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CN1121390C - 用于良性前列腺增生治疗的新的取代吡啶基芳基哌嗪化合物 - Google Patents

用于良性前列腺增生治疗的新的取代吡啶基芳基哌嗪化合物 Download PDF

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CN1121390C CN99803027A CN99803027A CN1121390C CN 1121390 C CN1121390 C CN 1121390C CN 99803027 A CN99803027 A CN 99803027A CN 99803027 A CN99803027 A CN 99803027A CN 1121390 C CN1121390 C CN 1121390C
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Abstract

本发明涉及一系列式(I)杂环取代的哌嗪类化合物，含有它们的治疗方法和药物组合物，以及制备它们的中间体。本发明化合物可选择性地抑制结合α-1a肾上腺素能受体，该受体与良性前列腺增生有关。因此这类化合物可有效地用于该疾病的治疗。

Description

用于良性前列腺增生治疗的 新的取代吡啶基芳基哌嗪化合物
技术领域
本发明涉及一系列吡啶基芳基哌嗪衍生物，含有它们的药物组合物以及使用它们的方法。本发明化合物选择性地抑制α1a肾上腺素能受体的结合，该受体与良性前列腺增生有关。此外，本发明化合物在活体模型中可降低尿道压力。因此该化合物可用于该疾病的治疗。
背景技术
良性前列腺增生(BPH)，前列腺非恶性增大是最常见的男性良性肿瘤。65岁以上男性病人中大约50％有不同程度的BPH，而且其中有三分之一的患者具有膀胱出口障碍的临床症状(Hieble andCaine，1986)。在美国，50岁以上男性患者由于前列腺的良性和恶性疾病而进行的外科手术多于任何其他器官疾病。
BPH由两个因素构成，静态和动态因素。静态因素是由于前列腺的增大，将导致尿道的压迫和阻碍小便从膀胱的流出。动态因素是由于膀胱颈和前列腺本身平滑肌紧张性的增加引起的(干扰膀胱的放空)并且受α1肾上腺素能受体(α1-ARs)的调节。针对BPH的药物治疗不同程度地克服了这些因素，并且治疗的选择范围在日益增大。
外科治疗选择针对BPH的静态因素并包括经尿道的前列腺切除术(TURP)、经尿道的前列腺切入(TUIP)、开放的前列腺切除术、激增的扩张术、高温、斯藤特氏印模(stents)和激光消融。TURP是BPH患者优选的治疗方法且1990年在美国实施了约320,000例TURPs，估计费用约22亿美元(Weis等，1993)。虽然针对大多数具有BPH症状的男性患者进行了有效的治疗，但约有20-25％的患者仍没有令人满意的长期结果(Lepor和Rigaud，1990)。并发症包括射精退化(70-75％的患者)、阳痿(5-10％)、术后尿道感染(5-10％)、不同程度的尿失禁(2-4％)(Mebust等，1989)。而且10年或更长后约15-20％的男性患者需要再手术(Wennberg等，1987)。
除了外科方法外，还可用药物对这些病症的静态因素进行治疗。芬甾酮(Proscar，Merck)，是这种用于治疗BPH症状的治疗剂。该药是5α-还原酶的竞争性抑制剂，该酶负责在前列腺中从睾酮到二氢睾酮的转化(Gormley等，1992)。二氢睾酮是似乎是前列腺生长的主要促细胞分裂剂，也是抑制可减少前列腺的大小并改进通过前列腺尿道的尿流的5α-还原酶的药物。虽然芬甾酮是强效5α-还原酶抑制剂并可导致血清和组织中二氢睾酮浓度的显著降低，但它在治疗BPH症状时只有中等效率(Oesterling，1995)。需要6-12月芬甾酮的作用才变得明显并且对很多男性患者，其临床效果是很小的(Barry，1997)。
针对BPH的动态因素，可以用肾上腺素能受体阻断剂(α1-AR阻断剂)来治疗，该阻断剂可以降低前列腺腺体本身平滑肌的紧张度。已经研究了多种α1-AR阻断剂(特拉唑嗪，哌唑嗪和多沙唑嗪)在治疗由BPH引起的膀胱出口障碍综合症中的作用，其中对特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)研究得最多。虽然α1-AR阻断剂有很好的耐受性，但仍有约10-15％的患者发生了临床副反应(Lepor，1995)。所有的副反应都是相似的，体位性低血压是最常见的副反应(Lepor等，1992)。与5α-还原酶抑制剂相比，α1-AR阻断剂起效更快(Steers，1995)。而且，通过对其症状范围的改善和最高尿流的速率的测定而得到的治疗效果是中等的(Oesterling，1995)。
