，3.03-3.00(m，4H)，1.90-1.88(m，4H).ESI-MS(m/z)：469.12[M+H]+.
实施例3
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
步骤1：(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮
向(R)-甲磺酸(3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲酯(380mg，0.791mmol)在DMF中的搅拌溶液添加叠氮化钠(257mg，3.95mmol)，并在60至65℃下搅拌16小时。反应完成之后，将其用EtOAc和水稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：428.05[M+H]+。
步骤2：(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮
在0℃下，向步骤1的产物(0.330g，0.772mmol)在MeOH(5ml)中的搅拌溶液添加Pd-C(0.016g，0.154mmol)。向其逐份添加硼氢化钠(0.088g，2.316mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，使其通过hyflow床并用EtOAc(50ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：402.09[M+H]+。
步骤3：(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺
向步骤2的产物(150mg，0.374mmol)在DCM中的搅拌溶液添加吡啶(0.030ml，0.374mmol)和乙酸酐(0.035ml，0.374mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将其用水稀释，并将产物用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物，将其通过柱色谱进行纯化以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.24(t，J＝5.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.2和16.8Hz，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.03(s，4H)，3.70-3.68(m，1H)，3.41-3.38(m，2H)，3.01-3.00(m，4H)，1.91-1.87(m，4H)，1.83(s，4H).ESI-MS(m/z)：444.20[M+H]+.
实施例4
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯的制备
向(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮(100mg，0.249mmol)在DCM中的搅拌溶液添加吡啶(0.030ml，0.374mmol)，随后添加氯甲酸甲酯(0.023ml，0.299mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将其用水稀释，并将产物用DCM(20ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物，将其通过柱色谱进行纯化以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)：7.53(bs，1H)，7.24(d，J＝12Hz，2H)，4.73(s，1H)，4.10-4.06(m，2H)，4.02(s，4H)，3.741-3.61(m，2H)，3.40(s，3H)，3.19-3.13(m，4H)，1.89(m，4H).ESI-MS(m/z)：460.17(M+H)+.
实施例5
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
使用如实施例3所描述的类似方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)：824(t，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.72(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.02(s，4H)，2.94-2.91(m，4H)，1.95-1.92(m，4H)，1.24(s，3H).ESI-MS(m/z)：426.14[M+H]+.
实施例6
(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3-5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
步骤1：2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在0至5℃下向4，4-双(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(880mg，3.59mmol)在THF中的搅拌溶液逐滴添加正丁基锂(1.435ml，3.59mmol)。将反应混合物在0至5℃下搅拌30分钟。在0至5℃下向其逐滴添加对甲苯磺酰氯(684mg，3.59mmol)在THF中的溶液。将反应混合物在0至5℃下搅拌30分钟。在0至5℃下向其添加正丁基锂(1.435ml，3.59mmol)。将反应混合物在60℃下加热2小时。将RM倒入水中，并将产物用EtOAC萃取。将有机层蒸馏出以得到粗制产物，将其通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化以得到纯产物。
步骤2：7-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
在0至5℃下向步骤1的产物(840mg，3.70mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TFA(1.4ml，18.48mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将DCM在减压下蒸发以得到粗制产物，将其用DMF稀释。向其添加K2CO3(1.17g，8.47mmol)和1，2，3-三氟-5-硝基苯(600mg，3.39mmol)，并在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释以得到固体产物。ESI-MS(m/z)：285.08[M+H]+。
步骤3：3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯胺
向步骤2的产物(720mg，2.53mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液添加Pd-C(27mg)，并在氢压力下在25℃下搅拌16小时。反应完成之后，使其通过hyflow床，并将溶剂蒸发以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：255.10[M+H]+。
步骤4：(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基甲酸苄酯
在0℃下，向步骤3的产物(700mg，2.75mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液添加NaHCO3(925mg，11.01mmol)和氯甲酸苄酯(0.865ml，3.03mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌16小时。反应完成之后，将其用EtOAc和水稀释。将有机层在减压下蒸发以得到粗制产物。将粗制产物通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：389.16[M+H]+。
步骤5：(R)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮
