CN112390793A - Cdk6/dyrk2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由下述通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病中应用，特别是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤等疾病。本发明的化合物有望开发成新一代的抗癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为一种CDK6/DYRK2双靶点抑制剂及其制备方法和应。
背景技术
细胞周期依赖性激酶6 (CDK6 ) 是丝氨酸/酪氨酸激酶，调节细胞周期由G1期向S期的转变。在细胞周期的G1期的前期，细胞周期蛋白( cyclin ) D与 CDK6结合并且激活CDK6，形成的cyclin D-CDK6 复合物能够促进成视网膜细胞瘤蛋白(Rb) 磷酸化。Rb的磷酸化导致转录因子E2F的释放，加快细胞周期由G1期向S期的进展。原癌基因CDK6的上调会导致细胞周期由G1期向S期的进程加快，从而导致细胞周期和细胞增殖的加速。细胞不受控制的增殖是癌症的主要特征，因此，对CDK6的抑制可以减慢细胞周期由G1期向S期的转变的进程，产生抗增殖和抗癌的作用。但是，目前上市的CDK6抑制剂Palbociclib、Rbociclib和Abemaciclib毒性较大，且已经出现耐药性。
双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶（DYRK）和CDK都属于CMGC家族，对细胞周期和细胞增殖都发挥着重要的调控作用。DYRK2调控细胞周期依赖性Rpt3-T25的磷酸化，促进p21、p27等CDK抑制剂的降解，促进细胞周期由G1期向S期的进程。对于DYRK2的抑制也可以减慢细胞周期由G1期向S期的转变的进程，产生抗增殖和抗癌的作用。目前仅报道了几个DYRK2抑制剂：吖啶类化合物LDN192960最初被发现是一类Haspin激酶抑制剂，对三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤有一定的治疗作用。另一个药物姜黄素，也被证实作用于DYRK2和DYRK3，与卡非佐米联用可以产生一定的抗多发性骨髓瘤效果。但是，现有DYRK2抑制剂抗癌活性和靶点选择性尚需优化，尤其是成药性有待进一步提高。
靶向药物展现了药效强和安全性良好的特点，但由于癌症的复杂性与整体性，当单一靶点的药物抑制癌症的一条通路时，相关通路就会被激活从而弥补被抑制的通路，产生对药物的耐药性。
发明内容
发明目的：为了解决现有药物针对单一靶点治疗产生的耐药性问题，本发明利用CDK6和DYRK2的协同效应，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐可同时靶向于CDK6和DYRK2，该化合物为CDK6/DYRK2双靶点抑制剂，通过抑制DYRK2，同时阻断CDK6的代偿通路，提高化合物的抗癌活性，并降低CDK6单一靶点药物易于产生的耐药性。本发明还提供了该化合物的具体制备方法和应用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物，特别是包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤等疾病，有望开发成新一代的抗癌药物。
技术方案：本发明所述的一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自O、(CH2)n、C(O) 、NH 或S(O)2，n为 0或1；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、C4-C8杂环基、-C0-8-NR4R5；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R3选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、-C0-8-S(O)2R6、-C0-8-C(O)OR7；
R4、R5分别独立选自选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R6、R7分别独立选自选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
优选地：
所述X为C(O) 或 (CH2)n；n为 0或 1；
所述R1为氢、C1-C8烷基或-C0-8-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、C1-C8烷基、-C0-8-S(O)2R6或-C0-8-C(O)OR7，其中，R6、R7选自C1-C8烷基。
优选地：
所述X为C(O) 或 (CH2)n；n为 0或 1；
所述R1为氢、C1-C3烷基或-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、C1-C3烷基、环戊烷或环己烷；
R2为氢或F；
R3为氢、C1-C4烷基、-S(O)2R6或-C(O)OR7，其中，R6、R7选自C1-C4烷基。
优选地：
所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为 0或1；
所述R1选自：氢、甲基或-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、甲基、乙基或环戊烷；
所述R2为 F；
所述R3选自：氢、乙基、异丙基、-S(O)2R6或-C(O)OR7，R6为甲基，R7选自叔丁基或乙基。
优选地：
所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为 0或1；
所述R1选自：氢、甲基或-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、甲基、乙基或环戊烷；
所述R2为 F；
所述R3选自：氢、乙基、异丙基或-C(O)OR7，R7选自叔丁基。
优选地：
所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为 0或1；
所述R1选自：氢、甲基或-NR4R5，其中，R4选自氢、甲基、乙基，所述R5选自氢、甲基、乙基或环戊烷；
所述R2为 F；
所述R3选自：氢、乙基、异丙基或-C(O)OR7，R7选自叔丁基。
优选地，本申请所述的化合物选自I-1至I-53：
优选地：
所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为0或1；
所述R1选自：氢、甲基或-NR4R5，其中，R4和R5分别选自氢、甲基、乙基；或者R4为H，R5为环戊烷；
所述R2为 F；
所述R3选自：氢、乙基、异丙基。
上述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明通式（I）化合物的制备方法，由化合物（A）与化合物（B）在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物（I）：
其中，
X选自O、(CH2)n、C(O) 、NH 或S(O)2，n为 0或1；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、C4-C8杂环基、-C0-8-NR4R5
R2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R3选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、-C0-8-S(O)2R6、-C0-8-C(O)OR7；
R4、R5分别独立选自选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R6、R7分别独立选自选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
优选地，所述反应在氩气保护氛围下进行；所述反应温度为95-105℃，优选反应温度为100℃。
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备CDK6/DYRK2双靶点抑制剂药物中的应用。
所述CDK6/DYRK2双靶点抑制剂药物可用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。癌症或肿瘤相关疾病包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤。
本发明所述的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐，具有CDK6/DYRK2双靶点抑制活性，对细胞恶性增值肿瘤具有治疗效果。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
术语“烷基”表示具有所述数目碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“C1-C8烷基”是指具有 1-8 个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C8烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和 2,3- 二甲基丁基等。术语“C1-C3烷基”是指具有 1-3 个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“烷氧基”表示 O- 烷基。术语“C1-C8烷氧基”是指具有 O-C1-C8 烷基。
“C(O)”表示“-C (O)-”，具体为羰基。术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。
术语“卤代烷基”表示具有一个以上（包含一个）卤素取代基的烷基。
术语“环烷基”表示全部为碳原子的饱和的单环或多环的环结构。
术语“C3-C8环烷基”是指具有总共 3 至 8 个碳原子的饱和的单环或多环环结构。C3 -C6 环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“环烯基”是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环烷基取代基。
术语“C3-C8环烯基”是指 3 至 8 个碳原子的环烯基。C3-C8环烯基包括但不限于环戊烯基、环丁烯基。
术语“C2-C8链烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并具有 2 至 8 个碳原子的直链或支链烃基团。
术语“C2-C8炔基”是指具有一个或多个碳碳三键并具有 2 至 8 个碳原子的直链或支链烃基团。
术语“C6-C10芳基”表示 6 到 10 个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的 π 电子系统。典型地包括但不限于苯环基、萘环基。
术语“杂芳基”表示单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自 N、O 或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的 π 电子系统。术语“C3-C10杂芳基”是指在其环中含有 3 至 10 个碳原子的杂芳基。C3-C10杂芳基包括但不局限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吡啶。
术语“杂环基”即杂环烷基，表示含 1 个或多个 N、O 或 S 的杂原子的单环或稠合的环。术语“C4-C8杂环基”是指在其环中含有 4 至 8 个碳原子的杂环基。C4-C8杂环基包括但不限于哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基等。
有益效果：本发明和现有技术相比，具有如下显著性特点：本发明公开了一种新的通式（Ⅰ）所示的化合物，能够同时抑制癌症发生的多个通路、治疗效果好、毒性低、具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性问题，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物；本发明还公开了通式（Ⅰ）化合物的制备方法。
附图说明
图1是本发明急性毒性测定中小鼠的体重变化；
