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CN112500402B - 一类具有抗菌活性的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物及其应用 - Google Patents

一类具有抗菌活性的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物及其应用 Download PDF

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CN112500402B CN201910869226.8A CN201910869226A CN112500402B CN 112500402 B CN112500402 B CN 112500402B CN 201910869226 A CN201910869226 A CN 201910869226A CN 112500402 B CN112500402 B CN 112500402B
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Abstract

本发明公开了一类如式(Ⅰ‑Ⅴ)所示的芳基‑五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐及其在制备抗菌剂中的应用。在体外，该类化合物能抑制革兰氏阴性菌(如大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)的生长及繁殖；在体内，该类化合物能够治疗由金黄色葡萄球菌引起的小鼠腹膜炎疾病。该类化合物可以有效抑制和/或杀灭细菌，具有良好的治疗细菌感染引起疾病的应用前景。

Description

一类具有抗菌活性的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小 分子化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药及应用技术领域，具体涉及一类具有抗菌活性的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物及其应用。
背景技术
1928年，青霉素的发现是人类医学史上一个重要的里程碑，同时也标志着抗菌药物进入了蓬勃发展时期。据估计，随着抗菌药物的使用，发达国家人口平均寿命延长了30年。然而，不恰当的使用抗生素、不健全的的监管机制、不严谨的用药规定等导致了抗生素的滥用，加剧了细菌耐药性的产生。最近一份综合报告显示，全世界每年有超过70万人死于抗药性感染。
耐药菌给人类的健康带来了严重的威胁，引起了全球范围内的高度重视，然而抗菌药物尤其是天然抗生素的开发速度远远赶不上细菌耐药速度。自上世纪八十年代起，FDA批准的抗菌药物逐年减少。1980年至1989年，FDA批准了29个抗菌药物，1990年至1999 年，FDA批准了22个抗菌药物，2000年至2010年，FDA仅批准了9个抗菌新药。2017 年世界卫生组织发布的报告《Antibacterial agents in clinical development-an analysis of theantibacterial clinical development pipeline,including Mycobacteriumtuberculosis》指出目前抗菌药物的开发严重不足。
多种原因使得天然抗生素研发困难，人类亟需找到可行的替代方案，其中抗菌肽(AMPs)因具有多种结构、广谱活性和独特的作用机制受到了关注，如专利号为CN108977457A公开了一种黄鳝抗菌肽的制备方法；专利号为CN101314762B公开了一种表达重组虹鳟鱼抗菌肽OncorhyncinII工程菌的制备方法。然而，AMP合成或分离往往成本昂贵，且AMP易受蛋白质水解。所以，表现出与天然抗生素相似活性的有机化合物作为潜在抗菌药物已经变得具有吸引力。
发明内容
本发明涉及一类新型具有抗菌活性的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物，同时探究其作用机制，为后续新药研发奠定基础，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。
本发明提出了一种芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002202260260000021
其中：
n＝0，1，2，3，4，5或6；
R1选自下列基团中的任意一个或多个：C1-C5的脂肪胺、苯胺、苄胺、5-6元含氮杂环；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苄氨基或者HSO3中的任意一个或多个；
X可以是O或者N或者S；
Y可以是O或者N或者CH2；
Z、E、F、G分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个；
R3可以是H或者CH3。
本发明所述式(I)中，当R1为异丁胺时，所述结构如下式(II)所示：
Figure BDA0002202260260000022
其中：
n＝0，1，2，3，4，5或6；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苄氨基或者HSO3中的任意一个或多个；
X可以是O或者N或者S；
Y可以是O或者N或者CH2；
Z、E、F、G分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个；
