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CN112521295B - 一种长效低成瘾性化合物及其制备方法 - Google Patents

一种长效低成瘾性化合物及其制备方法 Download PDF

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CN112521295B CN202010892815.0A CN202010892815A CN112521295B CN 112521295 B CN112521295 B CN 112521295B CN 202010892815 A CN202010892815 A CN 202010892815A CN 112521295 B CN112521295 B CN 112521295B
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Abstract

本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗抑郁症，包括复杂性区域疼痛综合症(CRPS)的长效低成瘾性化合物及其制备方法，本发明化合物具有式I所示结构，能够治疗抑郁症，尤其是治疗两极忧郁症和重度抑郁症，本发明还提供了一种药物组合物，本文中公开的化合物可以以纯化学品给予，与现有已知的HNK类化合物相比具有更长的药效时间，而且，本发明的化合物基本不会产生成瘾性。

Description

一种长效低成瘾性化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗抑郁症，包括复杂性区域疼痛综合症(CRPS)的长效低成瘾性化合物及其制备方法。
背景技术
氯胺酮(ketamine)是临床常用的苯环己哌啶类静脉麻醉药物的代表,是近年来临床与基础研究发展较快的麻醉剂之一。在临床实践中,因为其具有诱导迅速、作用时间较短、苏醒较快、对呼吸和循环系统影响较轻等特点,常用于满足儿科、产科、围手术期及特殊疾病患者的麻醉需求。
氯胺酮最早于1962年合成，1965年用于人体，1970年被FDA正式批准用于临床。其典型的“分离麻醉”及短效确切的镇痛使得它曾红极一时，但是随后被发现精神方面的副作用及其他静脉麻醉药物的迅速发展使得氯胺酮的临床使用大大减少。近10年来，随着对氯胺酮用法用量的研究，及其抗炎，抗抑郁，神经保护、镇痛等的作用被发现，医学界对氯胺酮的兴趣重新高涨。
一直以来，氯胺酮具有的强力镇痛，遗忘，同时能保留自主呼吸和气道保护性反射，保持血流动力学稳定等作用使得氯胺酮在院前麻醉镇痛中的作用不容忽视。氯胺酮同时具有神经毒性和神经保护作用。
氯胺酮对术后认知功能具有影响。有研究者对50例接受氯胺酮麻醉的患儿进行测试后发现，氯胺酮全麻可以降低患儿术后6h的认知功能，但对术后24h的认知功能无影响。Hudetz等发现在全麻诱导时给予0.5mg/kg氯胺酮，能够降低心脏手术术后1周的术后认知功能障碍发生率。近年来，众多的临床实验都证实，术中单次小剂量的应用氯胺酮能够降低术后手术后认知功能障碍发生率。
氯胺酮具有镇痛作用。亚麻醉剂量的氯胺酮常被用于抗痛觉过敏，及急慢性疼痛的治疗。研究证实麻醉诱导前氯胺酮盐水混合液漱口，能明显降低全麻气管插管引起的术后咽痛发生率及严重程度。术中阿片类药物使用使得术后阿片类药物镇痛用量增加，这种效应叫做阿片类药物耐受。而临床发现氯胺酮的使用能够防止阿片类药物耐受，还能够逆转吗啡耐受，增强吗啡的镇痛效果。亦有研究证实小剂量氯胺酮术中应用能够防止瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏。Cagla等对膝关节镜手术的病人术后静注氯胺酮0.15mg/kg发现，氯胺酮能显著提高术后镇痛满意度，且较氯胺酮复合咪达唑仑组镇静评分更低。
氯胺酮具有肺保护作用。近年来，氯胺酮被发现具有显著地肺保护作用。有临床实验证实，胸科手术中单肺通气前经静脉和雾化都能够降低血中炎症因子的水平，而雾化吸入对心血管系统和气道压更有好处，而肺通气侧雾化效果优于双肺雾化。氯胺酮在临床中也常用于当常规治疗无效的致死性的哮喘发作的抢救，公认的其使用能够改善预后。
氯胺酮具有抗抑郁的作用。2000年Berman等首次报道单次静脉注射亚麻醉剂量的氯胺酮(0.5mg/kg)后72h内超过50％的患者汉密顿抑郁量表评分减低50％以上。近几年，较多的动物和临床研究进一步证实氯胺酮的抗抑郁效应。氯胺酮也被用于抑郁病人电休克治疗的麻醉。
申请号为CN 201280062294X，发明名称为(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮以及(R,S)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用的专利申请，公开了CNS(中枢神经系统)副作用与(R,S)-氯胺酮对于NMDA受体的活性有关，在该申请中以氯胺酮为基础，研究和合成了(2R,6R；2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(HNK)，该化合物对于NMDA受体没有活性，从而避免了可能的副作用，同时该化合物据称具有治疗两极忧郁症、重度抑郁症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的作用。
