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CN112294777B - 一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112294777B CN202011214491.1A CN202011214491A CN112294777B CN 112294777 B CN112294777 B CN 112294777B CN 202011214491 A CN202011214491 A CN 202011214491A CN 112294777 B CN112294777 B CN 112294777B
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Abstract

本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用，属于药物制剂领域，所述的缓释制剂由空白丸芯、含药层、隔离衣层、缓释衣层和保护衣层组成。本发明制备的盐酸伊伐布雷定缓释制剂是由多个小单元的微丸组成，并填充在硬胶囊中，可有效避免普通制剂血药浓度的峰谷现象，减少服药次数，还可避免单单元缓释制剂可能出现的突释现象，降低药物的副作用，增强了患者用药的顺应性。该胶囊制剂方便服用，且制备工艺简单，技术难度低，容易实现工业化大生产。

Description

一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它单纯减缓心率的作用是近20年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。盐酸伊伐布雷定是首个纯粹的降心率因子，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，盐酸伊伐布雷定为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。盐酸伊伐布雷定2006年由法国Servier公司首次开发上市，是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一，并已经获得了27个欧盟国家的批准。
目前，市售的盐酸伊伐布雷定制剂均为普通片，通常推荐起始剂量：5mg/次，2次/日。用药三至四周后，根据治疗效果，增加至7.5mg/次，2次/日。在禁食状态下，口服给药后，伊伐布雷定迅速、几乎完全被吸收，血浆药物浓度达峰时间约为1小时。由于在肠道和肝脏中的首过效应，薄膜衣片的绝对生物利用度约为40％，食物会导致本品吸收延迟约1小时，并使血浆暴露增加20％至30％。为减少个体内暴露的差异，建议早、晚进餐时服用。
但临床用药中发现，服药后由于血药浓度上升过快，会导致心率下降过快，使心率持续降低到50次/分，引起病人有心跳减慢的症状如头晕，疲劳或血压过低。血药浓度高时容易产生不良反应，血药浓度低时，又可能达不到治疗浓度，无法发挥疗效。为了减少本品在临床使用中血药浓度出现峰谷现象,引起血药浓度的短暂升高后迅速消除，临床上需要盐酸伊伐布雷定的缓释制剂。
CN1482901A公开了采用挤出热成型技术和注塑热成型技术制成了一种盐酸伊伐布雷定可热成型的固体药物组合物，来达到控制药物释放的方法。该技术需要将药物和辅料加热到130℃，可能不利于药物的稳定性。此外，该技术的制备工艺复杂，工业化生产难度较大。
CN102908327B公开了盐酸伊伐布雷定的缓释制剂，将其制备成缓释骨架片；该制剂为虽为缓慢释放药物，但是非恒速释药，且人体内的胃肠环境对药物的释放和吸收影响较大，存在一定的血药波动现象，且个体差异性较大。
CN104398486B公开了一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法，该技术采用高分子材料、渗透压活性物质等压制双层片芯，并涂覆半渗透包衣膜，属于多室渗透泵制剂。但这类渗透泵多适用于难溶性药物渗透泵制剂的制备，释药过程由聚合物层膨胀产生推动力而将药物混悬液推出释药孔，而查询原研Servier公司在澳大利亚上市的产品审评文件(Attachment:Product Information:Ivabradine(doc,631KB)，https://www.tga.gov.au/auspar/auspar-ivabradine)，可知盐酸伊伐布雷定在水中溶解度为50mg/ml(即100g水中可以溶解5g的盐酸伊伐布雷定)，属于可溶性药物，制备成双层渗透泵片，水分进入片芯，仍可能造成局部药物浓度过高引发药物突释。