图2是本发明急性毒性测定中HE染色结果图；
图3是本发明对前列腺癌肿瘤体积的结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
一、中间反应物的合成
反应物（A）和反应物（B）可以直接购买或者自主研发，自主研发能够显著降低成本。自主研发反应物（A）和反应物（B）的具体制备方法如下：
（1）6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并噻唑（A-1）的合成
步骤一，6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基) 苯并噻唑的合成：6-溴苯并噻唑(0.43 g, 2.0 mmol)溶于DMF(10 mL), 然后加入频哪醇硼酸酯 (0.53 g, 2.1 mmol),Pd (dppf)Cl2 (22 mg, 0.06 mmol), 醋酸钾(0.59 g, 6.0 mmol)，置换氩气三次，加热至80℃，反应24 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基) 苯并噻唑(0.47 g, 90%产率)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H)。
步骤二，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并噻唑（A-1）的合成：称取化合物2，4-二氯-5-氟嘧啶(0.23 g, 1.4 mmol) 加入250 mL三颈烧瓶, 之后加入Pd(PPh3)2Cl2(21 mg,0.03 mmol)，碳酸钠(0.27 g, 2.5 mmol), 乙二醇二甲醚(10 mL) 和 H2O(0.25 mL)，置换氩气三次，加热至80 ℃。化合物6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基) 苯并噻唑(0.26 g, 1.0 mmol) 溶于乙二醇二甲醚(5 mL)，滴加到三颈烧瓶中，反应16 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并噻唑(0.22 g, 82%产率)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J =3.1 Hz, 1H), 8.37 – 8.24 (m, 2H)。
（2）6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基苯并噻唑（A-2）的合成
参照化合物（A-1）的合成方法，产率分别为90%和84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28 – 8.25 (m, 1H), 8.07(d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)。
（3）6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-环戊基苯并噻唑-2-胺（A-3）的合成
步骤一，6-溴-N-环戊基苯并噻唑-2-胺的合成：6-溴-2-氯苯并噻唑(0.50 g, 2.0mmol)溶于DMSO(10 mL), 加入环戊胺(0.19 g, 2.2 mmol) 和N-乙基二异丙胺(0.39 g,3.0 mmol)，置换氩气三次，加热至80 ℃，反应12 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物6-溴-N-环戊基苯并噻唑-2-胺 (0.53 g, 90%产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.98 – 3.93 (m,1H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.72 – 1.54 (m, 6H)。
步骤二，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-环戊基苯并噻唑-2-胺（A-3）的合成：参照化合物（A-1）的合成方法，产率分别为88%和83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J =1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.17 – 8.14 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.13 – 4.07 (m, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 1.77 – 1.61(m, 6H)。
（4）6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺（A-4）的合成
步骤一，6-溴-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺的合成：称取4-溴-2-碘苯胺(0.60 g, 2.0mmol)，二水二甲基二硫代氨基甲酸钠(0.72 g, 4.0 mmol)，醋酸铜(0.36 g, 2.0 mmol)和碳酸钾(0.55g, 4.0 mmol)溶于DMF(10 mL)，加热至120 ℃，反应6 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物6-溴-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺 (0.44 g, 85%产率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 3.20 (s,6H)。
步骤二，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺（A-4）的合成：参照化合物（A-1）的合成方法，产率88%和80 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.14 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.27 (s, 6H)。
（5）6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N,N-二乙基苯并噻唑-2-胺（A-5）的合成
步骤一，6-溴-N,N-二乙基苯并噻唑-2-胺的合成：称取4-溴-2-碘苯胺(0.60 g, 2.0mmol)，三水二乙基二硫代氨基甲酸钠(0.90 g, 4.0 mmol)，醋酸铜(0.36 g, 2.0 mmol)和碳酸钾(0.55g, 4.0 mmol)溶于DMF(10 mL), 加热至120 ℃，反应6 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物6-溴-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺 (0.46 g, 80%产率)。
步骤二，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N,N-二乙基苯并噻唑-2-胺（A-5）的合成：参照化合物（A-1）的合成方法，产率90%和82%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J =8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61(q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
（6）（6-氨基吡啶-3-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮（B-1）的合成
称取6-氨基烟酸(0.28 g, 2.0 mmol)，N,N'-羰基二咪唑(0.39 g, 2.4 mmol)溶于DMF(5 mL)，70℃反应10 min，室温再搅拌1 h，加入N-乙基哌嗪(0.46 g, 4.0 mmol)，室温反应过夜，浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物6-氨基吡啶-3-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮(0.40g, 85%产率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 – 8.17 (m, 1H), 7.57 – 7.54 (m,1H), 6.51 – 6.48 (m, 0.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.73 – 3.60 (m, 4H), 2.49 –2.42 (m, 6H), 1.13 – 1.08 (m, 3H)。
（7）5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺（B-2）的合成
2-氨基-5-醛基吡啶 (0.32 g, 2.6 mmol) 和 N-乙基哌嗪 (0.45 g, 3.9 mmol) 溶于 1,2-二氯乙烷(20 mL)，室温搅拌2 h，随后加入三乙酰基硼氢化钠(0.87 g, 4.1mmol)，室温搅拌8 h。加入 1 M NaOH (30 mL) 淬灭，DCM (20 mL ×3) 萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析 (DCM/MeOH = 10:1)得到化合物5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(0.52 g, 91%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.36 (s, 2H),2.47–2.37 (m, 10H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
（8）叔丁基 4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（B-3）的合成
参考化合物（B-2）的合成方法，产率为89%。1HNMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.94 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H),1.45 (s, 9H)。
（9）叔丁基 4-(6-胺基烟碱酰基)哌嗪-1-羧酸酯（B-4）的合成
参考化合物（B-1）的合成方法，产率为87%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 3.65 – 3.56 (m, 4H), 3.48 – 3.42 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
（10）叔丁基 4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯（B-5）的合成
步骤一，叔丁基 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：称取5-溴-2-硝基吡啶(0.41 g, 2.0 mmol)，叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.48 g, 2.6 mmol)和三乙胺(0.41 g, 4.0mmol)溶于DMSO(5 mL), 加热至60 ℃，反应18 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯 (0.49 g, 80%产率)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.17 – 8.13 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.66 – 3.64 (m,4H), 3.49 – 3.46 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
