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CN112341440B - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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CN112341440B CN202010789972.9A CN202010789972A CN112341440B CN 112341440 B CN112341440 B CN 112341440B CN 202010789972 A CN202010789972 A CN 202010789972A CN 112341440 B CN112341440 B CN 112341440B
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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。实验证明，该化合物具有良好的IL‑17A抑制活性，可以用来制备IL‑17A抑制剂以及预防和/或治疗IL‑17A介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与IL‑17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，但是患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调可能导致多种许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
研究发现，靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗，可以降低自身免疫性脑脊髓炎的疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管目前已经存在多种IL-17A抗体，但很少有关于具有口服生物利用度的IL-17小分子特异性抑制剂的报道。考虑到产生抗体的成本较高以及给药途径的限制，开发新的IL-17A小分子抑制剂对研发治疗IL-17A介导的疾病的药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物及其在制备IL-17A抑制剂、制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002623401150000021
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
X1选自CRx1或N；
X2选自NRx2、O、S或-(CRx3＝CRx4)-；
Rx1、Rx3、Rx4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
Rx2选自氢、-C1～10烷基、-C(O)(C1～10烷基)；
L1选自-C1～10亚烷基-；
R5选自-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基；
R6选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基；
L2选自-C0～4亚烷基-C(O)NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21C(O)-、-C0～4亚烷基-S(O)NRL21-、-C0～4亚烷基-S(O)2NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21S(O)-、-C0～4亚烷基-NRL21S(O)2-、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21P(O)(OH)-、-C0～4亚烷基-C(O)-、-C0～4亚烷基-NRL21-；
RL21选自氢、-C1～10烷基；
R选自-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、
Figure BDA0002623401150000031
其中C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被被一个、两个或三个Rd取代；
Ra、Ra’分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
或者Ra、Ra’相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；或者，其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
每个Rd独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORd1、-C0～4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)ORd1、-C0～4亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1C(O)Rd2；
Rd1、Rd2分别独立选自氢、-C1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
进一步地，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中芳环、芳杂环、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
X1选自CRx1或N；
X2选自NRx2、O、S或-(CRx3＝CRx4)-；
Rx1、Rx3、Rx4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rx2选自氢、-C1～6烷基、-C(O)(C1～6烷基)；
L1选自-C1～6亚烷基-；
R5选自-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
R6选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
L2选自-C0～2亚烷基-C(O)NRL21-、-C0～2亚烷基-NRL21C(O)-、-C0～2亚烷基-C(O)-、-C0～2亚烷基-NRL21-；
RL21选自氢、-C1～6烷基；
R选自-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、
Figure BDA0002623401150000051
其中C环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被被一个、两个或三个Rd取代；
Ra、Ra’分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
或者Ra、Ra’相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；或者，其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
每个Rd独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORd1、-C0～2亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～2亚烷基-C(O)Rd1、-C0～2亚烷基-C(O)ORd1、-C0～2亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～2亚烷基-NRd1Rd2、-C0～2亚烷基-NRd1C(O)Rd2；
Rd1、Rd2分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
进一步地，
所述式I的化合物如式II所示：
Figure BDA0002623401150000061
其中，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中芳环、芳杂环、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
L1选自-C1～6亚烷基-；
R5选自-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
R6选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
Ra选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；或者，其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)。
进一步地，
R1选自-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环、-NR11R12、-OR11；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
进一步地，
R1选自
Figure BDA0002623401150000081
卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、
Figure BDA0002623401150000082
R13选自甲基、乙基，R1a、R1b分别独立选自氢、C1～2烷基、C1～2烷氧基、
Figure BDA0002623401150000083
优选的，所述C1～3烷基选自甲基、乙基、
Figure BDA0002623401150000084
所述卤素选自氟、氯、溴。
进一步地，
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)。
进一步地，
R3、R4至少有一个为氢；优选的，R3、R4一个为氢，另一个选自卤素或甲基取代的以下基团：C1～3烷基、C1～3烷氧基、
Figure BDA0002623401150000085
更优选的，所述C1～3烷基选自甲基、乙基、
Figure BDA0002623401150000086
所述卤素选自氟、氯、溴。
进一步地，
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、4～6元饱和环烷基；或者，其中芳环、芳杂环、4～6元饱和环烷基进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
优选的，A环选自苯环、4～6元饱和环烷基，或者，其中苯环、4～6元饱和环烷基进一步被一个、两个或三个RA1取代，每个RA1分别独立选自卤素，所述卤素优选为氟、氯、溴。
进一步地，
L1选自-C1～4亚烷基-；R5选自-C1～4烷基；R6选自氢、-C1～4烷基。
进一步地，
L1选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
进一步地，
Ra选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～11元螺环、6～11元螺杂环、5～10元桥环、5～10元桥杂环、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)、-O(3～6元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个Ra1取代；优选的，所述螺环为
Figure BDA0002623401150000091
所述桥环为
Figure BDA0002623401150000092
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)。
进一步地，
Ra选自
Figure BDA0002623401150000093
或者，其中
Figure BDA0002623401150000094
进一步被一个、两个或三个甲基、卤素、甲氧基取代，所述卤素优选为氟、氯、溴。
进一步地，
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)。
进一步地，
Rb、Rc至少有一个为氢；优选的，Rb、Rc一个为氢，另一个为LcRc1；Lc选自C0～2亚烷基，优选为无、亚甲基、亚乙基；Rc1选自C1～2烷基、
Figure BDA0002623401150000101
或者，其中C1～2烷基、
Figure BDA0002623401150000102
进一步被一个、两个或三个Rb1取代，每个Rb1独立选自卤素、羟基、C1～2烷基、C1～2烷氧基；所述卤素选自氟、氯、溴。
进一步地，
Ra、Rb相连形成5～12元螺杂环，进一步地，所述螺杂环为
Figure BDA0002623401150000103
进一步地，
R2为氢。
进一步地，
所述化合物的结构如式III所示：
Figure BDA0002623401150000104
其中，R1如上所述；
R2为氢；
R3、R4如上所述；
A环如上所述；
R5、R6、L1如上所述；
n为0～3的整数，优选为0～1的整数；
Rf选自氢、L0Rf1；其中，L0为C0～3亚烷基，优选为无或亚甲基；Rf1选自氨基、羟基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、COOCH3；
Re选自取代或未取代的4～6元饱和环烷基，优选为取代或未取代的
Figure BDA0002623401150000105
所述取代基选自卤素、羟基、C1～3烷基、C1～3烷氧基，所述卤素优选为氟。
进一步地，所述化合物选自：
Figure BDA0002623401150000111
Figure BDA0002623401150000121
Figure BDA0002623401150000131
Figure BDA0002623401150000141
Figure BDA0002623401150000151
Figure BDA0002623401150000161
Figure BDA0002623401150000171
Figure BDA0002623401150000181
Figure BDA0002623401150000191
Figure BDA0002623401150000201
Figure BDA0002623401150000211
Figure BDA0002623401150000221
Figure BDA0002623401150000231
Figure BDA0002623401150000241
Figure BDA0002623401150000251
Figure BDA0002623401150000261
Figure BDA0002623401150000271
Figure BDA0002623401150000281
Figure BDA0002623401150000291
Figure BDA0002623401150000301
Figure BDA0002623401150000311
Figure BDA0002623401150000321
Figure BDA0002623401150000331
Figure BDA0002623401150000341
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种；优选为类风湿性关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘或多发性硬化症。
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备IL-17A抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明的化合物中，
Figure BDA0002623401150000351
表示
Figure BDA0002623401150000352
或二者任意比例的混合物。
本发明化合物的基团中，“或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R13取代”是指环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可以不被取代，也可以被一个、两个或三个独立的R13取代。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“亚烷基”是指具有1至10个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(Ca～Cb)亚烷基”是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“(C1～C6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure BDA0002623401150000353
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure BDA0002623401150000354
此外，术语“(C1～C6)亚烷基”意在包括此类支链烃基基团，诸如环丙基亚甲基，其可以通过下列结构例举：
Figure BDA0002623401150000361
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0002623401150000362
双环己基和
Figure BDA0002623401150000363
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“亚烯基”是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。例如，(C3-C6)亚烯基包括>C＝CH-CH2-、-CH-CH＝CH-CH2-等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“亚炔基”是指具有2至10个碳原子和至少一个三键的二价烃链。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
实验证明，本发明提供的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以用来制备IL-17A抑制剂以及预防和/或治疗IL-17A介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例1中间体1-5a,1-5b的制备
Figure BDA0002623401150000381
步骤1 中间体1-1的制备
Figure BDA0002623401150000382
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入THF(3500mL)，依次加入邻氯苯甲醛(341g,2.43mol)和硝基乙酸乙酯(323g,2.43mol)，随后冰盐浴冷却至內温-10℃，机械搅拌下缓慢滴加TiCl4(920g,4.85mol)，滴加时控制內温不超过0℃，滴毕，维持0℃继续反应0.5h，随后逐滴加入N-甲基吗啉(981.51g,9.70mol)，滴加时控制內温不超过15℃，滴毕，允许升至室温并搅拌1h，最后加入饱和氯化铵500mL淬灭，乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯100:1)得中间体1-1(580g,2.27mol,93.52％产率)。
步骤2 中间体1-2的制备
Figure BDA0002623401150000383
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入1M的氯化锌四氢呋喃溶液(5.5mol，5.5L)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5mol，2.75L)，控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应30分钟。随后，缓慢滴加中间体1-1(702g,2.75mol)的无水THF(500mL)溶液，滴加时控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应1小时。反应完毕，取500g氯化铵配置成饱和水溶液，缓慢加入上述反应液中淬灭反应，乙酸乙酯(5L×2)萃取，合并有机相并水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到中间体1-2(377g,1.26mol,45.80％产率)。
步骤3 中间体1-3的制备
Figure BDA0002623401150000391
向配备有机械搅拌的10L三口烧瓶加入中间体1-2(730g,2.44mol)和冰醋酸(6L)，冰浴降温至0℃，机械搅拌下分批加入锌粉(796.24g,12.18mol)，加入时控制內温低于60℃。加毕，继续搅拌反应1小时，反应完毕，抽滤，乙酸乙酯100mL淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去冰醋酸，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1～10:1)得非对映体之一中间体1-3(对映异构体(2S,3S)和(2R,3R)构型混合物，TLC极性较小的点)，黄色粘稠状液体(280g,1.04mol,42.65％产率)，MS m/z:270(M+1)+。
步骤4 中间体1-4的制备
Figure BDA0002623401150000392
向中间体1-3(60g,222.41mmol)的四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的悬浊液中依次加入碳酸氢钠(37.37g,444.83mmol)和Boc-酸酐(53.34g,244.66mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1～50:1)，得到中间体1-4(39.4g,106.52mmol,47.89％产率)，MS m/z:270[M-99]+，314[M-55]+。
步骤5 中间体1-5a,1-5b的制备
Figure BDA0002623401150000393
向中间体1-4(20.00g,54.07mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)的混悬液中加入NaOH(6.49g,162.21mmol)，升温至50℃反应3小时，反应完毕，将反应液浓缩，加水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取一次，水相降温至0～5℃，用1M的HCl调pH＝3-4，然后乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相减压浓缩，得到中间体1-5的一对对映异构体形式(17.8g,52.07mmol,96.30％产率)，黄色油状物，该对映异构体经超临界流体色谱(SFC)手性拆分分离制备后分别得到单一手性异构体1-5a(2R,3R),1-5b(2S,3S)，分别6.5g，MS m/z:242[M-99]+，286[M-55]+。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.21–7.15(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.82–4.74(m,1H),3.68–3.56(m,1H),2.19–2.03(m,1H),1.41(s,9H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(d,J＝6.7Hz,3H)。其中，(2S,3S)构型的保留时间为2.59min，(2R,3R)构型的保留时间为3.06min(
Figure BDA0002623401150000405
AD-3 150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1mL/min)。(2S,3S)构型的比旋光度为78.18°(25℃,0.089g/100ml甲醇溶液,波长589nm)，(2R,3R)构型的比旋光度为-72.60°(25℃,0.098g/100ml甲醇溶液,波长589nm)。
实施例2 中间体2-6的制备
Figure BDA0002623401150000401
步骤1 中间体2-2的制备
Figure BDA0002623401150000402
参照实施例1中间体1-2的制备方法，由中间体1-1与异丙烯基溴化镁反应制备得到，收率37％，MS m/z:298(M+1)+。
步骤2 中间体2-3的制备
Figure BDA0002623401150000403
参照实施例1中间体1-3的制备方法，由锌粉-醋酸体系还原2-2的硝基得到，收率85％，MS m/z:268(M+1)+。其四个手性异构体未拆分直接用于下一步。
步骤3 中间体2-4的制备
Figure BDA0002623401150000404
参照实施例1中间体1-4的制备方法，由Boc酸酐保护2-3的氨基得到，MS m/z:368[M+1]+，312[M-55]+。
步骤4 中间体2-5的制备
Figure BDA0002623401150000411
将九水合硝酸铁(439.29mg,1.09mmol)溶解于10ml水中，于0℃下超声脱气10min并氮气保护，随后依次加入10ml乙腈和selectflour(384.92mg,1.09mmol)，0℃下再分别将中间体2-4(100mg,271.84μmol)的10ml乙腈溶液和NaBH4(66.84mg,1.77mmol)加至反应液中，2min后，补加NaBH4(66.84mg,1.77mmol)，于0℃下继续搅拌30min，反应完毕，加1ml氨水淬灭反应，DCM萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1～50:1)得中间体2-5，(84.2mg,217.6μmol,80.0％产率),MS m/z:388[M+1]+。
步骤5 中间体2-6的制备
Figure BDA0002623401150000412
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由氢氧化钠水解2-5得到，MS m/z:360[M+1]+。
实施例3 中间体手性环丙甲基氨基酸3-3a,3-3b的制备
Figure BDA0002623401150000413
步骤1 中间体3-1的制备
Figure BDA0002623401150000414
实施例2 的非对映异构体混合物中间体2-4(四个手性异构体的混合物)经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚100:1)得中间体2-4的一对映异构体(2-4a与2-4b的对映体混合物，(2S,3S)和(2R,3R)构型混合物，在TLC板层析上该对映体混合物极性较小)，取该对映异构体(1.7g,4.62mmol)，氮气保护下，溶于20ml干燥的DCM中，冷却內温至-40℃，加入ZnEt2(1M的四氢呋喃溶液,27.73mL），-30℃搅拌反应1小时后滴加二碘甲烷(9.90g,36.97mmol)，滴加时维持內温不高于-20℃，滴毕，允许内温缓慢升至室温并搅拌过夜，LC-MS显示有约30％的起始原料2-4的脱Boc后的副产物，加水5ml淬灭反应，有机相减压浓缩至干，得粗品1g，粗品此时为3-1的脱Boc形式和起始原料2-4的脱Boc后的混合物，将其混合物溶于10mL的THF中，依次加入TEA(897.78mg,8.87mmol,1.24mL)和(Boc)2O(1.16g,5.32mmol)，于室温搅拌过夜，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚100:3)得Boc保护的环丙甲基乙酯3-1粗品和前一步未反应完的中间体2-4的混合物0.5g，将该粗品溶于四氢呋喃(5mL)和乙腈(5mL)及5mL水的混合液中，加入二水合锇酸钾(44.3mg,0.12mmol)和N-甲基-N-氧化吗啉(111mg,0.96mmol)，通过双键双羟化除去未反应的2-4，室温搅拌过夜，LC-MS监测显示已无未反应的中间体2-4，减压浓缩除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯15ml萃取，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)得中间体3-1(0.5g,1.31mmol,28％产率)，MS m/z:382[M+1]+.
步骤2 中间体3-2的制备
Figure BDA0002623401150000421
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由3-1经氢氧化钠水解得到，MSm/z:298[M-55]+。
步骤3 中间体3-3a,3-3b的制备
Figure BDA0002623401150000422
中间体3-2(一对映体混合物)经SFC手性柱拆分分离制备后可分别得到单一手性异构体3-3a(2R,3R),3-3b(2S,3S)。其中(2S,3S)构型的保留时间为5.904min，(2R,3R)构型的保留时间为3.306min(
Figure BDA0002623401150000423
AD-3150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1mL/min)。(2S,3S)构型的的比旋光度为48.755°(25℃,0.1g/100ml in Methanol,波长589nm)，(2R,3R)构型的的比旋光度为-40.695°(25℃,0.1g/100ml in Methanol,波长589nm)。
实施例4中间体氨基酸4-5的制备
Figure BDA0002623401150000431
步骤1 中间体4-1的制备
Figure BDA0002623401150000432
参照实施例1中间体1-1制备方法，由2-氯-6-氟-苯甲醛与硝基乙酸乙酯制备得到。
步骤2 中间体4-2的制备
Figure BDA0002623401150000433
参照实施例1中间体1-2制备方法，由中间体4-1与异丙基氯化镁反应制备得到。
步骤3 中间体4-3的制备
Figure BDA0002623401150000434
参照实施例1中间体1-3制备方法，由中间体4-2经硝基锌粉-醋酸体系还原硝基制备得到，MS m/z:288[M+1]+。
步骤4 中间体4-4的制备
Figure BDA0002623401150000441
参照实施例1中间体1-4制备方法，由中间体4-3氨基上Boc保护得到，MS m/z:388[M+1]+，332[M-55]+。
步骤5 中间体4-5的制备
Figure BDA0002623401150000442
参照实施例1中间体1-5制备方法，由中间体4-4经NaOH水解得到，MS m/z:360[M+1]+。
实施例5 中间体氨基酸5-5的制备
Figure BDA0002623401150000443
步骤1 中间体5-1的制备
Figure BDA0002623401150000444
参照实施例1中间体1-1制备方法，由2-氯-3-氟-苯甲醛与硝基乙酸乙酯制备得到。
步骤2 中间体5-2的制备
Figure BDA0002623401150000451
参照实施例1中间体1-2制备方法，由中间体5-1与异丙基氯化镁反应制备得到。
步骤3 中间体5-3的制备
Figure BDA0002623401150000452
参照实施例1中间体1-3制备方法，由中间体5-2经硝基锌粉-醋酸体系还原制备得到，MS m/z:288[M+1]+。
步骤4 中间体5-4的制备
Figure BDA0002623401150000453
参照实施例1中间体1-4制备方法，由中间体5-3氨基上Boc保护得到，MS m/z:388[M+1]+，332[M-55]+。
步骤5 中间体5-5的制备
Figure BDA0002623401150000454
参照实施例1中间体1-5制备方法，由中间体5-4经NaOH水解得到，MS m/z:360[M+1]+。
实施例6中间体6-6a,6-6b的制备
Figure BDA0002623401150000461
步骤1 中间体6-1的制备
Figure BDA0002623401150000462
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的DMF(700mL)溶液中加入Cs2CO3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2L乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5L)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可得到中间体6-1(165g,739.16mmol,99.12％产率),MS m/z:224[M+1]+，粗品直接用于下一步。
步骤2 中间体6-2的制备
Figure BDA0002623401150000463
氮气保护和-10℃下，将中间体6-1(11.48g,478.44mmol)的DMF(300mL)溶液缓慢滴加至干燥的0.3L的DMF和NaH(11.48g,478.44mmol)的混合溶液中，30min后，降温至-50℃，滴加氯甲基氯甲醚(48.15g,598.05mmol)，30min滴毕，反应液于-50℃～-10℃继续搅拌3小时，反应完毕，冷的饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(2*400ml)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(400ml*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯100：1～50：1)得到中间体6-2(45g,168.36mmol,42.23％产率)，MS m/z:268[M+1]+.