我们在实验研究中发现，(2R,6R；2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(HNK)在给药后，药效持续时间并不长，1周内就基本没有活性，这严重限制了治疗抑郁症时所希望的长效效果。同时我们的研究还发现在应用HNK时会产生一定的成瘾性，对患者身心造成不良影响。因此如何对(2R,6R；2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(HNK)进行结构修饰，以获得更长药效和更低成瘾性的药物，将具有巨大的治疗潜力。
发明内容
本发明涉及一种具有抗抑郁、改善焦虑和创伤后应激综合症、麻醉、镇痛、改善认知功能、肺保护、预防或治疗肌萎缩侧索硬化症或预防或治疗复杂性区域疼痛综合症的化合物。
本发明的化合物与现有已知的HNK类化合物相比具有更长的药效时间，具体表现在HNK在一周内即代谢，没有活性，而本发明的化合物药效时间可以持续1周以上，具体的为7天以上、10天以上、14天以上等。而且，本发明的化合物基本不会产生成瘾性，其成瘾性比HNK类化合物低2倍、5倍、10倍、或20倍。
本发明提供了一种化合物、化合物的盐、立体异构体、或互变异构体，所述化合物具有式I所示结构：
Figure BDA0002657419970000031
其中：
其中m为0-3的整数，n为0-4的整数；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的单-和二-C1-C6烷基氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的1种或多种；
R3为卤素；
R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C8酰基、取代或未取代的芳基酰基或取代或未取代的杂芳基酰基；
R5选自取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R6和R7各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C8酰基、取代或未取代的芳基酰基或取代或未取代的杂芳基酰基；
或者R6和R7与其所连的N原子一起形成取代或未取代的3-10元单环或双环结构；
所述取代是指被OH；NH2；C1-C10烷基、烯基或炔基；C1-C10烷基胺基；巯基；C1-C10烷基巯基；C1-C20烷氧基；C1-C10羰基；C3-C10环烷基；具有选自N、S、O、P中一个多个杂原子的3-10元杂环基；C6-C20芳基；C2-C20杂芳基；硝基氰基、或卤素取代。
优选的，如上所述的化合物，其特征在于其为式II所示结构：
Figure BDA0002657419970000041
优选的，如上所述的化合物，其特征在于其为式III所示结构：
Figure BDA0002657419970000042
Figure BDA0002657419970000051
优选的，如上所述的化合物，其特征在于其为式IV所示结构：
Figure BDA0002657419970000052
优选的，如上所述的化合物，其特征在于为如下所示化合物：
Figure BDA0002657419970000053
优选的，如上所述的化合物，其特征在于为如下所示化合物：
Figure BDA0002657419970000054
本发明还提供了一种化合物、化合物的盐、立体异构体、或互变异构体，其结构式如下：
Figure BDA0002657419970000061
其中R8为H或保护基团。
优选的，如上所述的化合物、化合物的盐、立体异构体、或互变异构体，其特征在于为如下结构：
Figure BDA0002657419970000062
优选的，如上所述的化合物、化合物的盐、立体异构体、或互变异构体，其特征在于为如下结构：
Figure BDA0002657419970000063
或者
Figure BDA0002657419970000071
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于包括上述所述的化合物、化合物的盐、立体异构体、或互变异构体，任选的还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种化合物的制备方法，其特征在于：
Figure BDA0002657419970000072
如前所述的任一化合物在制备麻醉、镇痛、改善认知功能、肺保护、抗抑郁、改善焦虑和创伤后应激综合症、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症药物中的应用。
其中所述疼痛包括：慢性疼痛或神经性疼痛；抑郁症包括：两极忧郁症、重度抑郁症；改善焦虑和创伤后应激综合症；改善认知功能包括预防或治疗阿尔茨海默尔痴呆、帕金森等。
上述所有疾病，也涵盖了预防或治疗作用。
上述所有化合物的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体。