用α1-AR拮抗剂对BPH进行的治疗与其降低前列腺平滑肌的紧张度从而消除障碍症状的能力有关。发现肾上腺素能受体通过全身作用对血压，鼻充血，前列腺功能和其他过程的控制起着支配作用(Harrison等，1991)。然而存在很多克隆的α1-AR受体亚型：α1a-AR，α1b-AR和α1d-AR(Bruno等，1991；Forray等，1994；Hirasawa等，1993；Ramarao等，1992；Schwinn等，1995；Weinberge等，1994)。很多实验室通过机能的，放射性配体结合，和分子生物学技术研究表征了人前列腺中的α1-ARs(Forray等，1994；Hatano等，1994；Marshall等，1992；Marshall等，1992；Marshall等1995；Yamada等，1994)。这些研究发现很多证据支持α1a-AR亚型包括人前列腺平滑肌中的大多数α1-ARs，并在该组织中介导收缩的设想。这些发现说明开发亚型选择性的α1-AR拮抗剂可得到副作用少的治疗BPH的有效药物。
发明概述
本发明的化合物选择性地结合α1a-AR受体，对所述受体有拮抗作用并选择性地作用于前列腺组织而不作用于主动脉组织。这样，说明它们对BHP治疗有效却没有与已知的α1-AR拮抗剂有关的副作用。
本发明包括式I化合物及其药用盐；和其立体异构体、外消旋体混合物及对映异构体
Figure C9980302700061
其中：
R1是氢原子、卤素、C1-5烷氧基、羟基或C1-5烷基；
R2是C1-6烷基；取代C1-6烷基，其中烷基的取代基独立地选自一个或多个卤素；
苯基；，
取代苯基，其中苯基的取代基独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三卤代C1-5烷基中的一个或多个基团；
苯基C1-5烷基；
或取代苯基C1-5烷基，其中苯基取代基独立地选自C1-5烷基、卤素、C1-5烷氧基和三卤代C1-5烷基中的一个或多个基团；
R3在虚线没有时为氢原子、羟基或C1-5烷氧基，或在虚线存在时为氧原子；
R4是氢原子、C1-5烷基、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三卤代C1-5烷基中的一个或多个基团；
R5是C1-6烷基；
取代的C1-6烷基，其中烷基取代基独立地选自一个或多个卤素；
苯基；
取代的苯基，其中苯基取代基独立地选自C1-8烷基、氢原子、卤素、羟基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基独立地选自一个或多个卤素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、芳基羰基、腈基、氨基磺酰基、C1-5烷基磺酰基、苯磺酰基和取代的苯磺酰基中的一个或多个基团，其中苯基取代基独立地选自C1-8烷基、氢、卤素、羟基和硝基中的一个或多个基团；
苯基C1-5烷基；
取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基独立地选自C1-8烷基、氢、卤素、羟基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基独立地选自一个或多个卤素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1 -5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基和硝基中的一个或多个基团；
X是氧、硫或NH。
本发明还涉及含有有效量式I化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及治疗与α-1a肾上腺素能受体有关的疾病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的式I化合物。本发明也涉及治疗良性前列腺增生的方法，包括给哺乳动物服用有效量的式I化合物。
本发明详细描述
用于描述本发明的术语是本领域技术人员常用和已知的。但是，可以有其他含义的术语还需要定义。“HBSS”是指Hank平衡盐溶液。“独立地”是指当取代基多于一个时，取代基可以是不同的。术语“烷基”是指直链，环状和支链烷基和“烷氧基”是指氧-烷基，其中烷基定义如上。“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“HOBT”是指羟基苯并三唑水合物，和“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。术语“HATU”是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿嗡(uronium)六氟磷酸盐，而符号“Ph”是指苯基，以及“芳基”包括单和稠合的芳环如苯基和萘基。符号“ES”是指电雾化，“MS”是指质谱。某些式I化合物包含手性碳原子。因此可以制备这些化合物的立体异构体，外消旋体混合物或纯的对映异构体。所有的立体异构体，纯对映异构体和外消旋体混合物均被认为包括在本发明范围内。
本发明化合物可以按照下列方案制备，其中某些方案可以产生多个本发明实例。在此情况下，慎重选择这些方案也在化学家的能力范围之内。