步骤二，叔丁基 4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：称取叔丁基 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.31 g, 1.0 mmol)，还原铁粉(0.17 g, 3.0 mmol)和氯化铵(0.49 g, 9.0 mmol)溶于70%乙醇(10 mL), 加热至70 ℃，反应6 h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基 4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯 (0.24 g, 85%产率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.9Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 – 3.55 (m, 4H), 2.98 –2.94 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
（11）5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺（B-6）的合成
参考化合物（B-2）的合成方法，产率为90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 – 7.79(m, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.41 (s, 2H),3.22 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
（12）乙基 4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（B-7）的合成
参考化合物（B-2）的合成方法，产率为86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H),2.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
（13）5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺（B-8）的合成
参考化合物（B-2）的合成方法，产率为81%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.88 – 2.80 (m, 1H), 2.72 – 2.51 (m, 8H), 1.10 (d, J =6.6 Hz, 6H)。
（14）（6-氨基吡啶-3-基）（4-异丙基哌嗪-1-基）甲酮（B-9）的合成
参考化合物（B-1）的合成方法，产率为85%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s,1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H),3.67 – 3.61 (m, 4H), 2.77 – 2.71 (m, 1H), 2.55 – 2.51 (m, 4H), 1.05 (d, J =6.0 Hz, 6H)。
二、化合物I-1- I-53的合成
实施例1：
(6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮（I-1）的合成：
化合物6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并噻唑(133 mg, 0.5 mmol)和 6-氨基吡啶-3-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮(141 mg, 0.6 mmol) 溶于二氧六环(5 mL)，然后加入 Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol), Xantphos (58 mg, 0.1 mmol), 碳酸铯 (326 mg, 1.0 mmol),置换氩气三次，加热至100℃，反应12 h。冷却过滤浓缩柱层析 (DCM~DCM/MeOH = 10:1)得到化合物(6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(88 mg, 38%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.76– 8.75 (m, 1H), 8.61 – 8.58 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 8.33 –8.26 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.80 – 3.61 (m, 4H), 2.51 –2.44 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例2：
4-(苯并噻唑-6-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺（I-2）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为43%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s,1H), 9.11 (s, 1H), 8.78 – 8.76 (m, 1H), 8.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.35 – 8.26 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.52 (s,2H), 2.58 – 2.47 (m, 10H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例3：
叔丁基4-((6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-3）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s,1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 – 8.27 (m, 3H), 7.75 – 7.73 (m, 1H), 3.50 (s, 2H),3.45 – 3.43 (m, J = 5.2 Hz, 4H), 2.43 – 2.40 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
实施例4：
4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺盐酸盐（I-4）的合成：
叔丁基4-((6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯溶于二氯甲烷中，0 ℃条件下通入HCl气体反应2 h。反应结束后，浓缩得到化合物4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺盐酸盐，产率为100%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.62 (s,1H), 8.95 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30(q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.54 – 3.42 (m,10H)。
实施例5：
叔丁基 4-(6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)烟碱酰基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-5）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s,1H), 8.78 – 8.78 (m, 1H), 8.52 – 8.49 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz,1H), 8.34 – 8.28 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.70 – 3.44 (m,8H), 1.48 (s, 9H)。
实施例6：
6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（I-6）的合成：
6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐的制备方法参照化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 9.60 – 9.58 (m, 3H), 8.93(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32– 8.25 (m, 2H), 8.19 – 8.09 (m, 2H), 3.79 – 3.76 (m, 4H), 3.18 – 3.16 (m,4H)。
实施例7：
叔丁基4-(6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺) 吡啶-3-基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-7）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为47%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s,1H), 8.77 – 8.76 (m, 1H), 8.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.33 – 8.26 (m, 3H), 8.04– 8.02 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.63 – 3.60 (m, 4H), 3.11 –3.09 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
实施例8：
4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基) 吡啶-2-基)嘧啶-2-胺盐酸盐（I-8）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43(s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H),8.33 – 8.23 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.27 – 3.25 (m, 4H)。
实施例9：
4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟-N-(5-((4-(甲磺酰基) 哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺（I-9）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s,1H), 8.78 – 8.77 (m, 1H), 8.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 0.8Hz, 1H), 8.34 – 8.29 (m, 2H), 8.25 – 8.25 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H),2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
实施例10：
