CN112300236A - 核苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用 - Google Patents
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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-
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了核苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用，特别是作为治疗新冠肺炎的用途。试验证明本发明化合物具有抑制2019‑nCoV病毒复制的活性，同时所述化合物具有比目前治疗新冠肺炎药物瑞德西韦体外活性高、开发系数大等优点，可用于治疗新冠肺炎药物的开发。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及核苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用，适用于治疗冠状病毒科病毒感染，特别适用于治疗新冠肺炎。
背景技术
当前共发现7种可感染人类的冠状病毒，其中四种会引起普通的感冒症状：分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1，剩下的三种则是SARS-CoV(非典型肺炎)、MERS-CoV(中东呼吸综合征冠状病毒)和2019-nCoV(2019新型冠状病毒)。
冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。
2020年1月12日，世卫组织正式将正在世界范围内大流行的新型冠状病毒命名为2019-nCoV。2020年1月24日，世卫组织发布了由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所成功分离的我国第一株病毒毒种信息及其电镜照片、新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列等中国国内首次发布的重要权威信息，并提供共享服务。
抗新冠病毒(2019-nCoV)疫苗与药物的研发，人类正在与时间赛跑：目前世界上有十几款新冠病毒(2019-nCoV)疫苗在研，有的已进入III期临床试验，2020年9月5日，我国两款国产新冠灭活疫苗(军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队研制的重组新冠疫苗、国药集团旗下中国生物新冠灭活疫苗)实物亮相中国国际服贸会，这两款疫苗均已进入III期临床试验。世界上对新冠病毒(2019-nCoV)有抑制作用的在研药物也才刚刚起步，美国吉里德科学公司的在研药物瑞德西韦对新冠病毒(2019-nCoV)有微弱的抑制作用(在Vero E6细胞上，瑞德西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50＝0.77μM(微摩尔每升)，半数细胞毒浓度CC50>100μM(微摩尔每升)，选择指数SI大于129。
由于新冠状病毒(2019-nCoV)具有极强的传播力，病毒(2019-nCoV)长期存在的问题不容忽视，因此，一方面加快推进新冠灭活疫苗上市，另一方面开发高效低毒抑制新冠状病毒(2019-nCoV)感染的治疗药物仍是临床的迫切需求。
发明内容
本发明的目的是对核苷酸双氨基磷酸酯的结构进行更进一步的改造，以期得到具有更低毒性和更高抗新型冠状病毒(2019-nCoV)活性的新型核苷酸双氨基磷酸酯类似物，为今后深入研究与开发本发明化合物的抗病毒应用奠定基础。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式为(Ia)：
其中：Ra、Rb、Re和Rf分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基，且Re和Rf同时为氢时，Ra不等于Rb。
本发明所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，Re和Rf同时为氢，与磷原子相连的氨基酸酯为R构型或S构型，所述核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
其中：Ra、Rb分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基时，Ra不等于Rb。
本发明所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，磷原子为手性磷原子，优选S(P)构型或R(P)构型中的一种或两种，所述核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
其中：Ra、Rb分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基时，Ra不等于Rb。
本发明所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Ra和Rb独立地选自异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一种，Rc和Rd同时为苯甲基，Re和Rf同时为氢，所述核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一。
本发明所述的药物组合物，其中，包含所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐，以及辅料，所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物，其中，还包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV(呼吸道合胞病毒--静脉注射免疫球蛋白)、MEDI-557(MedImmune公司旗下的一只呼吸道合胞病毒治疗药物)、A-60444(一种呼吸道病毒治疗药物活性组分)、MDT-637(一种呼吸道病毒治疗药物，化合物的cas:235106-62-4)或BMS-433771(一种呼吸道病毒治疗药物，化合物的cas:543700-68-1)中的至少一种。
本发明提供了一种核苷酸混合氨基磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
碱性条件下，氨基酸酯盐酸盐AH3ace和氨基酸酯盐酸盐AH3bdf与磷酰化试剂三氯氧磷反应后，再加入五氟苯酚反应得到化合物FP3；在-20℃至-80℃条件下，FP3再与核苷R反应，得到化合物(Ia)。
该制备方法的合成路线：
其中：Ra、Rb、Re和Rf分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基，且Re和Rf同时为氢时，Ra不等于Rb。
本发明所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用。
本发明所述的应用，其中，所述人类冠状病毒科病毒感染包括人类SARS病毒感染、人类MERS病毒感染或人类2019-nCoV病毒感染。
本发明所述的药物组合物在制备抗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用，其中，所述冠状病毒科病毒包括SARS病毒、MERS病毒或2019-nCoV病毒。
本发明的有益效果是：
经过检测机构测定，本发明化合物具有成为治疗新冠肺炎的药物所需的优良属性，具体如下：
在一体外抗2019-nCoV活性筛选中，化合物R371S379S-2、R374S379S-2或R371S374S-1的EC50是瑞德西韦(阳性对照)的2-5倍以上，生物活性选择系数SI是瑞德西韦(阳性对照)的2-5倍以上。
这表明：本发明化合物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，有望成为治疗2019-nCoV感染的药物。
具体实施例