步骤3 中间体6-3的制备
Figure BDA0002623401150000464
将中间体6-2(45g,168.36mmol)溶于EtOH(100mL)中，氮气置换后，加入10％Pd/C(8g)，常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体6-3(34.6g,145.81mmol,86.60％产率)，MS m/z:260[M+1+22]+，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4 中间体6-4的制备
Figure BDA0002623401150000471
将中间体6-3(15.9g,67.01mmol)溶于醋酐(136mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO3(9.31g,100.51mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*100mL)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体6-4粗品(17g,52.42mmol,78.23％产率)，MS m/z:325[M+1]+。
步骤5 中间体6-5的制备
Figure BDA0002623401150000472
将中间体6-4(21.73g,67.01mmol)溶于100ml乙醇中，加入NaOH(1.61g,40.20mmol)，加热至50℃搅拌0.5小时，TLC显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入H2O(150mL)，用6N HCl调pH值～7，水相再经CH2Cl2(2*100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体6-5粗品(8g,28.34mmol,42.29％产率)，MS m/z:283[M+1]+。
步骤6 中间体6-6a,6-6b的制备
Figure BDA0002623401150000473
将中间体6-5(21g,74.2mmol)溶于甲醇中，氮气氛下加入10％Pd/C(5g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLCC18反相柱纯化得到消旋体，再经SFC手性柱拆分分离，得单一构型6-6a(7.5g，淡棕色半固体，40％产率，手性柱保留时间5.755min，CHIRALPAK AY-H(AYH0CE-VC001)0.46cm I.D.*25cm L,流动相：正己烷/乙醇80/20(V/V),35℃,流速：1mL/min)和另一单一构型6-6b(7.5g，淡棕色半固体，40％产率，手性柱保留时间6.805min，CHIRALPAKAY-H(AYH0CE-VC001)0.46cm I.D.*25cm L,流动相：正己烷/乙醇80/20(V/V),35℃,流速：1mL/min)，MS m/z:253[M+1]+.
实施例7中间体7-2的制备
Figure BDA0002623401150000481
步骤1 中间体7-1的制备
Figure BDA0002623401150000482
将Boc-D-环丁基甘氨酸(800mg,3.49mmol)溶于DCM(8mL)，冷却至0℃，依次加入HBTU(1.06g,4.19mmol)，DIEA(2.25g,17.45mmol)和乙胺盐酸盐(284mg,3.49mmol)，15min后转至室温反应1.5小时，LC-MS显示原料消失，经饱和氯化铵洗(10ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3:1)得中间体7-1，白色固体(822mg,3.21mmol,92％产率)，MS m/z:257[M+1]+.
步骤2 中间体7-2的制备
Figure BDA0002623401150000483
将7-1(822mg,3.21mmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下，缓慢加入TFA(1.5mL)，冰浴下搅拌1.5小时，原料消失，减压浓缩至干，得无色半粘稠状固体7-2的TFA盐(820mg,100％)，MS m/z:157[M+1]+，该粗品未经纯化直接用于下一步。
实施例8 中间体R-环丁基甘氨酰胺8的制备
Figure BDA0002623401150000484
参考实施例7方法，由Boc-D-(3,3-二氟环丁基)甘氨酸与甲胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:179[M+1]+.
实施例9 中间体9的制备
Figure BDA0002623401150000485
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与甲胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:143[M+1]+.
实施例10 中间体10的制备
Figure BDA0002623401150000491
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与环丙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:169[M+1]+.
实施例11 中间体11的制备
Figure BDA0002623401150000492
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与环丙甲胺缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:183[M+1]+.
实施例12 中间体12的制备
Figure BDA0002623401150000493
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与1-氨甲基-1-环丙醇缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:199[M+1]+.
实施例13 中间体13的制备
Figure BDA0002623401150000494
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与(1-甲氧基环丙基)甲胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:213[M+1]+.
实施例14 中间体14的制备
Figure BDA0002623401150000495
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与(1-氟环丙基)甲胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:201[M+1]+.
实施例15 中间体15的制备
Figure BDA0002623401150000501
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与2,2-二氟乙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:193[M+1]+.
实施例16 中间体16的制备
Figure BDA0002623401150000502
参考实施例7方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与2-氟乙胺缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:175[M+1]+.
实施例17 中间体17的制备
Figure BDA0002623401150000503
参考实施例7方法，由Boc-D-环戊基甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:171[M+1]+.
实施例18 中间体18的制备
Figure BDA0002623401150000504
参考实施例7方法，由Boc-D-(四氢呋喃-2-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:173[M+1]+.
实施例19 中间体19的制备
Figure BDA0002623401150000505
参考实施例7方法，由Boc-D-(四氢吡喃-4-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例20 中间体20的制备
Figure BDA0002623401150000511
参考实施例7方法，由Boc-D-环己基甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:285[M+1]+.
实施例21 中间体21的制备
Figure BDA0002623401150000512
参考实施例7方法，由Boc-D-环己基甘氨酸与顺式-2-氟-环丙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例22 中间体22的制备
Figure BDA0002623401150000513
参考实施例7方法，由Boc-D-环己基甘氨酸与反式-2-氟-环丙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例23 中间体23的制备
Figure BDA0002623401150000514
参考实施例7方法，由Boc-D-(3-氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:175[M+1]+.
实施例24 中间体24的制备
Figure BDA0002623401150000515
参考实施例7方法，由Boc-D-(3,3-二氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:193[M+1]+.
实施例25 中间体25的制备
Figure BDA0002623401150000521
参考实施例7方法，由Boc-D-(3-甲基环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:171[M+1]+.
实施例26 中间体26的制备
Figure BDA0002623401150000522
参考实施例7方法，由Boc-D-(3-甲氧基环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例27 中间体27的制备
Figure BDA0002623401150000523
参考实施例7方法，由Boc-D-(1-甲基环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:171[M+1]+.
实施例28 中间体28的制备
Figure BDA0002623401150000524
参考实施例7方法，由Boc-(S)-(1-氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:175[M+1]+.
实施例29 中间体29的制备
Figure BDA0002623401150000525
参考实施例7方法，由Boc-D-(3-甲基-3-氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:189[M+1]+.
实施例30 中间体30的制备
Figure BDA0002623401150000531
参考实施例7方法，由Boc-D-(螺[2,3]己烷-5-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:183[M+1]+.
实施例31 中间体31的制备
Figure BDA0002623401150000532
参考实施例7方法，由Boc-D-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:169[M+1]+.
实施例32 中间体32的制备
Figure BDA0002623401150000533
参考实施例7方法，由Boc-D-(3-(甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:183[M+1]+.
实施例33 中间体33的制备
Figure BDA0002623401150000534
参考实施例7方法，由Boc-D-(3-(氟)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例34 化合物34-a，34-b的制备
Figure BDA0002623401150000541
步骤1 中间体34-1，34-2的制备(结构异构体混合物形式)
Figure BDA0002623401150000542
将实施例1中步骤5单一构型中间体1-5b(614.57mg,1.80mmol，SFC手性拆分得到一单一手性异构体)，EDCI(412.08mg,2.16mmol)，DIPEA(697.08mg,5.39mmol,939.46uL)，HOAt(293.42mg,2.16mmol)及实施例6中步骤6单一构型中间体6-6b(0.45g,1.80mmol)依次加入到DCM(10mL)中，室温反应3小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯5:1)即可得到中间体34-1和34-2的结构异构体混合物(0.4g,696μmol,39％产率)，MS m/z:576(M+1)+，二者不用分离并用于下一步。
步骤2 中间体34-3的制备
Figure BDA0002623401150000543
将步骤2所得中间体34-1，34-2混合物(0.4g,696μmol)加至AcOH(2mL)中，55℃反应12h，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)得到中间体34-3(330mg,534.08μmol,76.66％产率)，MS m/z：558(M+1)+。
步骤3 中间体34-4的制备
Figure BDA0002623401150000551
将步骤2所得中间体34-3(0.33g,593.43μmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下滴加TFA(1mL)，冰浴下继续搅拌反应2h，旋干即可得到中间体34-4的粗品(250mg,493.45μmol,83.15％产率)，MS m/z：458(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4 中间体34-5的制备
Figure BDA0002623401150000552
将HBTU(134.35mg,353.56μmol)，DIPEA(114.23mg,883.89μmol,153.95uL)，依次加至1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(112.01mg,888.21μmol)的DCM(5mL)溶液中，15min后加入步骤3所得中间体34-4(160mg,294.63μmol)，室温反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯3:1)即可得到中间体34-5(301mg,480.26μmol,81.11％产率)，MS m/z：566(M+1)+。
步骤5 中间体34-6的制备
Figure BDA0002623401150000553
向中间体34-5(301mg,533.62μmol)的EtOH(3mL)和水(1mL)的混合液中加入NaOH(64.03mg,1.60mmol)，于75℃反应12小时，LC-MS显示原料已反应完毕，经1NHCl调pH～4，EA(10ml*3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体34-6的粗品(202mg,376.85μmol,70.62％产率)，MS m/z:538[M+1]+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤6 化合物34-a，34-b的制备
步骤6-1化合物34-b的制备：
Figure BDA0002623401150000561
将HBTU(357.2mg,942.5μmol)，DIPEA(146mg,1131μmol,187uL)，依次加至步骤5中间体34-6(202mg,376.85μmol)的DCM(5mL)溶液中，15min后加入实施例7的中间体7-2(71mg,452.4μmol)，室温反应1h，加10mL水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～60％)即可得到中间体34-b(204mg,309μmol,82％产率)，MS m/z：676(M+1)+。1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.94(t,J＝5.6Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.57–7.53(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.29(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.00(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(t,J＝8.3Hz,1H),4.19(t,J＝7.8Hz,1H),4.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.63(q,J＝7.0Hz,1H),3.44(s,3H),3.26–3.12(m,2H),2.64–2.52(m,1H),2.01–1.72(m,7H),1.59(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤6-2化合物34-a的制备：
Figure BDA0002623401150000562
参照实施例34的步骤1～6制备34-b的方法，以实施例1中步骤5的单一构型中间体1-5b和实施例6中步骤6的单一构型中间体6-6a反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，与实施例7中间体酰胺7-2缩合等步骤得到34-a，MS m/z：676(M+1)+。
实施例35 化合物35-a,35-b的制备
Figure BDA0002623401150000571
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例9中间体9缩合得到化合物35-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例9中间体9缩合可得到化合物35-a。MS m/z：662(M+1)+。
实施例36 化合物36-a,36-b的制备
Figure BDA0002623401150000572
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例10中间体10缩合得到化合物36-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例10中间体10缩合可得到化合物36-a。MS m/z：688(M+1)+。
实施例37 化合物37-a,37-b的制备
Figure BDA0002623401150000573
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例11中间体11缩合得到化合物37-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例11中间体11缩合可得到化合物37-a。MS m/z：702(M+1)+。37-b的核磁氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H),8.72(dd,J＝16.2,9.7Hz,1H),7.84–7.75(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.47–7.37(m,3H),7.35–7.27(m,2H),7.26–7.10(m,3H),6.49(s,1H),5.94–5.84(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.30–4.22(m,1H),3.91(d,J＝9.9Hz,1H),3.83(s,2H),3.64(d,J＝9.4Hz,1H),3.31–3.27(m,3H),3.00–2.93(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.69–2.66(m,1H),2.35–2.31(m,1H),1.87–1.64(m,6H),1.49(s,2H),0.81–0.73(m,4H),0.38–0.31(m,2H),0.11–0.05(m,2H).
实施例38化合物38-a,38-b的制备
Figure BDA0002623401150000581
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例12中间体12缩合得到化合物38-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例12中间体12缩合可得到化合物38-a，MS m/z：718(M+1)+。
实施例39 化合物39-a,39-b的制备
Figure BDA0002623401150000582
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例13中间体13缩合得到化合物39-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例13中间体13缩合可得到化合物39-a，MS m/z：732(M+1)+。化合物39-b的核磁氢谱为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),7.92–7.82(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.63–7.58(m,1H),7.51–7.46(m,1H),7.42–7.23(m,7H),6.65(s,1H),6.01(s,1H),4.40–4.33(m,1H),4.23–4.16(m,1H),3.93–3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.70–3.64(m,2H),3.29(s,3H),1.89–1.63(m,8H),1.50(s,3H),1.30–1.23(m,3H),0.91–0.84(m,3H),0.80–0.75(m,3H),0.50–0.44(m,2H),0.41–0.35(m,2H).
实施例40 化合物40-a,40-b的制备
Figure BDA0002623401150000591
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例14中间体14缩合得到化合物40-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例14中间体14缩合可得到化合物40-a，MS m/z：720(M+1)+。40-b的核磁氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(dd,J＝16.5,9.3Hz,2H),8.18(t,J＝5.9Hz,2H),7.63–7.52(m,2H),7.50–7.36(m,4H),7.31(dd,J＝6.8,4.9Hz,2H),7.22(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),7.18–7.07(m,2H),6.55(s,1H),6.49(s,2H),5.97–5.80(m,2H),4.40(t,J＝7.2Hz,2H),4.31–4.22(m,2H),3.91(dd,J＝9.4,3.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.63(d,J＝9.5Hz,2H),1.94–1.61(m,9H),1.49(s,4H),1.24(s,2H),0.91(d,J＝18.7Hz,3H),0.77(t,J＝6.2Hz,6H),0.64(d,J＝7.9Hz,3H).