乙基4-((6-((4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-10）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s,1H), 8.78 – 8.77 (m, 1H), 8.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 0.8Hz, 1H), 8.34 – 8.27 (m, 2H), 8.25 – 8.24 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz,1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 – 3.47 (m, 6H), 2.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H),1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例11：
4-(苯并噻唑-6-基)-5-氟-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺（I-11）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s,1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5,0.8 Hz, 1H), 8.35 – 8.32 (m, 1H), 8.30 – 8.27 (m, 1H), 8.25 – 8.23 (m, 2H),7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.68 – 2.44 (m, 9H), 1.06 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
实施例12：
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(2-甲基苯并噻唑-6-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮（I-12）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s,1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 – 8.54 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.24 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 3.78 – 3.64 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.51 – 2.46 (m, 6H), 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例13：
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基苯并噻唑-6-基)嘧啶-2-胺（I-13）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为52%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.49 – 8.47 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 – 8.24 (m,2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H),2.90 (s, 3H), 2.55 – 2.45 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例14：
叔丁基 4-((6-((5-氟-4-(2-甲基苯并噻唑-6-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-14）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为55%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s,1H), 8.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 –8.24 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (s,2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.42 – 2.39 (m, 4H), 1.46 (s,9H)。
实施例15：
5-氟-4-(2-甲基苯并噻唑-6-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺盐酸盐（I-15）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67(s, 1H), 9.90 (s, 2H), 8.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.6,1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (s,2H), 3.50 – 3.45 (m, 8H), 2.88 (s, 3H)。
实施例16：
叔丁基4-(6-((5-氟-4-(2-甲基苯并噻唑-6-基) 嘧啶-2-基)胺)烟碱酰基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-16）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s,1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 – 8.51 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 8H), 2.91(s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
实施例17：
(6-((5-氟-4-(2-甲基苯并噻唑-6-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（I-17）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H), 9.85 (s, 2H), 8.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 – 3.77 (m, 4H), 3.20 – 3.14 (m, 4H), 2.88 (s,3H)。
实施例18：
(6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮（I-18）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s,1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.6 Hz,1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J =8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.80 – 3.65 (m,4H), 2.52 – 2.47 (m, 6H), 2.18 – 2.12 (m, 2H), 1.81 – 1.64 (m, 6H), 1.13 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例19：
N-环戊基-6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)-5-氟嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺（I-19）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s,1H), 8.43 – 8.35 (m, 3H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 – 8.05 (m, 1H), 7.71(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.7 Hz,1H), 4.08 – 4.04 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.54 – 2.42 (m, 10H), 2.19 – 2.11 (m,2H), 1.79 – 1.64 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例20：
叔丁基 4-((6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-20）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为57%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 – 8.40(m, 2H), 8.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 1H),3.60 – 3.45 (m, 6H), 2.57 – 2.43 (m, 4H), 2.20 – 2.12 (m, 2H), 1.80 – 1.61(m, 6H), 1.46 (s, 9H)。
实施例21：
N-环戊基-6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺盐酸盐（I-21）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31(s, 1H), 9.80 (s, 2H), 9.40 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.10 –8.06 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.29 – 4.24 (m, 1H),3.46 – 3.38 (m, 8H), 3.17 (s, 1H), 2.06 – 1.99 (m, 2H), 1.73 – 1.59 (m, 6H)。
实施例22：
叔丁基4-(6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)烟碱酰基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-22）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s,1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 – 8.41 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.85 – 7.82 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.09 – 4.03 (m,1H), 3.68 – 3.45 (m, 8H), 2.18 – 2.12 (m, 2H), 1.80 – 1.62 (m, 6H), 1.48 (s,9H)。
实施例23：
(6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（I-23）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15(s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.52 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.56 – 8.50 (m, 2H), 8.15– 8.09 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 – 4.25 (m, 1H), 3.80 – 3.74(m, 4H), 3.33 (s, 1H), 3.20 – 3.14 (m, 4H), 2.05 – 1.99 (m, 2H), 1.76 – 1.59(m, 6H)。
实施例24：