R3可以是H或者CH3。
本发明所述式(II)中，当R3为H，Y为CH2时，所述结构如下式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002202260260000023
Figure BDA0002202260260000031
其中：
n＝0，1，2，3，4，5或6；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苄氨基或者HSO3中的任意一个或多个；
X可以是O或者N或者S；
Z、E、F、G分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个。
本发明所述式(III)中，当Z为CH＝CH，E、F、G为CH时，所述结构如下式(Ⅳ) 所示：
Figure BDA0002202260260000032
其中：
n＝0，1，2，3，4，5或6；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苄氨基或者HSO3中的任意一个或多个；
X可以是O或者N或者S。
本发明所述式(IV)中，当n＝1，R2为3-Br，X为S时，其为WK417A，分子式为C19H21BrN4S，分子量为417.37，可用来抑制微生物的生长，结构如式(Ⅴ)所示：
Figure BDA0002202260260000033
本发明还提供上述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐，包括：
N4-((5-(3-溴苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(4-溴苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(2-溴苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(3-苄氧基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(2-苄氧基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(4-苄氧基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(2-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(3-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(2-羟基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲基)-N2-正丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-苯基-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-溴苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-苯基-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-苯基-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-二乙基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(2-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提出了一种如式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类的小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物在制备治疗致病菌感染引起相关疾病的抗菌剂中的应用。
其中，所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物用于抑制致病菌的生长、繁殖、迁移、浸润，杀灭细菌。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物破坏致病菌细胞膜的完整性，使致病菌DNA外泄。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物影响致病菌细胞膜的极性，使致病菌细胞外膜去极化。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物影响致病菌细胞膜的形态，使致病菌细胞外膜发生形变，出现凹陷、裂洞。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物能够降低病菌量。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物可以在24h内杀灭99％的致病菌。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物在最小抑菌浓度下不引发红细胞溶血。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物可以有效清除已感染金黄色葡萄球菌小鼠体内的病菌。