实施例41 化合物41-a,41-b的制备
Figure BDA0002623401150000592
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例15中间体15缩合得到化合物41-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例15中间体15缩合可得到化合物41-a，MS m/z：712(M+1)+。41-b的核磁氢谱：1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.63–7.49(m,4H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,4.0Hz,4H),7.32–7.21(m,3H),6.51(s,2H),6.00(d,J＝9.2Hz,2H),4.48(t,J＝4.9Hz,1H),4.46–4.39(m,2H),4.37(t,J＝4.9Hz,1H),4.19(s,2H),4.02(d,J＝9.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.74(d,J＝9.5Hz,2H),3.44(s,3H),2.60(dd,J＝15.8,7.9Hz,3H),1.90(ddd,J＝21.8,11.1,5.6Hz,6H),1.79(d,J＝20.1Hz,3H),1.56(d,J＝23.0Hz,4H),1.44–1.35(m,2H),0.99(d,J＝6.1Hz,4H),0.86(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例42 化合物42-a,42-b的制备
Figure BDA0002623401150000601
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例16中间体16缩合得到化合物42-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例16中间体16缩合可得到化合物42-a，MS m/z：694(M+1)+。42-b的核磁氢谱：1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.63–7.49(m,4H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,4.0Hz,4H),7.32–7.21(m,3H),6.51(s,2H),6.00(d,J＝9.2Hz,2H),4.48(t,J＝4.9Hz,1H),4.46–4.39(m,2H),4.37(t,J＝4.9Hz,1H),4.19(s,2H),4.02(d,J＝9.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.74(d,J＝9.5Hz,2H),3.44(s,3H),2.60(dd,J＝15.8,7.9Hz,3H),1.90(ddd,J＝21.8,11.1,5.6Hz,6H),1.79(d,J＝20.1Hz,3H),1.56(d,J＝23.0Hz,4H),1.44–1.35(m,2H),0.99(d,J＝6.1Hz,4H),0.86(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例43 化合物43-a,43-b的制备
Figure BDA0002623401150000602
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例17中间体17缩合得到化合物43-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例17中间体17缩合可得到化合物43-a，MS m/z：690(M+1)+。
实施例44 化合物44-a,44-b的制备
Figure BDA0002623401150000603
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例18中间体18缩合得到化合物44-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例18中间体18缩合可得到化合物44-a，MS m/z：692(M+1)+。
实施例45 化合物45-a,45-b的制备
Figure BDA0002623401150000611
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例19中间体19缩合得到化合物45-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例19中间体19缩合可得到化合物45-a，MS m/z：706(M+1)+。
实施例46 化合物46-a,46-b的制备
Figure BDA0002623401150000612
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例20中间体20缩合得到化合物46-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例20中间体20缩合可得到化合物46-a，MS m/z：704(M+1)+。
实施例47 化合物47-a,47-b的制备
Figure BDA0002623401150000613
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例21中间体21缩合得到化合物47-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例21中间体21缩合可得到化合物47-a，MS m/z：706(M+1)+。
实施例48 化合物48-a,48-b的制备
Figure BDA0002623401150000621
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例22中间体22缩合得到化合物48-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例22中间体22缩合可得到化合物48-a，MS m/z：706(M+1)+。
实施例49 化合物49-a,49-b的制备
Figure BDA0002623401150000622
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例23中间体23缩合得到化合物49-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例23中间体23缩合可得到化合物49-a，MS m/z：694(M+1)+。
实施例50 化合物50-a,50-b的制备
Figure BDA0002623401150000623
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例24中间体24缩合得到化合物50-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例24中间体24缩合可得到化合物50-a，MS m/z：712(M+1)+。
实施例51 化合物51-a,51-b的制备
Figure BDA0002623401150000631
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例25中间体25缩合得到化合物51-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例25中间体25缩合可得到化合物51-a，MS m/z：690(M+1)+。
实施例52 化合物52-a,52-b的制备
Figure BDA0002623401150000632
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例26中间体26缩合得到化合物52-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例26中间体26缩合可得到化合物52-a，MS m/z：706(M+1)+。
实施例53 化合物53a,53-b的制备
Figure BDA0002623401150000633
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例27中间体27缩合得到化合物53-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例27中间体27缩合可得到化合物53-a，MS m/z：690(M+1)+。化合物53-b的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(t,J＝4.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.42–7.36(m,4H),7.28–7.24(m,1H),6.57(s,1H),6.04(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.17–4.11(m,1H),4.01(d,J＝10.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.75(d,J＝10.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.29–3.14(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.17-1.87(m,3H),1.78–1.66(m,1H),1.62–1.52(m,5H),1.13(d,J＝7.2Hz,2H),1.10(d,J＝3.6Hz,4H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例54 化合物54-a,54-b的制备
Figure BDA0002623401150000641
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例28中间体28缩合得到化合物54-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例28中间体28缩合可得到化合物54-a，MS m/z：694(M+1)+。
实施例55 化合物55-a,55-b的制备
Figure BDA0002623401150000642
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例29中间体29缩合得到化合物55-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例29中间体29缩合可得到化合物55-a，MS m/z：708(M+1)+。
实施例56 化合物56-a,56-b的制备
Figure BDA0002623401150000643
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例30中间体30缩合得到化合物56-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例30中间体30缩合可得到化合物56-a，MS m/z：702(M+1)+。
实施例57 化合物57-a,57-b的制备
Figure BDA0002623401150000651
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例31中间体31缩合得到化合物57-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例31中间体31缩合可得到化合物57-a，MS m/z：688(M+1)+。化合物57-b的核磁：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(s,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.32(m,3H),7.27-7.23(m,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(s,1H),4.07–3.97(m,3H),3.87(s,3H),3.76(d,J＝12.0Hz,1H),3.26–3.08(m,2H),2.93–2.87(m,1H),2.64-2.57(m,1H),1.77–1.72(m,6H),1.12–1.07(m,6H),0.79-0.74(m,1H),0.02–-0.02(m,1H),-0.14(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例58 化合物58-a,58-b的制备
Figure BDA0002623401150000652
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例32中间体32缩合得到化合物58-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例32中间体32缩合可得到化合物58-a，MS m/z：702(M+1)+。
实施例59 化合物59a,59-b的制备
Figure BDA0002623401150000653
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与实施例33中间体33缩合得到化合物59-b；类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与实施例33中间体33缩合可得到化合物59-a，MS m/z：706(M+1)+。
实施例60 化合物60-a,60-b,60-c,60-d,60-e,60-f,60-g,60-h的制备
Figure BDA0002623401150000661
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例9中间体9缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物60-a,60-b,60-c,60-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物60-e,60-f,60-g,60-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例61 化合物61-a,61-b,61-c,61-d,61-e,61-f,61-g,61-h的制备
Figure BDA0002623401150000662
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物61-a,61-b,61-c,61-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物61-e,61-f,61-g,61-h。MS m/z：694(M+1)+。
实施例62 化合物62-a,62-b,62-c,62-d,62-e,62-f,62-g,62-h的制备
Figure BDA0002623401150000671
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体10缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物62-a,62-b,62-c,62-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物62-e,62-f,62-g,62-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例63 化合物63-a,63-b,63-c,63-d,63-e,63-f,63-g,63-h的制备
Figure BDA0002623401150000672
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体11缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物63-a,63-b,63-c,63-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物63-e,63-f,63-g,63-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例64 化合物64-a,64-b,64-c,64-d,64-e,64-f,64-g,64-h的制备
Figure BDA0002623401150000681
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例12中间体12缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物64-a,64-b,64-c,64-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物64-e,64-f,64-g,64-h。MS m/z：736(M+1)+。
实施例65 化合物65-a,65-b,65-c,65-d,65-e,65-f,65-g,65-h的制备
Figure BDA0002623401150000682
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体13缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物65-a,65-b,65-c,65-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物65-e,65-f,65-g,65-h。MS m/z：750(M+1)+。
实施例66 化合物66-a,66-b,66-c,66-d,66-e,66-f,66-g,66-h的制备
Figure BDA0002623401150000691
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例14中间体14缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物66-a,66-b,66-c,66-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物66-e,66-f,66-g,66-h。MS m/z：738(M+1)+。
实施例67 化合物67-a,67-b,67-c,67-d,67-e,67-f,67-g,67-h的制备
Figure BDA0002623401150000692
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体15缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物67-a,67-b,67-c,67-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物67-e,67-f,67-g,67-h。MS m/z：730(M+1)+。
实施例68 化合物68-a,68-b,68-c,68-d,68-e,68-f,68-g,68-h的制备
Figure BDA0002623401150000701
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体16缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物68-a,68-b,68-c,68-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物68-e,68-f,68-g,68-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例69 化合物69-a,69-b,69-c,69-d,69-e,69-f,69-g,69-h的制备
Figure BDA0002623401150000702
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例17中间体17缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物69-a,69-b,69-c,69-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物69-e,69-f,69-g,69-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例70 化合物70-a,70-b,70c,70-d,70-e,70-f,70-g,70-h的制备
Figure BDA0002623401150000711
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例18中间体18缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物70-a,70-b,70c,70-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物70-e,70-f,70-g,70-h。MS m/z：710(M+1)+。
实施例71 化合物71-a,71-b,71-c,71-d,71-e,71-f,71-g,71-h的制备
Figure BDA0002623401150000712
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例19中间体19缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物71-a,71-b,71-c,71-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物71-e,71-f,71-g,71-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例72 化合物72-a,72-b,72-c,72-d,72-e,72-f,72-g,72-h的制备
Figure BDA0002623401150000721
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例20中间体20缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物72-a,72-b,72-c,72-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物72-e,72-f,72-g,72-h。MS m/z：722(M+1)+。
实施例73 化合物73-a,73-b,73-c,73-d,73-e,73-f,73-g,73-h的制备
Figure BDA0002623401150000722
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例21中间体21缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物73-a,73-b,73-c,73-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物73-e,73-f,73-g,73-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例74 化合物74-a,74-b,74-c,74-d,74-e,74-f,74-g,74-h的制备
Figure BDA0002623401150000731
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例22中间体22缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物74-a,74-b,74-c,74-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物74-e,74-f,74-g,74-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例75 化合物75-a,75b,75-c,75-d,75-e,75-f,75-g,75-h的制备
Figure BDA0002623401150000732
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例23中间体23缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物75-a,75b,75-c,75-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物75-e,75-f,75-g,75-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例76 化合物76-a,76b,76-c,76-d,76-e,76-f,76-g,76-h的制备
Figure BDA0002623401150000741
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例24中间体24缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物76-a,76b,76-c,76-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物76-e,76-f,76-g,76-h。MS m/z：730(M+1)+。
实施例77 化合物77-a,77b,77-c,77-d,77-e,77-f,77-g,77-h的制备
Figure BDA0002623401150000742
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例25中间体25缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物77-a,77b,77-c,77-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物77-e,77-f,77-g,77-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例78 化合物78-a,78b,78-c,78-d,78-e,78-f,78-g,78-h的制备
Figure BDA0002623401150000751
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例26中间体26缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物78-a,78b,78-c,78-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物78-e,78-f,78-g,78-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例79 化合物79-a,79-b,79-c,79-d,79-e,79-f,79-g,79-h的制备
Figure BDA0002623401150000752
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体27缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物79-a,79b,79-c,79-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物79-e,79-f,79-g,79-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例80 化合物80-a,80-b,80-c,80-d,80-e,80-f,80-g,80-h的制备
Figure BDA0002623401150000761
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体28缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物80-a,80-b,80-c,80-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物80-e,80-f,80-g,80-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例81 化合物81-a,81-b,81-c,81-d,81-e,81-f,81-g,81-h的制备
Figure BDA0002623401150000762
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例29中间体29缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物81-a,81-b,81-c,81-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物81-e,81-f,81-g,81-h。MS m/z：726(M+1)+。
实施例82 化合物82-a,82-b,82-c,82-d,82-e,82-f,82-g,82-h的制备
Figure BDA0002623401150000771
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例30中间体30缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物82-a,82-b,82-c,82-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物82-e,82-f,82-g,82-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例83 化合物83-a,83-b,83-c,83-d,83-e,83-f,83-g,83-h的制备
Figure BDA0002623401150000772
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例31中间体31缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物83-a,83-b,83-c,83-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物83-e,83-f,83-g,83-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例84 化合物84-a,84-b,84-c,84-d,84-e,84-f,84-g,84-h的制备
Figure BDA0002623401150000781
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体32缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物84-a,84-b,84-c,84-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物84-e,84-f,84-g,84-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例85 化合物85-a,85-b,85-c,85-d,85-e,85-f,85-g,85-h的制备
Figure BDA0002623401150000782
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例33中间体33缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物85-a,85-b,85-c,85-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物85-e,85-f,85-g,85-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例86 化合物86-a,86-b的制备
Figure BDA0002623401150000791
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例9中间体9缩合得到化合物86-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物86-a。MS m/z：674(M+1)+。核磁谱图：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.59(dd,J＝12.6,8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.28(m,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.32(s,1H),6.03(d,J＝11.9Hz,1H),4.38(t,J＝8.2Hz,1H),4.04(d,J＝9.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(d,J＝10.5Hz,2H),3.45(s,3H),2.73(d,J＝3.8Hz,3H),2.66–2.53(m,1H),2.02–1.81(m,4H),1.81–1.67(m,2H),1.60(s,3H),1.12(s,3H),0.82–0.74(m,1H),0.06–-0.01(m,1H),-0.12(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例87 化合物87-a,87-b的制备
Figure BDA0002623401150000792
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物87-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物87-a。MS m/z：688(M+1)+；87b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99–7.91(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.64–7.54(m,2H),7.51–7.44(m,2H),7.37–7.31(m,3H),7.29–7.21(m,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(d,J＝1.5Hz,1H),3.74(d,J＝3.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.24–3.12(m,2H),2.66–2.52(m,1H),1.98–1.75(m,6H),1.61(s,3H),1.36–1.29(m,1H),1.15–1.07(m,6H),0.82–0.72(m,1H),0.05–-0.02(m,1H),-0.07–-0.18(m,2H).87a的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.48(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.31(m,3H),7.25(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(t,J＝8.0Hz,1H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.74(t,J＝10.2Hz,2H),3.43(s,3H),3.24–3.14(m,2H),2.64-2.58(m,1H),1.97–1.83(m,7H),1.64(s,3H),1.13-1.08(m,6H),0.79–0.74(m,1H),-0.04--0.01(m,1H),-0.09–-0.15(m,2H).
实施例88 化合物88-a,88-b的制备
Figure BDA0002623401150000801
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体10缩合得到化合物88-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物88-a。MS m/z：688(M+1)+.88b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(s,1H),7.70–7.53(m,3H),7.51–7.42(m,2H),7.37–7.29(m,3H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.34(t,J＝8.3Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(d,J＝1.8Hz,1H),3.74(s,1H),3.46(s,3H),2.66–2.51(m,2H),1.98–1.70(m,6H),1.61(s,3H),1.13(s,3H),0.81–0.67(m,3H),0.46(dd,J＝8.6,3.8Hz,2H),0.02(dt,J＝10.4,5.1Hz,1H),-0.08–-0.18(m,2H).
实施例89 化合物89-a,89-b的制备
Figure BDA0002623401150000802
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体11缩合得到化合物89-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物89-a。MS m/z：714(M+1)+.
实施例90 化合物90-a,90-b的制备
Figure BDA0002623401150000811
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例12中间体12缩合得到化合物90-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物90-a。MS m/z：730(M+1)+.
实施例91 化合物91-a,91-b的制备
Figure BDA0002623401150000812
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体13缩合得到化合物91-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物91-a。MS m/z：744(M+1)+.
实施例92 化合物92-a,92-b的制备
Figure BDA0002623401150000821
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例14中间体14缩合得到化合物92-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物92-a。MS m/z：732(M+1)+.
实施例93化合物93-a,93-b的制备
Figure BDA0002623401150000822
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体15缩合得到化合物93-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物93-a。MS m/z：724(M+1)+.
实施例94化合物94-a,94-b的制备
Figure BDA0002623401150000823
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体16缩合得到化合物94-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物94-a。MS m/z：706(M+1)+.化合物94-b的核磁：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.71–7.53(m,3H),7.52–7.42(m,2H),7.38–7.30(m,3H),7.29–7.20(m,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.52–4.34(m,3H),4.08–4.01(m,1H),3.87(s,3H),3.81–3.68(m,2H),3.59–3.37(m,5H),2.73–2.49(m,1H),2.01–1.73(m,6H),1.61(s,3H),1.13(s,3H),0.85–0.67(m,1H),0.01(dt,J＝10.1,5.2Hz,1H),-0.13(tt,J＝7.6,4.8Hz,2H).
实施例95 化合物95-a,95-b的制备
Figure BDA0002623401150000831
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例17中间体17缩合得到化合物95-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物95-a。MS m/z：702(M+1)+.化合物95-b的核磁：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.03(t,J＝5.2,Hz,1H),7.65-7.57(m,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.27-7.23(m,1H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.27(t,J＝8.0Hz,1H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.80-3.70(m,2H),3.45(s,3H),3.29-3.06(m,2H),2.27-2.03(m,1H),1.76-1.44(m,9H),1.42-1.16(m,3H),1.13-1.10(m,,6H),0.79-0.74(m,1H),0.04-0.0(m,1H),-0.11--0.14(m,2H).
实施例96 化合物96-a,96-b的制备
Figure BDA0002623401150000841
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例18中间体18缩合得到化合物96-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物96-a。MS m/z：704(M+1)+.化合物96-b再经SFC拆分得两个组分峰，组分之一96-b1的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.65(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.48(dd,1H),7.36–7.29(m,3H),7.28–7.21(m,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.47(d,J＝7.3Hz,1H),4.03(q,J＝9.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.86–3.81(m,1H),3.79–3.67(m,3H),3.45(s,3H),3.22(q,J＝7.3Hz,2H),1.95–1.71(m,4H),1.60(s,3H),1.13(q,6H),0.81–0.72(m,1H),0.05–-0.03(m,1H),-0.08–-0.17(m,2H)；组分之一96-b2的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.77–7.05(m,10H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.47–4.42(m,1H),4.28–4.23(m,1H),4.11(d,J＝9.6Hz,1H),3.92–3.71(m,5H),3.53(s,3H),3.28–3.19(m,2H),1.81–1.65(m,1H),1.60(s,3H),1.58–1.49(m,2H),1.41(d,J＝11.0Hz,1H),1.37–1.24(m,4H),1.16–1.08(m,6H),0.81–0.75(m,1H),-0.08–-0.17(m,2H).
实施例97 化合物97-a,97-b的制备
Figure BDA0002623401150000842
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例19中间体19缩合得到化合物97-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物97-a。MS m/z：718(M+1)+.97-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73–7.62(m,1H),7.62–7.52(m,2H),7.51–7.45(m,1H),7.37–7.28(m,3H),7.28–7.22(m,1H),6.34(s,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.32–4.26(m,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,5H),3.74(d,J＝9.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.21(s,2H),1.92(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.65–1.56(m,3H),1.54–1.19(m,6H),1.16–1.07(m,6H),0.83–0.72(m,1H),0.02(m,1H),-0.13(m,2H).
实施例98 化合物98-a,98-b的制备
Figure BDA0002623401150000851
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例20中间体20缩合得到化合物98-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物98-a。MS m/z：716(M+1)+.98b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07–7.99(m,1H),7.70–7.54(m,3H),7.51–7.45(m,1H),7.38–7.20(m,5H),6.37–6.27(m,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.28–4.22(m,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.79–3.72(m,2H),3.46(s,3H),3.26–3.17(m,2H),1.82–1.51(m,10H),1.36–1.27(m,1H),1.15–1.11(m,6H),1.10(s,1H),0.06–-0.02(m,1H),-0.06–-0.22(m,2H).
实施例99 化合物99-a,99-b的制备
Figure BDA0002623401150000852
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例21中间体21缩合得到化合物99-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物99-a。MS m/z：718(M+1)+.99b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72–7.55(m,3H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.33(dt,J＝7.3,1.7Hz,3H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.69(td,J＝5.7,3.1Hz,0H),4.53(td,J＝5.7,3.1Hz,0H),4.45(t,J＝8.2Hz,1H),4.03(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(s,1H),3.74(d,J＝2.3Hz,1H),3.46(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.00–1.69(m,6H),1.61(s,3H),1.13(s,3H),0.92(dddd,J＝24.6,8.4,5.9,3.1Hz,1H),0.81–0.72(m,1H),0.05–-0.03(m,1H),-0.13(ddd,J＝9.0,6.0,2.2Hz,2H).
实施例100 化合物100-a,100-b的制备
Figure BDA0002623401150000861
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例22中间体22缩合得到化合物100-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物100-a。MS m/z：718(M+1)+.化合物100-b再经SFC拆分得两个组分峰(氟代三元环顺反异构)，组分之一100-b1的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69–7.54(m,3H),7.52–7.44(m,2H),7.37–7.29(m,3H),7.25(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝12Hz,1H),4.60-4.57(m,0.5H),4.48-4.40(m,0.5H),4.31(t,J＝8.2Hz,1H),4.17–4.08(m,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.79–3.71(m,2H),3.46(s,3H),3.04–2.91(m,1H),2.60-2.55(m,1H),1.99–1.71(m,6H),1.60(s,3H),1.41–1.29(m,1H),1.13(s,3H),0.97–0.85(m,1H),0.79-0.74(m,1H),0.06–-0.04(m,1H),-0.10--0.14(m,2H)；组分之二100-b2的核磁为：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73–7.51(m,3H),7.48(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.37–7.29(m,3H),7.25(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.62-4.60(m,0.5H),4.45-4.44(m,0.5H),4.33-4.29(m,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.79–3.70(m,2H),3.46(s,3H),2.99-2.92(m,1H),2.62–2.50(m,1H),1.99–1.69(m,6H),1.36–1.20(m,1H),1.12(s,3H),0.93-0.85(m,1H),0.78-0.74(m,1H),0.07–-0.04(m,1H),-0.11--0.14(m,1H).
实施例101 化合物101-a,101-b的制备
Figure BDA0002623401150000871
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例23中间体23缩合得到化合物101-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物101-a。MS m/z：706(M+1)+.化合物101-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.65(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.50–7.45(m,1H),7.37–7.30(m,3H),7.28–7.21(m,1H),6.37–6.28(m,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.79–4.67(m,1H),4.61(s,0H),4.48–4.40(m,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.80–3.70(m,2H),3.46(s,3H),3.26–3.13(m,2H),2.34(ddq,J＝23.3,11.8,6.0Hz,2H),2.13–1.99(m,2H),1.99–1.84(m,1H),1.62(s,3H),1.15–1.07(m,6H),0.82–0.71(m,1H),0.06–-0.03(m,1H),-0.07–-0.17(m,2H).
实施例102 化合物102-a,102-b的制备
Figure BDA0002623401150000872
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例24中间体24缩合得到化合物102-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物102-a。MS m/z：724(M+1)+.化合物102-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.67–7.53(m,4H),7.45(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.33–7.26(m,3H),7.23(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(t,J＝7.6Hz,1H),4.06(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.76-3.71(m,2H),3.44(s,3H),3.24–3.11(m,2H),2.64–2.25(m,6H),1.61(s,3H),1.11-1.06(m,6H),0.81–0.71(m,1H),0.02--0.03(m,1H),-0.09–-0.21(m,2H).