乙基4-((6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-24）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为56%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s,1H), 8.42 – 8.38 (m,3H), 8.25 – 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.08 – 4.02 (m,1H), 3.54 – 3.47 (m, 6H), 2.46 – 2.42 (m, 4H), 2.19 –2.11 (m, 2H), 1.79 – 1.61 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例25：
N-环戊基-6-(5-氟-2-((5-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺（I-25）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s,1H), 8.42 – 8.39 (m, 3H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 – 8.07 (m, 1H), 7.69(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.8 Hz,1H), 4.09 – 4.04 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.79 (s,3H), 2.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 1.80 – 1.70 (m, 6H)。
实施例26：
叔丁基 4-(6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯（I-26）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (s,1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.08 – 8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.37 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 – 4.03 (m,1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.17 – 2.11 (m, 2H),1.77 – 1.64 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)。
实施例27：
N-环戊基-6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺盐酸盐（I-27）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97(s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.86 (s, 2H), 8.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 8.11 – 8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 –4.35 (m, 1H), 3.52 – 3.50 (m, 4H), 3.26 – 3.23 (m, 4H), 2.08 – 2.02 (m, 2H),1.76 – 1.60 (m, 6H)。
实施例28：
N-环戊基-6-(5-氟-2-((5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基) 吡啶-2-基)胺) 嘧啶-4-基)苯并噻唑-2-胺（I-28）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s,1H), 8.40 – 8.38 (m, 3H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.8Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 9H), 2.18 –2.11 (m, 2H), 1.80 – 1.64 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例29：
(6-((4-(2-(环戊胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（I-29）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s,1H), 8.52 – 8.39 (m, 4H), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6,2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.09 – 4.04 (m,1H), 3.73 – 3.62 (m, 4H), 2.79 – 2.75 (m, 1H), 2.60 – 2.55 (m, 4H), 2.18 –2.13 (m, 2H), 1.78 – 1.64 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例30：
6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)-5-氟嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺（I-30）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为42%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.38 – 8.36 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dt, J =8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.60 – 2.36 (m, 10H), 1.09 (t, J =7.2 Hz, 3H)。
实施例31：
(6-((4-(2-(二甲胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮（I-31）的合成：
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺(154 mg, 0.5 mmol)和 6-氨基吡啶-3-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮(141 mg, 0.6 mmol) 溶于二氧六环(5 mL)，然后加入Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol), BINAP (31 mg, 0.05 mmol), 叔丁醇钠 (96 mg, 1.0mmol), 置换氩气三次，加热至100 ℃，反应12 h. 冷却过滤浓缩柱层析 (DCM~DCM/MeOH =10:1)得到化合物(6-((4-(2-(二甲胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮 (139 mg, 55%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s,1H), 8.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6,2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.59 – 3.47 (m, 4H), 3.21 (s, 6H),2.44 – 2.34 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例32：
叔丁基 4-((6-((4-(2-(二甲胺)苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-32）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.40 – 8.36 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dt, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.45 – 3.42 (m, 4H), 3.27 (s, 6H), 2.41 – 2.39 (m,4H), 1.46 (s, 9H)。
实施例33：
6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺盐酸盐（I-33）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44(s, 1H), 9.83 (s, 2H), 8.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 11.9 Hz, 2H),8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 14.1, 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 8H), 3.24 (s, 6H)。
实施例34：
叔丁基4-(6-((4-(2-(二甲胺)苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)烟碱酰基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-34）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s,1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 – 8.13 (m, 1H), 7.84 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 – 3.59 (m, 4H), 3.51 – 3.46(m, 4H), 3.27 (s, 6H), 1.48 (s, 9H)。
实施例35：
(6-((4-(2-(二甲胺)苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（I-35）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为100%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s,1H), 9.84 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 17.9 Hz, 2H),8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 – 8.05 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.35– 3.32 (m, 4H), 3.28 (s, 6H), 3.20 – 3.15 (m, 4H)。
实施例36：
6-(5-氟-2-((5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺（I-36）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16– 8.14 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H),3.49 (s, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.68 – 2.54 (m, 9H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例37：