在-78℃下，向步骤4的产物(540mg，1.390mmol)在无水THF中的搅拌溶液添加正丁基锂(0.612ml，1.529mmol)。将所得浅黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，并然后在-70℃下逐滴添加(R)-缩水甘油丁酸酯(220mg，1.529mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的1小时。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。反应完成之后，将其倒入氯化铵水溶液中并将粗制产物用EtOAc萃取，将其通过柱色谱进行纯化以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：355.14[M+H]+。
步骤6：(R)-甲磺酸(3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲酯
在0℃下向步骤5的产物(316mg，0.892mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TEA(0.162ml，1.159mmol)和甲磺酰氯(0.07ml，0.936mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。反应完成之后，将其用DCM(10ml)稀释并用水洗涤。将DCM层经Na2SO4干燥并蒸馏出以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：433.12[M+H]+。
步骤7：(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮
向步骤6的产物(397mg，0.918mmol)在DMF中的搅拌溶液添加叠氮化钠(298mg，4.59mmol)，并在60至65℃下搅拌3小时。反应完成之后，将其用水稀释并过滤以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：380.14[M+H]+。
步骤8：(S)-5-(氨甲基)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮
在0至5℃下向步骤7的产物(242mg，0.638mmol)在MeOH中的搅拌溶液添加Pd-C。向其逐份添加硼氢化钠(72.4mg，1.914mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，使其通过hyflow床并用EtOAc(20ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：354.15[M+H]+。
步骤9：(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺
向步骤8的产物(100mg，0.283mmol)在DCM中的搅拌溶液添加吡啶(0.034ml，0.424mmol)和乙酸酐(0.037ml，0.396mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。反应完成之后，将其用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，7.23(d，J＝11.6Hz，2H)，4.73-4.70(m，1H)，4.34(s，4H)，4.09-4.05(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，2.96-2.93(m，4H)，1.99-1.86(m，4H)，1.83(s，3H).ESI-MS(m/z)：396.16(M+H)+.
实施例7
(S)-N-((3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
通过按照如实施例6所描述的类似操作使用适当的修改制备。
1H NMR(CDCl3)：7.41(dd，J＝2.4和14.0Hz，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，5.99(m，1H)，4.78-4.77(m，1H)，4.50(s，4H)，4.05-4.01(m，1H)，3.77-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，2.96-2.93(m，4H)，2.07-2.04(m，7H).ESI-MS(m/z)：378.15(M+H)+
实施例8
(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
步骤1：(R)-2-(3-((3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-羟基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮
将(S)-2-(氧杂环丙烷-2-基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.988g，9.78mmol)和3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯胺(1.50g，5.59mmol)在EtOH水溶液中的搅拌溶液在100℃下加热4小时。在80℃下再添加(S)-2-(氧杂环丙烷-2-基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.988g，9.78mmol)，并继续搅拌16小时。将反应混合物过滤以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：472.16[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
在25至30℃下向步骤1的产物(2.0g，4.24mmol)在CHCl3中的搅拌溶液添加CDI(2.75g，16.97mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。将溶剂蒸馏出并将反应混合物用35％盐酸酸化以得到pH＝2。将产物用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸馏出以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：498.14[M+H]+。
步骤3：(S)-5-(氨甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)
唑烷-2-酮
在25至30℃下向步骤2的产物(1.90g，3.82mmol)在EtOH中的搅拌溶液添加甲胺水溶液(2.97g，38.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。起始材料完全转化之后，将反应混合物用DCM(100ml)稀释，并用冷水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸馏出以得到作为固体的标题产物。ESI-MS(m/z)：368.15[M+H]+。
步骤4：(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺
向步骤3的产物(1.00g，2.72mmol)在DCM中的搅拌溶液添加吡啶(0.330ml，4.08mmol)和乙酸酐(0.360ml，3.81mmol)，并在25至30℃下搅拌2小时。起始材料完全转化之后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸馏出以得到粗制产物，将其通过制备型HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题产物。
1H NMR(DMSO)：8.23(t，1H)，7.28-7.21(m，2H)，4.75-4.69(m，1H)，4.63-4.60(m，2H)，4.38-4.35(m，2H)，4.10-4.05(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.11-2.97(m，4H)，2.78-2.72(m，1H)，1.83(s，3H)，1.76-1.71(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)，1.19-1.06(m，2H).ESI-MS(m/z)：410.16[M+H]+.