实施例103 化合物103-a,103-b的制备
Figure BDA0002623401150000881
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例25中间体25缩合得到化合物103-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物103-a。MS m/z：702(M+1)+.化合物103-b再经SFC拆分得两个组分峰(为3-甲基环丁基的顺反结构)，组分之一103-b1的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74-7.52(m,3H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.31(d,5.6Hz,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(dd,J＝12.0Hz,4.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.28-3.09(m,2H),2.41-2.34(m,,1H),2.24-1.95(m,3H),1.60(s3H),1.47-1.39(m,1H),1.33-1.21(m,1H),1.15-1.04(m,6H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.81-0.72(m,1H),0.03--0.01(m,1H),-0.08--0.16(m,2H)；组分之二103-b2的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72-7.52(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.28-7.21(m,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.77-3.73(m,2H),3.45(s,3H),3.25-3.11(m,2H),2.65-2.52(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.68-1.52(m,5H),1.15-1.04(m,9H),0.83-0.70(m,1H),0.06--0.03(m,1H),-0.08--0.18(m,2H).
实施例104 化合物104-a,104-b的制备
Figure BDA0002623401150000882
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例26中间体26缩合得到化合物104-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物104-a。MS m/z：718(M+1)+.化合物104-b再经SFC拆分得两个组分峰(为3-甲氧基环丁基的顺反结构).组分之一104-b1；组分之二104-b2。
实施例105 化合物105-a,105-b的制备
Figure BDA0002623401150000891
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体27缩合得到化合物105-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物105-a。MS m/z：702(M+1)+.105-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72(s,1H),7.69–7.60(m,2H),7.60–7.52(m,3H),7.52–7.43(m,3H),7.33(dd,J＝8.8,4.2Hz,8H),7.29–7.16(m,2H),6.34(s,3H),6.01(d,J＝11.9Hz,3H),4.48–4.32(m,3H),4.04(d,J＝9.7Hz,3H),3.87(s,8H),3.82–3.68(m,5H),3.54–3.49(m,1H),3.17–3.13(m,1H),2.28–2.17(m,3H),2.14–2.02(m,3H),1.97–1.86(m,2H),1.82–1.67(m,3H),1.55(s,4H),1.17–1.02(m,25H),0.81–0.69(m,2H),0.06–-0.04(m,3H),-0.07–-0.22(m,6H).
实施例106 化合物106-a,106-b的制备
Figure BDA0002623401150000892
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体28缩合得到化合物106-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物106-a。MS m/z：706(M+1)+.
实施例107 化合物107-a,107-b的制备
Figure BDA0002623401150000901
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例29中间体29缩合得到化合物107-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物107-a。MS m/z：720(M+1)+.
实施例108 化合物108-a,108-b的制备
Figure BDA0002623401150000902
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例30中间体30缩合得到化合物108-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物108-a。MS m/z：714(M+1)+.
实施例109 化合物109-a,109-b的制备
Figure BDA0002623401150000903
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例31中间体31缩合得到化合物109-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物109-a。MS m/z：700(M+1)+.化合物109-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(s,1H),7.65–7.54(m,2H),7.48(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.39–7.29(m,3H),7.25(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.42(t,J＝2.6Hz,1H),4.01(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(t,2H),3.47(s,3H),3.29–3.11(m,2H),2.44(s,1H),1.75–1.63(m,6H),1.60(s,3H),1.12(t,6H),0.81–0.71(m,1H),0.06–-0.04(m,1H),-0.08–-0.18(m,2H).
实施例110 化合物110-a,110-b的制备
Figure BDA0002623401150000911
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体32缩合得到化合物110-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物110-a。MS m/z：714(M+1)+.化合物110-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.78–7.51(m,3H),7.48(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.43(d,1H),4.01(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(t,2H),3.47(s,3H),3.30–3.10(m,2H),1.59(s,3H),1.55–1.45(m,6H),1.17–1.07(m,9H),0.81–0.72(m,1H),0.05–-0.03(m,1H),-0.13(ddd,J＝8.8,6.1,2.1Hz,2H).
实施例111 化合物111-a,111-b的制备
Figure BDA0002623401150000921
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例33中间体33缩合得到化合物111-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物111-a。MS m/z：718(M+1)+.化合物111-b的核磁为：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.16(s,1H),7.68(s,1H),7.65–7.60(m,1H),7.60–7.55(m,2H),7.50–7.45(m,1H),7.38–7.30(m,3H),7.29–7.22(m,1H),6.40–6.26(m,1H),6.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.74(d,J＝7.7Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.81–3.71(m,2H),3.47(s,3H),3.29–3.10(m,2H),1.97–1.85(m,6H),1.60(s,3H),1.17–1.09(m,6H),0.82–0.73(m,1H),0.07–-0.03(m,1H),-0.12(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例112 化合物112-a,112-b,112-c,112-d,112-e,112-f,112-g,112-h的制备
Figure BDA0002623401150000922
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例9中间体9缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物112-a,112-b,112-c,112-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物112-e,112-f,112-g,112-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例113 化合物113-a,113-b,113-c,113-d,113-e,113-f,113-g,113-h的制备
Figure BDA0002623401150000931
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物113-a,113-b,113-c,113-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物113-e,113-f,113-g,113-h。MS m/z：694(M+1)+。113-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝7.97(t,J＝4.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(t,J＝8.8Hz,1H),4.17(t,J＝8.4Hz,1H),4.00(t,J＝9.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.25-3.13(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.96-1.74(m,6H),1.58(s,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.84(dd,d1＝1.6Hz,d2＝6.8Hz,1H).
实施例114 化合物114-a,114-b,114-c,114-d,114-e,114-f,114-g,114-h的制备
Figure BDA0002623401150000932
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体10缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物114-a,114-b,114-c,114-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物114-e,114-f,114-g,114-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例115 化合物115-a,115-b,115-c,115-d,115-e,115-f,115-g,115-h的制备
Figure BDA0002623401150000941
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体11缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物115-a,115-b,115-c,115-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物115-e,115-f,115-g,115-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例116 化合物116-a,116-b,116-c,116-d,116-e,116-f,116-g,116-h的制备
Figure BDA0002623401150000942
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例12中间体12缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物116-a,116-b,116-c,116-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物116-e,116-f,116-g,116-h。MS m/z：736(M+1)+。
实施例117 化合物117-a,117-b,117-c,117-d,117-e,117-f,117-g,117-h的制备
Figure BDA0002623401150000951
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体13缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物117-a,117-b,117-c,117-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物117-e,117-f,117-g,117-h。MS m/z：750(M+1)+。
实施例118 化合物118-a,118-b,118-c,118-d,118-e,118-f,118-g,118-h的制备
Figure BDA0002623401150000952
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例14中间体14缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物118-a,118-b,118-c,118-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物118-e,118-f,118-g,118-h。MS m/z：738(M+1)+。
实施例119 化合物119-a,119-b,119-c,119-d,119-e,119-f,119-g,119-h的制备
Figure BDA0002623401150000961
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体15缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物119-a,119-b,119-c,119-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物119-e,119-f,119-g,119-h。MS m/z：730(M+1)+。
实施例120 化合物120-a,120-b,120-c,120-d,120-e,120-f,120-g,120-h的制备
Figure BDA0002623401150000962
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体16缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物120-a,120-b,120-c,120-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物120-e,120-f,120-g,120-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例121 化合物121-a,121-b,121-c,121-d,121-e,121-f,121-g,121-h的制备
Figure BDA0002623401150000971
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例17中间体17缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物121-a,121-b,121-c,121-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物121-e,121-f,121-g,121-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例122 化合物122-a,122-b,122-c,122-d,122-e,122-f,122-g,122-h的制备
Figure BDA0002623401150000972
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例18中间体18缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物122-a,122-b,122-c,122-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物122-e,122-f,122-g,122-h。MS m/z：710(M+1)+。
实施例123 化合物123-a,123-b,123-c,123-d,123-e,123-f,123-g,123-h的制备
Figure BDA0002623401150000981
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例19中间体19缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物123-a,123-b,123-c,123-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物123-e,123-f,123-g,123-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例124 化合物124-a,124-b,124-c,124-d,124-e,124-f,124-g,124-h的制备
Figure BDA0002623401150000982
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例20中间体20缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物124-a,124-b,124-c,124-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物124-e,124-f,124-g,124-h。MS m/z：722(M+1)+。
实施例125 化合物125-a,125-b,125-c,125-d,125-e,125-f,125-g,125-h的制备
Figure BDA0002623401150000991
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例21中间体21缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物125-a,125-b,125-c,125-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物125-e,125-f,125-g,125-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例126 化合物126-a,126-b,126-c,126-d,126-e,126-f,126-g,126-h的制备
Figure BDA0002623401150000992
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例22中间体22缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物126-a,126-b,126-c,126-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物126-e,126-f,126-g,126-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例127 化合物127-a,127-b,127-c,127-d,127-e,127-f,127-g,127-h的制备
Figure BDA0002623401150001001
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例23中间体23缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物127-a,127-b,127-c,127-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物127-e,127-f,127-g,127-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例128 化合物128-a,128-b,128-c,128-d,128-e,128-f,128-g,128-h的制备
Figure BDA0002623401150001002
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例24中间体24缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物128-a,128-b,128-c,128-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物128-e,128-f,128-g,128-h。MS m/z：730(M+1)+。
实施例129 化合物129-a,129-b,129-c,129-d,129-e,129-f,129-g,129-h的制备
Figure BDA0002623401150001011
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例25中间体25缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物129-a,129-b,129-c,129-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物129-e,129-f,129-g,129-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例130 化合物130-a,130-b,130-c,130-d,130-e,130-f,130-g,130-h的制备
Figure BDA0002623401150001012
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例26中间体26缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物130-a,130-b,130-c,130-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物130-e,130-f,130-g,130-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例131 化合物131-a,131-b,131-c,131-d,131-e,131-f,131-g,131-h的制备
Figure BDA0002623401150001021
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体27缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物131-a,131-b,131-c,131-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物131-e,131-f,131-g,131-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例132 化合物132-a,132-b,132-c,132-d,132-e,132-f,132-g,132-h的制备
Figure BDA0002623401150001022
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体28缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物132-a,132-b,132-c,132-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物132-e,132-f,132-g,132-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例133 化合物133-a,133-b,133-c,133-d,133-e,133-f,133-g,133-h的制备
Figure BDA0002623401150001031
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例29中间体29缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物133-a,133-b,133-c,133-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物133-e,133-f,133-g,133-h。MS m/z：726(M+1)+。
实施例134 化合物134-a,134-b,134-c,134-d,134-e,134-f,134-g,134-h的制备
Figure BDA0002623401150001032
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例30中间体30缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物134-a,134-b,134-c,134-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物134-e,134-f,134-g,134-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例135 化合物135-a,135-b,135-c,135-d,135-e,135-f,135-g,135-h的制备
Figure BDA0002623401150001041
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例31中间体31缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物135-a,135-b,135-c,135-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物135-e,135-f,135-g,135-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例136 化合物136-a,136-b,136-c,136-d,136-e,136-f,136-g,136-h的制备
Figure BDA0002623401150001042
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体32缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物136-a,136-b,136-c,136-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物136-e,136-f,136-g,136-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例137 化合物137-a,137-b,137-c,137-d,137-e,137-f,137-g,137-h的制备
Figure BDA0002623401150001051
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例33中间体33缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物137-a,137-b,137-c,137-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物137-e,137-f,137-g,137-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例138 化合物138-a,138-b,138-c,138-d,138-e,138-f,138-g,138-h的制备
Figure BDA0002623401150001052
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例9中间体9缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物138-a,138-b,138-c,138-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物138-e,138-f,138-g,138-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例139 化合物139-a,139-b,139-c,139-d,139-e,139-f,139-g,139-h的制备
Figure BDA0002623401150001061
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物139-a,139-b,139-c,139-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物139-e,139-f,139-g,139-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例140 化合物140-a,140-b,140-c,140-d,140-e,140-f,140-g,140-h的制备
Figure BDA0002623401150001062
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体10缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物140-a,140-b,140-c,140-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物140-e,140-f,140-g,140-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例141 化合物141-a,141-b,141-c,141-d,141-e,141-f,141-g,141-h的制备
Figure BDA0002623401150001071
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体11缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物141-a,141-b,141-c,141-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物141-e,141-f,141-g,141-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例142 化合物142-a,142-b,142-c,142-d,142-e,142-f,142-g,142-h的制备
Figure BDA0002623401150001072
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例12中间体12缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物142-a,142-b,142-c,142-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物142-e,142-f,142-g,142-h。MS m/z：736(M+1)+。
实施例143 化合物143-a,143-b,143-c,143-d,143-e,143-f,143-g,143-h的制备
Figure BDA0002623401150001081
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体13缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物143-a,143-b,143-c,143-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物143-e,143-f,143-g,143-h。MS m/z：750(M+1)+。
实施例144 化合物144-a,144-b,144-c,144-d,144-e,144-f,144-g,144-h的制备
Figure BDA0002623401150001082
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例14中间体14缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物144-a,144-b,144-c,144-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物144-e,144-f,144-g,144-h。MS m/z：738(M+1)+。
实施例145 化合物145-a,145-b,145-c,145-d,145-e,145-f,145-g,145-h的制备
Figure BDA0002623401150001091
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体15缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物145-a,145-b,145-c,145-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物145-e,145-f,145-g,145-h。MS m/z：730(M+1)+。
实施例146 化合物146-a,146-b,146-c,146-d,146-e,146-f,146-g,146-h的制备
Figure BDA0002623401150001092
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体16缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物146-a,146-b,146-c,146-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物146-e,146-f,146-g,146-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例147 化合物147-a,147-b,147-c,147-d,147-e,147-f,147-g,147-h的制备
Figure BDA0002623401150001101
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例17中间体17缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物147-a,147-b,147-c,147-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物147-e,147-f,147-g,147-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例148 化合物148-a,148-b,148-c,148-d,148-e,148-f,148-g,148-h的制备
Figure BDA0002623401150001102
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例18中间体18缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物148-a,148-b,148-c,148-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物148-e,148-f,148-g,148-h。MS m/z：710(M+1)+。
实施例149 化合物149-a,149-b,149-c,149-d,149-e,149-f,149-g,149-h的制备
Figure BDA0002623401150001111
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例19中间体19缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物149-a,149-b,149-c,149-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物149-e,149-f,149-g,149-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例150 化合物150-a,150-b,150-c,150-d,150-e,150-f,150-g,150-h的制备
Figure BDA0002623401150001112
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例20中间体20缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物150-a,150-b,150-c,150-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物150-e,150-f,150-g,150-h。MS m/z：722(M+1)+。
实施例151 化合物151-a,151-b,151-c,151-d,151-e,151-f,151-g,151-h的制备
Figure BDA0002623401150001121
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例21中间体21缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物151-a,151-b,151-c,151-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物151-e,151-f,151-g,151-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例152 化合物152-a,152-b,152-c,152-d,152-e,152-f,152-g,152-h的制备
Figure BDA0002623401150001122
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例22中间体22缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物152-a,152-b,152-c,152-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物152-e,152-f,152-g,152-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例153 化合物153-a,153-b,153-c,153-d,153-e,153-f,153-g,153-h的制备
Figure BDA0002623401150001131
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例23中间体23缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物153-a,153-b,153-c,153-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物153-e,153-f,153-g,153-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例154 化合物154-a,154-b,154-c,154-d,154-e,154-f,154-g,154-h的制备
Figure BDA0002623401150001132
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例24中间体24缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物154-a,154-b,154-c,154-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物154-e,154-f,154-g,154-h。MS m/z：730(M+1)+。
实施例155 化合物155-a,155-b,155-c,155-d,155-e,155-f,155-g,155-h的制备
Figure BDA0002623401150001141
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例25中间体25缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物155-a,155-b,155-c,155-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物155-e,155-f,155-g,155-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例156 化合物156-a,156-b,156-c,156-d,156-e,156-f,156-g,156-h的制备
Figure BDA0002623401150001142
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例26中间体26缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物156-a,156-b,156-c,156-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物156-e,156-f,156-g,156-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例157 化合物157-a,157-b,157-c,157-d,157-e,157-f,157-g,157-h的制备
Figure BDA0002623401150001151
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体27缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物157-a,157-b,157-c,157-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物157-e,157-f,157-g,157-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例158 化合物158-a,158-b,158-c,158-d,158-e,158-f,158-g,158-h的制备
Figure BDA0002623401150001152
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体28缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物158-a,158-b,158-c,158-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物158-e,158-f,158-g,158-h。MS m/z：712(M+1)+。
实施例159 化合物159-a,159-b,159-c,159-d,159-e,159-f,159-g,159-h的制备
Figure BDA0002623401150001161
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例29中间体29缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物159-a,159-b,159-c,159-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物159-e,159-f,159-g,159-h。MS m/z：726(M+1)+。
实施例160 化合物160-a,160-b,160-c,160-d,160-e,160-f,160-g,160-h的制备
Figure BDA0002623401150001162
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例30中间体30缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物160-a,160-b,160-c,160-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物160-e,160-f,160-g,160-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例161 化合物161-a,161-b,161-c,161-d,161-e,161-f,161-g,161-h的制备
Figure BDA0002623401150001171
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例31中间体31缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物161-a,161-b,161-c,161-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物161-e,161-f,161-g,161-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例162 化合物162-a,162-b,162-c,162-d,162-e,162-f,162-g,162-h的制备
Figure BDA0002623401150001172
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体32缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物162-a,162-b,162-c,162-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物162-e,162-f,162-g,162-h。MS m/z：720(M+1)+。
实施例163 化合物163-a,163-b,163-c,163-d,163-e,163-f,163-g,163-h的制备
Figure BDA0002623401150001181
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例33中间体33缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物163-a,163-b,163-c,163-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物163-e,163-f,163-g,163-h。MS m/z：724(M+1)+。
实施例164 化合物164-a,164-b的制备
Figure BDA0002623401150001182
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物164-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物164-a。MS m/z：702(M+1)+。164b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.61–7.58(m,2H),7.48–7.45(m,2H),7.35–7.31(m,3H),7.24(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.40–4.24(m,3H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.78-3.74(m,2H),3.45(s,3H),3.25-3.15(m,2H),2.61–2.56(m,1H),1.99–1.75(m,7H),1.61(s,3H),1.34–1.27(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.08(m,7H),0.78-0.74(m,1H),-0.01--0.02(m,1H),-0.11--0.16(m,2H).