6-(5-氟-2-((5-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺（I-37）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为43%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 – 8.35(m, 3H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 – 8.07 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66 –7.61 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.29 – 3.25 (m, 10H), 2.79 (s, 3H), 2.63 – 2.57(m, 4H)。
实施例38：
乙基 4-((6-((4-(2-(二甲胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-38）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 – 8.36(m, 3H), 8.31 – 8.23 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 – 3.49 (m, 6H), 3.27 (s,6H), 2.46 – 2.41 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例39：
(6-((4-(2-(二甲胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（I-39）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s,1H), 8.52 – 8.48 (m, 2H), 8.45 – 8.44 (m, 2H), 8.16 – 8.13 (m, 1H), 7.85 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 – 3.63 (m, 4H), 3.27 (s,6H), 2.79 – 2.75 (m, 1H), 2.62 – 2.55 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例40：
叔丁基4-(6-((4-(2-(二甲胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基) 胺)吡啶-3-基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-40）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s,1H), 8.36 – 8.33 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.00(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.3, 2.9Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
实施例41：
6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基苯并噻唑-2-胺盐酸盐（I-41）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99(s, 1H), 9.77 (s, 2H), 8.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.28 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz,1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz,4H), 3.27 (s, 6H), 3.25 – 3.23 (m, 4H)。
实施例42：
(6-((4-(2-(二乙胺) 苯并噻唑-6-基)- 5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮（I-42）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为44%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s,1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 – 8.41 (m, 2H),8.13 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.6 Hz, 1H), 3.80 – 3.60 (m, 8H), 2.54 – 2.47 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz,6H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例43：
N,N-二乙基-6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基) 甲基)吡啶-2-基)胺)-5-氟嘧啶-4-基苯并噻唑-2-胺（I-43）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为38%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s,1H), 8.43 – 8.39 (m, 3H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 – 8.12 (m, 1H), 7.71(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz,4H), 3.50 (s, 2H), 2.53 – 2.42 (m, 10H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
实施例44：
叔丁基4-((6-((4-(2-(二乙胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-44）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s,1H), 8.43 – 8.39 (m, 3H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 – 8.12 (m, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.51(s, 2H), 3.46 – 3.44 (m, 4H), 2.44 – 2.41 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, J =7.1 Hz, 6H)。
实施例45：
N,N-二乙基-6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺盐酸盐（I-45）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71(s, 1H), 9.94 (s, 2H), 8.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H),8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.08 (m,1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.63(q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.50 – 3.44 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例46：
叔丁基4-(6-((4-(2-(二乙胺)苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)烟碱酰基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-46）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s,1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 – 8.12 (m, 1H), 7.84 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 – 3.61 (m, 8H), 3.50 – 3.47(m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例47：
(6-((4-(2-(二乙胺)苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（I-47）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78(s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.88 (s, 2H), 8.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.13 –8.07 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 – 3.78 (m, 3H), 3.67 (q, J = 7.1Hz, 4H), 3.19 – 3.15 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例48：
N,N-二乙基-6-(5-氟-2-((5-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺（I-48）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为44%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s,1H), 8.44 – 8.42 (m, 3H), 8.32 – 8.21 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz,4H), 3.52 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (t, J = 4.7Hz, 4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例49：
乙基 4-((6-((4-(2-(二乙胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（I-49）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为50%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s,1H), 8.45 – 8.42 (m, 3H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H),3.63 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.53 – 3.49 (m, 6H), 2.46 – 2.42 (m, 4H), 1.33 (t,J = 7.1 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例50：