上述所有化合物在化合物以不同互变异构形式存在的情况下，本发明不限于任一种具体互变异构体，而是包括所有的互变异构体形式。
上述所有化合物包括具有在化合物中出现的原子的所有可能的同位素的化合物。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的那些原子。通过一般实例，在没有限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C和14C。
本发明还提供了一种药物组合物，本文中公开的化合物可以以纯化学品给予，但优选作为药物组合物给予。因此，本公开提供了包括化合物或药用盐连同至少一种药用载体的药物组合物。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一的活性剂，但是优选包含至少一种其他活性剂。在某些实施方式中，药物组合物是在单位剂型中包含约0.1mg至约1000mg、约1mg至约500mg、或约10mg至约200mg的式I的化合物以及可选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的其他活性剂的口服剂型。
本文中公开的化合物可以以包含常规药用载体的剂量单位制剂口服、局部、非肠道、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、通过口腔给予、直肠、作为眼用溶液、或通过其它方式来给予。可以将药物组合物配制成任何药用形式，如：气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、或眼用溶液。诸如片剂和胶囊剂的一些剂型可以再分成包含诸如达到期望目的的有效量的适当量活性组分的适当剂量单位剂型。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和十分低的毒性以使它们适于被给予待治疗的患者。载体可以是惰性的或其可以本身具有药用益处。
载体的种类包括但不限于：粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、滑润剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂、以及润湿剂。一些载体可以列在多于一种的类别中，如：植物油可以在一些制剂中用作滑润剂并在其他制剂中用作稀释剂。示例性药用载体包括糖、淀粉、纤维素、西黄蓍胶粉(powdered tragacanth)、麦芽、明胶、滑石和植物油。可选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不影响本发明的化合物的活性。
本发明的化合物或盐可以是被给予的唯一活性剂或可以连同其他活性剂被给予。例如，本发明的化合物可以连同另一选自以下中的任一种的活性剂被给予：
抗抑郁剂：草酸依地普仑、费洛克汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、西酞普兰、丁氨苯丙酮、文拉法辛、度洛西汀、纳屈酮、米氮平、文拉法辛、阿托莫西汀、丁氨苯丙酮、多虑平、阿米替林、氯米帕明、去甲替林、丁螺环酮、阿立哌唑、氯氮平、克塞平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、酰胺咪嗪、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英、普瑞巴林、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀、高牛磺酸(tramiprosate)、或它们的药物活性盐或前药、或上述的组合；
精神分裂症药物：阿立哌唑、鲁拉西酮、阿塞那平、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、三氟啦嗪、奥氮平、克塞平、氟哌噻吨(flupentioxol)、佩吩嗪、氟哌丁苯、氯丙嗪、氟非那嗪、氟奋乃静、帕潘立酮；
阿尔茨海默尔痴呆药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚；
ALS药物：利鲁唑；
疼痛药物：醋氨酚、阿斯匹林、NSAIDS，包括：双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、舒林酸、Tolmetinopiods、Cox-2抑制剂如塞来昔布，以及麻醉疼痛药物如：丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二氢可待因酮、氢化吗啡酮、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、氧可酮、氧吗啡酮、镇痛新、丙氧芬、中枢性镇痛反胺苯环醇。
其他活性剂的前述列表是示例性的而不是全面地包括。以上列表中未包含的其他的活性剂可以结合式I的化合物被给予。尽管在一些实施方式中，其他活性剂将以小于一般规定的剂量并且在一些情况下小于批准剂量的最小值给予，但是可以根据它的批准规定信息来给予其他活性剂。