实施例165 化合物165-a,165-b的制备
Figure BDA0002623401150001191
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物165-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合得到化合物165-a。MS m/z：636(M+1)+。165b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.01–7.91(m,1H),7.67–7.24(m,8H),5.86(d,J＝12.0Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.26–3.14(m,2H),2.66–2.53(m,1H),2.01–1.72(m,8H),1.61(s,3H),1.47–1.19(m,3H),1.16–1.02(m,6H),0.99–0.84(m,1H),0.78(t,J＝7.6Hz,4H),0.01–-0.04(m,1H),-0.13–-0.20(m,2H).
实施例166 化合物166-a,166-b的制备
Figure BDA0002623401150001192
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物166-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，缩合得到化合物166-a。MS m/z：650(M+1)+。166-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95(s,0H),7.69–7.22(m,8H),5.87(d,J＝12.0Hz,1H),4.43–4.33(m,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.26–3.14(m,2H),2.69–2.50(m,1H),2.23–2.13(m,1H),2.00–1.71(m,6H),1.61(s,3H),1.18–1.03(m,6H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.79–0.71(m,1H),0.66(d,J＝6.9Hz,3H),0.01–-0.06(m,1H),-0.12–-0.22(m,2H).
实施例167 化合物167-a,167-b的制备
Figure BDA0002623401150001201
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物167-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合得到化合物167-a。MS m/z：677(M+1)+。167-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(s,1H),7.71–7.61(m,2H),7.61–7.47(m,3H),7.45–7.26(m,3H),5.68(d,J＝11.6Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.03(d,J＝9.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.6Hz,1H),3.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.46(s,3H),3.29–3.15(m,1H),2.96(s,2H),2.65–2.55(m,1H),1.98–1.82(m,3H),1.78(d,J＝6.6Hz,8H),1.61(s,3H),1.31(s,1H),1.16–1.07(m,6H),0.77–0.68(m,1H),0.12(s,2H),-0.06–-0.24(m,2H).
实施例168 化合物168-a,168-b的制备
Figure BDA0002623401150001202
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物168-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合得到化合物168-a。MS m/z：651(M+1)+。168-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95(s,1H),7.72–7.17(m,8H),5.66(d,J＝11.7Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.65–3.54(m,1H),3.52–3.49(m,0H),3.46(s,3H),3.27–3.13(m,2H),2.66(s,6H),2.60(q,J＝7.9Hz,1H),2.01–1.73(m,6H),1.61(s,3H),1.31(s,1H),1.16–1.05(m,6H),0.91(d,J＝7.8Hz,1H),0.70(d,J＝7.0Hz,1H),0.00–-0.05(m,1H),-0.13–-0.22(m,2H).
实施例169 化合物169-a,169-b的制备
Figure BDA0002623401150001211
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物169-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合得到化合物169-a。MS m/z：637(M+1)+。169-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.36(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),5.62(d,J＝11.7Hz,1H),4.37(t,J＝8.3Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.55–3.48(m,1H),3.46(s,3H),3.25–3.13(m,2H),2.59(q,J＝7.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.00–1.72(m,6H),1.60(s,3H),1.14–1.04(m,7H),0.75(dt,J＝10.0,5.3Hz,1H),-0.01–-0.08(m,1H),-0.16–-0.25(m,2H).
实施例170 化合物170-a,170-b的制备
Figure BDA0002623401150001212
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物170-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合得到化合物170-a。MS m/z：665(M+1)+，1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(s,1H),7.56(t,2H),7.47(t,2H),7.39–7.22(m,3H),5.68(d,J＝11.8Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.57(d,J＝11.7Hz,1H),3.46(s,3H),3.27–2.98(m,6H),2.63(s,3H),1.99–1.73(m,6H),1.61(s,3H),1.12(t,6H),1.09(s,1H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H),0.73–0.65(m,1H),0.01–-0.06(m,1H),-0.14–-0.26(m,2H).
实施例171 化合物171-a,171-b的制备
Figure BDA0002623401150001221
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物171-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合得到化合物171-a。MS m/z：651(M+1)+。171-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.62(s,1H),7.57–7.54(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,2H),5.63(d,J＝11.6Hz,1H),4.38(t,J＝7.6Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.52(d,J＝11.6Hz,1H),3.45(s,3H),3.24-3.15(m,2H),2.95(dd,J＝6.8,4.0Hz,2H),2.59(d,J＝7.6Hz,1H),2.95–1.76(m,6H),1.60(s,3H),1.13–1.08(m,6H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H),0.73–0.68(m,1H),0.01--0.06(m,1H),-0.17–-0.26(m,2H).
实施例172 化合物172-a,172-b的制备
Figure BDA0002623401150001222
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物172-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合得到化合物172-a。MS m/z：679(M+1)+。172-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(s,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.45(m,2H),7.37-7.24(m,3H),5.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.38(t,J＝8.4Hz,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.57(d,J＝11.6Hz,1H),3.46(s,3H),3.23–3.13(m,4H),3.02-2.93(m,2H),2.63-2.55(m,1H),1.98–1.75(m,6H),1.61(s,3H),1.39(d,J＝5.2Hz,1H),1.12–1.09(m,6H),0.80(t,J＝7.2Hz,6H),0.73–0.68(m,1H),0.01–-0.06(m,1H),-0.17–-0.26(m,2H).
实施例173 化合物173-a,173-b的制备
Figure BDA0002623401150001231
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物173-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合得到化合物173-a。MS m/z：679(M+1)+。173-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66–7.49(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.26(m,3H),7.20–7.05(m,1H),6.06–6.04(m,0.2H),5.73–5.62(m,0.8H),4.43–4.28(m,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,0.6H),3.94(d,J＝9.6Hz,0.4H),3.76(d,J＝9.6Hz,0.6H),3.70–3.61(m,0.4H),3.56(d,J＝12.0Hz,1H),3.46(s,2H),3.40(s,1H),3.27–3.10(m,2H),2.89(s,1H),2.69(s,2H),2.37–2.22(m,1H),2.01–1.68(m,6H),1.61(s,2H),1.51(s,1H),1.24(s,1H),1.18–1.05(m,5H),1.03-0.80(m,3H),0.73–0.56(m,2H),0.50-0.45(m,0.5H),-0.06--0.05(m,0.5H),-0.15--0.31(m,2H)。
实施例174 化合物174-a,174-b的制备
Figure BDA0002623401150001232
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物174-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物174-a。MS m/z：690(M+1)+。173b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.61–7.58(m,2H),7.48–7.45(m,2H),7.35–7.31(m,3H),7.24(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.40–4.24(m,3H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.78-3.74(m,2H),3.45(s,3H),3.25-3.15(m,2H),2.61–2.56(m,1H),1.99–1.75(m,7H),1.61(s,3H),1.34–1.27(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.08(m,7H),0.78-0.74(m,1H),-0.01--0.02(m,1H),-0.11--0.16(m,2H).
实施例175 化合物175-a,175-b的制备
Figure BDA0002623401150001241
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物175-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合得到化合物175-a。MS m/z：624(M+1)+。
实施例176 化合物176-a,176-b的制备
Figure BDA0002623401150001242
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物176-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合得到化合物176-a。MS m/z：638(M+1)+。
实施例177 化合物177-a,177-b的制备
Figure BDA0002623401150001251
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物177-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入吡咯烷基羰基，水解，缩合得到化合物177-a。MS m/z：665(M+1)+。
实施例178 化合物178-a,178-b的制备
Figure BDA0002623401150001252
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物178-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合得到化合物178-a。MS m/z：639(M+1)+。
实施例179 化合物179-a,179-b的制备
Figure BDA0002623401150001253
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物179-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合得到化合物179-a。MS m/z：625(M+1)+。
实施例180 化合物180-a,180-b的制备
Figure BDA0002623401150001261
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物180-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合得到化合物180-a。MS m/z：653(M+1)+。
实施例181 化合物181-a,181-b的制备
Figure BDA0002623401150001262
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入乙胺羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物181-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入乙胺羰基，水解，缩合得到化合物181-a。MS m/z：639(M+1)+。
实施例182 化合物182-a,182-b的制备
Figure BDA0002623401150001271
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N’N-二乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物182-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N’N-二乙基羰基，水解，缩合得到化合物182-a。MS m/z：667(M+1)+。
实施例183 化合物183-a,183-b的制备
Figure BDA0002623401150001272
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物183-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5(SFC手性拆分得到的S,S对映体)和实施例6中步骤6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合得到化合物183-a。MS m/z：665(M+1)+。
实施例184 化合物184-a,184-b,184-c,184-d,184-e,184-f,184-g,184-h的制备
Figure BDA0002623401150001281
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物184-a,184-b,184-c,184-d。类似地，以实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物184-e,184-f,184-g,184-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例185 化合物185-a,185-b,185-c,185-d,185-e,185-f,185-g,185-h的制备
Figure BDA0002623401150001282
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物185-a,185-b,185-c,185-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物185-e,185-f,185-g,185-h。MS m/z：642(M+1)+。
实施例186 化合物186-a,186-b,186-c,186-d,186-e,186-f,186-g,186-h的制备
Figure BDA0002623401150001283
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物186-a,186-b,186-c,186-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物186-e,186-f,186-g,186-h。MS m/z：656(M+1)+。
实施例187 化合物187-a,187-b,187-c,187-d,187-e,187-f,187-g,187-h的制备
Figure BDA0002623401150001291
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物187-a,187-b,187-c,187-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物187-e,187-f,187-g,187-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例188 化合物188-a,188-b,188-c,188-d,188-e,188-f,188-g,188-h的制备
Figure BDA0002623401150001292
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物188-a,188-b,188-c,188-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物188-e,188-f,188-g,188-h。MS m/z：657(M+1)+。
实施例189 化合物189-a,189-b,189-c,189-d,189-e,189-f,189-g,189-h的制备
Figure BDA0002623401150001301
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物189-a,189-b,189-c,189-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物189-e,189-f,189-g,189-h。MS m/z：643(M+1)+。
实施例190 化合物190-a,190-b,190-c,190-d,190-e,190-f,190-g,190-h的制备
Figure BDA0002623401150001302
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物190-a,190-b,190-c,190-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物190-e,190-f,190-g,190-h。MS m/z：671(M+1)+。
实施例191 化合物191-a,191-b,191-c,191-d,191-e,191-f,191-g,191-h的制备
Figure BDA0002623401150001311
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物191-a,191-b,191-c,191-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物191-e,191-f,191-g,191-h。MS m/z：657(M+1)+。
实施例192 化合物192-a,192-b,192-c,192-d,192-e,192-f,192-g,192-h的制备
Figure BDA0002623401150001312
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物192-a,192-b,192-c,192-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物192-e,192-f,192-g,192-h。MS m/z：685(M+1)+。
实施例193 化合物193-a,193-b,193-c,193-d,193-e,193-f,193-g,193-h的制备
Figure BDA0002623401150001313
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物193-a,193-b,193-c,193-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物193-e,193-f,193-g,193-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例194 化合物194-a,194-b,194-c,194-d,194-e,194-f,194-g,194-h的制备
Figure BDA0002623401150001321
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物194-a,194-b,194-c,194-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物194-e,194-f,194-g,194-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例195 化合物195-a,195-b,195-c,195-d,195-e,195-f,195-g,195-h的制备
Figure BDA0002623401150001322
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物195-a,195-b,195-c,195-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物195-e,195-f,195-g,195-h。MS m/z：642(M+1)+。
实施例196 化合物196-a,196-b,196-c,196-d,196-e,196-f,196-g,196-h的制备
Figure BDA0002623401150001331
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物196-a,196-b,196-c,196-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物196-e,196-f,196-g,196-h。MS m/z：656(M+1)+。
实施例197 化合物197-a,197-b,197-c,197-d,197-e,197-f,197-g,197-h的制备
Figure BDA0002623401150001332
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物197-a,197-b,197-c,197-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物197-e,197-f,197-g,197-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例198 化合物198-a,198-b,198-c,198-d,198-e,198-f,198-g,198-h的制备
Figure BDA0002623401150001341
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物198-a,198-b,198-c,198-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物198-e,198-f,198-g,198-h。MS m/z：657(M+1)+。
实施例199 化合物199-a,199-b,199-c,199-d,199-e,199-f,199-g,199-h的制备
Figure BDA0002623401150001342
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物199-a,199-b,199-c,199-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物199-e,199-f,199-g,199-h。MS m/z：643(M+1)+。
实施例200 化合物200-a,200-b,200-c,200-d,200-e,200-f,200-g,200-h的制备
Figure BDA0002623401150001343
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物200-a,200-b,200-c,200-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物200-e,200-f,200-g,200-h。MS m/z：671(M+1)+。
实施例201 化合物201-a,201-b,201-c,201-d,201-e,201-f,201-g,201-h的制备
Figure BDA0002623401150001351
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物201-a,201-b,201-c,201-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物201-e,201-f,201-g,201-h。MS m/z：657(M+1)+。
实施例202 化合物202-a,202-b,202-c,202-d,202-e,202-f,202-g,202-h的制备
Figure BDA0002623401150001352
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物202-a,202-b,202-c,202-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物202-e,202-f,202-g,202-h。MS m/z：685(M+1)+。
实施例203 化合物203-a,203-b,203-c,203-d,203-e,203-f,203-g,203-h的制备
Figure BDA0002623401150001361
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物203-a,203-b,203-c,203-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物203-e,203-f,203-g,203-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例204 化合物204-a,204-b,204-c,204-d,204-e,204-f,204-g,204-h的制备
Figure BDA0002623401150001362
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物204-a,204-b,204-c,204-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物204-e,204-f,204-g,204-h。MS m/z：708(M+1)+。
实施例205 化合物205-a,205-b,205-c,205-d,205-e,205-f,205-g,205-h的制备
Figure BDA0002623401150001371
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物205-a,205-b,205-c,205-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物205-e,205-f,205-g,205-h。MS m/z：642(M+1)+。
实施例206 化合物206-a,206-b,206-c,206-d,206-e,206-f,206-g,206-h的制备
Figure BDA0002623401150001372
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物206-a,206-b,206-c,206-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物206-e,206-f,206-g,206-h。MS m/z：656(M+1)+。
实施例207 化合物207-a,207-b,207-c,207-d,207-e,207-f,207-g,207-h的制备
Figure BDA0002623401150001373
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物207-a,207-b,207-c,207-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物207-a,207-b,207-c,207-d。MS m/z：683(M+1)+。
实施例208 化合物208-a,208-b,208-c,208-d,208-e,208-f,208-g,208-h的制备
Figure BDA0002623401150001381
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物208-a,208-b,208-c,208-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物208-e,208-f,208-g,208-h。MS m/z：657(M+1)+。
实施例209 化合物209-a,209-b,209-c,209-d,209-e,209-f,209-g,209-h的制备
Figure BDA0002623401150001382
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物209-a,209-b,209-c,209-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物209-e,209-f,209-g,209-h。MS m/z：643(M+1)+。
实施例210 化合物210-a,210-b,210-c,210-d,210-e,210-f,210-g,210-h的制备
Figure BDA0002623401150001391
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物210-a,210-b,210-c,210-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物210-e,210-f,210-g,210-h。MS m/z：671(M+1)+。
实施例211 化合物211-a,211-b,211-c,211-d,211-e,211-f,211-g,211-h的制备
Figure BDA0002623401150001392
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物211-a,211-b,211-c,211-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物211-e,211-f,211-g,211-h。MS m/z：657(M+1)+。
实施例212 化合物212-a,212-b,212-c,212-d,212-e,212-f,212-g,212-h的制备
Figure BDA0002623401150001401
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物212-a,212-b,212-c,212-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物212-e,212-f,212-g,212-h。MS m/z：685(M+1)+。
实施例213 化合物213-a,213-b,213-c,213-d,213-e,213-f,213-g,213-h的制备
Figure BDA0002623401150001402
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物213-a,213-b,213-c,213-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物213-e,213-f,213-g,213-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例214 化合物214-a,214-b的制备
Figure BDA0002623401150001411
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与L-环丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物214-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后L-环丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物214-a。MS m/z：688(M+1)+；214-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.47(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),7.24(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.40–4.33(m,1H),4.14(s,1H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.74(t,J＝11.2Hz,2H),3.42(s,3H),3.28–3.12(m,2H),2.61(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.01–1.74(m,7H),1.63(s,3H),1.16–1.07(m,6H),0.81–0.73(m,1H),0.01(dt,J＝10.0,5.2Hz,1H),-0.08–-0.17(m,2H).
实施例215 化合物215-a,215-b的制备
Figure BDA0002623401150001412
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物215-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物215-a。MS m/z：676(M+1)+.215-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.17–7.90(m,1H),7.66(s,1H),7.64–7.54(m,2H),7.52–7.43(m,1H),7.41–7.30(m,4H),7.29–7.16(m,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.30–4.19(m,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.80–3.69(m,2H),3.46(s,3H),3.29–3.13(m,2H),2.11–1.93(m,1H),1.61(s,3H),1.18–1.06(m,6H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.80–0.73(m,1H),0.06–-0.04(m,1H),-0.07–-0.19(m,2H).