实施例9
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
步骤1：4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
在10至15℃下在15分钟的时间内向哌啶-4-酮盐酸盐(30g，221mmOl)在无水DCM中的搅拌悬浮液逐滴添加TEA(83ml，597mmOl)随后是二碳酸二叔丁酯(64.2ml，277mmol)。在25至30℃下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以得到标题产物。
步骤2：2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)丙二酸二乙酯
在0℃下将TiCl4(52.0ml，472mmol)在四氯化碳(40ml)中的搅拌溶液添加至THF(150mL)。在0℃下向其添加步骤1的产物(37.3g，187mmol)和丙二酸二乙酯(25.7ml，168mmol)在THF(150mL)中的溶液，并搅拌15分钟。向其添加吡啶(98ml，1217mmol)，并在25至30℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入10％柠檬酸溶液中，并将产物用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到标题产物。
步骤3：2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙二酸二乙酯
向步骤2的产物(63g，185mmol)在EtOH中的搅拌溶液添加硼氢化钠(6.98g，185mmol)，并在25至30℃下搅拌2小时。起始材料完全转化之后，将反应混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到标题产物。
步骤4：4-(1，3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在25至30℃下向步骤3的产物(63g，183mmol)在EtOH(315ml)中的搅拌溶液添加硼氢化钠(69.4g，1834mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌3小时。起始材料完全转化之后，将反应混合物用冷水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到标题产物。
步骤5：4-(1，3-双(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向步骤4的产物(10g，38.6mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TEA(21.50ml，154mmol)和DMAP(9.42g，77mmol)。在0至5℃下向其逐份添加对甲苯磺酰氯(22.05g，116mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到标题产物。
步骤6：4-(硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向步骤5的产物(12.1g，21.31mmol)在DMF中的搅拌溶液添加硫化钠九水合物(6.14g，25.6mmol)，并将反应混合物在80至85℃下加热16小时。反应完成之后，将其用EtOAc和水稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到油性产物。将粗制产物通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化以得到标题产物。
步骤7：4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向步骤6的产物(5.5g，21.371mmol)在DCM中的搅拌溶液添加间氯过氧苯甲酸(18.44g，107mmol)，并在25至30℃下搅拌4小时。反应完成之后，将其用DCM稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将DCM层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。
1H NMR(CDCl3)：4.19-3.99(m，4H)，3.88-3.85(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，1.87-1.86(m，2H)，1.55(s，9H)，1.21-1.1(m，2H).