其中X是NH，R1是氢原子，R2是苯基，R3是羟基，R4是氢原子，和R5是3-三氟甲基苯基的式I化合物可以按流程1制备。在约100℃下，把1-叠氮基-3-(对-甲苯磺酰氧基)丙-2-醇 1a与适宜的取代哌嗪衍生物 1b加热约2-5天，得到叠氮化物 1c。用Pd/C和H2(50psi)在惰性溶剂中处理该叠氮化物16小时，得到游离胺 1d。用3-酰基-2-取代吡啶衍生物如2-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-吡啶碳酰氯 1e、DMAP和N，N-二异丙基乙基胺在二氯甲烷中在室温下处理该胺2-16小时，得到所述的式I化合物。该方案可以用于制备很多式I的化合物。例如，为了制备其中R1和R2变化的式I化合物，可用已知的取代哌嗪对流程中的 1b进行简单的替换。虽然举例说明的产品是从外消旋的叠氮化物1a制备的，但是该叠氮化物的纯对映异构体是已知的并且可以用该流程方法制备。为了制备R5不是取代苯基的化合物，可以用其他酰基吡啶替换酰基吡啶衍生物1e。例如为了制备R5是苯基甲基的化合物，可将流程中的 1e用2-[(苯基甲基)氨基]-3-吡啶碳酰氯替换。为了制备其中X不是NH的化合物，可以将氨基取代的酰基吡啶用硫或氧取代的吡啶替换。例如为了制备X是硫，R1是氢原子，R2是苯基，R3是羟基，R4是氢原子和R5是苯基的化合物，可以用2-(苯硫基)吡啶-3-羧酸氯替换流程中的 1e。
为了制备其中R3是C1-5烷氧基的化合物，可用1-[1-叠氮基-2-甲氧基丙-1-基]-4-[2-异丙氧基苯基]哌嗪替换起始原料1c并进行反应方案中的其余步骤。
其中R3是羰基的化合物可以通过将方案1中的产品用氧化剂如Swern’s试剂(用草酰氯和DMSO制备)在-78℃至室温处理30分钟至1小时而制备。
                       反应方案1
反应方案2可以用于制备其中X是硫，R1是氟，R2是乙基，R3是氢原子，R4是氢原子，而R5是4-氯苯基的式I化合物。可将适宜的取代哌嗪衍生物 2a用N-BOC保护的3-溴-丙胺和碳酸铯的乙腈溶液回流处理16小时，得到取代哌嗪衍生物 2b。通过用TFA和二氯甲烷在室温处理该衍生物2-6小时，将其转化为游离胺 2c。用DMAP，N，N-二异丙基乙基胺使衍生物 2c与取代酰基吡啶衍生物2d在二氯甲烷中在室温下偶合2-6小时，得到所需的式I化合物。可以改进所述的反应方案1和2，使其用于制备更多的式I化合物。
                       反应方案2
Figure C9980302700111
本发明化合物的另一个制备方法用反应方案3说明。用HOBT，DMAP，EDCI和N，N-二异丙基乙基胺在二氯甲烷中在室温下处理衍生物 2c和2-氯烟酸2-6小时，得到氯代吡啶 3a。将该衍生物用芳香醇如 3b处理，得到其中X是氧原子，R1是氟，R2是乙基，R3是氢原子，R4是氢原子，而R5是4-甲基苯基的本发明化合物。
                      反应方案3
Figure C9980302700121
为了制备其中R4不是氢原子的本发明化合物，可以用反应方案4。用醛 4a如苯甲醛处理中间体 2c的氨基，可以得到亚胺 4b。可以将该中间体用NaBH4在室温下还原得到单胺 4c。用DMAP和N，N-二异丙基乙基胺使该胺与取代酰基吡啶衍生物在二氯甲烷中在室温下偶合2-6小时，得到所需的式I化合物。如反应方案所示，可以改进反应方案4以制备很多的式I化合物。例如，为了制备其中R3是羟基的化合物，可用中间体 1d替换 2c并进行反应方案4中的其余步骤。反应方案4
Figure C9980302700131
为了制备其中R3是羟基的式I化合物的纯对映异构体，可以用反应方案5。可将(S)(+)表氯醇(97％ee)用苄胺在适宜的有机溶剂如己烷中在约室温下处理48-72小时得到羟基化合物 5a。该中间体可以用BOC试剂如碳酸二叔丁酯和有机碱如三乙胺在惰性溶剂如THF中在0℃至约室温下处理10至24小时，得到N-保护的衍生物 5b。将该中间体用哌嗪衍生物，5c，碱如氢氧化钾，在醇溶剂如甲醇中在0℃至约室温处理约1至3天，得到偶合的衍生物5d。可以用一种酸如TFA在约室温下处理该化合物18-24小时，使其脱保护而得到游离胺5e。用钯催化剂和甲酸铵在醇溶剂如EtOH在约45-60℃下处理该胺20小时，使其脱苄基而得到一级胺5f。将该胺与5g型的酸用多肽偶合剂如HATU偶合，得到式I化合物。如反应方案1所示，反应方案5可以改进后用于制备更多的式I化合物。
                      反应方案5
Figure C9980302700141
虽然要求保护的化合物可用作α1a-AR的拮抗剂，然而其中一部分化合物有更高的活性并且它们是优选的或特别优选的。本发明的优选化合物包括下列化合物，其中：
R1是卤素或羟基，
R2是苯基或氢原子，
R3是C1-5烷氧基，
R4是C1-5烷基
R5是C1-5烷基，和
X是硫
特别优选的式I化合物包括下列化合物，其中
R1是氢原子，
R2是C1-6烷基，
R3是羟基或氢原子，
R4是氢原子，
R5是苯基和C1-5烷基取代的苯基
X是氧原子