实施例216 化合物216-a,216-b的制备
Figure BDA0002623401150001421
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物216-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物216-a。MS m/z：690(M+1)+.215-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.82-7.57(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.35–7.32(m,3H),7.26(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.34(d,J＝1.6Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.76-3.72(m,2H),3.46(s,3H),3.29–3.15(m,2H),1.60(s,3H),1.15–1.11(m,6H),0.92(s,9H),0.79-0.74(m,1H),0.04–-0.02(m,1H),-0.14(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例217 化合物217-a,217-b的制备
Figure BDA0002623401150001422
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物217-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合可得到化合物217-a。MS m/z：664(M+1)+。
实施例218 化合物218-a,218-b的制备
Figure BDA0002623401150001431
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物218-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合可得到化合物218-a。MS m/z：678(M+1)+。218-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(t,J＝5.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.39–7.33(m,3H),7.30(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.24(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.00(d,J＝9.2Hz,1H),4.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.71(d,J＝9.6Hz,1H),3.45(s,3H),3.29–3.13(m,2H),1.96-1.91(m,1H),1.58(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(d,J＝5.6Hz,3H),0.93(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例219 化合物219-a,219-b,219-c,219-d,219-e,219-f,219-g,219-h的制备
Figure BDA0002623401150001432
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物219-a,219-b,219-c,219-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物219-e,219-f,219-g,219-h。MS m/z：682(M+1)+。
实施例220 化合物220-a,220-b,220-c,220-d,220-e,220-f,220-g,220-h的制备
Figure BDA0002623401150001441
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物220-a,220-b,220-c,220-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物220-e,220-f,220-g,220-h。MS m/z：696(M+1)+。
实施例221 化合物221-a,221-b,221-c,221-d,221-e,221-f,221-g,221-h的制备
Figure BDA0002623401150001442
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物221-a,221-b,221-c,221-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物221-e,221-f,221-g,221-h。MS m/z：682(M+1)+。
实施例222 化合物222-a,222-b,222-c,222-d,222-e,222-f,222-g,222-h的制备
Figure BDA0002623401150001451
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物222-a,222-b,222-c,222-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物222-e,222-f,222-g,222-h。MS m/z：696(M+1)+。
实施例223 化合物223-a,223-b,223-c,223-d,223-e,223-f,223-g,223-h的制备
Figure BDA0002623401150001452
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物223-a,223-b,223-c,223-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物223-e,223-f,223-g,223-h。MS m/z：682(M+1)+。
实施例224 化合物224-a,224-b,224-c,224-d,224-e,224-f,224-g,224-h的制备
Figure BDA0002623401150001461
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物224-a,224-b,224-c,224-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物224-e,224-f,224-g,224-h。MS m/z：696(M+1)+。
实施例225 化合物225-a,225-b的制备
Figure BDA0002623401150001462
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物225-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物225-a。MSm/z：690(M+1)+。
实施例226 化合物226-a,226-b的制备
Figure BDA0002623401150001463
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物226-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物226-a。MS m/z：624(M+1)+。
实施例227 化合物227-a,227-b的制备
Figure BDA0002623401150001471
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物227-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物227-a。MSm/z：638(M+1)+。
实施例228 化合物228-a,228-b的制备
Figure BDA0002623401150001472
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物228-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物228-a。MS m/z：665(M+1)+。
实施例229 化合物229-a,229-b的制备
Figure BDA0002623401150001481
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物229-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物229-a。MS m/z：639(M+1)+。
实施例230 化合物230-a,230-b的制备
Figure BDA0002623401150001482
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物230-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物230-a。MSm/z：625(M+1)+。
实施例231 化合物231-a,231-b的制备
Figure BDA0002623401150001483
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物231-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物231-a。MS m/z：653(M+1)+。
实施例232 化合物232-a,232-b的制备
Figure BDA0002623401150001491
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物232-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物232-a。MS m/z：639(M+1)+。
实施例233 化合物233-a,233-b的制备
Figure BDA0002623401150001492
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物233-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物233-a。MS m/z：667(M+1)+。
实施例234 化合物234-a,234-b的制备
Figure BDA0002623401150001501
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物234-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物234-a。MS m/z：665(M+1)+。
实施例235 化合物235-a,235-b的制备
Figure BDA0002623401150001502
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物235-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物235-a。MS m/z：638(M+1)+。235-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72–7.57(m,1H),7.56–7.49(m,2H),7.48–7.42(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.31–7.21(m,2H),5.53(d,J＝11.8Hz,1H),4.35(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.58–3.39(m,7H),3.24–3.10(m,2H),2.57(q,J＝8.0Hz,1H),1.97–1.80(m,4H),1.80–1.69(m,2H),1.59(s,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),1.05(s,3H),0.76–0.68(m,1H),-0.04–-0.10(m,1H),-0.17–-0.26(m,2H).
实施例236 化合物236-a,236-b的制备
Figure BDA0002623401150001511
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物236-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物236-a。MSm/z：626(M+1)+。
实施例237 化合物237-a,237-b的制备
Figure BDA0002623401150001512
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物237-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物237-a。MSm/z：640(M+1)+。
实施例238 化合物238-a,238-b的制备
Figure BDA0002623401150001513
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物238-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物238-a。MS m/z：704(M+1)+。
实施例239 化合物239-a,239-b的制备
Figure BDA0002623401150001521
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物239-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物239-a。MS m/z：638(M+1)+。
实施例240 化合物240-a,240-b的制备
Figure BDA0002623401150001522
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物240-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物240-a。MSm/z：652(M+1)+。
实施例241 化合物241-a,241-b的制备
Figure BDA0002623401150001523
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物241-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物241-a。MS m/z：679(M+1)+。
实施例242 化合物242-a,242-b的制备
Figure BDA0002623401150001531
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物242-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物242-a。MS m/z：653(M+1)+。
实施例243 化合物243-a,243-b的制备
Figure BDA0002623401150001532
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物243-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物243-a。MSm/z：639(M+1)+。
实施例244 化合物244-a,244-b的制备
Figure BDA0002623401150001541
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物244-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物244-a。MS m/z：667(M+1)+。
实施例245 化合物245-a,245-b的制备
Figure BDA0002623401150001542
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物245-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物245-a。MS m/z：653(M+1)+。
实施例246 化合物246-a,246-b的制备
Figure BDA0002623401150001543
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物246-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物246-a。MS m/z：681(M+1)+。
实施例247化合物247-a,247-b的制备
Figure BDA0002623401150001551
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物247-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物247-a。MS m/z：679(M+1)+。
实施例248化合物248-a,248-b的制备
Figure BDA0002623401150001552
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物248-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物248-a。MS m/z：614(M+1)+。
实施例249化合物249-a,249-b的制备
Figure BDA0002623401150001553
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物249-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物249-a。MS m/z：628(M+1)+。
实施例250 化合物250-a,250-b,250-c,250-d,250-e,250-f,250-g,250-h的制备
Figure BDA0002623401150001561
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物250-a,250-b,250-c,250-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物250-e,250-f,250-g,250-h。MS m/z：632(M+1)+。
实施例251 化合物251-a,251-b,251-c,251-d,251-e,251-f,251-g,251-h的制备
Figure BDA0002623401150001562
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物251-a,251-b,251-c,251-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物251-e,251-f,251-g,251-h。MS m/z：646(M+1)+。
实施例252 化合物252-a,252-b,252-c,252-d,252-e,252-f,252-g,252-h的制备
Figure BDA0002623401150001571
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物252-a,252-b,252-c,252-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物252-e,252-f,252-g,252-h。MS m/z：632(M+1)+。
实施例253 化合物253-a,253-b,253-c,253-d,253-e,253-f,253-g,253-h的制备
Figure BDA0002623401150001572
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物253-a,253-b,253-c,253-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物253-e,253-f,253-g,253-h。MS m/z：646(M+1)+。
实施例254 化合物254-a,254-b,254-c,254-d,254-e,254-f,254-g,254-h的制备
Figure BDA0002623401150001573
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物254-a,254-b,254-c,254-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物254-e,254-f,254-g,254-h。MS m/z：632(M+1)+。
实施例255化合物255-a,255-b,255-c,255-d,255-e,255-f,255-g,255-h的制备
Figure BDA0002623401150001581
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物255-a,255-b,255-c,255-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物255-e,255-f,255-g,255-h。MS m/z：646(M+1)+。
实施例256化合物256-a,256-b的制备
Figure BDA0002623401150001582
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物256-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物256-a。MS m/z：672(M+1)+.256-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz，MeOD):δ7.82–7.72(m,1H),7.65–7.55(m,2H),7.51–7.45(m,1H),7.42(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.21(m,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.09(d,J＝9.5Hz,1H),3.87(s,4H),3.74(d,J＝12.0Hz,1H),3.52–3.37(m,5H),2.32(q,J＝9.1Hz,1H),2.03–1.93(m,2H),1.90–1.81(m,1H),1.67(s,5H),1.13(s,3H),0.81–0.71(m,1H),0.02–-0.03(m,1H),-0.09–-0.18(m,2H).
实施例257 化合物257-a,257-b的制备
Figure BDA0002623401150001591
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物257-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物257-a。MS m/z：686(M+1)+。
实施例258 化合物258-a,258-b的制备
Figure BDA0002623401150001592
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物258-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物258-a。MS m/z：620(M+1)+。
实施例259 化合物259-a,259-b的制备
Figure BDA0002623401150001601
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物259-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物259-a。MS m/z：634(M+1)+。
实施例260 化合物260-a,260-b的制备
Figure BDA0002623401150001602
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物260-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物260-a。MS m/z：661(M+1)+。
实施例261 化合物261-a,261-b的制备
Figure BDA0002623401150001603
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物261-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物261-a。MS m/z：635(M+1)+。
实施例262 化合物262-a,262-b的制备
Figure BDA0002623401150001611
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物262-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物262-a。MS m/z：621(M+1)+。
实施例263 化合物263-a,263-b的制备
Figure BDA0002623401150001612
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物263-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物263-a。MS m/z：649(M+1)+。
实施例264 化合物264-a,264-b的制备
Figure BDA0002623401150001621
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物264-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物264-a。MS m/z：635(M+1)+。
实施例265 化合物265-a,265-b的制备
Figure BDA0002623401150001622
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物265-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物265-a。MS m/z：663(M+1)+。
实施例266 化合物266-a,266-b的制备
Figure BDA0002623401150001623
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮得到化合物266-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物266-a。MS m/z：661(M+1)+。
实施例267 化合物267-a,267-b的制备
Figure BDA0002623401150001631
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物267-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物267-a。MS m/z：622(M+1)+。
实施例268 化合物268-a,268-b的制备
Figure BDA0002623401150001632
参照实施例34的步骤6制备34-b方法，以中间体34-6为原料，与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物268-b。类似地，以制备另一构型34-a的步骤5中间体(34-6的另一构型)为原料，与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合可得到化合物268-a。MS m/z：660(M+1)+。268-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.42-7.32(m,4H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(s,1H),4.07(d,J＝9.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(d,J＝9.6Hz,1H),3.49(d,J＝10.0Hz,1H),3.45(s,3H),3.41-3.37(m,1H),2.35–2.28(m,1H),1.99-1.82(m,5H),1.74-1.59(m,5H),0.98(d,J＝4.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例269 化合物269-a,269-b,269-c,269-d,269-e,269-f,269-g,269-h的制备
Figure BDA0002623401150001641
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物269-a,269-b,269-c,269-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物269-e,269-f,269-g,269-h。MS m/z：678(M+1)+。
实施例270 化合物270-a,270-b,270-c,270-d,270-e,270-f,270-g,270-h的制备
Figure BDA0002623401150001642
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物270-a,270-b,270-c,270-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物270-e,270-f,270-g,270-h。MS m/z：678(M+1)+。
实施例271 化合物271-a,271-b,271-c,271-d,271-e,271-f,271-g,271-h的制备
Figure BDA0002623401150001651
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物271-a,271-b,271-c,271-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物271-e,271-f,271-g,271-h。MS m/z：628(M+1)+。
实施例272 化合物272-a,272-b的制备
Figure BDA0002623401150001652
参照实施例34的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧甲酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物272-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧甲酰基，水解，缩合得到化合物272-a。MS m/z：638(M+1)+。272-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.51(m,3H),7.49-7.44(m,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),5.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.59–3.42(m,7H),3.27–3.11(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.03–1.68(m,6H),1.61(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(s,3H),0.79–0.70(m,1H),-0.01–-0.08(m,1H),-0.14–-0.24(m,2H).
实施例273 化合物273-a,273-b的制备
步骤1 中间体273-1a、273-1b的制备
Figure BDA0002623401150001661
参照实施例1、实施例2和实施例3中类似方法，以间氯苯甲醛为起始原料可制备得到，其中一个非对映体经SFC手性柱拆分分离制备后可分别得到单一手性异构体273-1a(2R,3R)、273-1b(2S,3S)。MS m/z：354(M+1)+。
步骤2 化合物273-a,273-b的制备
Figure BDA0002623401150001662
参照实施例34的步骤1～6的方法，以步骤1的中间体273-1b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物273-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体273-1b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物273-a。MS m/z：688(M+1)+。273-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz，MeOD):δ7.72-7.76(m,2H),7.51-7.56(m,2H),7.29-7.40(m,5H),6.43-6.44(d,J＝2.2,1H),6.03-6.06(d,J＝12.2,1H),4.33-4.37(t,J＝8.3,1H),3.98-4.00(d,J＝9.6,1H),3.93(s,3H),3.75-3.77(d,J＝9.7,1H),3.43(s,3H),3.11-3.24(m,2H),2.94-2.97(d,J＝12.1,1H),2.52-2.60(m,1H),1.75-1.95(m,6H),1.60(s,3H),1.08(s,3H)1.07-1.11(t,J＝7.3,3H),0.51-0.56(m,1H),0.10-0.14(m,1H),-0.06--0.01(m,1H),-0.14--0.09(m,1H).
实施例274 化合物274-a,274-b的制备
Figure BDA0002623401150001663
参照实施例34的步骤1～6的方法，以步骤1的中间体273-1b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体11缩合得到化合物274-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体273-1b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体11缩合得到化合物274-a。MS m/z：714(M+1)+。化合物274-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz，MeOD):δ7.78-7.83(m,2H),7.59-7.63(m,2H),7.29-7.41(m,5H),6.470-6.475(d,J＝2.1,1H),6.07-6.10(d,J＝12.4,1H),4.37-4.41(t,J＝8.4,1H),3.97-3.99(d,J＝9.6,1H),3.94(s,3H),3.75-3.78(d,J＝9.6,1H),3.42(s,3H),3.06-3.13(m,1H),2.97-3.00(m,2H),2.56-2.61(m,1H),1.78-1.96(m,6H),1.61(s,3H),1.08(s,3H),0.90-0.96(m,1H),0.53-0.58(m,1H),0.44-0.48(m,2H),0.12-0.19(m,3H),-0.02-0.01(m,1H),-0.14--0.09(m,1H).
实施例275 化合物275-a,275-b的制备
Figure BDA0002623401150001671
分别以实施例272中化合物272-b和272-a为原料，在乙醇中经Pd(OH)2氢化脱氯即可分别得到275-b和275-a。MS m/z：604(M+1)+。化合物275-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.28(m,6H),5.56(d,J＝11.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.47(s,3H),3.45(s,3H),3.25-3.13(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.03–1.70(m,6H),1.61(s,3H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H),1.06(s,3H),0.44–0.35(m,1H),-0.01--0.06(m,1H),-0.15–-0.25(m,2H).
实施例276 化合物276-a,276-b的制备
Figure BDA0002623401150001672
分别以实施例87中化合物87-b和87-a为原料，在乙醇中经Pd(OH)2氢化脱氯即可分别得到276-b和276-a。MS m/z：654(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.64(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝4.3Hz,4H),7.33–7.25(m,3H),6.28(d,J＝1.8Hz,1H),6.00(d,J＝12.1Hz,1H),4.37(d,J＝8.6Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.45(s,3H),3.26–3.11(m,2H),2.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.63–2.54(m,1H),1.99–1.73(m,7H),1.61(s,3H),1.13–1.07(m,6H),0.48–0.40(m,1H),0.02–-0.03(m,1H),-0.08–-0.17(m,2H).
实施例277 化合物277-a,277-b的制备
Figure BDA0002623401150001681
分别以实施例165中化合物165-b和165-a为原料，在乙醇中经Pd(OH)2氢化脱氯即可分别得到277-b和277-a。MS m/z：602(M+1)+。
实施例278 化合物278-a,278-b的制备
步骤1 中间体278-1a、278-1b的制备
Figure BDA0002623401150001682
参照实施例1、实施例2和实施例3中类似方法，以3-氯噻吩-2-甲醛为起始原料可制备得到，其中一个非对映体经SFC手性柱拆分分离制备后可分别得到单一手性异构体278-1a(2R,3S)、278-1b(2S,3R)。MS m/z：260(M+1)+。
步骤2 化合物278-a,278-b的制备
Figure BDA0002623401150001683
参照实施例34的步骤1～6的方法，以步骤1的中间体278-1b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体27缩合得到化合物278-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体278-1b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体27缩合得到化合物278-a。MS m/z：708(M+1)+。化合物278-b核磁数据：1HNMR(400M,MeOD),δ7.28-7.51(m,5H),7.17-7.19(d,J＝7.68,1H),6.875-6.880(d,J＝2,1H),6.66-6.67(d,J＝5.36,1H),5.77-5.80(d,J＝11.76,1H),4.58(s,1H),4.35-4.38(m,1H),4.11(s,3H),3.92-3.93(m,2H),3.66-3.68(d,J＝9.68,1H),3.59-3.62(d,J＝11.72,1H),3.41(s,3H),3.10-3.24(m,2H),2.17-2.21(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.85-1.92(m,1H),1.53-1.57(m,2H),1.49(s,3H),1.07-1.10(t,J＝7.2,3H),1.03(s,3H),0.88-0.92(m,1H),0.55-0.59(m,2H),0.18-0.21(m,1H).
实施例279 化合物279-a,279-b的制备
步骤1 中间体279-1a、279-1b的制备
Figure BDA0002623401150001691
参照实施例1、实施例2和实施例3中类似方法，以3-氟-2-氯甲醛为起始原料可制备得到，其中一个非对映体经SFC手性柱拆分分离制备后可分别得到单一手性异构体279-1a(2S,3S)、279-1b(2R,3R)。MS m/z：272(M+1)+。
步骤2 化合物279-a,279-b的制备
Figure BDA0002623401150001692
参照实施例34的步骤1～6的方法，以步骤1的中间体279-1b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物278-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体279-1b和实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物279-a。MS m/z：706(M+1)+。279-b的核磁氢谱:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(t,J＝5.7Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.24(m,4H),7.18-7.14(m,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝11.9Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.03(d,J＝9.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(dd,J＝13.3,10.7Hz,2H),3.45(s,3H),3.20(dddd,J＝18.9,17.3,9.5,4.3Hz,2H),2.59(h,J＝8.4,8.0Hz,1H),2.00–1.70(m,6H),1.61(s,3H),,1.21–1.04(m,6H),0.74(dt,J＝9.9,5.3Hz,1H),0.03-0.02(m,1H),-0.11(dp,J＝14.0,4.9Hz,2H)。
实施例280 化合物280-a，280-b的制备
Figure BDA0002623401150001693
参照实施例34的步骤1-6的方法，以环己基-L-丙氨酸盐酸盐与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例7的中间体7-2缩合，得到化合物280-a，MS m/z：606.0(M+1)+。
类似的，以环己基-L-丙氨酸盐酸盐与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物280-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(s,1H),7.63–7.48(m,3H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(dd,J＝9.4,6.1Hz,1H),4.36(t,J＝8.3Hz,1H),4.12(s,3H),3.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.24–3.14(m,2H),2.57(q,J＝7.9Hz,1H),2.11–1.98(m,2H),1.98–1.72(m,11H),1.58(s,3H),1.42(s,1H),1.27(dd,J＝20.3,10.1Hz,3H),1.18–0.96(m,5H).
实施例281 化合物281-a，281-b的制备
Figure BDA0002623401150001701
参照实施例34的步骤1-6的方法，以环己基-L-丙氨酸盐酸盐与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例7的中间体7-2缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得到化合物281-a.