所述式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐、或药物组合物通过注射给药途径清除已感染金黄色葡萄球菌小鼠体内的病菌。
本发明中，所述致病菌包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等；所述革兰氏阳性菌包括葡萄球菌、链球菌、丹毒杆菌、分枝杆菌、炭疽杆菌等；所述革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、巴氏杆菌、里默式杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布鲁氏菌等。
所述大肠杆菌为大肠杆菌ATCC 25922；所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌ATCC29213。
本发明中，所述疾病包括黄白痢、气喘病、丹毒病、水肿病、梭菌性肠炎、增生性肠炎、结核病、巴氏杆菌病、炭疽杆菌病、沙门杆菌病。
本发明式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物的水合物或药学上可接受的盐或药学上可接受的载体等同样具有与式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物相同的作用效果。
本发明的有益效果在于：本发明式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物可以抑制细菌的生长、繁殖，能够治疗由金黄色葡萄球菌引起的小鼠腹膜炎疾病，动物实验也说明本发明式(I)-(V)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物可以清除已感染小鼠体内的病菌，本发明为新型抗菌剂的研发提供了重要参考，具有良好的治疗细菌感染引起疾病的应用前景。
附图说明
图1(A)所示式(Ⅴ)WK417A化合物对大肠杆菌ATCC 25922生长的影响；(B)所示式(Ⅴ)WK417A化合物对金黄色葡萄球菌ATCC 29213生长的影响。
图2所示式(Ⅴ)WK417A化合物对哺乳动物红细胞的溶血实验。
图3所示式(Ⅴ)WK417A化合物对细菌细胞膜完整性的影响。其中，(A)为WK417A 化合物对大肠杆菌DNA外泄情况的影响；(B)为WK417A化合物对金黄色葡萄球菌DNA 外泄情况的影响；(C)为无WK417A化合物体系中大肠杆菌细胞膜破损情况；(D)为添加 WK417A化合物体系中大肠杆菌细胞膜破损情况；(E)为无WK417A化合物体系中金黄色葡萄球菌细胞膜破损情况；(F)为添加WK417A化合物体系中金黄色葡萄球菌细胞膜破损情况。
图4(A)所示式(Ⅴ)WK417A化合物对大肠杆菌细胞膜极性的影响；(B)所示式(Ⅴ)WK417A化合物对金黄色葡萄球菌细胞膜极性的影响。
图5所示式(Ⅴ)WK417A化合物对细菌细胞形态的影响。其中，(A)为正常大肠杆菌的扫描电镜图；(B)为WK417A化合物处理后大肠杆菌的扫描电镜图；(C)为正常金黄色葡萄球菌的扫描电镜图；(D)为WK417A化合物处理后金黄色葡萄球菌的扫描电镜图。
图6(A)为正常大肠杆菌的透射电镜图；(B)为WK417A化合物处理后大肠杆菌的透射电镜图；(C)为正常金黄色葡萄球菌的透射电镜图；(D)为WK417A化合物处理后金黄色葡萄球菌的透射电镜图。
图7所示式(Ⅴ)WK417A化合物对感染金黄色葡萄球菌小鼠体内的抗菌效果。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
1H-NMR用Bruker 500MHz型仪测定；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1
实施例1-1WK417A的制备：
Figure BDA0002202260260000071
取5-溴噻吩-2-甲醛(0.773mL,6.5mmol)于乙二醇二甲醚(10mL)中，加入催化量的Pd(PPh3)4和碳酸钠溶液(10mL,2.0mol/L)，用氮气吹扫三次，常温搅拌5分钟。随后，加入3-溴苯硼酸(1.004g,5.0mmol)，重新用氮气吹扫三次，加热至95℃，反应过夜。后处理：减压除去有机溶剂，用二氯甲烷和水萃取三次，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，通过柱层析得到中间体5-(3-溴苯基)噻吩-2-甲醛(894mg,67％)。
取5-(3-溴苯基)噻吩-2-甲醛(894mg,3.35mmol)于干燥的乙醇(20mL)中，加入盐酸羟胺(666mg,6.7mmol)和吡啶(0.54mL,6.7mmol)，加热至80℃，反应1小时。后处理：减压除去有机溶剂，用二氯甲烷和水萃取三次，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得到中间体5-(3-溴苯基)噻吩-2-甲醛肟(958mg)。
将5-(3-溴苯基)噻吩-2-甲醛肟(958mg,3.35mmol)于乙酸(10mL)中，加入Zn粉(1.643g, 25.13mmol)，常温搅拌过夜。后处理：减压除去有机溶剂，用二氯甲烷和水萃取三次，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得到中间体5-(3-溴苯基)噻吩-2-甲氨(831mg)。