通过生物活性证明，式I化合物可以用于治疗患有与α1a肾上腺素能受体抑制活性有关的疾病的患者(人和其他哺乳动物)的药物组合物中。优选的给药途径是口服，而且化合物的口服日剂量从0.01至约100mg/kg；最佳剂量范围为约0.1至25mg/kg每天，优选约0.01至约1.0mg/kg。输液的剂量范围从约0.001-1mg抑制剂/kg/min，与药用载体混合几分钟至几天，然后通过静脉输注给药。
药物组合物可以用常规的药用载体和复合技术制备。口服制剂形式可以是酏剂(elixers)，糖浆，胶囊片剂等等。其中典型的固体载体是惰性物质如乳糖，淀粉，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，甘露糖醇等等；典型的液体口服载体包括乙醇，甘油，水等等。根据需要，可用本领域技术人员已知的常规制备制剂的技术，使所有的载体与崩解剂、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂等等混合。非肠道制剂形式可以用水或其它无菌载体制备。
典型地，式I化合物可以以自由碱形式分离并使用，但是也可以以其药用盐形式分离出化合物并使用。该盐的实例包括氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸，硫酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸(hydroethanesulfonic)，苯磺酸，草酸，双羟萘酸，2-萘磺酸，对-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸和葡糖二酸的盐。
为了说明本发明，使用下列实施例。这些实施例并不限制本发明。它们仅仅建议一个实施本发明的方法。根据这些良性前列腺增生的治疗，化学合成，药物复合和其它专业知识，可以发现本发明的其它实施方法。但是这些方法包括在本发明范围内。
制备实施例
                           实施例1
                        化合物1
将1-(2-异丙基氧基苯基)-哌嗪(3.91g，12mmol)的富马酸盐用20％NaOH(aq)(100ml)碱化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物(2.74g)。将油状物和1-叠氮基-3-(对-甲苯磺酰氧基)丙-2-醇(3.25g，12mmol，Antonin Holy，Collect.Czech.Chem.Comm.1989，54(2)，446)的混合物在100℃搅拌36小时。将冷却的混合物用水稀释并用乙醚萃取，干燥(Na25O4)并浓缩。将产物通过柱色谱(硅胶)纯化得到化合物1(2.92g，76％)为浅棕色固体：MS(ES)m/z：320(MH+)；元素分析理论值C16H25N5O2：C，60.17；H，7.89；N，21.93。实测值：C，60.45；H，7.83；N，22.01。
                        实施例2
Figure C9980302700172
                        化合物2
将10％HCl(6mL)加入化合物1(2.43g，7.6mmol)和10％Pd/C(1.22g)在MeOH(60mL)中的混合物中，并将混合物在H2(50psi)下在帕尔振动器中在20℃下氢化16小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将残余物用20％NaOH碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到化合物2的黄色油状物(2.2g，95％)：MS(ES)m/z：294(MH+)
                        实施例3
                        化合物3
将化合物2(100mg，0.341mmol)，2-苯氧基吡啶-3-碳酰氯(81mg，0.34mmol)，DMAP(催化量)和N，N-二异丙基乙基胺(0.23mL)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中在20℃搅拌16小时。将混合物浓缩并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到116mg(69％)泡沫状的化合物3：
                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝6.3Hz，1H)，8.32(brs，1H)，8.20(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.21(m，4H)，6.87(m，4H)，4.57(m，1H)，3.98(m，1H)，3.75(m，1H)，3.5(m，1H)，3.06(m，4H)，2.79(m，2H)，2.48(m，4H)，1.33(d，J＝5.9Hz，6H)；MS(ES)m/z：491(MH+).