本发明包括治疗抑郁症，尤其是治疗两极忧郁症和重度抑郁症的方法，特别是治疗难治性抑郁症(treatment-resistant depression)的方法，其中，化合物的有效量是有效减少抑郁症状的剂量，其中，抑郁症状的减少是达到在忧郁症状等级量表上所确定的症状的50％或更高的减少，或在HRSD17上小于或等于7的分数，或在QID-SR16上小于或等于5、或在MADRS上小于或等于10。
本发明提供了有效减少疼痛(或镇痛)症状的量；其中，疼痛症状的减少是达到在疼痛等级量表上疼痛症状减少50％或更高。
术语约定：
“立体异构体”是具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排布不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性能，例如：熔点、沸点、谱特性和反应活性。在拆分剂或色谱存在的情况下，使用诸如手性HPLC柱，可以在诸如电泳、结晶的高分辨分析步骤下分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指代彼此无重叠镜像的一种化合物的两个立体异构体。对映异构体的50:50的混合称为外消旋混合物或外消旋体，其在化学反应或处理过程中可以出现在已经没有立体选择性或立体定向性的情况下。
“烷基”包括支链和直链饱和脂肪族烃基两者，并具有指定数量的碳原子数量，一般1至约12个碳原子。如在本文中使用的术语C1-C6烷基表示具有1至约6个碳原子的烷基。当本文中结合另一基团使用C0-Cn烷基时，以(苯基)C0-C4烷基为例，指定的基团，在这种情况下，苯基是通过单个共价键(C0)直接键合或通过具有指定的碳原子数(在这种情况下，1至约4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基。
“烯基”指包括一个或多个不饱和的碳-碳键的直链和支链烃链，碳-碳键可以出现在沿着链的任一稳定点。本文中所述的烯基通常具有2至约12个碳原子。优选烯基是低级烯基，那些烯基具有2至约8个碳原子，如：C2-C8、C2-C6、和C2-C4烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、和丁烯基。
“烷氧基”是指具有通过氧桥连接的指定数量的碳原子的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
卤素在本领域是公知的，优选F、Cl、Br、I。
术语“杂环”表示5-至8-元饱和环、部分不饱和环、或包含选自N、O和S的1至约4个杂原子且剩余的环原子是碳的芳族环，或是7至11元饱和环、部分不饱和环、或芳族杂环系统和10至15-元三环系统，该系统包含选自N、O和S的多环系统中的至少1个杂原子并且在多环系统中的各环中包含独立地选自N、O和S的至多约4个杂原子。除非另外指明，否则杂环可以连接至它在任何杂原子和碳原子处取代并且产生稳定结构的基团。当指明时，本文中所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。优选杂环基中杂原子的总数不大于4而且优选杂环基中S和O原子的总数不大于2，更优选不大于1。杂环基的实例包括：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基(benz[b]thiophenyl)、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、5,6,7,8-四氢异喹啉、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基。
“芳基或杂芳基”表示包含选自N、O和S的1至4个、或优选1至3个杂原子并且剩余环原子为碳的稳定的5-或6-元单环或多环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此邻近。优选杂芳基中S和O原子的总数不大于2。尤其优选杂芳基中S和O原子的总数不大于1。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。当指明时，这些杂芳基还可以用碳或非碳原子或基团取代。这种取代可以包括与可选地包含独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的5至7-元饱和的环基的稠合，从而形成例如[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡啶基。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、和5,6,7,8-四氢异喹啉。芳基优选苯基、萘基等。
“抑郁症”包括情绪低、活动兴趣下降、心理活动减缓或烦躁、食欲改变、注意力不集中或优柔寡断、过度内疚或自卑，并且在忧郁症、两极忧郁症、以及由于其它疾病或病况引起的情绪失常、物质引发的情绪失常和其他原因不明的情绪失常的情况下可能出现自杀意念，并且也可与各种其他精神性疾病(包括但不限于精神性失常、认知障碍、摄食障碍、焦虑症和人格障碍)共同存在。疾病的发展进程(longitudinal course)、病史、症状类型和病因有助于将情感性疾病的各种形式彼此区分开来。