以微丸为代表的多单元缓释制剂在疗效方面更具有优势。微丸体积小，易于吞服，在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸可通过闭合的幽门，因此吸收一般不受胃排空的影响，同时又具有吸收率高、吸收模式均一、服用次数少，可以和流质一起服用，同时还能增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定等优越性。
因此本发明将盐酸伊伐布雷定制备成多单元的缓释制剂，可使药物在患者体内长久持续发挥疗效，同时进一步降低药物的不良反应发生率，市场潜力大，能够取得一定的经济和社会效益。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用。本发明通过以下技术方案来实现。
一种盐酸伊伐布雷定的缓释制剂，所述的缓释制剂由缓释微丸填充在硬胶囊中而成，所述缓释微丸由空白丸芯、含药层、隔离衣层、缓释衣层和保护衣层组成，其特征在于按重量百分比计，空白丸芯为30-50％，含药层为30-50％，隔离衣层为1～5％，缓释衣层为10-30％，保护衣层为1～5％。
本发明所述的盐酸伊伐布雷定缓释制剂，所述的空白丸芯材料选自蔗糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素空白丸芯；空白丸芯粒径为0.3～3mm，优选1～2mm。
进一步的，所述的含药层包括盐酸伊伐布雷定、表面活性剂以及胃溶型薄膜包衣材料。
盐酸伊伐布雷定具备一定的水溶性，但溶解度50mg/ml仍不够高，因此本发明设计采用加入适量的表面活性剂以促进药物在水中的溶解，减少含药溶液的用量，从而避免出现上药溶液量过大导致上药时间过长的情况。
所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、脂肪酸山梨坦的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠，其中以重量比计算，盐酸伊伐布雷定与表面活性剂的比例为30:1～100:1，优选55:1～65:1。
任选地，所述胃溶型薄膜包衣材料选自欧巴代系列、英依美系列、尤特奇E100、尤特奇EPO、Kollicoat IR的一种或几种，优选欧巴代YS-1-7003。
任选地，以重量比计算，所述含药层中盐酸伊伐布雷定与胃溶型薄膜包衣材料的比例为3:1。
考虑到上药溶液需要具备一定的粘性及成膜性，因此本发明设计在含药溶液中加入胃溶型薄膜包衣材料配制成含药的欧巴代YS-1-7003混悬液，然后采用流化床底喷技术进行上药，其中以重量比计算，盐酸伊伐布雷定与欧巴代YS-1-7003的比例为3:1。
为防止具备一定水溶性的药物在后续的缓释包衣干燥过程中往缓释层迁移，本发明设计在含药丸芯上再喷涂一层隔离衣层，所述的隔离衣层包衣材料选自欧巴代系列、英依美系列、尤特E100、尤特奇EPO、Kollicoat IR的一种或几种。考虑到减少所用辅料种类，简化处方工艺，该隔离衣层包衣材料优选欧巴代YS-1-7003。
进一步的，本发明所述的缓释衣层包括缓释包衣材料和致孔剂。
任选地，所述的缓释材料选自爱多秀TM、
Figure BDA0002759901860000041
Kollicoat SR 30D、尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇NE30D的一种或几种，优选
Figure BDA0002759901860000044
任选地，所述的缓释包衣材料与致孔剂的比例为5:1～:10:1，优选7:1～9:1。
本发明采用的缓释材料为
Figure BDA0002759901860000042
Figure BDA0002759901860000043
是一个完全配方的缓释型水性包衣系统，采用乙基纤维素作为控制药物释放速率的聚合物，苏丽丝乙基纤维素水分散体是成膜聚合物、增塑剂和稳定剂的独特组合，可作为缓控释用途，该乙基纤维素水分散体技术保证了可靠且可重现的药物释放，使药物释放从实验室到中试和放大生产阶段都保持一致，并且药物释放不受pH的影响。
本发明关注盐酸伊伐布雷定的缓慢释放效果，在本发明的研究过程中，研究人员发现只有当调节缓释材料与致孔剂的重量为一定比例时，药物才能达到理想的24h缓慢释放效果。