以下通过实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。本发明实施例中使用的试剂和原料均为市场商购所得。
实施例1
(R)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(正丁氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-D-苯丙氨酸新戊酯(FP374S373R-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(正丁氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-D-苯丙氨酸新戊酯(FP374S373R-2)的合成。
在反应瓶中加入三氯氧磷(5g，3.04ml，32.6mmol)，加乙腈200mL，冷却到-70℃，缓慢滴加D-苯丙氨酸新戊酯盐酸盐(D-HA373)(8.86g，32.6mmol)和三乙胺(3.3克，4.53ml，32.6mmol)的乙腈(60mL)溶液，滴加完毕，缓慢升至室温，反应过夜。将上述混合液冷却到0℃，加入L-苯丙氨酸正丁酯盐酸盐(L-HA374)(7.57g，29.4mmol)，冷却到-70℃，滴加三乙胺(7.3克，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL，加毕，升温到0℃，反应3小时，将五氟苯酚(5.4g，29.4mmol)和三乙胺(7.3克，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL液体滴加到上述溶液中，在0℃搅拌1小时，升至室温，搅拌过夜后，加入100毫升二氯甲烷及100毫升水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离(0-30％乙酸乙酯/己烷)得8.3g白色固体，固体用10％叔丁基甲基醚/己烷重结晶，得白色固体FP374S373R-2(3.5g)，母液用硅胶柱分离(50％乙酸乙酯/己烷)得FP374S373R-1(3.1g)和FP374S373R-2(0.3g)，FP374S373R-1和FP374S373R-2纯度均大于98％。
FP374S373R-1的核磁氢谱数据：:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.15(12H，m，4×CH3)，1.17-1.42(2H，m，CH2)，1.56-1.70(2H，m，CH2)，3.80-4.01(8H，m，2×CH2，2×NHand 2×NCH)，4.13-4.37(4H，m，2×COOCH2)，7.01-7.37(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.21；
LCMS-ESI+(m/z):685.6(M+H)。
FP374S373R-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.82-1.15(12H，m，4×CH3)，1.19-1.43(2H，m，CH2)，1.56-1.74(2H，m，CH2)，3.82-4.04(8H，m，2×CH2，2×NHand2×NCH)，4.15-4.38(4H，m，2×COOCH2)，7.02-7.39(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.33；
LCMS-ESI+(m/z):685.6(M+H)。
实施例2
(R)-N-[(五氟苯氧基)(((R)-1-(新戊氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-D-苯丙氨酸叔丁酯(FP373R378R-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(((R)-1-(新戊氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-D-苯丙氨酸叔丁酯(FP373R378R-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP373R378R-1和FP373R378R-2。
FP373R378R-1的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.21(18H，m，6×CH3)，3.70-3.97(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.04-4.35(2H，m，COOCH2)，7.02-7.37(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.03；
LCMS-ESI+(m/z):685.6(M+H)。
FP373R378R-2的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.82-1.24(18H，m，6×CH3)，3.72-3.98(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.06-4.37(2H，m，COOCH2)，7.04-7.39(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.22；
LCMS-ESI+(m/z):685.6(M+H)。
实施例3
(R)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(正丁基氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-L-苯丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP374S379S-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(正丁基氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-L-苯丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP374S379S-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP374S379S-1和FP374S379S-2。
FP374S379S-1的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.86-1.11(9H，m，3×CH3)，1.20-1.36(6H，m，3×CH2)，1.45-1.63(2H，m，CH2)，1.97-2.11(1H，m，CH)，3.73-3.98(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.08-4.30(4H，m，2×COOCH2)，7.08-7.32(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.83；
LCMS-ESI+(m/z):699.6(M+H)。
FP374S379S-2的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88-1.13(9H，m，3×CH3)，1.22-1.38(6H，m，3×CH2)，1.47-1.63(2H，m，CH2)，1.99-2.11(1H，m，CH)，3.75-3.97(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.04-4.30(4H，m，2×COOCH2)，7.07-7.36(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.96；
LCMS-ESI+(m/z):699.6(M+H)。
实施例4
