CN112175032B - 5-取代-4-硫-2’,3’-o-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物快速合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了5‑取代‑4‑硫‑2’,3’‑O‑二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物快速合成方法。在氮气保护下，将5‑取代脱氧核苷化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应，反应完成后进行后处理得化合物a；化合物a在NaHCO3催化下，与P2S5在二乙醇二甲醚中发生化学反应，最终得到b化合物。此合成方法具有反应时间短，产物专一，反应产率高，副产物极少，后处理简单等优势，在合成过程中避免使用毒性大、有恶臭的吡啶溶剂，避免使用高沸点的1,4‑二氧六环溶剂，避免使用容易变质且反应副产物多的劳森试剂，简化了后处理的过柱过程。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，本发明涉及一种5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物快速合成方法。
背景技术
硫代嘧啶核苷是一种很有前途的光敏剂，与UVA协同作用可以选择性杀死增殖较快的癌细胞(蒋革,罗锋,徐耀忠,等.近紫外光辅助4-硫脱氧胸苷抗癌作用的研究[J].化学进展,2016,28(8):1224-1237.)。硫代嘧啶核苷与天然核苷相比在结构上有所不同，硫代嘧啶核苷是通过硫化天然嘧啶核苷4位氧原子得到，且在生物学性质上与天然核苷有巨大差异。与天然核苷酸相比，含有巯基的嘧啶环系列核苷化合物具有抗癌活性和免疫增强作用(NIGMN SC，SAHARA GS，SHAMM HR.Indian Chem Soc，1983，60:583－586.)，另外有研究表明含有硫羰基的核苷类化合物其嘧啶碱基上4-位羰基氧被硫取代后吸光度变大，最大吸收峰红移，对光极其敏感(霍书华，李德鹏，王健，等.分子科学学报，2013，29(5):392－396.)，使DNA分子对长波紫外线(UVA)或近紫外线光敏感。
研究发现4-硫代脱氧核苷类似物对紫外线很敏感,可作为潜在抗肿瘤药物，尤其是与近紫外光(UVA)结合后可用于治疗皮肤癌(Pridgeon SW，Heer R，TaylorGABr.J.Cancer 2011,104,1869.)。徐耀忠和Karran等(Massey M，Xu YZ，KarranP.Curr.Biol.2011,11,1142)提出一种新的光化学治疗方法，即紫外光辅助4-硫胸苷疗法。该疗法利用硫代胸苷与天然胸苷结构相似，癌细胞在人体内快速自我复制增长的特点，将4-硫胸苷类似物并入癌变组织中，通过与特定波长UVA协同作用选择性损伤癌细胞的DNA，从而达到选择性杀死癌细胞的目的(蒋革,罗锋,徐耀忠,等.近紫外光辅助4-硫脱氧胸苷抗癌作用的研究[J].化学进展,2016,28(8):1224-1237.)。
基于4-硫代脱氧核苷类似物独特的生物学性质，目前报道了大量有关4-硫代脱氧核苷的合成，但大部分都是使用劳森试剂或五硫化二磷(P2S5)来合成4-硫代脱氧核苷类似物，在使用劳森试剂或五硫化二磷(P2S5)硫化脱氧核苷的反应过程中，存在反应时间过长，使用的反应溶剂味道大，沸点高，难以通过减压蒸发的方式除尽。另外，在使用劳森试剂做硫化反应时，会生成大量黑色副产物，后处理困难，通过过柱纯化也难以得到纯物质。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物及其快速合成方法。该合成方法具有反应时间短(一般1小时之内完成反应)、产率高、无难分离的副产物且副产物极少、后处理仅需要水洗，二氯甲烷萃取，减压蒸发即可得较纯的5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物，更纯的5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物可通过柱层析快速分离得到。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物；具有通式(b)结构：
其中，X＝CH3、H、F、Cl、Br、I。
5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物的具体结构式如下：
其中A为4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧胸苷，B为4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧尿苷，C为4-硫-5-氟-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧尿苷，D为4-硫-5-氯-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧尿苷，E为4-硫-5-溴-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧尿苷，F为4-硫-5-碘-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧尿苷。