所述致孔剂选自PEG400、PEG1500、PEG4000、HPMC E5、PVP K30、PVA、乳糖的一种或几种，优选PEG4000和HPMC E5。
以重量比计算，所述的缓释材料与致孔剂的比例为5:1～:10：1，优选7:1～9:1。
本发明设计在缓释微丸上再喷涂一层保护衣层，以提高缓释微丸的稳定性，考虑到减少所用辅料种类，简化处方工艺，该薄膜包衣材料仍采用欧巴代YS-1-7003。
本发明还提供了一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备含药混悬液；
(2)将含药混悬液喷涂在空白丸芯上，制备得到含药丸芯；
(3)喷涂隔离衣层；
(4)喷涂缓释衣层；
(5)喷涂保护衣层。
优选的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量盐酸伊伐布雷定原料药与表面活性剂按一定比例加入到纯水中，充分搅拌至固体药物完全溶解；
(2)在上述含药溶液中加入欧巴代YS-1-7003，充分搅拌均匀，制备得到含药混悬液；
(3)在流化床底喷装置中置入一定量的空白丸芯，调节合适的进风温度和喷液速率，将含药混悬液喷涂在丸芯上，制备得到含药丸芯；
(4)配制固含量为10％的欧巴代YS-1-7003混悬液并充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节合适的进风温度和喷液速率，喷涂在含药丸芯上，使包衣增重达到1～5％，进风60℃下干燥30分钟，制备得到含药微丸；
(5)取固含量为25％的苏丽丝水分散体，用纯水稀释至固含量为15％，加入致孔剂，充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节合适的进风温度和喷液速率，喷涂在含药微丸上，使包衣增重达到10～30％，进风60℃下干燥1小时，制备得到含药缓释微丸；
(6)配制固含量为10％的欧巴代YS-1-7003混悬液并充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节合适的进风温度和喷液速率，喷涂在含药缓释微丸上，使包衣增重达到1～5％，进风60℃下干燥30分钟，制备得到成品缓释微丸；
(7)将制备得到的成品缓释微丸填入硬胶囊。
第三方面，本发明还提供了盐酸伊伐布雷定缓释制剂在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
本发明涉及的盐酸伊伐布雷定缓释制剂具有以下有益效果：
(1)将药物制备成缓释微丸制剂，可有效避免普通制剂血药浓度的峰谷现象，减少服药次数，降低不良反应发生率，增加了患者的顺应性；
(2)属于多单元缓释制剂，可避免单单元缓释制剂可能的药物突释效应，减少了药物的毒性及副作用，进一步确保临床用药的安全性；
(3)制备工艺简单，技术难度低，容易实现工业化大生产，市场潜力大。
附图说明
图1为实施例1～实施例3盐酸伊伐布雷定缓释制剂的体外累积释放度曲线对比图；
图2为实施例1、实施例4～实施例5盐酸伊伐布雷定缓释制剂的体外累积释放度曲线对比图；
图3为实施例1、实施例6～实施例7盐酸伊伐布雷定缓释制剂的体外累积释放度曲线对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1
(1)含药层(每2000粒)
Figure BDA0002759901860000061
(2)隔离衣层(每2000粒)
欧巴代YS-1-7003 3.0g
纯化水 27g
(3)缓释衣层(每2000粒)
苏丽丝水分散体 70.4g
PEG4000 2.2g
纯化水 47g
(4)保护衣层(每2000粒)
欧巴代YS-1-7003 5.2g
纯化水 46.8g
实施例1——实施例7盐酸伊伐布雷定缓释制剂制备工艺：
(1)将处方量盐酸伊伐布雷定原料药与表面活性剂按一定比例加入到纯水中，充分搅拌至固体药物完全溶解；
(2)在上述含药溶液中加入欧巴代YS-1-7003，充分搅拌均匀，制备得到含药混悬液；
(3)在流化床底喷装置中置入一定量的空白丸芯，调节进风温度60℃，喷液速率范围在2～5g/min，将含药混悬液喷涂在丸芯上，制备得到含药丸芯；
(4)配制固含量为10％的欧巴代YS-1-7003混悬液并充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节进风温度65℃，喷液速率2～5g/min，喷涂在含药丸芯上，使包衣增重达到1～5％，进风60℃下干燥30分钟，制备得到含药微丸；