N,N-二乙基-6-5-氟-2-((5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基)苯并噻唑-2-胺（I-50）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为48%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s,1H), 8.45 – 8.40 (m, 3H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.71 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.2Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.68 – 2.55 (m, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.05(d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例51：
(6-((4-(2-(二乙胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（I-51）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为47%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s,1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.7 Hz,1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H),7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 – 3.59 (m, 8H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.59 –2.54 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例52：
叔丁基4-(6-((4-(2-(二乙胺) 苯并噻唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基) 胺)吡啶-3-基) 哌嗪-1-羧酸酯（I-52）的合成：
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为49%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s,1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.14 – 8.10 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.38 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.66 – 3.58 (m, 8H), 3.09 (t, J = 5.1 Hz,4H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例53：
N,N-二乙基-6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺)嘧啶-4-基) 苯并噻唑-2-胺盐酸盐（I-53）的合成：
参考化合物（I-4）的合成方法，产率为100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15(s, 1H), 10.04 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H),8.08 – 8.05 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69– 3.67 (m, 4H), 3.56 – 3.53 (m, 4H), 3.27 – 3.23 (m, 4H), 1.30 – 1.25 (m,6H)。
上述实施例中对应的药学上可接受的盐通过将主产物溶于二氯甲烷中，0℃条件下通入HCl气体反应2 h。反应结束后，浓缩得到其盐酸盐。
三、生物学评价实验
（1）CDK6激酶活性分析检测方法
本实验采用PerkinElmer公司的Lance Ultra方法进行检测。在检测板中，将蛋白激酶、Ulight标记的多肽底物、ATP及化合物混合，并孵育反应。之后，加入EDTA终止反应，并加入铕（Eu）螯合物标记的抗体进行检测。本实验采用PerkinElmer公司的Envision仪器进行分析，模式为TR-FRET。在320/340 nm波长激发后，可以发射665 nm和615 nm波长的荧光信号。Eu可以至能量转移至相邻的荧光物质ULight受体上，再对该发射光进行检测。
测得的IC50值如下表1，从实验结果可以看出，本发明实例化合物对CDK6激酶活性具有很强的抑制活性。
表1 本发明化合物对CDK6激酶活性的IC50测量值
（2） DYRK2激酶活性分析检测方法
本发明中的化合物对DYRK2激酶抑制活性的进行测定。方法简述如下(具体方法参见：Banerjee S , Wei T , Wang J , et al. Inhibition of dual-specificity tyrosinephosphorylation-regulated kinase 2 perturbs 26S proteasome-addictedneoplastic progression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences,2019, 116(49): 24881-24891)：
1）在384孔实验板上加入不同浓度的化合物，复孔，之后加入DYRK2蛋白，底物Woodtide(KKISGRLSPIMTEQ)和33P-γATP，混合均匀；
2）室温孵育30分钟；
3）0.5M(3%)正磷酸溶液终止反应，然后转移到P81板上，再用50mM的正磷酸溶液洗涤；
4）IC50结果用GraphPad Prism软件计算。
测得的IC50值如下表2，从实验结果可以看出，本发明实例化合物对DYRK2激酶活性具有很强的抑制活性。
表2 本发明化合物对DYRK2激酶活性的 IC50测量值
（3） 对多种癌细胞增殖抑制作用测定
化合物对人乳腺癌（MCF-7、三阴性乳腺癌MDA-MB-231）细胞系、多发性骨髓瘤（RPMI8226）细胞系、白血病（K562）细胞系、胃癌（MGC-803）细胞系、卵巢癌（SK-OV-3）细胞系、结肠癌（HT-29）细胞系、肝癌（HepG2）细胞系、胰腺癌（Panc-1）细胞系、人神经胶质瘤（U251）细胞系、肺癌（A-549、非小细胞肺癌NCI-H1299）细胞系和前列腺癌(PC-3、Du-145)细胞系等14种细胞增殖抑制作用通过以下的方法进行测试。
实验步骤：
按照MTT法进行测定化合物对多种癌细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1）将对数生长期细胞以1×105 cells/孔接种于96孔板，置于37℃，5% CO2条件下培养，直至细胞90%融合后，用无血清的DMEM培养基或RPMI-1640培养基或L-15培养基或F12K培养基或MEM培养基或F-12培养基或IMDM培养基孵育2 h使细胞同步化（每种细胞采用对应的培养基）；
2）向培养板加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液100 μL，将培养板在37 ℃，5%CO2培养箱条件下孵育72小时；
3）孵育结束前4 h，每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL）。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150 μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10 min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定OD570，抑制率=（对照组OD值－实验组OD值）/对照组OD值×100%；
4）得出数据后，GraphPad Prism 6拟合得出IC50。
实施例31的化合物（I-31）和上市药物CDK4/6抑制剂Palbociclib对多种癌症细胞增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表3。可以看出化合物I-31对人乳腺癌（MCF-7、三阴性乳腺癌MDA-MB-231）细胞系、多发性骨髓瘤（RPMI8226）细胞系、白血病（K562）细胞系、胃癌（MGC-803）细胞系、卵巢癌（SK-OV-3）细胞系、结肠癌（HT-29）细胞系、肝癌（HepG2）细胞系、胰腺癌（Panc-1）细胞系、人神经胶质瘤（U251）细胞系、肺癌（A-549、非小细胞肺癌NCI-H1299）细胞系和前列腺癌(PC-3、Du-145)细胞系等14种细胞增殖抑制作用，并且对于这14种细胞的增殖抑制作用都明显强于上市药物CDK4/6抑制剂Palbociclib。
表3 化合物（I）对多种癌症细胞增殖活性抑制IC50
（4）化合物急性毒性测定
受试动物：ICR小鼠；18-22g；雌雄各半；共40只。
组别剂量设置：（1）对照组：灌胃等量生理盐水，给药1次，10只小鼠，雌雄各半；（2）2500mg/kg组：灌胃药物，给药1次，10只小鼠，雌雄各半；（3）5000mg/kg组：灌胃药物，给药1次，10只小鼠，雌雄各半；（4）10000mg/kg组：灌胃药物，给药1次，10只小鼠，雌雄各半。
表4 组别剂量设置
试验室环境：室温24±2℃，相对湿度60~70%。观察指标：将受试药物（实施例31所制得的化合物）按表4的剂量给药1次，记录小鼠中毒症状及死亡情况，死亡动物进行尸检。观察期为14天。结果表明：各组小鼠给药后12h之内，动物未见异常。给药24h内未见动物死亡，给药第14天后动物未见死亡。未见其他明显异常。
体重变化如图1，与对照组相比，灌胃给予2500mg/kg，5000mg/kg，10000mg/kg未见明显毒性反应。
HE染色结果如图2，实施例31所制得的化合物（I-31）对心、肝、脾、肺、肾等主要器官未见明显毒性。
（5）化合物药代动力学测定
称取供试品置于无菌小瓶中，加入250μLDMSO，再加入10μL 甲磺酸，溶解后，加入4.78mL 5%葡萄糖注射液，超声、振荡混匀，配制成 2mg/mL的供试品溶液，以此溶液作为灌胃给药制剂。另外，取 0.5mL 2mg/mL的供试品溶液，加入4.5mL的5%葡萄糖注射液，振荡混匀，配制成 0.2 mg/mL的供试品溶液，作为静脉注射给药制剂。
将6只SD大鼠分为两组，分别尾静脉注射（1mg/kg）和灌胃（10mg/kg）给予实施例31，静脉注射组于给药后 2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h；灌胃组于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h 自眼眶后静脉丛采集血样约0.25mL。采用LC-MS/MS 法测定 SD 大鼠血浆样本中实施例31的浓度，用WinNolin软件计算药代动力学参数，结果如表5。
结果表明，本发明实施例31的化合物（I-31）在大鼠体内代谢较好，有较好的吸收和暴露量，生物利用度较高。
表5 药代动力学参数记录
（6）化合物抗肺癌活性测定
药物为实施例31所制得的化合物（I-31）与上市药物CDK4/6抑制剂Palbociclib。细胞株为人非小细胞肺癌细胞株A-549于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。受试动物为SPF级BALB/c裸小鼠；雄性；每组5只。药物剂量设置如表6。
表6 药物剂量配置
药物配制方法：
实施例31 (150 mg/kg）：称取30 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为15 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
实施例31 (300 mg/kg)：称取60 mg待测试化合物粉末溶于 2 mL生理盐水，配成浓度为30 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
Palbociclib（150 mg/kg）：称取30 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为15 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