(R)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-L-苯丙氨酸正丁酯(FP371S374S-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-L-苯丙氨酸正丁酯(FP371S374S-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP371S374S-1和FP371S374S-2。
FP371S374S-1的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.40(8H，m，2×CH3 and CH2)，1.54-1.70(2H，m，CH2)，3.81-4.00(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.15-4.36(4H，m，2×COOCH2)，7.02-7.37(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.62；
LCMS-ESI+(m/z):643.6(M+H)。
FP371S374S-2的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.41(8H，m，2×CH3 and CH2)，1.56-1.71(2H，m，CH2)，3.83-4.05(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.18-4.37(4H，m，2×COOCH2)，7.07-7.37(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.84；
LCMS-ESI+(m/z):643.6(M+H)。
实施例5
(R)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-L-苯丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP371S379S-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基]-L-苯丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP371S379S-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP371S379S-1和FP371S379S-2。
FP371S379S-1的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.86-1.15(6H，m，2×CH3)，1.21-1.39(7H，m，CH3 and 2×CH2)，1.98-2.11(1H，m，CH)，3.75-3.98(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.06-4.34(4H，m，2×COOCH2)，7.05-7.36(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.06；
LCMS-ESI+(m/z):671.6(M+H)。
FP371S379S-2的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88-1.16(6H，m，2×CH3)，1.22-1.39(7H，m，CH3 and 2×CH2)，1.98-2.17(1H，m，CH)，3.73-3.98(8H，m，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.04-4.36(4H，m，2×COOCH2)，7.06-7.38(10H,m,两个苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.42；
LCMS-ESI+(m/z):671.6(M+H)。
实施例6
(2R)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-(正丁氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基)氨基)苯丙酸新戊基酯(R374S373R-2)的合成。
核苷RED的制备参考专利申请号201180035776.1和专利申请号201510615482.6的制备方法制得。
向50mL烧瓶中加入核苷RED(291.3mg,1mmol)和5.0mL无水THF，混合物在冰水浴中冷却至0℃。滴加叔丁基氯化镁1.0M in THF溶液(3.0mL，3.0mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30min，随后在0℃下滴加磷试剂FP374S373R-2(1.1g，1.6mmol)在5mL THF中的溶液。将所得到的澄清反应溶液升至室温，搅拌20小时后，加入饱和NH4Cl(15mL)，搅拌5分钟，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，分出有机相，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机层用水(30mL)、饱和NaHCO3(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，并经Na2SO4干燥后减压蒸去溶剂，残留物经由硅胶柱层析(0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得白色固体产物R374S373R-2(246mg)。
R374S373R-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.15(12H，m，4×CH3)，1.21-1.43(2H，m，CH2)，1.57-1.75(2H，m，CH2)，3.82-4.15(10H，m，2×CH2，2×NH，2×NCH，糖环2’-位上的H and 3’-位上的H)，4.20-4.42(7H，m，2×COOCH2，糖环2’-位上的OH，3’-位上的OH，糖环4’-位上的H)，4.47-4.58(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.59-5.72(2H，m，吡咯环上的H)，6.16(2H，s，三嗪环5位上的NH2)，7.07-7.39(10H,m,两个苯环上的氢)，9.14(1H，m，三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ5.6；
LCMS-ESI+(m/z):792.8(M+H)。
实施例7
(2R)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((R)-1-(新戊氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基)氨基)苯丙酸叔丁基酯(R373R378R-1)的合成。
以实施例6类似的合成方法合成得到R373R378R-1。
R373R378R-1的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.26(18H，m，6×CH3)，3.77-4.16(10H，m，2×CH2，2×NH，2×NCH，糖环2’-位上的H and 3’-位上的H)，4.19-4.42(5H，m，COOCH2，糖环2’-位上的OH，3’-位上的OH and糖环4’-位上的H)，4.47-4.56(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.57-5.69(2H，m，吡咯环上的H)，6.16(2H，s，三嗪环5位上的NH2)，7.07-7.37(10H,m,两个苯环上的氢)，9.16(1H，m，三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ5.3；
LCMS-ESI+(m/z):792.8(M+H)。
实施例8