5-(3-溴苯基)噻吩-2-甲氨(831mg,3.1mmol)和2,4-二氯嘧啶(693mg,4.65mmol)于无水乙醇(20mL)中，加入DIEA(1.6mL,9.3mmol)，加热至40℃，反应过夜。后处理：减压除去有机溶剂，用二氯甲烷和水萃取三次，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，通过柱层析得到中间体N-((5-(3-溴苯基))噻吩-2-甲基)-2-氯嘧啶-4-胺(485mg,41％)。 N-((5-(3-溴苯基))噻吩-2-甲基)-2-氯嘧啶-4-胺(485mg,1.27mmol)和异丁胺(1.3mL,12.74 mmol)于无水正丁醇(10mL)中，加入DIEA(0.66mL,3.822mmol)，加热至120℃，反应过夜。后处理：减压除去有机溶剂，用二氯甲烷和水萃取三次，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，通过柱层析得到N4-((5-(3-溴苯基))噻吩-2-甲基)-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺(WK417A)(298mg,56％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.77(t,J＝1.7Hz,1H), 7.69(d,J＝6.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz, 1H),7.04(d,J＝3.6Hz,1H),5.87(d,J＝5.9Hz,1H),4.67(d,J＝3.6Hz,2H),3.13(d,J＝0.8 Hz,2H),1.90–1.80(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例2：微量肉汤稀释法测小分子化合物对细菌最小抑菌浓度(MIC)。
原理与目的：根据CLSI规定的微量肉汤稀释法，药物与细菌在96孔板内共孵育24h后，细菌生长被抑制的最小药物浓度为该药的最小抑菌浓度。
方法：大肠杆菌(ATCC 25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)摇床培养(37℃，220 rpm)至对数期，用胰酪胨大豆肉汤培养基(TSB)稀释至106CFU/ml左右，本发明制备的小分子化合物采用连续二倍稀释法制备出不同浓度的工作液，稀释好的菌和本发明化合物加入96孔板，每孔各100μl，混合均匀，本发明化合物终浓度为加入工作液的二分之一。空白对照为200μl培养基，每组3个复孔。37℃恒温箱孵育混合物24h，酶标仪测定OD600，与空白对照OD600值一致的视为细菌无明显生长，按此方法寻找细菌无明显生长的化合物最低浓度，即其最小抑菌浓度MIC(Minimal Inhibitory Concentration)。将各孔中的液体用逐级稀释法点加在胰蛋白胨大豆琼脂培养基(TSA)上，待液体蒸发干后倒置放置于37℃培养箱里培养18-24h后观察菌落形成情况。杀死99.9％(降低3个数量级)的药物最低浓度为化合物对细菌的最小杀菌浓度MBC(Minimal Bactericidal Concentration)。
结果分析：实验结果如表1显示，本发明式(Ⅰ-Ⅴ)所示的芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物的抗菌活性受取代基位置、种类变化的影响较小。优选地，测定本发明WK417A化合物对大肠杆菌ATCC 25922的最小抑菌浓度为1-5μg/ml，最小杀菌浓度为10-15μg/ml；对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的最小抑菌浓度为2-6μg/ml，最小杀菌浓度为15-20μg/ml，以WK417A化合物为代表进行进一步的研究。
表1
Figure BDA0002202260260000091
实施例3：WK417A抑制细菌生长繁殖。
原理和目的：OD600称为浊度，在600nm下，形状规则的(近似球形)微生物菌浓(干重)和吸光度有线性关系。因此，测定液体培养物在600nm处的吸光度是实验室常用的检测微生物生长的标准方法。
方法：大肠杆菌(ATCC 25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)摇床培养(37℃，220 rpm)至对数期，用MHB培养液将其稀释至终浓度107CFU/ml，取细菌悬液5ml加入MHB 培养基中制成100ml悬液，震荡混匀，每组吸取10ml，将不同浓度WK417A化合物溶液过滤(0.22μm滤膜)后加入，使其终浓度分别为0.5×MIC、1×MIC、2×MIC，空白对照组加入等量DMSO。将悬液继续置于摇床培养(220rpm，37℃)，每隔两小时取300μl悬液加入96孔板，制成3个复孔，酶标仪测定OD600数值。
结果分析：为了进一步说明本发明WK417A化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性，测定了不同浓度WK417A化合物24h内对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌生长的影响。图1(A)分别是不同浓度WK417A对大肠杆菌生长的影响，图1(B)分别是不同浓度 WK417A对金黄色葡萄球菌生长的影响。如图1所示，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌于终浓度1×MIC、2×MIC的WK417AMHB培养基共孵24h，生长被完全抑制。而0.5×MIC浓度的化合物对菌体生长的影响小。另外，0.5×MIC给药组滞后于空白组菌体进入对数生长期，说明即使在低浓度，本发明制备的化合物也可延缓细菌的生长周期。