实验方法：人肺癌裸鼠移植瘤模型，由人肺癌细胞株A549接种于裸鼠腋窝皮下而建立。取对数生长期的A549细胞，在无菌条件下，接种于30只裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106个/只。用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至80 mm3左右时挑选生长状态良好且肿瘤大小均一的荷瘤裸鼠20只，随机分成4组，每组5只，即模型组、实施例31 (150mg/kg）低剂量组、实施例31 (300 mg/kg）高剂量组，阳性药Palbociclib (150 mg/kg）组。受试药实施例31低剂量和高剂量组、阳性药组Palbociclib均灌胃给药，2天给药一次，模型组灌胃给予等容量的溶媒对照。使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次，测量肿瘤直径的同时称量裸鼠体重。第22天时处死小鼠，手术剥取瘤块分别使用10%甲醛固定、液氮保存备用。
实验结果显示：受试药实施例31 (150 mg/kg）低剂量组、实施例31 (300 mg/kg）高剂量组与模型组对比相对肿瘤增殖率T/C（%）分别44.8%，35.9%，肿瘤生长抑制率分别为55.2%、64.1%。阳性药Palbociclib以150 mg/kg剂量灌胃给药，相对肿瘤增殖率T/C（%）为39.6%，抑瘤率为60.4%。
因此，实施例31制得的受试药对人肺癌A549裸鼠异种移植瘤生长有明显的抑制作用，且效果好于阳性对照药物Palbociclib。
（7）化合物抗前列腺癌（PC3）活性测定
药物为实施例31所制得的化合物（I-31）与上市药物CDK4/6抑制剂Palbociclib。细胞株为人前列腺癌PC-3细胞。受试动物为SPF级BALB/c裸小鼠；雄性；每组8只。药物剂量设置如表7。
表7 药物剂量配置
药物配制方法：
实施例31 (100 mg/kg）：称取20 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为10 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
实施例31 (200 mg/kg)：称取40 mg待测试化合物粉末溶于 2 mL生理盐水，配成浓度为20 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
Palbociclib（100 mg/kg）：称取20 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为10 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
实验方法：人前列腺癌裸鼠移植瘤模型，由人前列腺癌PC-3细胞接种于裸鼠腋窝皮下而建立。取对数生长期的PC-3细胞，在无菌条件下，接种于40只裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106个/只。用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至90 mm3左右时挑选生长状态良好且肿瘤大小均一的荷瘤裸鼠32只，随机分成4组，每组8只，即模型组、实施例31 (100 mg/kg）低剂量组、实施例31 (200 mg/kg）高剂量组，阳性药Palbociclib (100mg/kg）组。受试药实施例31低剂量和高剂量组、阳性药组Palbociclib均灌胃给药，每天给药一次，模型组灌胃给予等容量的溶媒对照。使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次，测量肿瘤直径的同时称量裸鼠体重。第29天时处死小鼠，手术剥取瘤块分别使用10%甲醛固定、液氮保存备用。
实验结果显示：受试药实施例31 (100 mg/kg）低剂量组、实施例31 (200 mg/kg）高剂量组与模型组对比相对肿瘤增殖率T/C（%）分别35.7%，23.4%，肿瘤生长抑制率分别为64.3%、76.6%。阳性药Palbociclib以100 mg/kg剂量灌胃给药，相对肿瘤增殖率T/C（%）为35.5%，抑瘤率为64.5%。
因此，实施例31制得的受试药对人前列腺癌PC3裸鼠异种移植瘤生长有明显的抑制作用，且效果好于阳性对照药物Palbociclib。
（8）化合物抗前列腺癌（Du-145）活性测定
药物为实施例31所制得的化合物（I-31），上市药物CDK4/6抑制剂Palbociclib和 前列腺癌一线治疗药物Enzalutamide。细胞株为人前列腺癌Du-145细胞。受试动物为SPF级BALB/c裸小鼠；雄性；每组10只。药物剂量设置如表8。
表8 药物剂量配置
药物配制方法：
实施例31 (100 mg/kg）：称取20 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为10 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
实施例31 (200 mg/kg)：称取40 mg待测试化合物粉末溶于 2 mL生理盐水，配成浓度为20 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
Palbociclib（100 mg/kg）：称取20 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为10 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
Enzalutamide（100 mg/kg）：称取20 mg待测试化合物粉末溶于2 mL生理盐水，配成浓度为10 mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2 mL/20 g。
实验方法：人前列腺癌裸鼠移植瘤模型，由人前列腺癌Du-145细胞接种于裸鼠腋窝皮下而建立。取对数生长期的Du-145细胞，在无菌条件下，接种于60只裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106个/只。用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至90 mm3左右时挑选生长状态良好且肿瘤大小均一的荷瘤裸鼠50只，随机分成5组，每组10只，即模型组、实施例31 (100 mg/kg）低剂量组、实施例31 (200 mg/kg）高剂量组，阳性药Palbociclib (100mg/kg）组，阳性药Enzalutamide (100 mg/kg）组。受试药实施例31低剂量和高剂量组、阳性药组Palbociclib、阳性药组Enzalutamide均灌胃给药，每天给药一次，模型组灌胃给予等容量的溶媒对照。使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次，测量肿瘤直径的同时称量裸鼠体重。第35天时处死对照组小鼠，手术剥取瘤块分别使用10%甲醛固定、液氮保存备用。第49天时处死剩余小鼠，手术剥取瘤块分别使用10%甲醛固定、液氮保存备用。
实验结果如图3所示：受试药实施例31 (100 mg/kg）低剂量组对肿瘤生长的抑制优于阳性药Palbociclib(100 mg/kg）组，受试药实施例31 (100 mg/kg）低剂量组和阳性药Enzalutamide (100 mg/kg）组对肿瘤生长的抑制效果相似，实施例31 (200 mg/kg）高剂量组明显抑制肿瘤的生长，对肿瘤生长的抑制优于阳性药Palbociclib(100 mg/kg）组和阳性药Enzalutamide (100 mg/kg）组，并且在第31天开始使肿瘤体积减小。
因此，实施例31制得的受试药对人前列腺癌Du-145裸鼠异种移植瘤生长有明显的抑制作用，且效果好于阳性对照药物CDK4/6抑制剂Palbociclib和前列腺癌一线治疗药物Enzalutamide。
Claims (10)
1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
其中，
X选自O、(CH2)n、C(O) 、NH 或S(O)2，n为 0或1；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、C4-C8杂环基、-C0-8-NR4R5；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R3选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、-C0-8-S(O)2R6、-C0-8-C(O)OR7；
R4、R5分别独立选自选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R6、R7分别独立选自选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述X为C(O) 或 (CH2)n；n为 0或 1；
所述R1为氢、C1-C8烷基或-C0-8-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、C1-C8烷基、-C0-8-S(O)2R6或-C0-8-C(O)OR7，其中，R6、R7选自C1-C8烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述X为C(O) 或 (CH2)n；n为 0或 1；
所述R1为氢、C1-C3烷基或-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、C1-C3烷基、环戊烷或环己烷；
R2为氢或F；
R3为氢、C1-C4烷基、-S(O)2R6或-C(O)OR7，其中，R6、R7选自C1-C4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为 0或1；
所述R1选自：氢、甲基或-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、甲基、乙基或环戊烷；
所述R2为 F；
所述R3选自：氢、乙基、异丙基、-S(O)2R6或-C(O)OR7，R6为甲基，R7选自叔丁基或乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为 0或1；
所述R1选自：氢、甲基或-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、甲基、乙基或环戊烷；
所述R2为 F；
所述R3选自：氢、乙基、异丙基或-C(O)OR7，R7选自叔丁基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自I -1至I -53：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
8.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：由化合物（A）与化合物（B）在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物（I）：
其中，
X选自O、(CH2)n、C(O) 、NH 或S(O)2，n为 0或1；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、C4-C8杂环基、-C0-8-NR4R5
R2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R3选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、-C0-8-S(O)2R6、-C0-8-C(O)OR7；
R4、R5分别独立选自选自氢、氘、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R6、R7分别独立选自选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
9.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用，所述癌症或肿瘤相关疾病包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤。
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