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-(正丁氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基)氨基)苯丙酸-2-乙基丁基酯(R374S379S-2)的合成。
以实施例6类似的合成方法合成得到R374S379S-2。
R374S379S-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.86-1.15(9H，m，3×CH3)，1.23-1.37(6H，m，3×CH2)，1.49-1.65(2H，m，CH2)，1.94-2.10(1H，m，CH)，3.77-4.10(10H，m，糖环2’-位上的H，3’-位上的H，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.14-4.42(7H，m，2×COOCH2，糖环2’-位上的OH，3’-位上的OH，糖环4’-位上的H)，4.45-4.57(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.57-5.69(2H，m，吡咯环上的H)，6.18(2H，s，三嗪环5位上的NH2)，7.15-7.45(10H,m,两个苯环上的氢)，9.20(1H，m，三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ7.5；
LCMS-ESI+(m/z):806.8(M+H)。
实施例9
(2S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基)氨基)苯丙酸正丁基酯(R371S374S-1)的合成。
以实施例6类似的合成方法合成得到R371S374S-1。
R371S374S-1的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14-1.40(8H，m，2×CH3 and CH2)，1.55-1.72(2H，m，CH2)，3.80-4.16(10H，m，2×CH2，2×NH，2×NCH，糖环2’-位上的H and 3’-位上的H)，4.20-4.43(7H，m，2×COOCH2，糖环2’-位上的OH，3’-位上的OHand糖环4’-位上的H)，4.46-4.58(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.59-5.70(2H，m，吡咯环上的H)，6.17(2H，s，三嗪环5位上的NH2)，7.05-7.38(10H,m,两个苯环上的氢)，9.16(1H，m，三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ5.6；
LCMS-ESI+(m/z):750.8(M+H)。
实施例10
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-苯基乙基)氨基)磷酰基)氨基)苯丙酸-2-乙基丁基酯(R371S379S-2)的合成。
以实施例6类似的合成方法合成得到R371S379S-2。
R371S379S-2的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.84-1.11(6H，m，2×CH3)，1.20-1.39(7H，m，CH3 and 2×CH2)，1.95-2.10(1H，m，1×CH)，3.77-4.13(10H，m，糖环2’-位上的H，3’-位上的H，2×CH2，2×NH and 2×NCH)，4.17-4.43(7H，m，2×COOCH2，糖环2’-位上的OH，3’-位上的OH，糖环4’-位上的H)，4.47-4.58(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.57-5.68(2H，m，吡咯环上的H)，6.18(2H，s，三嗪环5位上的NH2)，7.10-7.41(10H,m,两个苯环上的氢)，9.20(1H，m，三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ8.2；
LCMS-ESI+(m/z):778.8(M+H)。
实施例11
生物学评价
在测试中，我们评估了候选的核苷化合物和阳性对照瑞德西韦(Remdesivir)，来对抗2019-nCoV的临床分离株。首先，通过CCK8分析确定候选化合物在Vero E6细胞(ATCC-1586)中的细胞毒性。然后，在不同浓度的测试药物存在下，以0.05的感染复数(MOI)用nCoV-2019BeTaCoV/Wuhan/WIV04/20192感染Vero E6细胞。
表1：候选化合物对2019-nCoV的体外抗病毒活性和细胞毒性测定
注：+++表示1-100nM；++表示0.1-0.5μM；+表示0.5-1μM；
尽管本发明的描述已经相当详尽且特别对几个所述实施例进行了描述，但其并非旨在局限于任何这些细节或实施例或任何特殊实施例，而是应当将其视作是通过参考所附权利要求考虑到现有技术为这些权利要求提供广义的可能性解释，从而有效地涵盖本公开的预定范围。此外，上文以发明人可预见的实施例对本公开进行描述，其目的是为了提供有用的描述，而那些目前尚未预见的对本公开的非实质性改动仍可代表本公开的等效改动。
Claims (9)
1.一种核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：
其中：Ra、Rb、Re和Rf分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基，且Re和Rf同时为氢时，Ra不等于Rb。
2.如权利要求1所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Re和Rf同时为氢，与磷原子相连的氨基酸酯为R构型或S构型，所述核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
其中：Ra、Rb分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基时，Ra不等于Rb。
3.如权利要求2所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，磷原子为手性磷原子，优选S(P)构型或R(P)构型中的一种或两种，所述核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
其中：Ra、Rb分别独立表示氢或(C1-C12)烷基中的任意一种；Rc和Rd分别独立表示(C6-C20)芳基(C1-C12)烷基中的任意一种；并且，当Rc和Rd同时为苯甲基时，Ra不等于Rb。
4.如权利要求3所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra和Rb均分别独立地表示异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一种，Rc和Rd同时为苯甲基，所述核苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一。
5.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4中任一项所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐，以及辅料，所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771中的至少一种。
7.权利要求1-4中任一项所述的核苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述人类冠状病毒科病毒感染包括人类SARS病毒感染、人类MERS病毒感染或人类2019-nCoV病毒感染。
9.权利要求5-6任一项所述的药物组合物在制备抗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用，其特征在于，所述冠状病毒科病毒包括SARS病毒、MERS病毒或2019-nCoV病毒。
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