(5)取固含量为25％的苏丽丝水分散体，用纯水稀释至固含量为15％，加入致孔剂，充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节进风温度54～60℃，喷液速率2～5g/min，喷涂在含药微丸上，使包衣增重达到10～30％，进风60℃下干燥1小时，制备得到含药缓释微丸；
(6)配制固含量为10％的欧巴代YS-1-7003混悬液并充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节进风温度65℃，喷液速率2g/min，喷涂在含药缓释微丸上，使包衣增重达到1～5％，进风60℃下干燥30分钟，制备得到成品缓释微丸；
(7)将制备得到的成品缓释微丸填入硬胶囊。
实施例1—实施例7的盐酸伊伐布雷定缓释制剂释放度的测定方法：
根据中国药典2015版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第一法，将盐酸伊伐布雷定缓释制剂置于溶出杯中，以900mL经脱气的pH6.8的磷酸缓冲溶液为释放介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，依法操作，分别在1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h取释放溶液10mL，同时补充等量同温新鲜介质，经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液经稀释后作为供试品溶液，采用高效液相色谱法，外标法测定；另精密称取对照品适量，同法测定，计算其累积释放百分率，应符合规定。
实施例2
含药层(每2000粒)
Figure BDA0002759901860000081
其他辅料类别与用量及制备工艺均与实施例1相同。
实施例3
含药层(每2000粒)
Figure BDA0002759901860000082
其他辅料类别与用量及制备工艺均与实施例1相同。
实施例1～3的盐酸伊伐布雷定缓释制剂释放度曲线对比见图1。结果显示，采用蔗糖丸芯制备的缓释胶囊释放曲线出现突释现象，而采用微晶纤维素丸芯和淀粉丸芯制备的缓释胶囊释放曲线均正常。由于蔗糖丸芯易溶于水，在水性包衣条件下容易产生渗透压使药物往缓释层迁移从而造成突释。而微晶纤维素丸芯相较于淀粉丸芯硬度更大，脆碎度更低，在流化床上药过程中丸芯更不容易破碎，因此本发明优选微晶纤维素丸芯作为空白丸芯。
实施例4
缓释层(每2000粒)
苏丽丝水分散体 35.2g
PEG4000 1.1g
纯化水 23.5g
其他辅料类别与用量及制备工艺均与实施例1相同。
实施例5
缓释层(每2000粒)
苏丽丝水分散体 105.6g
PEG4000 3.3g
纯化水 70.4g
其他辅料类别与用量及制备工艺均与实施例1相同。
实施例1、4～5的盐酸伊伐布雷定缓释制剂释放度曲线对比见图2。结果显示，在缓释材料与致孔剂的比例同为8:1时，缓释层包衣增重越大，药物的释放越慢。当缓释层增重为10％时，6h释放即达到80％，释放偏快；而当缓释层增重达到30％时，24h的释放小于90％，释放不完全；缓释层增重20％时，药物的释放曲线较好。
实施例6
缓释层(每2000粒)
苏丽丝水分散体 70.4g
PEG4000 1.76g
纯化水 47g
其他辅料类别与用量及制备工艺均与实施例1相同。
实施例7
缓释层(每2000粒)
苏丽丝水分散体 70.4g
PEG4000 3.52g
纯化水 47g
其他辅料类别与用量及制备工艺均与实施例1相同。
实施例1、6～7的盐酸伊伐布雷定缓释制剂释放度曲线对比见图3。结果显示，在缓释层包衣增重同为20％时，缓释材料与致孔剂的比例越小，药物的释放越快。当缓释材料与致孔剂的比例为5：1时，6h释放即大于90％，释放偏快；而当缓释材料与致孔剂的比例为10：1时，24h的释放小于80％，释放不完全；缓释材料与致孔剂的比例为8：1时，药物的释放曲线较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种盐酸伊伐布雷定的缓释制剂，其特征在于，
所述的缓释制剂由缓释微丸填充在硬胶囊中而成，所述缓释微丸由空白丸芯、含药层、隔离衣层、缓释衣层和保护衣层组成，其特征在于按重量百分比计，空白丸芯为30-50％，含药层为30-50％，隔离衣层为1～5％，缓释衣层为10-30％，保护衣层为1～5％；