实施例4：有效抑菌浓度下，WK417A不诱发红细胞溶血现象。
原理和目的：红细胞溶血后会释放出内容物到，包括血红蛋白等有色物质，离心后，细胞碎片沉降，有色物质保留在上清中，通过检测上清的吸光值可以转换为细胞溶血程度。
方法：耳动脉取血法收集新鲜兔全血，每1ml全血加入10μl浓度为1mg/ml的肝素抗凝，2000rpm离心5min。取下层血红细胞用PBS清洗3次，最后一次离心10min，弃上清。取积压的红细胞配制2％红细胞悬液，以每孔100μl的量加入到96孔板中。灭菌PBS 将本发明WK417A化合物母液梯度稀释为2倍于终浓度的工作液。空白对照组每孔加入100 μl的PBS，实验组每孔加入100μl不同浓度的小分子WK417A化合物，阳性对照组每孔加入100μl的0.4％的Triton X-100溶液，每组做3个复孔。37℃恒温箱中孵育1h。1500rpm 离心10min，每孔吸取100μl上清加入新的96孔板里，用酶标仪测定450nm处的吸光值，并按照以下公式计算溶血率：
Figure BDA0002202260260000101
得到如图2所示的统计图。
结果分析：根据药典规定，溶血率大于5％的样品具有溶血性。如图2所示，在保证有效抗菌活性的浓度下，本发明WK417A化合物不会引起兔红细胞的药物性溶血，具有较高的安全性。
实施例5：WK417A破坏细菌细胞膜完整性。
1.溴化乙锭(EB)摄取试验
原理和目的：DNA具有内源荧光，但它的内源荧光强度很小；EB可以作为荧光探针，其本身的荧光强度也很小。当把EB加入到DNA中时，EB能平行地嵌入到双链DNA的碱基对之间，在DNA双螺旋内部的疏水环境中，EB的共扼平面芳香环受到一定程度的保护，减少了溶剂对它的碰撞而引起的荧光猝灭，体系的荧光强度大幅度地增强。同时EB 本身所带的正电荷与DNA的磷酸基团所带的负电荷存在着一定的静电作用，对二者的结合有一定的贡献。
方法：大肠杆菌(ATCC 25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)摇床培养(37℃，220rpm) 至对数期，离心(2000rpm)收集菌体并用1×PBS清洗后将其稀释至终浓度107CFU/ml，加入终浓度为10mM的EB，37℃恒温箱中避光孵育1h。分别加入不同浓度WK417A化合物，使其终浓度分别为1×MIC、2×MIC、4×MIC，空白对照组加入等量DMSO。以540nm 波长的光为激发光，在加药后0、20、40、60、80min分别测量590nm处的荧光值，结果如图3(A)、(B)所示。
2.流式细胞术检测细菌细胞膜完整性
原理和目的：碘化丙啶(PI)是一种核酸荧光染料，它可以嵌入DNA双链使其被红色荧光标记，PI不能穿过活细胞的细胞膜，即其不能对完整细胞进行染色，但可以对膜破损细胞进行染色。利用PI荧光染料的特性，通过流式细胞实验可以评估细菌细胞膜的完整性。
方法：收集对数期大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌体，1×PBS清洗后将其稀释至终浓度108 CFU/ml，均分为两组，分别加入终浓度为1×MIC的WK417A化合物和等体积的1×PBS做空白对照，两组均加入60μΜ碘化丙啶(PI染料)避光置于37℃恒温箱孵育1h，细胞悬液立即进行流式细胞分析，结果如图3(C)-(F)所示。
结果分析：如图3(A)、(B)所示，大肠杆菌、金黄色葡萄球菌与WK417A化合物的混合体系在590nm处的荧光强度随着药物浓度的增大而增强。说明随着药物浓度的升高，细菌细胞膜被破坏，DNA外泄并与EB发生结合使得荧光强度增高。图3(D)显示WK417A 化合物处理的大肠杆菌膜破损比例为77.16％，相较于阴性对照组(图3C)4.34％的膜破损细胞比例明显增高；图3(F)显示WK417A化合物处理的金黄色葡萄球菌膜破损比例为 58.47％，相较于阴性对照组1.53％(图3E)的膜破损细胞比例明显增高。
这说明本发明化合物WK417A破坏细菌细胞膜完整性，使其发生破损，丧失屏障功能。
实施例6：WK417A使细菌细胞膜发生去极化。
原理和目的：细胞膜内外两侧带电离子分布不均使得膜内外存在电势差，DiSC3(5)是一种阳离子荧光染料，可以指示细胞膜极性变化，当细胞膜发生超极化时，DiSC3(5)荧光会猝灭，当细胞膜发生去极化，DiSC3(5)荧光会增强。
方法：收集对数期大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌体，1×PBS稀释至107CFU/ml，加入终浓度为0.4μM的DiSC3(5)，37℃恒温箱中避光孵育1h后加入终浓度为0.1M的KCl溶液。分别加入不同浓度WK417A化合物，使其终浓度分别为1×MIC、2×MIC，取多粘菌素B、万古霉素、DMSO组作为阳性对照、阴性对照和空白对照。以622nm波长的光为激发光，分别在加药后0、5、10、20、30、40、50、60、80min测量670nm处的荧光值，结果如图4所示。
结果分析：如图4(A)所示的WK417A化合物与大肠杆菌的共孵体系，与空白对照组及阴性对照组相比，WK417A化合物处理组及阳性对照多粘菌素B组，荧光强度明显上升。如图4(B)所示的WK417A化合物与金黄色葡萄球菌的共孵体系，与空白对照组及阴性对照组相比，阳性对照多粘菌素B组荧光强度略上升，WK417A化合物处理组荧光强度明显上升。结果表明本发明WK417A化合物会使细胞膜发生去极化，影响细胞膜理化性质，紊乱其生理功能。
实施例7：WK417A影响细菌细胞膜形态。
1.扫描电镜实验(SEM)
SEM原理和目的：经过固定、脱水、喷金后的样品在扫描电镜下可以观察到样品表面形貌，该技术常用来分析化学材料、生物材料的微观表面形貌。