“化合物的盐”是所公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成盐改性，并且还指这些化合物和这些盐的药用溶剂化物，包括水合物。药用盐的实例包括但不限于：碱性残基如胺类的无机或有机酸加成盐；酸性残基如羧酸的碱或有机加成盐；等等，以及包括一种或多种上述盐的组合。药用盐包括诸如从无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐和季铵盐。例如，无毒酸性盐包括衍生自无机酸的那些，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；其他可接受的无机盐包括金属盐如：钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐如：钙盐、镁盐等，以及包括一种或多种上述盐的组合。
化合物的有机盐包括由诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等的有机酸制备的盐；有机胺盐，如：三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等；和氨基酸盐，如：精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，以及包括一种或多种上述盐的组合。
附图说明
图1不同剂量药物7天内的抗抑郁作用；
图2化合物C和D的抗抑郁作用；
图3化合物I5无敏华作用；
图4化合物C有行为敏华作用；
图5化合物D有行为敏华作用；
图6I5对小鼠无位置偏爱作用；
图7化合物C诱导位置偏爱；
图8化合物D诱导位置偏爱。
具体实施方式
实施例1：(2R,6R)-6-羟基去甲基氯胺酮(HNK)的合成
Figure BDA0002657419970000131
步骤一：在两口瓶或三口瓶，加入镁粉50克，引发后缓慢滴加溴代环戊烷119.2克与THF混合溶液，滴加完毕后，回流2-4h，制得1.6mol/L的环戊基格式试剂。THF和邻氯苯腈(50.0g)混合液加入840毫克CuBr，在冰浴条件下，滴加环戊基格式试剂(1.6mol/L，280ml)。滴加完毕后回流1h，冷却至室温，加入100ml水，然后加入200ml 15％稀硫酸溶液，搅拌过夜，旋干THF，用EA萃取，干燥，过硅胶柱，得到化合物A 2-氯苯基环戊基甲酮60g，产率80％。
步骤二：按照已报道方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2013,12,5098)，将化合物A 20克(96mmol)溶于400毫升EA中,待溶解后加入溴化铜(54克,242mmol)，升温回流3小时,然后冷却至室温，用硅藻土过滤固体不溶物，加二氯甲烷洗涤滤渣后与滤液合并浓缩，得到黄色的油状物化合物B 2-氯苯基(1-溴环戊基)甲酮。过硅胶柱得到化合物B纯品22克，产率80％。
步骤三：在200ml氨水中通入氨气直至饱和，加入化合物B(10g)，搅拌24h，化合物C沉淀析出，过滤，干燥，得到棕色固体化合物C(7克)直接进行下一步，产率70％。
步骤四：将化合物C(5g)溶于干燥的THF，通入HCl气体至溶液pH为1，旋干溶液，得到固体盐酸盐。将固体盐酸盐加入单口烧瓶，在氮气保护下，置于190℃油浴中，约20min，冷却至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液中和，用DCM萃取后，浓缩结晶得到化合物D去甲基氯胺酮HNK消旋体2.9克，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.25(m,1H),2.78–2.71(m,1H),2.61(m,1H),2.51–2.43(m,1H),2.08–2.0(m,1H),1.88–1.63(m,4H)。
步骤五：将化合物D(1.11克，5mmol)溶于2毫升甲醇，加入L-酒石酸(2.5mmol)，搅拌1h，滴入到10毫升丙酮中，静至结晶，过滤得到L-酒石酸盐晶体。将得到L-酒石酸盐晶体继续重结晶3次后。晶体加入碳酸氢钠溶液中中和，用EA萃取，得到光学纯的化合物E(R)-去甲基氯胺酮165毫克，手性HPLC检测光学纯度为98.3％ee％，产率15％。
手性HPLC检测步骤：将化合物E与对照的消旋体化合物D各1毫克溶解在1毫升乙醇中，置于安捷伦1260-A高效液相色谱仪上进行正相匀度分析，色谱柱Chiralcel-AD-H(4.6mm X 250mm),流动相A：(正己烷+0.1％二乙胺)，流动相B：(乙醇+0.1％二乙胺),A:B＝40:60,流速1mL/min。化合物E：R构型的异构体保留时间6.8min,对应的S构型的异构体保留时间5.3min。
步骤六：将化合物E(2.23g，10mmol)加入60ml THF中，加入三乙胺(2.7mL,20mmol)及Boc2O(3.3g,15mmol),回流6h，冷却，旋干，过硅胶柱得到化合物F 2.92克，产率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.40–7.28(m,2H),7.24–7.12(m,1H),6.57(s,1H),3.82(d,J＝14.4Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.28(m,1H),2.04(m,1H),1.89–1.56(m,4H),1.27(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ207.9,152.3,134.5,132.6,130.3,130.0,128.3,125.2,78.0,66.1,38.5,37.4,29.7,27.2,20.9。