所述的空白丸芯材料选自微晶纤维素、淀粉中的一种或几种；
所述的含药层包括盐酸伊伐布雷定、表面活性剂以及胃溶型薄膜包衣材料；
所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、脂肪酸山梨坦的一种或几种；
所述胃溶型薄膜包衣材料选自欧巴代系列、英依美系列、尤特奇E100、尤特奇EPO、Kollicoat IR的一种或几种；
所述的缓释衣层包括缓释包衣材料和致孔剂；
所述的缓释包衣材料为苏丽丝®；
所述的致孔剂为PEG4000；
所述的缓释包衣材料与致孔剂的比例为7:1~9:1。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，
所述的空白丸芯粒径为0.3～3mm。
3.根据权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于，
所述的空白丸芯粒径为1～2mm。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，
以重量比计算，所述含药层中盐酸伊伐布雷定与表面活性剂的比例为30:1～100:1；
以重量比计算，所述含药层中盐酸伊伐布雷定与胃溶型薄膜包衣材料的比例为3:1。
5.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于，
所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；
以重量比计算，所述含药层中盐酸伊伐布雷定与表面活性剂的比例为55:1～65:1；
所述胃溶型薄膜包衣材料选自欧巴代YS-1-7003。
6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，
所述的隔离衣层包衣材料选自欧巴代系列、英依美系列、尤特奇E100、尤特奇EPO、Kollicoat IR的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的缓释制剂，其特征在于，
所述的隔离衣层包衣材料选自欧巴代YS-1-7003。
8.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，
所述的保护衣层的包衣材料为欧巴代YS-1-7003。
9.根据权利要求1-8任一项所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)制备含药混悬液；
(2)将含药混悬液喷涂在空白丸芯上，制备得到含药丸芯；
(3)喷涂隔离衣层；
(4)喷涂缓释衣层；
(5)喷涂保护衣层。
10.根据权利要求9所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)将处方量盐酸伊伐布雷定原料药与表面活性剂按一定比例加入到纯水中，充分搅拌至固体药物完全溶解；
(2)在上述含药溶液中加入欧巴代YS-1-7003，充分搅拌均匀，制备得到含药混悬液；
(3)在流化床底喷装置中置入一定量的空白丸芯，调节合适的进风温度和喷液速率，将含药混悬液喷涂在丸芯上，制备得到含药丸芯；
(4)配制固含量为10％的欧巴代YS-1-7003混悬液并充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节合适的进风温度和喷液速率，喷涂在含药丸芯上，使包衣增重达到1～5％，进风60℃下干燥30分钟，制备得到含药微丸；
(5)取固含量为25％的苏丽丝水分散体，用纯水稀释至固含量为15％，加入致孔剂，充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节合适的进风温度和喷液速率，喷涂在含药微丸上，使包衣增重达到10～30％，进风60℃下干燥1小时，制备得到含药缓释微丸；
(6)配制固含量为10％的欧巴代YS-1-7003混悬液并充分搅拌均匀，采用流化床底喷装置，调节合适的进风温度和喷液速率，喷涂在含药缓释微丸上，使包衣增重达到1～5％，进风60℃下干燥30分钟，制备得到成品缓释微丸；
(7)将制备得到的成品缓释微丸填入硬胶囊。
11.根据权利要求1-8任一项所述的缓释制剂在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
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