方法：收集对数期的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌体，等分成两组，分别用1×MIC的 WK417A化合物的PBS溶液、加入等量DMSO的PBS溶液处理，12h后停止药物处理，加入2.5％的戊二醛固定2h，PBS洗三遍每次10min，1％的锇酸固定1h，PBS洗三遍每次10min。依次用30％、50％、70％、80％、90％的乙醇各脱水10min，无水乙醇脱水10min。临界点干燥法干燥2h。将干燥后的粉末粘在载物台上，喷金40min。上机用扫描电镜观察并拍照，结果如图5(A)-(D)所示。
2.透射电镜实验(TEM)
TEM原理和目的：经过固定、脱水、浸透、包埋、切片后的样品在透射电镜下可以观察到样品内部形貌，该技术常用来分析化学材料、生物材料的内部的精细结构。
方法：收集对数期的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌体，等分成两组，分别用1×MIC的 WK417A化合物的PBS溶液、加入等量DMSO的PBS溶液处理，12h后停止药物处理，加入2.5％的戊二醛固定2h，PBS洗三遍每次10min，1％的锇酸固定1h，PBS洗三遍每次 10min。依次用30％、50％、70％、80％、90％的乙醇各脱水10min，无水乙醇脱水10min。之后依次加入90％酒精：90％丙酮＝1:1的混合液、90％丙酮、95％丙酮，每次10min。最后加入100％丙酮三次，每次10min。包埋剂与100％丙酮分别按照1:2、1:1、2:1的比例在摇床上进行(110rpm)渗透，每次2h，最后纯包埋剂过夜处理，将菌体置于加有包埋剂的包埋板中进行聚合，在超薄切片机下将包埋块切为70nm厚的超薄切片，置于烘箱内烘干，上机用透射电镜下观察并拍照，结果如图6(A)-(D)所示。
结果分析：如图5所示，空白对照组(A)的大肠杆菌细胞形态正常，细胞膜表面光滑； 1×MIC WK417A化合物处理组(B)菌体出现不同程度变形，细胞膜表面出现严重凹陷甚至空洞(图中白色箭头所指位置)。12h后，未经处理组(C)的金黄色葡萄球菌细胞形态正常，细胞膜表面光滑；1×MIC WK417A化合物处理组(D)菌体细胞膜表面出现不同程度裂缝(图中白色箭头所指位置)。
如图6所示，未经处理的大肠杆菌(A)和金黄色葡萄球菌(C)细胞膜完整，细胞形态正常，细胞质电子密度均匀。WK417A化合物处理后的大肠杆菌(B)或金黄色葡萄球菌 (D)都出现细胞膜溶解，细胞内容物泄露，产生菌影等现象(白色箭头标识)。
综上所述，本发明小分子化合物WK417A对抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的模式可能是破坏细菌细胞膜的结构，引起细胞内容物泄露，使细胞丧失活性。
实施例8：WK417A在小鼠感染模型中具有抗菌效果。
原理与目的：小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌，感染后腹腔给药检测WK417A化合物对小鼠体内细菌的抗菌效果。
方法：28只Balb/c小鼠随机分为4组，每组7只。将对数期的金黄色葡萄球菌以109CFU 的量注射到4组小鼠的腹腔。1h后4个感染组分别腹腔注射0.5ml的生理盐水作空白对照组、低剂量多粘菌素B(12mg/kg)作阳性对照组、低剂量WK417A化合物(12mg/kg)、高剂量WK417A化合物(24mg/kg)。在给药后的24h颈椎脱臼法处死小鼠，用无菌PBS 冲洗小鼠腹腔，并收集腹腔液。用逐级稀释法将腹腔液点在TSA平板上，37℃倒置培养 18-24h。统计并计算各组小鼠腹腔液中的细菌浓度，作出如图7所示的统计图。
结果分析：小鼠感染金黄色葡萄球菌后，低剂量WK417A化合物组能减少感染小鼠体内的金黄色葡萄球菌量，但效果不如同浓度的抗生素多粘菌素B好，高剂量组体内抗菌功效优于抗生素的疗效，说明本发明WK417A化合物可以通过腹腔给药方式在动物体内产生功效。

Claims (12)

1.一类芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由致病菌感染引起相关疾病的抗菌剂中的应用，所述致病菌为革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌，所述芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003709971910000011
其中：
n＝1；
R1是C1-C5的脂肪胺基；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基中的任意一个；
X是O或者N或者S；
Y是N或者CH；
Z、E、F、G分别独立地选自CH、CH＝CH中的一个；
R3是H或者CH3。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式(I)结构式中的R1为异丁胺基时，其结构如式(Ⅱ)所示；
Figure FDA0003709971910000012
其中：
n＝1；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基中的任意一个；
X是O或者N或者S；
Y是N或者CH；
Z、E、F、G分别独立地选自CH、CH＝CH中的一个；
R3是H或者CH3。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述式(II)结构式中的R3为H，Y为CH时，其结构如式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0003709971910000021