步骤七：将化合物F(2.91g，9mmol)加入到干燥的60ml THF中，在氩气保护下，冷却至-78℃，加入5毫升HMPA,然后慢慢滴加入2M的LDA的THF溶液(12ml，24mmol)，搅拌30-40min，然后缓慢升温至-30℃搅拌1h，然后再冷却至-78℃并加入三甲基氯硅烷TMSCl(2.6g，24mmol)，缓慢升温至-50℃，搅拌3h，倒入饱和氯化铵溶液并恢复至室温，浓缩溶剂THF并加EA萃取，有机相加无水Na2SO4干燥，旋干溶剂并真空干燥，得到的油状物加入100ml无水的DCM溶解，冷却至-15℃，在氩气保护下，加入mCPBA(2.5g，11mmol)，搅拌1h后升温至室温，加入50ml DCM再搅拌1h，然后倒入饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液(1:1)，用DCM萃取，旋干溶剂并真空干燥，得到的油状物再加入100mlTHF溶解，然后冷却至-5℃，加入四丁基氟化铵(3g，11.4mmol)，搅拌30min，加入饱和NaHCO3溶液，用EA萃取，旋干溶剂并真空干燥，过硅胶柱，得到化合物G1.92g产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(m,2H),7.24(m,1H),6.60(s,1H),4.12(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.87(d,J＝14.4Hz,1H),3.38(m,1H),2.36(m,1H),1.74(m,2H),1.68–1.57(m,1H),1.55–1.40(m,1H),1.30(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)：209.8,153.2,134.1,133.6,131.3,130.8,129.5,126.2,79.3,72.2,66.5,40.3,38.7,28.1,19.4。
步骤八：将化合物G(680mg)溶于5mL干燥的THF，室温下通入气体HCl至饱和并搅拌4h，加入20mL干燥的乙醚，有晶体析出，过滤得到化合物H(2R,6R)-6-羟基去甲基氯胺酮(HNK)的盐酸盐520mg，产率95％.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.85(m,1H),7.65–7.51(m,3H),4.28(m,1H),3.19(m,1H),2.30(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.64–1.51(m,2H)。
实施例2：化合物I5的合成
将化合物G(170mg，0.5mmol)溶于3mL干燥THF，加入干燥三乙胺(0.28mL,2mmol)，然后置冰浴条件下加入苯甲酰氯(117uL,1mmol)，然后在1小时内慢慢升至室温，搅拌过夜，然后加入碳酸氢钠溶液,EA萃取，旋干溶剂并真空干燥，过硅胶柱，得到化合物H4 N-Boc-(2R,6R)-6-苯甲酰氧去甲基氯胺酮184mg，产率为85％.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.22-8.19(m，2H),7.91(m,1H)，7.69-7.64(m,1H)，7.56-7.45(m,4H),6.75(br,1H)，5.54-5.50(m,1H)，4.00(m,1H)，2.54-2.52(m,1H)，2.14-1.93(m,3H)，1.86(m,1H)，1.41(m,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ202.2，164.9，153.3，133.2，131.4，131.1，129.9，129.7，129.5，128.3，128.0，126.1，79.2，73.8，67.2，36.6，34.8，28.2，19.0
将化合物H4(180mg)溶于3mL干燥的THF，室温下通入气体HCl至饱和并搅拌4h，加入15-20mL干燥的乙醚，有晶体析出，真空过滤得到化合物I4(2R,6R)-6-苯甲酰氧去甲基氯胺酮盐酸盐128mg，产率83％.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.25-9.20(brs,3H)，8.21-8.19(m,2H)，7.90(m,1H)，7.66-7.52(m,6H)，5.57(m,1H)，3.66(m,1H)，2.58-2.43(m,2H)，2.08-1.97(m,3H)13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ200.1，164.8，134.6，133.4，131.9，131.0，129.9，129.2,129.1,128.4，127.9，73.9，68.1,36.6,34.9,19.0.