上述一种5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基核苷化合物的快速合成方法；以脱氧核苷为原料，以P2S5为硫化剂，NaHCO3为催化剂，在二乙醇二甲醚中发生化学反应，最终得到通式(b)所示化合物b；
其中，X＝CH3、H、F、Cl、Br、I。
进一步的，上述5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物的快速合成方法步骤为：在氮气保护下，将5-取代脱氧核苷化合物与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应，反应完成后进行后处理得通式(a)所示化合物a；化合物a接着与溶解在二乙醇二甲醚溶剂中的P2S5和NaHCO3反应，得黄色固体b。
进一步的，上述5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物的快速合成方法的具体步骤为：
S1.化合物a的合成：在氮气保护下，将1当量5-取代脱氧核苷化合物和3当量咪唑溶解在二氯甲烷中，冰水浴下(0℃)搅拌30分钟；30分钟后，向反应体系中加入2.5当量叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，室温搅拌1小时；TLC检测反应结束后，用水进行猝灭，二氯甲烷萃取；合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得化合物a，为白色固体，无须纯化直接进行下一步S2；
S2.化合物b的合成：将1当量的化合物a加入到溶有2当量P2S5的二乙醇二甲醚溶液中，待搅拌均匀后将4当量的NaHCO3固体加入到反应体系中，反应速度取决于CO2的析出。将反应液继续搅拌至110℃，直至TLC检测反应结束。反应结束后，将反应液倒入冷水中，有黄色固体析出，过滤分离，用冷水洗涤，收集产物。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
本发明为制备此类5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物提供了一种快速的合成方法。从化合物a-化合物b的合成中，利用P2S5作为硫化剂，在NaHCO3催化下与P2S5形成NaSPS2盐的特点，NaSPS2在反应溶液中形成SPS2-，SPS2-作为亲核试剂进攻5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物嘧啶环上的4位羰基氧，继而合成目标化合物5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物。本发明实现了5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物4位氧原子的快速硫化，区别于常用的硫化手段—直接硫化法，现有技术常使用劳森试剂、五硫化二磷或硫代乙酸等硫化试剂直接硫化嘧啶核苷化合物嘧啶环上的4位氧原子，而本发明则利用SPS2-离子作为亲核试剂快速硫化嘧啶核苷化合物嘧啶环上的4位氧原子，该反应具有反应时间短(一般1小时内完成)，产物专一，反应产率高，副产物极少，后处理过程中利用二乙醇二甲醚和无机盐易溶于水，而5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物难溶于水易溶于二氯甲烷的溶解性特点，简化了高沸点二乙醇二甲醚溶剂的后处理过程，本发明在合成过程中避免使用毒性大、有恶臭的吡啶溶剂，避免使用高沸点的1,4-二氧六环溶剂，避免使用容易变质且反应副产物多的劳森试剂，简化了后处理的过柱过程。
附图说明
图1为本发明实施例1的化合物a1的核磁表征图谱。
图2为本发明实施例1的化合物b1的核磁表征图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例1
4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧胸苷，其结构式为通式(b1)所示，
S1.化合物a1的合成：在氮气保护下，将脱氧胸苷(3g)和咪唑(2.52g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，冰水浴下(0℃)搅拌30分钟。30分钟后，向反应体系中加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(4.65g)，室温搅拌1小时(25℃-30℃)。TLC检测反应结束后，用水进行猝灭，二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得化合物a1，为白色固体，5.8g，产率99％，无须纯化直接进行下一步S2。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.11(s,1H),7.48(s,1H),6.34(t,J＝6.7Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.95–3.72(m,3H),2.27–2.19(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.92(s,3H),0.91(d,J＝17.9Hz,18H),0.14–0.04(m,12H)。