其中：
n＝1；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基中的任意一个；
X是O或者N或者S；
Z、E、F、G分别独立地选自CH、CH＝CH中的一个。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述式(III)结构式中的Z为CH＝CH，E、F、G为CH时，其结构如式(Ⅳ)所示：
Figure FDA0003709971910000022
其中：
n＝1；
R2是H、卤素、OH、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基中的任意一个；
X是O或者N或者S。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述式(IV)结构式中的n＝1，R2为3-Br，X为S时，其为WK417A，分子式为C19H21BrN4S，分子量为417.37，其结构如式(Ⅴ)所示：
Figure FDA0003709971910000023
6.根据权利要求1-5之任一项所述的应用，其特征在于，所述芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐为：
N4-((5-(3-溴苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(4-溴苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(2-溴苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(3-苄氧基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(2-苄氧基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(4-苄氧基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(2-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(3-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(2-羟基苯基)-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲基)-N2-正丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-苯基-2-噻吩基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-溴苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-苯基-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-苯基-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-二乙基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(2-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((5-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺；
N4-((2-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲基)-N2-异丁基-2,4-嘧啶二胺。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌为葡萄球菌、链球菌、丹毒杆菌、分枝杆菌、炭疽杆菌；和/或，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌、巴氏杆菌、里默式杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布鲁氏菌。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病为黄白痢、气喘病、丹毒病、水肿病、梭菌性肠炎、增生性肠炎、结核病、巴氏杆菌病、炭疽杆菌病、沙门杆菌病。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐用于抑制致病菌的生长、繁殖、迁移、浸润，杀灭细菌。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐破坏致病菌细胞膜的完整性，使致病菌DNA外泄。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐影响致病菌细胞膜的极性，使致病菌细胞外膜去极化。
12.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述芳基-五元杂芳基取代的嘧啶二胺类小分子化合物或药学上可接受的盐影响致病菌细胞膜的形态，使致病菌细胞外膜发生形变，出现凹陷、裂洞。
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