步骤8：3-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)硫杂环丁烷1，1-二氧化物
在0℃下向步骤7的产物(5.5g，19.01mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TFA(2.93ml，38.0mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，将DCM蒸发以得到粗制产物，将其用DMF稀释。向其添加K2CO3(5.39g，39.0mmol)和1，2，3-三氟-5-硝基苯(2.3g，12.99mmol)，并在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释以得到作为固体的产物。ESI-MS(m/z)：347.07[M+H]+。
步骤9：3-(1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)哌啶-4-基)硫杂环丁烷1，1-二氧化物
向步骤8的产物(2.3g，6.64mmol)在THF中的搅拌溶液添加Pd-C(71mg)，并在氢压力下在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，使其通过hyflow床，并蒸发溶剂以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：317.10[M+H]+。
步骤10：(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)氨基甲酸苄酯
在0至5℃下，向步骤9的产物(2.14g，6.76mmol)在THF中的搅拌溶液添加NaHCO3(2.27g，27.1mmol)和氯甲酸苄酯(2.124ml，7.44mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌7小时。反应完成之后，将其用EtOAc和水稀释。将有机层分离并在减压下蒸发以得到粗制产物。将粗制产物通过使用己烷/EtOAc的柱色谱进行纯化以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：451.10[M+H]+。
步骤11：(R)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮
在-78℃下，向步骤10的产物(2.47g，5.48mmol)在无水THF中的搅拌溶液添加正丁基锂(2.41ml，6.03mmol)。将所得浅黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，并然后在-70℃下逐滴添加(R)-缩水甘油丁酸酯(0.869g，6.03mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的1小时。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。反应完成之后，将其倒入氯化铵水溶液中并将粗制产物用EtOAc萃取，将其通过柱色谱进行纯化以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：439.10[M+Na]+。
步骤12：(R)-甲磺酸(3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲酯
在0至5℃下向步骤11的产物(590mg，1.417mmol)在DCM中的搅拌溶液添加TEA(0.257ml，1.842mmol)和甲磺酰氯(0.116ml，1.488mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。反应完成之后，将其用DCM稀释并用水洗涤。将DCM层经Na2SO4干燥并蒸馏出以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：495.10[M+H]+。
步骤13：(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮
向步骤12的产物(650mg，1.314mmol)在DMF中的搅拌溶液添加叠氮化钠(427mg，6.57mmol)，并在60至65℃下搅拌3小时。反应完成之后，将其用水稀释并过滤以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：442.17[M+H]+。
步骤14：(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮
在0至5℃下向步骤13的产物(500mg，1.133mmol)在MeOH中的搅拌溶液添加Pd-C(12mg)。向其逐份添加硼氢化钠(129mg，3.40mmol)，并在25至30℃下搅拌3小时。反应完成之后，使其通过hyflow床并用EtOAc(50ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。ESI-MS(m/z)：416.15[M+H]+。
步骤15：(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺
向步骤14的产物(200mg，0.481mmol)在DCM(5ml)中的搅拌溶液添加吡啶(0.058ml，0.722mmol)和乙酸酐(0.064ml，0.674mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。反应完成之后，将其用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.23(t，J＝5.8Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.13-1.05(m，1H)，4.01-3.96(m，2H)，3.70-3.66(m，1H)，3.41-3.39(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.30-2.27(m，1H)，1.83(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，1.57-1.54(m，1H)，1.27-1.21(m，2H).ESI-MS(m/z)：458.18(M+H)+
实施例10
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
通过按照如实施例9所描述的类似操作使用适当的修改制备。
1H NMR(DMSO-d6)：8.24(t，1H)，7.44(dd，J＝2.4和14.8Hz，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.09-7.06(m，1H)，4.72(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07-4.02(m，1H)，4.01-3.97(m，2H)，3.71-3.67(m，1H)，3.40(t，2H)，3.29(bs，2H)，2.62-2.59(m，2H)，2.35-2.28(m，1H)，1.83(s，3H)，1.70-1.82(m，2H)，1.51-1.62(m，1H)，1.23-1.34(m，2H).ESI-MS(m/z)：440.12(M+H)+.
实施例11
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯的制备
向(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮(100mg，0.241mmol)在DCM中的搅拌溶液添加吡啶(0.029ml，0.361mmol)和氯甲酸甲酯(0.026ml，0.337mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。反应完成之后，将其用DCM稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物。
1H NMR(CDCl3)：7.53(t，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，2H)，4.73-4.70(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.74-3.70(m，1H)，3.54(s，3H)，3.12-3.00(m，2H)，2.97-2.94(m，2H)，2.30-2.26(m，1H)，1.71-1.68(m，2H)，1.57-1.55(m，1H)，1.24-1.21(m，4H).ESI-MS(m/z)：474.151(M+H)+.