S2.化合物b1的合成：将5.47g P2S5在24.64ml的二乙醇二甲醚中充分溶解后，将上述制备的化合物a1(5.8g)投入到该反应液中充分溶解，加入固体NaHCO3(4.14g)，加入NaHCO3后可看到有气体迅速生成，反应速度取决于CO2的析出速度，将反应液继续搅拌至110℃，直至TLC检测不到原料a1为止。反应完成后，将冷水加入到反应液中有大量黄色固体析出，过滤及得到化合物b1，5.52g，产率92％，更纯的化合物通过柱层析快速分离得到(TLC：石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:9.39(s,1H),7.51(s,1H),6.21(t,J＝6.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.91(s,1H),3.86–3.65(m,2H),2.29–2.20(m,1H),2.04(s,3H),1.95(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),0.85(d,J＝15.1Hz,18H),0.04(d,J＝15.7Hz,12H)。
实施例2
4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧尿苷，其结构式为通式(b2)所示，
S1.化合物a2的合成：在氮气保护下，将脱氧尿苷(5g)和咪唑(4.49g)溶解在二氯甲烷(34ml)中，冰水浴下(0℃)搅拌30分钟。30分钟后，向反应体系中加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(8.3g)，室温搅拌1小时(25℃-30℃)。TLC检测反应结束后，用水进行猝灭，二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得化合物a2，为白色固体，9.9g，产率99％，无须纯化直接进行下一步S2。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.72(s,1H),7.95–7.87(m,1H),6.30(t,J＝6.1Hz,1H),5.69(d,J＝8.1Hz,1H),4.41(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),3.83(dd,J＝73.6,11.5Hz,3H),2.32(dt,J＝10.8,5.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.7,5.8Hz,1H),0.91(d,J＝15.0Hz,18H),0.09(d,J＝15.3Hz,12H)。
S2.化合物b2的合成：将4.87g P2S5在21.89ml的二乙醇二甲醚中充分溶解后，将上述制备的化合物a2(5g)投入到该反应液中充分溶解，加入固体NaHCO3(3.68g)，加入NaHCO3后可看到有气体迅速生成，反应速度取决于CO2的析出速度，将反应液继续搅拌至110℃，直至TLC检测不到原料a2为止。反应完成后，将冷水加入到反应液中有大量黄色固体析出，过滤及得到化合物b2，4.65g，产率90％，更纯的化合物通过柱层析快速分离得到(TLC：石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:9.58(s,1H),7.81(s,1H),6.42–6.32(m,1H),6.23(q,J＝6.0,4.3Hz,1H),3.96–3.71(m,3H),2.52(d,J＝4.7Hz,1H),2.35(h,J＝4.8Hz,1H),2.12–2.03(m,1H),0.90(d,J＝15.6Hz,18H),0.09(d,J＝13.9Hz,12H)。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (2)
1.一种5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物的合成方法，其特征是，以脱氧核苷为原料，以P2S5为硫化剂，NaHCO3为催化剂，在二乙醇二甲醚中发生化学反应，最终得到通式(b)所示化合物b；
其中，X＝CH3、H、F、Cl、Br、I；
合成步骤为：在氮气保护下，将5-取代脱氧核苷化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应，反应完成后进行后处理得通式(a)所示化合物a；化合物a在NaHCO3催化下，与P2S5在二乙醇二甲醚中发生化学反应，最终得到化合物b。
2.如权利要求1所述的一种5-取代-4-硫-2’,3’-O-二叔丁基二甲硅烷基脱氧核苷化合物的合成方法，其特征是，合成步骤具体为：
S1.化合物a的合成：在氮气保护下，将1当量5-取代脱氧核苷化合物和3当量咪唑溶解在二氯甲烷中，冰水浴下0℃搅拌30分钟；30分钟后，向反应体系中加入2.5当量叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌1小时；TLC检测反应结束后，用水进行猝灭，二氯甲烷萃取；合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得化合物a，为白色固体，无须纯化直接进行下一步S2；
S2.化合物b的合成：将1当量的化合物a加入到溶有2当量P2S5的二乙醇二甲醚溶液中，待搅拌均匀后将4当量的NaHCO3固体加入到反应体系中，反应速度取决于CO2的析出；将反应液继续搅拌至110℃，直至TLC检测反应结束；反应结束后，将反应液倒入冷水中，有黄色固体析出，过滤分离，用冷水洗涤，收集产物。
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