Figure BDA0002657419970000161
将化合物H(339mg,1mmol)溶于8mL干燥THF，加入干燥三乙胺(0.56mL,4mmol)，然后加入对二甲氨基苯甲酰氯(275mg,1.5mmol)，回流过夜，旋干溶剂，然后加入碳酸氢钠溶液,EA萃取分液，有机相旋干溶剂并真空干燥，过硅胶柱得到化合物H5 N-Boc-(2R,6R)-6-对二甲氨基苯甲酰氧去甲基氯胺酮292mg，产率60％.将化合物H5(292mg)溶于6mL干燥的THF，室温下通入气体HCl至饱和并搅拌4h，加入15-20mL干燥的乙醚，有晶体析出，真空过滤得到化合物I5(2R,6R)-6-对二甲氨基苯甲酰氧去甲基氯胺酮双盐酸盐148mg，产率54％.化合物I5 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.00(br,2H),7.79(m,1H),7.44-7.15(m,5H),5.45(m,1H)，3.59-3.56(m,6H)，3.01-2.92(m,6H)，2.38-2.35(m,1H)，2.19-2.16(m,1H)1.96-1.93(m,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ200.8，164.5，150.6，134.4，132.4，132.1，131.0，129.4，128.5，115.8，74.1，67.8，43.7，37.0，35.3，19.2.
实施例3：化合物C和D的合成
Figure BDA0002657419970000162
通过如下制备方法，制备获得了化合物C和D。
Figure BDA0002657419970000171
实施例4：活性测试：
1.强迫游泳实验
在强迫游泳试验(FST)之前1小时，将小鼠转移到实验室。该测试是在正常光线条件下进行的，并由数字摄像机监控。在测试过程中，将小鼠分别放入装有20厘米水(23±1℃)的透明玻璃圆筒(高28.5厘米，直径14厘米)中。在第一天，训练小鼠6分钟，然后从圆柱体中移出。第二天，小鼠给予saline，HNK，I5， C，D后不同时间间隔后测试其不懂时间。在整个6分钟的游泳测试的最后4分钟内，通过Noldus系统的EthoVision XT(Noldus，荷兰)记录了静止时间，该时间定义为被动漂浮，除了使动物的头部保持在水上所必需的动作之外，没有其他运动。每两到三次试验后，更换瓶中的水。游泳测试后，将小鼠从水中移出并在红外灯下干燥。
小鼠灌胃分别给予1 mg(A)，10 mg(B)和30 mg(C)的HNK，I5并在1小时和7天后测量其不动时间。不动时间的百分比表示为平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，与基础测试相比。每组N＝8。saline，盐水组；I5，I5处理组；HNK：2R，6R-羟基去甲酮胺处理组。
2.成瘾性研究
材料和方法
动物:8-12周C57BL/6J雄性小鼠随机分组，每组10只，体重18-22克，室温(22±1℃)饲养，湿度(50±10)％,光照时间8：00-20：00，小鼠自由摄食饮水,在实验前至少适应实验环境2～3d。所有实验均在8:00～16:00进行。
行为敏化实验：
1.1小动物自主活动测定:动物自发活动红外分析系统，由自发活动箱、红外探头装置及数据采集系统构成。自发活动箱尺寸为40cmX 40cm X 65cm，隔音隔光，具有通风装置。由红外探头记录动物活动状况，计算动物的自发活动次数。为测试药物对小鼠自发活动的影响，小鼠随机分4组，每组10只。分组：vehicle,I5,C,D(5.0、10.0、30.0mg/kg)、mor(10mg/kg)。每日上午分别灌胃1次，连续7d；其后停药7d(无任何处理)。第15天每组小鼠灌胃给予Veh、药物(5.0、10.0、30.0mg/kg)激发。d1、d7、d15给药后立即测定1h内小鼠的自发活动。