使用合适的起始材料以及对以上实施例中描述方法的合适修改，包括在必要时适当地添加和/或删除步骤，完全在本领域技术人员的范围内，以类似的方式制备以下化合物。
表1：
生物学评价：
最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)的确定
为了评估本发明化合物的细菌生长抑制作用，用结核分枝杆菌H37Rv的对数期培养物进行MABA测定。在7H9培养基中将光密度为0.6至0.8的细菌培养物稀释至最终密度为0.02。将100μl经稀释的结核分枝杆菌H37Rv与受试化合物在微量滴定板中孵育。还制备了也包含DMSO的无药物对照。将化合物与培养物在37℃下孵育7天之后，向每个孔中添加20μl的0.02％阿尔玛蓝(新鲜制备)。在37℃下进行显色16小时。孔中的蓝色表示无生长，而粉红色表示孔中的生长。MIC值定义为阻止颜色从蓝色改变为粉红色的最低浓度。在530nm激发和590nm发射下测量荧光。表2示出了所选化合物的MIC值。
表2：
| 实施例 | Mtb MIC(μM) |
| 1 | 1.25 |
| 2 | 1.25 |
| 3 | 1.25 |
| 4 | 1.25 |
| 5 | 1.25 |
| 6 | 1.25-2.5 |
| 7 | 2.5 |
| 8 | 2.5 |
| 9 | 1.25 |
| 10 | 2.5 |
如公知的可根据技术和方法以及浓度通过与合适的赋形剂组合将本发明的新化合物配制成合适的可药用组合物。包含本发明化合物的药物组合物可包含合适的黏合剂、合适的填充剂和/或稀释剂以及可能必要的任何其他合适的试剂。
通过施用治疗活性且无毒量的式(I)化合物或其可药用组合物，本发明的新化合物可用于治疗例如结核的哺乳动物感染。
在对象中治疗抗结核感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其合适的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可以以多种形式存在。在一些实施方案中，药物组合物表面、经口或肠胃外施用。
可将一种或更多种另外的药剂或治疗方法与本发明化合物组合使用，用于治疗或预防哺乳动物感染。可将治疗剂与本发明化合物以单一剂型组合，或者药剂可以以分开的剂型同时或顺序施用。式(I)化合物可与其他治疗剂组合施用，例如异烟肼(isoniazide)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)、利福布汀(rifabutin)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、链霉素(streptomycin)、阿米卡星(amikacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、对氨基水杨酸(p-aminosalicylicacid)。
尽管已经根据本发明的一些具体实施方案对本发明进行了描述，但是某些修改方案和等同方案对于本领域技术人员而言将是明显的，并且旨在包括在本发明的范围内。
Claims (8)
1.通式(I)化合物，
其中，
X不存在或者是键；每当X不存在时，四元环直接连接至六元哌啶环，形成螺环体系；
Q是O或S(O)p；p＝0至2的整数；
Y选自OH、NR2R3、NHC(O)R4；
R1选自H、F、Cl、CH3、CN和OCH3；m＝1至4的整数；
R2和R3独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其各自可进一步任选被取代；R2和R3与其所连接的氮一起可形成具有选自O、S或N的1至3个另外的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基，并且可进一步任选被取代；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷氧基，其各自可进一步任选被取代；
取代选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、卤代烷基、NO2、CN和NH2。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2、R3和R4的(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；R2、R3和R4的(C1-C6)烷氧基选自甲氧基和乙氧基；R2、R3和R4的(C3-C6)环烷基选自环丙基和环丁基。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R4的杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异
唑基、三唑基。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-5-(氨甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-5-(氨甲基)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-5-(氨甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-5-(羟甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-N-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-N-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)丁酰胺；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸乙酯；
(
唑烷-5-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，5-二氟苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-((异
唑-3-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮；
(S)-((3-(4-(4-(1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-((3-(4-(2，2-二氧代-2-硫杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(S)-((3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(S)-((3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(3，5-二氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)
唑烷-2-酮；
(R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)
唑烷-2-酮。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物和任选的一种或更多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗抗结核感染的药物中的用途。
7.治疗抗结核感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其合适的药物组合物。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药物组合物，其与选自以下的一种或更多种合适的药物活性剂组合：异烟肼、利福平、利福喷丁、利福布汀、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、氧氟沙星、对氨基水杨酸。
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