类似的，以环己基-L-丙氨酸盐酸盐与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物281-b，MS m/z：556.0(M+1)+，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.56(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.28–7.20(m,1H),5.01(t,J＝7.8Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.00(d,J＝9.5Hz,1H),3.72(d,J＝9.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.43(s,3H),3.24–3.12(m,2H),2.63–2.51(m,1H),1.99–1.71(m,12H),1.69(s,1H),1.58(s,3H),1.45–1.18(m,4H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),1.07–0.96(m,2H)。
实施例282 化合物282-a，282-b的制备
Figure BDA0002623401150001702
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与环丁基甲胺缩合，得到化合物282-a，MS m/z：617.0(M+1)+.
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物282-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝5.6Hz,1H),7.36–7.28(m,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(s,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.96(d,J＝9.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.71(d,J＝9.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.33(d,3H),3.27–3.17(m,2H),2.56–2.46(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.91–1.76(m,2H),1.69(q,J＝8.8Hz,2H),1.63(s,3H),1.12(s,3H),0.81–0.74(m,1H),0.06–-0.01(m,1H),-0.13(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例283 化合物283-a，283-b的制备
Figure BDA0002623401150001711
分别以实施例86-a和86-b为原料,在乙醇中经Pd/C氢化脱氯即可得到化合物283-a和283-b。MS m/z：640.0(M+1)+，283-b的核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝4.2Hz,4H),7.33–7.24(m,3H),6.27(s,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.38(t,J＝8.1Hz,1H),4.04(d,J＝9.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.76(d,J＝9.5Hz,1H),3.45(s,3H),2.84(d,J＝12.0Hz,1H),2.72(s,3H),2.63–2.54(m,1H),2.00–1.85(m,4H),1.76(d,2H),1.60(s,3H),1.12(s,3H),0.50–0.40(m,2H),0.03–-0.02(m,2H),-0.09–-0.16(m,2H).
实施例284 化合物284-a，284-b的制备
Figure BDA0002623401150001712
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与D-环丁基甘氨酰胺缩合，得到化合物284-a，MS m/z：660.0(M+1)+.
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物284-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.59(t,J＝9.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.1Hz,2H),7.36–7.30(m,3H),7.28–7.21(m,1H),6.33(s,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.46–4.40(m,1H),4.06(d,J＝9.5Hz,1H),3.86(d,J＝1.1Hz,3H),3.76(dd,J＝10.7,8.1Hz,2H),3.45(d,J＝1.2Hz,3H),2.70–2.58(m,1H),2.05–1.73(m,7H),1.61(s,3H),1.13(s,3H),0.82–0.72(m,2H),0.02–-0.02(m,1H),-0.08–-0.17(m,2H)。
实施例285 化合物285-a，285-b的制备
Figure BDA0002623401150001721
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与D-环丁基甘氨酸甲酯缩合，得到化合物285-a，MS m/z：675.0(M+1)+.
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物285-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.47(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),7.24(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.32(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.45(t,J＝8.2Hz,1H),4.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(t,J＝11.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.42(s,3H),2.74–2.62(m,1H),2.07–1.71(m,7H),1.61(s,3H),1.12(s,3H),0.81–0.73(m,1H),0.02–-0.03(m,1H),-0.09–-0.16(m,2H)。
实施例286 化合物286-a，286-b的制备
中间体286-10的制备
Figure BDA0002623401150001722
步骤1，中间体286-1的制备
冰浴下，向丙二酸二叔丁酯(22.72g,105.05mmol)的DMF(250mL)溶液中加入NaH(7.56g,315.14mmol)，混合液冰浴下搅拌30分钟，然后逐滴加入1-溴-4,5-二氟-2-硝基苯(25g,105.05mmol)的DMF(50mL)溶液。反应液在室温下搅拌3小时。
反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到286-1(41g，粗品)，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤2，中间体286-2的制备
室温下，向286-1(94.0g,216.46mmol)的醋酸(320mL)溶液中缓慢加入HCl(120mL)，反应混合液升温至110度并搅拌2小时。
反应液直接浓缩得到286-2(60g，粗品)，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：
步骤3，中间体286-3的制备
室温下，向286-2(60g，215.80mmol)的乙醇(300mL)溶液中缓慢滴加浓硫酸(5mL)，反应液升温至85度并搅拌2小时。
反应液浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到286-3(66g)黄色色油状物。
步骤4，中间体286-4的制备
室温下，向286-3(34.0g,111.08mmol)的DMF(300mL)溶液中加入Cs2CO3(36.19g,111.08mmol)，搅拌30分钟后，冷却至零度，加入MeI(12.61g,88.86mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应完成后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和是食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0％to 60％洗脱)得到中间体286-4(25g，71％)黄色油状物。
步骤5，中间体286-5的制备
冰浴下，向中间体286-4(11.0g,34.36mmol)的DMF(125mL)溶液中分批次加入NaH(907.18mg,37.80mmol)，混合液在冰浴下搅拌30分钟。然后加入MOMBr(5.58g,44.67mmol)的DMF(25mL)溶液，反应液室温搅拌过夜。反应完成后，混合药物浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得到中间体286-5(5g，40％收率)黄色固体。
步骤6，中间体286-6的制备
向中间体286-5(9.4g,25.81mmol)的乙醇溶液中加入醋酸(15mL)和水(50mL)，混合液升温至50度，分批次缓慢加入铁粉(10.81g,193.59mmol)，加完后，反应液升温至85度并搅拌3小时。反应完成后过滤铁粉，并用乙醇洗涤滤饼，滤液浓缩得中间体286-6(8.4g，97％收率，粗品)，MS m/z：334.0(M+1)+
未经纯化直接用于下一步反应。
步骤7，中间体286-7的制备
向中间体286-6(8.4g,25.14mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入醋酸酐(2.57g,25.14mmol)，室温下搅拌3小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体286-7(9.4g，99％收率，粗品)。MS(ESI)m/z＝378.0(M+2)+.
步骤8，中间体286-8的制备
冰浴下，向286-7(1g,2.66mmol)的HNO3(68％)(3.0mL)溶液中逐滴加入H2SO4(98％)(3.0mL)，反应液冰浴下搅拌1小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得到粗品中间体286-8(0.9g，80％收率)。MS(ESI)m/z＝422.0(M+1)+.
步骤9，中间体286-9的制备
冰浴下，向286-8(3.13g,7.43mmol)的乙醇溶液中加入SOCl2(5.30g,44.59mmol,3.23mL)，反应液升温至60℃并搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，粗品用硅胶柱分离纯化，得到中间体286-9(575mg，20％收率)。MS(ESI)m/z＝379.0(M+1)+.
步骤10，中间体286-10的制备
向中间体286-9(0.570g,1.50mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入Pd/C(0.057g)，H2置换后，H2保护下室温搅拌过夜。反应完成后，过滤除掉Pd/C，滤液浓缩，MPLC C18反相柱纯化得到消旋体286-10(420mg,90％纯度，93％收率)。MS m/z：271.0(M+1)+
化合物286-a，286-b的制备
Figure BDA0002623401150001741
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与上述中间体286-10为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与中间体7-2缩合，得到化合物286，MS m/z：706.0(M+1)+，将化合物286送SFC手性拆分制备，可得到手性碳位置两个异构体，分别标记为286-a和286-b。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.37–7.29(m,3H),7.27–7.21(m,1H),6.36(s,1H),6.01(d,J＝11.8Hz,1H),4.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(d,J＝9.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.71(dd,J＝17.9,10.7Hz,2H),3.46(s,3H),3.24–3.11(m,3H),2.66–2.52(m,1H),2.02–1.79(m,6H),1.63(s,3H),1.14–1.09(m,6H),0.02–-0.03(m,2H),-0.13(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例287 化合物287-a，287-b的制备
Figure BDA0002623401150001751
分别以实施例105-a和105-b为原料，在乙醇中经Pd/C氢化脱氯，即可分别得到化合物287-a和287-b，MS m/z：668.0(M+1)+，287-b的核磁氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.37-7.35(m,5H),7.32–7.26(m,2H),6.28(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝12.1Hz,1H),4.41(d,J＝8.5Hz,1H),4.03(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(d,J＝9.7Hz,1H),3.47(s,3H),3.29–3.12(m,2H),2.83(d,J＝12.1Hz,1H),2.23(dd,J＝19.6,9.5Hz,1H),2.09(dd,J＝19.7,9.3Hz,1H),1.97–1.84(m,1H),1.80–1.67(m,1H),1.59-1.57(m,5H),1.15–1.06(m,9H),0.45(dd,J＝11.8,7.8Hz,1H),0.01–-0.01(m,1H),-0.13(d,J＝7.5Hz,2H).
实施例288 化合物288-a，288-b的制备
Figure BDA0002623401150001752
参照上述实施例287的方法，由相应的化合物氢化脱氯得到化合物288-a和288-b。MS m/z：654.0(M+1)+，288-b的核磁氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–7.33(m,5H),7.31–7.25(m,2H),6.29(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝12.1Hz,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(d,J＝9.7Hz,1H),3.48(s,3H),2.83(d,J＝12.1Hz,1H),2.73(d,J＝3.8Hz,3H),2.22(dd,J＝19.8,9.1Hz,1H),2.07(dd,J＝19.8,9.2Hz,1H),1.91(ddd,J＝19.8,13.0,5.6Hz,1H),1.73(tdd,J＝13.5,9.4,4.1Hz,1H),1.65–1.49(m,5H),1.11(s,3H),1.07(s,3H),0.45(dd,J＝12.6,7.0Hz,1H),0.02–-0.01(m,1H),-0.10–-0.19(m,2H).
实施例289 化合物289-a，289-b的制备
中间体289-3的制备
Figure BDA0002623401150001753
参照专利相关合成方法，以Fmoc-D-(环丁基)甘氨酸为原料经缩合硼烷还原上Boc、脱Fmoc步骤得到中间体289-3。MS m/z：215.0(M+1)+
化合物289-a，289-b的制备
Figure BDA0002623401150001761
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，与中间体289-3缩合，最后脱Boc得到化合物289-a，MS m/z：646.0(M+1)+.
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物289-b，核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(d,1H),7.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.9,3.8,1.5Hz,2H),7.39–7.36(m,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.16(d,J＝12.2Hz,1H),4.08(d,J＝9.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.89(q,2H),3.48(s,3H),3.02(dd,J＝13.1,3.4Hz,1H),2.81(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.49–2.38(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.94–1.69(m,6H),1.65(s,3H),1.11(s,3H),0.93–0.86(m,1H),0.14–0.08(m,1H),-0.02–-0.14(m,2H)。
实施例290化合物290-a，290-b的制备
Figure BDA0002623401150001762
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与(1-氟环丁基)甲胺盐酸盐缩合，得到化合物290-a，MS m/z：635.0(M+1)+。
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物290-b核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68–7.63(m,1H),7.62–7.56(m,2H),7.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.38–7.30(m,3H),7.29–7.21(m,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.13(s,0H),4.00(d,J＝9.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(t,J＝11.0Hz,2H),3.64–3.52(m,2H),3.40(s,3H),2.27–2.11(m,4H),1.86–1.75(m,1H),1.65(s,3H),1.60–1.50(m,1H),1.31(s,2H),1.13(s,3H),0.96–0.85(m,1H),0.77(dt,J＝10.4,5.8Hz,1H),-0.08–-0.17(m,2H)。
实施例291 化合物291-a，291-b的制备
Figure BDA0002623401150001771
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与1-(氨基甲基)环丁醇缩合，得到化合物291-a，MS m/z：633.0(M+1)+
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物291-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.70–7.63(m,1H),7.62–7.54(m,2H),7.46(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.39(t,J＝5.7Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),7.30–7.19(m,2H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.00(d,J＝11.9Hz,1H),3.98(d,J＝9.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J＝13.7,10.7Hz,2H),3.45–3.37(m,5H),2.08–1.91(m,4H),1.78–1.66(m,2H),1.63(s,3H),1.60–1.48(m,1H),1.12(s,3H),0.00(m,2H),-0.13(td,J＝6.9,6.4,3.4Hz,2H).。
实施例292 化合物292-a，292-b的制备
Figure BDA0002623401150001772
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与(R)-1-环丁基-2甲氧基乙胺缩合，得到化合物292-a，MS m/z：661.0(M+1)+。
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物292-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.67–7.63(m,1H),7.62–7.50(m,3H),7.48(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.37–7.30(m,3H),7.29–7.21(m,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.00(d,J＝9.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(t,J＝11.0Hz,2H),3.65–3.52(m,2H),3.40(s,3H),2.17(m,4H),1.80(m,1H),1.65(s,3H),1.56(m,1H),1.13(s,3H),0.95–0.86(m,1H),0.81–0.72(m,1H),-0.08–-0.17(m,2H)。
实施例293 化合物293-a，293-b的制备
Figure BDA0002623401150001781
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与(R)-2-氨基-2环丁基乙醇缩合，得到化合物293-a，MS m/z：647.0(M+1)+.
类似的，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物293-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.65(s,1H),7.58(td,J＝5.8,3.1Hz,2H),7.47(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.37–7.29(m,3H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.02–3.92(m,2H),3.86(s,3H),3.80–3.72(m,2H),3.47(d,2H),3.42(s,3H),2.57–2.44(m,1H),2.08–1.75(m,6H),1.62(s,3H),1.13(s,3H),0.82–0.72(m,1H),0.03–-0.03(m,1H),-0.08–-0.18(m,2H)
实施例294 化合物294-a，294-b的制备
Figure BDA0002623401150001782
向实施例288中化合物288-a(40mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HBTU(25.92mg,68.40umol)，DIPEA(20.40mg,157.84umol,27.49uL)和醋酸(3.48mg,57.88umol)，氮气条件下，室温搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩得粗品，用反相柱(ACN/0.05％FA)分离纯化得化合物294-a(20mg，,26.08umol)收率50％。MS m/z：688.0(M+1)+.
类似的，以实施例288中化合物288-b为原料，与醋酸缩合得化合物294-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.36–7.30(m,3H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.09–4.01(m,1H),3.99(d,J＝9.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(d,J＝3.0Hz,1H),3.74(s,1H),3.42(s,3H),3.21–3.10(m,2H),2.44–2.32(m,1H),2.06–1.94(m,1H),1.93–1.86(m,2H),1.85–1.74(m,4H),1.63(s,3H),1.12(s,3H),0.82–0.72(m,1H),0.02–-0.01(m,1H),-0.08–-0.19(m,2H)
实施例295 化合物295-a，295-b的制备
Figure BDA0002623401150001791
以化合物288-a为原料，参照实施例293的合成方法，与环丙基甲酸缩合，得到化合物295-a，MS m/z：714.0(M+1)+
类似的以288-b为原料，同样的方法缩合，得到化合物295-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.47(dq,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.32(m,3H),7.29–7.20(m,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),6.33(q,J＝1.8Hz,1H),6.01(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),4.06(td,J＝8.6,4.8Hz,1H),3.97(d,J＝9.3Hz,1H),3.89–3.83(m,3H),3.77(s,1H),3.78–3.72(m,1H),3.41(d,J＝1.2Hz,3H),3.26–3.10(m,2H),2.45–2.32(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.85(m,6H),1.63(s,3H),1.48(tt,J＝7.9,4.7Hz,1H),1.12(s,3H),0.84–0.70(m,3H),0.73–0.62(m,2H),0.02(s,1H),-0.07–-0.18(m,2H).
实施例296 化合物296-a，296-b的制备
Figure BDA0002623401150001792
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例1的中间体1-5b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例7的中间体7-2缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得到化合物296-a，MS m/z：626.0(M+1)+
类似的，以实施例1的中间体1-5b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物296-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.19(m,5H),5.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.36(t,J＝8.3Hz,1H),4.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.96–3.89(m,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.43(s,3H),3.24–3.12(m,2H),2.63–2.52(m,1H),2.01–1.82(m,6H),1.79–1.72(m,2H),1.58(s,3H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),1.04(d,J＝5.3Hz,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例297 化合物297-a，297-b的制备
Figure BDA0002623401150001801
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例1的中间体1-5b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例9的中间体9缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得到化合物297-a，MS m/z：612.0(M+1)+
类似的，以实施例1的中间体1-5b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物297-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),7.44–7.27(m,4H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),6.06(d,J＝12.1Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(d,J＝12.1Hz,1H),3.75(d,J＝9.7Hz,1H),3.55–3.52(m,2H),3.42(s,3H),3.17(s,3H),2.18–2.07(m,2H),1.92–1.83(m,2H),1.82–1.67(m,2H),1.64(s,3H),1.31(s,6H),1.12(s,3H).