1.2CPP实验：三室CPP系统包括左右黑白箱(25cmx25cmx30cm)由中间箱隔开(10cmx25cmx30cm),实验时小鼠从中间箱放入，并可以自由穿梭至黑、白两箱。黑白两箱与中间箱之间各有穿梭门一个，大小为5cmx5cm。实验采用偏性程序，分为预测试、训练、测试3个阶段，在整个实验过程中保证箱内光线、色调、气味等环境条件的一致。
预测试：d1-3，将箱内隔板打开，所有小鼠皮下注射盐水后放入中间箱，让其在箱中自由活动15min，每天1次，连续3d。记录小鼠分别在黑白箱中的停留时间，确定小鼠的天然偏爱倾向；以非天然偏爱箱为伴药箱训练小鼠。
训练期：d4-9，关闭穿梭门，小鼠随机分组，包括Veh，mor，I5，C，D(5.0、10.0、30.0mg/kg)、mor(10mg/kg)，每组10只。单数日上午所有小鼠先灌胃给予生理盐水，立即放入非伴药箱(黑箱)中45min；单数日下午分别灌胃给予Veh，mor，I5，C，D(5.0、10.0、30.0mg/kg)，其后立即放入伴药箱(白箱)中45min。双数日的训练顺序相反。上下午训练间隔大于6h，且每天的训练时间固定，连续训练6d，每组10只。
测试期：d10拿掉隔板，将小鼠放入中间箱，让其自由跑动，同时记录15min内小鼠在白箱中停留时间。
统计学分析：实验数据以X±SEM表示。采用graphpad软件进行统计分析，两组比较采用t检验；多组间比较采用one-way ANOVA分析，然后用LSD法两两比较。
3.位置性偏爱实验
位置性偏爱通过三室系统测试，以非天然偏爱箱为伴药箱训练小鼠，训练期小鼠分别给予生理盐水(Veh)，吗啡(mor，10mg/kg)，I5、C和D(5.0、10.0、30.0mg/kg)，连续训练6天后测试，记录15min内小鼠在白箱中停留时间。与Veh组比较，*P<0.05(n＝10)。
实施例5：实验结果
1.小鼠抑郁样行为测试结果：
1mgHNK、I5均无抗抑郁作用；10mgHNK、I5均有抗抑郁作用，I5有长效作用，药效7天基本无衰减，而HNK 7天内药效衰减很快，第7天基本无药效。30mgHNK、I5均有抗抑郁作用，I5有长效作用，药效7天基本无衰减，而HNK7天内药效衰减很快，第7天基本无药效。
化合物C和D在30mg时并无抗抑郁效果。
与HNK处理组相比，I5处理组在给药7天后仍有显著的抗抑郁效果，表现为动物在强迫游泳时的不动时间降低。I5组的不动时间更少。10mg和30mg处理组之间没有显著差别，虽然30mg组呈现更强的降低趋势。化合物C，D均无抗抑郁效果。
2.成瘾性实验
不同剂量(5mg，10mg，30mg)I5对小鼠无行为敏华作用。
不同剂量(5mg，10mg，30mg)C和D对小鼠有行为敏华作用。
3.位置性偏爱实验
不同剂量(5mg，10mg，30mg)I5对小鼠无位置偏爱性作用。
不同剂量(5mg，10mg，30mg)C和D诱导小鼠位置偏爱性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种化合物或化合物的盐，所述化合物为如下所示化合物：
Figure FDA0003109560140000011
2.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求1所述的化合物或化合物的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于任选的还包含药学上可接受的载体。
4.一种化合物的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0003109560140000012
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