实施例298 化合物298-a，298-b的制备
中间体298-7的制备
Figure BDA0002623401150001802
步骤1，中间体298-1的制备
冰浴下，向NaH(251.65mg,10.49mmol)的THF(25mL)分散液中滴加三乙基2-膦酰基丙酯(2.04g,10.49mmol)，冰浴下搅拌20min分钟，然后滴加环丁基甲醛(840mg,9.99mmol)，滴加完毕后，逐渐升至室温并搅拌过夜。反应完后用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋干，粗品用硅胶柱分离纯化得到中间体298-1(1.6g,9.51mmol,95.24％收率)。
步骤2，中间体298-2的制备
-78℃条件下。向中间体298-1(9.0g,53.50mmol)的DCM(60mL)溶液中滴加DIBAL(15.11g,107.00mmol,18.93mL)，滴加完毕后，保温反应2小时，TLC检测反应完全，滴加水淬灭，过滤反应液，滤液分层，有机相旋干得到的粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体298-2(5.6g,44.38mmol,82.95％收率)。
步骤3，中间体298-3的制备
冰浴下，向中间体298-2(1.5g,12.12mmol)的DCM(60mL)溶液中加入CBr4(4.57g,13.94mmol)，然后滴加PPh3(3.33g,127.30mmol)的DCM(5mL)溶液。反应液在0℃下搅拌1小时，然后过滤反应混合液，滤液浓缩后得到的粗品，用硅胶柱纯化(洗脱剂石油醚)得到中间体298-3(2.2g,11.6mmol,95.96％收率)。
步骤4，中间体298-4的制备
室温下，向298-3(1.4g,7.40mmol)和(2Z)-2-[((S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基乙酸乙酯)(507mg，2.47mmol)的THF(15mL)溶液中加入Sat.NaBr.H2O(679.68mg,2.59mmol,30mL)，随后加入Indium(1.13g,9.87mmol)。反应混合液在氮气保护下室温搅拌过夜。混合液过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到中间298-4(770mg,2.44mmol)粗品，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：316.0(M+1)+
步骤5，中间体298-5的制备
冰浴下。向298-4(150mg,475.48umol)的甲醇溶液(1.6mL)中滴加HCl/EA(4M，0.5mL)，反应液室温下搅拌1小时，后浓缩，粗品溶解在THF(2mL)和水(2mL)的混合液，在冰浴下，NaHCO3(79.88mg,950.96umol)和CbzOSU(118.50mg,475.48umol)依次加入反应液中，反应液室温下搅拌30分钟，混合液用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体298-5(20mg,57.90umol,12.18％收率)。MS m/z：346.0(M+1)+
步骤6，中间体298-6的制备
室温氮气保护下，向298-5(500mg,1.45mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)加入CH2ICl(1.1mL),冷却至零下20度到零下25度，缓慢滴加ZnEt2(8.7mL)，滴加完毕后，反应液室温搅拌过夜。
反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩得到粗品，粗品中还有约10％的298-5未反应完，将粗品溶于MeOH/THF/H2O(1/1/1,共150mL)溶液中，加入K2OsO4(70mg，0.19mmol)，混合液室温搅拌过夜，反应完成后，反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，浓缩后得粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体298-6(313mg，收率59％)。MS m/z：360.0(M+1)+
步骤7,中间体298-7的制备向298-6(420mg,1.17mmol)的THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(2mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(147.22mg,3.51mmol)，反应液室温搅拌过夜，反应完成后，反应液减压浓缩，粗品用水稀释，用6N稀盐酸调pH到至4～6，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到中间体298-7(340mg,1.03mmol,87.80％收率)，MS m/z：332.0(M+1)+
化合物298的制备
Figure BDA0002623401150001821
参照实施例34的步骤1-6的方法，以上述中间体298-7与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例9的中间体9缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得到化合物298-a，MS m/z：582.0(M+1)+
类似的，以298-7与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物298-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68–7.40(m,2H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.96(d,J＝9.4Hz,1H),4.35(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(d,J＝9.5Hz,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.44(s,3H),3.26–3.11(m,2H),2.63–2.45(m,2H),2.09–1.81(m,6H),1.79–1.70(m,2H),1.58(s,3H),1.53–1.15(m,4H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),1.01(s,3H),0.51–0.35(m,2H),0.30–0.18(m,2H).。
实施例299 化合物299-a，299-b的制备
中间体299-1的制备
Figure BDA0002623401150001822
室温下，向1-甲氧基环丁基酰胺(100mg,774.25umol)的干燥THF(5mL)溶液中滴加BH3.THF(3.87mmol,3.8mL)，然后反应液在65℃下搅拌过夜。混合液缓慢降至0℃，用4mL甲醇淬灭反应。混合液减压蒸馏得到299-1(85mg,738.02umol,95.32％收率)的粗品，未经纯化直接用于下一步，MS m/z：116.0(M+1)+
化合物299-a，299-b的制备
Figure BDA0002623401150001831
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与中间体299-1缩合，得到化合物298-a，MS m/z：647.0(M+1)+
类似的，以实施例3中的3-3b和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物299-b，1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.56–7.46(m,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.28–7.20(m,2H),5.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.41–4.33(m,1H),4.02(d,J＝9.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.44(s,3H),2.72(s,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,1H),2.02–1.82(m,6H),1.82–1.70(m,3H),1.57(s,3H),1.31(s,7H),1.07–1.00(m,3H),0.94–0.87(m,3H).。
实施例300 化合物300-a，300-b的制备
中间体300-7的制备
Figure BDA0002623401150001832
步骤1，300-1的制备
氮气保护下，将叔丁醇钾(16.91g,150.72mmol)溶解在THF(300mL)中，搅拌下滴加三乙基膦酰乙酸酯(33.6g,149.87mmol)，滴加完毕后常温反应30分钟，滴入对溴苯乙酮(10g,50.24mmol)的THF(100mL)溶液，20分钟滴完。然后回流反应3小时。反应液浓缩后硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚做洗脱剂)得到中间体300-1(13.5g,50.16mmol,99.84％收率)，淡黄色油状液体。MS m/z：269.0(M+1)+
步骤2，300-2的制备
干冰乙醇浴下，向300-1(13.5g,50.16mmol)的DCM(300mL)溶液中，氮气保护下，滴加DIBAL-H(14.17g,100.32mmol,100mL)，滴完保温反应1小时。然后逐渐升至室温，加水淬灭，反应液过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液中合并的有机相旋干，粗品经硅胶柱纯化分离得到300-2(8.4g,36.99mmol,73.74％收率)，MS m/z：211.0(M+1)+
步骤3，300-3的制备
常温下，向300-2(7.6g,33.47mmol)的DCM(30mL)和PE(60mL)混合溶液中，滴加HBr(5.42g,66.93mmol,13.6mL)，滴完后常温搅拌2小时，静置后，反应液分层，下层水相用石油醚萃取，合并有机相旋干，得粗品用硅胶柱分离纯化，得到300-3(9.3g,32.07mmol,95.83％收率)。
步骤4，300-4的制备
常温下，向Zn(2.44g,37.24mmol)的DMF(100mL)悬浊液中依次加入E-乙基-2-((叔丁基亚磺酰胺)已亚胺)酯，300-3(9g,31.04mmol)，和碘单质(100mg，0.4mmol)反应混合液室温搅拌过夜，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩得到300-4粗品(12.92g,31.03mmol,100.00％收率)，未经纯化直接用于下一步。MS m/z：416.0,418.0(M+1)+
步骤5,300-5的制备
向300-4(12.5g,30.02mmol)的甲醇(50mL)溶液中滴加HCl/EA(2.19g,60.04mmol)，滴完后室温搅拌1小时，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，用Na2CO3调pH＝8～9，再次用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干，油状物溶液在THF(70mL)中，依次加入H2O(70mL)，K2CO3(8.30g,60.04mmol)和(Boc)2O(13.10g,60.04mmol)，搅拌反应2小时，精致分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋干，粗品用硅胶柱分离纯化，得到300-5(1g,2.43mmol,8.08％收率)。MS m/z：412.0,414.0(M+1)+
步骤6，300-6的制备
向300-5(1g,2.43mmol)的甲醇溶液中加入Pd/C(147.28mg,1.21mmol)和三乙胺(490.88mg,4.85mmol)，混合液置换H2后，在H2保护下室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液旋干，加乙酸乙酯萃取，有机相旋干得300-6(813.54mg,2.43mmol,100.00％收率)，淡黄色油状物。未经纯化直接用于下一步。MS m/z：336.0(M+1)+
步骤7，300-7的制备
向300-6(815mg,2.43mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入NaOH(291.56mg,7.29mmol)和水(1mL)，加热至60℃反应3小时，反应液浓缩后加水，加乙酸乙酯萃取，水相加稀盐酸调pH＝4～5，分层，取有机层旋干，得到300-7(558mg,1.82mmol,74.71％收率)，淡黄色油状物。MS m/z：308.0(M+1)+
化合物300-a，300-b的制备
Figure BDA0002623401150001851
参照实施例34的步骤1-6的方法，以上述中间体300-7与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与中间体7-2缩合，得到化合物300-a，MS m/z：642.0(M+1)+
类似的，以300-7和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物300-b，1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(s,0.3H),7.79–7.45(m,4H),7.38-7.26(m,3H),6.71(d,J＝8.8Hz,0.3H),5.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.37-4.34(m,1H),4.10–3.96(m,3H),3.60–3.41(m,4H),3.25–3.05(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.87–1.73(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.49–1.31(m,2H),1.09-1.06(m,6H),0.97(s,3H),0.77-0.72(m,1H),-0.01–-0.08(m,1H),-0.22(t,J＝7.6Hz,2H).。
实施例301 化合物301-a，301-b的制备
Figure BDA0002623401150001852
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例298的中间体298-7与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，引入三氟已酰基，脱保护，最后与中间体7-2缩合，得化合物301-a，MS m/z：620.0(M+1)+。
类似的，以298-7和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物301-b。
实施例302 化合物302-a，302-b的制备
Figure BDA0002623401150001853
参照实施例34的步骤1-6的方法，以2-Boc-氨-3-(2-氯苯基)-3-甲氧基丙酸与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与中间体7-2缩合，得到化合物302-a，MS m/z：664.0(M+1)+
类似的，以2-Boc-氨-3-(2-氯苯基)-3-甲氧基丙酸和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物302-b。，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.24(m,8H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),5.91(d,J＝3.4Hz,1H),5.52(d,J＝3.4Hz,1H),4.37(d,J＝8.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.44(s,3H),3.31(s,3H),3.19(m,2H),2.58(m,1H),2.00-1.73(m,6H),1.59(s,3H),1.32-1.06(m,2H),0.93(s,3H),0.94-0.85(m,1H).
实施例304 化合物304-a，304-b的制备
中间体304-5的制备
Figure BDA0002623401150001861
步骤1，中间体304-1的制备
冰浴下，向环己基乙醛(100g,891.50mmol)的THF(1.5L)溶液加入硝基乙酸乙酯(118.66g,891.50mmol)，反应体系用氮气置换，然后缓慢加入TiCl4(169.10g,891.50mmol)，反应液搅拌30分钟。冰浴下，4-甲基吗啡啉(90.18g,891.50mmol)缓慢小心加入然后搅拌4小时。反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到中间体304-1(60g,264.02mmol,98.72％收率)的粗品，黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤2，中间体304-2的制备
冰浴下，向304-1(60g,264.02mmol)的CH3OH(500mL)中缓慢加入CH3ONa(57.03g,1.06mol)，反应液缓慢升至室温并搅拌3小时，混合液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到中间体304-2(68g,262.25mmol,99.33％收率)，黄色油状物。
步骤3，中间体304-3的制备
冰浴下，向304-2(13g,50.14mmol)的醋酸(180mL)中缓慢分批次加入Zn(3.2g，50.14mmol)。反应液室温搅拌4小时，后过滤，滤液旋干，粗品用饱和碳酸钠稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得粗品用反相HPLC分离纯化得到中间体304-3(10g,43.6mmol,87％收率)黄色油状物。
步骤4，中间体304-4的制备
向304-3(7g,30.53mmol)的DCM(100mL)中加入Cbz-Osu(8.36g,33.58mmol)和TEA(6.18g,61.05mmol,8.52mL)。反应液室温搅拌过夜。然后混合液浓缩，硅胶柱分离纯化(PE/EA＝4:1)得中间体304-4(5g,13.76mmol,45.07％收率)黄色油状物。
步骤5，中间体304-5的制备
向304-4(2g,5.50mmol)的甲醇(8mL)和水(6mL)的混合液中加入NaOH(330.17mg,8.25mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时，有机相旋干，粗品用二氯甲烷萃取，水相用1M的HCl调pH至酸性<3,再次用乙酸乙酯萃取，有机相旋干得304-5(1.5g，4.5mmol，81％收率)。MS m/z：336.0(M+1)+
化合物304-a，304-b的制备
Figure BDA0002623401150001871
参照实施例34的步骤1-6的方法，以中间体304-5与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与中间体7-2缩合，得到化合物304-a，MS m/z：664.0(M+1)+.
类似的，以304-5和实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物304-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.33–7.21(m,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.65(d,J＝2.6Hz,1H),4.40–4.28(m,1H),4.12(s,3H),4.01(d,J＝9.5Hz,1H),3.73(d,J＝9.5Hz,1H),3.63–3.56(m,1H),3.43(s,3H),3.27–3.09(m,5H),2.64–2.51(m,1H),2.05–1.67(m,12H),1.58(s,3H),1.36–1.15(m,8H),1.14–1.06(m,3H)
实施例305 化合物305-a，305-b的制备
Figure BDA0002623401150001872
参照实施例34的步骤1-6的方法，以2-Boc-氨-3-(2-氯苯基)-3-甲氧基丙酸与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例7的中间体7-2缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得到化合物305-a，MS m/z：614.0(M+1)+
类似的，以2-Boc-氨-3-(2-氯苯基)-3-甲氧基丙酸与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物305-b。，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61-7.53(m,3H),743–7.33(m,3H),7.26(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),5.41-4.37(m,2H),4.42–4.32(m,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),3.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.54(s,2H),3.44(s,3H),3.24(s,3H),3.28–3.11(m,1H),2.60-2.56(m,1H),1.95-1.77(m,3H),1.59(s,3H),1.31(s,3H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H),0.96–0.85(m,2H).
实施例306 化合物306-a，306-b的制备
中间体306-7的制备
Figure BDA0002623401150001881
参照实施例298中中间体298-7的制备方法，以环己烷基甲醛为原料，依次经Horner-Wittig反应，DIBAL氧化，CBr4上溴，(2Z)-2-[((S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基乙酸乙酯)加成反应后得化合物306-4，脱叔丁基亚磺酰基上Cbz保护氨基，氯碘甲烷和二乙基锌关环丙烷，分离纯化得目的，用锇酸钾氧化未反应的烯键为双羟基，进而除掉未反应的原料。最后水解酯得中间体306-7。
化合物306-a，306-b的制备
Figure BDA0002623401150001882
参照实施例34的步骤1-6的方法，以上述中间体306-7与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与中间体7-2缩合，得到化合物306-a，MS m/z：660.0(M+1)+。
类似的，以306-7与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物306-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(t,J＝4.9Hz,1H),7.58(t,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝8.6,5.7,1.8Hz,1H),6.89(dd,J＝21.8,2.1Hz,1H),5.72(dd,J＝11.2,8.6Hz,1H),4.40–4.27(m,1H),4.10(s,3H),4.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(d,J＝9.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.26–3.10(m,2H),2.58(q,J＝7.8Hz,1H),2.04–1.66(m,12H),1.59(s,3H),1.49(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),1.15(s,2H),1.13–1.06(m,6H),0.53–0.44(m,1H),0.39–0.30(m,1H),0.30–0.22(m,1H),0.19–0.12(m,1H)。
实施例307 化合物307-a，307-b的制备
Figure BDA0002623401150001891
参照实施例34的步骤1-6的方法，以305-7与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例7的中间体7-2缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得到化合物307-a，MS m/z：624.0(M+1)+。
类似的，以305-7与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物307-b。
实施例308 化合物308-a，308-b的制备
Figure BDA0002623401150001892
参照实施例34的步骤1-6的方法，以实施例3的中间体3-3b与实施例6中步骤6的6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，酯水解，与实施例7的中间体7-2缩合，脱保护，最后引入三氟乙酰基，得到化合物308-a，MS m/z：676.0(M+1)+。
类似的，以3-3b与实施例6中步骤66-6b(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)为原料，经相同的步骤，得到化合物308-b，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73–7.55(m,2H),7.55–7.42(m,3H),7.38–7.25(m,3H),5.91(d,J＝12.1Hz,1H),4.42–4.34(m,1H),4.04(d,J＝9.5Hz,1H),3.82–3.73(m,2H),3.46(s,3H),3.26–3.13(m,2H),2.64–2.55(m,1H),2.00–1.72(m,6H),1.61(s,3H),1.14–1.08(m,3H),1.07(s,3H),0.84–0.75(m,1H),0.03–-0.03(m,1H),-0.07–-0.19(m,2H).
为了说明本发明的有益效果，本发明提供了以下试验例。
试验例1：IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
1、实验方法
通过竞争性ELISA实验定量检测待测化合物对受体-配体结合的抑制效果。具体才做如下：将0.2μg/mL IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μL(50mM磷酸盐缓冲液，pH7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μL每孔，加入200μL5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物(实施例制得的化合物)，终浓度从0.0002μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μL PBST和1μL 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μL 16nM IL-17R(Sino Biological lnc.Cat#10895-H03H)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL抗Fc标签HRP偶联抗体(Sino Biological lnc.Cat#10702-T16-H-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL TMB底物溶液25度避光孵育。加入100μL2.5M HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
2、实验结果
按照上述方法测得实施例制备的化合物对IL-17A的抑制活性，结果见表1，其中各化合物的IC50按照以下说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM。
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
Figure BDA0002623401150001901
Figure BDA0002623401150001911
Figure BDA0002623401150001921
试验结果表明，本发明提供的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以作为IL-17A抑制剂，用于制备治疗与IL-17A活性异常相关疾病的药物。
综上所述，本发明公开的式I所示的化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，可以用来制备IL-17A抑制剂以及预防和/或治疗IL-17A介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (21)

1.式II所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003578347790000011
其中，
R1选自-C1～6烷基、
Figure FDA0003578347790000012
-NR11R12、-OR11；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R13选自-C1～6烷基；
R2选自氢；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；或者，其中环烷基进一步被一个R31取代；
R31选自-C1～6烷基；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个或两个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素；
L1选自-C1～6亚烷基-；
R5选自-C1～6烷基；
R6选自-C1～6烷基；
Ra选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)；或者，其中环烷基、螺环、桥环进一步被一个或两个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；或者，其中环烷基进一步被一个Rb1取代；或者Ra、Rb相连形成5～12元螺杂环；
Rb1选自卤素、-OH、-O(C1～6烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基；
R13选自-C1～6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R13选自甲基、乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基；或者，其中环烷基进一步被一个R31取代。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3、R4至少有一个为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：L1选自-C1～4亚烷基-；R5选自-C1～4烷基；R6选自-C1～4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：L1选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
8.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Ra选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～11元螺环、5～10元桥环；或者，其中烷基、螺环、桥环进一步被一个或两个Ra1取代。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述螺环为
Figure FDA0003578347790000021
所述桥环为
Figure FDA0003578347790000022
10.根据权利要求9所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：Ra选自
Figure FDA0003578347790000023
或者，其中
Figure FDA0003578347790000024
Figure FDA0003578347790000025
进一步被一个或两个甲基、卤素、甲氧基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴。
12.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；或者，其中环烷基进一步被一个Rb1取代。
13.根据权利要求12所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rb、Rc至少有一个为氢。
14.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：Ra、Rb相连形成5～12元螺杂环，所述螺杂环为
Figure FDA0003578347790000026
15.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2为氢。
16.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
Figure FDA0003578347790000031
Figure FDA0003578347790000041
Figure FDA0003578347790000051
Figure FDA0003578347790000061
Figure FDA0003578347790000071
Figure FDA0003578347790000081
Figure FDA0003578347790000091
Figure FDA0003578347790000101
Figure FDA0003578347790000111
Figure FDA0003578347790000121
Figure FDA0003578347790000131
Figure FDA0003578347790000141
Figure FDA0003578347790000151
Figure FDA0003578347790000161
Figure FDA0003578347790000171
Figure FDA0003578347790000181
Figure FDA0003578347790000191
Figure FDA0003578347790000201
Figure FDA0003578347790000211
Figure FDA0003578347790000221
Figure FDA0003578347790000231
Figure FDA0003578347790000241
Figure FDA0003578347790000251
Figure FDA0003578347790000261
Figure FDA0003578347790000271
Figure FDA0003578347790000281
Figure FDA0003578347790000291
Figure FDA0003578347790000301
17.权利要求1-16任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
19.权利要求18所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病为类风湿性关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘或多发性硬化症。
20.权利要求1-16任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备IL-17A抑制剂中的用途。
21.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～16任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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