                        实施例4
Figure C9980302700182
                        化合物4
将3-溴丙胺氢溴酸盐(5g，22.8mmol)溶解在10％NaOH(50mL)中，用二氯甲烷萃取并浓缩。在游离碱的二氯甲烷溶液中加入(Boc)2O(5.23g，23.9mmol)并将该混合物在20℃搅拌4小时。将二氯甲烷层用H2O、用柠檬酸(6％)、NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，干燥并浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到保护的胺(4.84g，89％)。将1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪(5.1g，15mmol)用20％NaOH(aq)(100mL)碱化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩得到黄色油状物(3.15g)。将该油状物、受保护的胺(3.42g，14.3mmol)和Cs2CO3(4.66g，14.3mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物加热回流过夜。将固体过滤并蒸发滤液。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到化合物4(4.4g，81％)：MS(ES)m/z：378(MH+)。
                        实施例5
Figure C9980302700191
                        化合物5
将化合物4(0.185g，0.53mmol)溶解在25％THF/二氯甲烷(5mL)中并搅拌1.5小时。除去溶剂并将TFA盐用甲苯(3X)洗涤然后用20％NaOH(aq)碱化接着用二氯甲烷(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩得到油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷(4mL)、二异丙基乙基胺(0.34g，2.64mmol)、催化量的DMAP和2-苯氧基吡啶-3-碳酰氯(0.12g，0.53mmol)中。将反应混合物在N2下在20℃搅拌2小时并浓缩。将产物通过柱层析纯化(硅胶)得到化合物5(0.2g，80％)：
                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.46(m，2H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15(m，3H)，6.88(m，4H)，4.56(m，1H)，3.59(q，J＝6.3Hz，2H)，3.03(m，4H)，2.56(m，4H)，2.49(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)m/z：475(MH+).
                        实施例6
                        化合物6
将1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪(112.5g，345mmol)用20％NaOH(aq)(500mL)碱化，用二氯甲烷(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩得到约70g油状物。将油状物和(2S)-3-叠氮基-2-羟基丙基对甲苯磺酸盐(91g，335mmol，KristinaJuricova，Collect.Czech.Chem.Comm.1995，60，237)在NMP中的混合物与三乙胺(70g，690mmol)在100℃搅拌30小时。将混合物冷却，用水稀释并用乙醚萃取(3X500mL)。将合并的萃取液再用NaCl(饱和)(100mL)反洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化并重结晶(二氯甲烷/己烷)得到70.6g(66％)浅白色的化合物6(通过手性柱测定为98.8％对映异构体纯)：
                             [α]25 D-3.6°(c＝1，CH3OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(m，4H)，4.59(m，1H)，3.93(m，1H)，3.67(brs，1H)，3.42(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.12(m，4H)，2.83(m，2H)，2.53(m，3H)，2.42(dd，J＝12.2，3.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：320(MH+)
                        实施例7
Figure C9980302700211
                        化合物7
将10％HCl(6mL)加入化合物6(15g，47mmol)和10％Pd/C(4g)的MeOH(100mL)的混合物中。将混合物在H2(50psi)下在帕尔振动器中在20℃氢化21小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将残余物用20％NaOH(aq)(75mL)碱化，用二氯甲烷(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩得到化合物7(14g，-100％)的黄色油状物：
                       [α]25 D+23.6°(c＝1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(m，4H)，4.59(m，1H)，3.76(m，1H)，3.12(m，4 H)，2.83(dd，J＝12.7，3.7Hz，2 H)，2.82(m，1H)，2.25-2.68(m，8H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)m/z：294(MH+)
                                实施例8
                           化合物8
将哌嗪7(8g，27.3mmol)溶解在二异丙基乙基胺(14.1g，109.2mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合物中。将所得浅黄色溶液缓慢加入20℃的二氯甲烷(50ml)、2-苯氧基烟酸(5.87g，27.3mmol)、EDCI(5.24g，27.3mmol)、HOBT(3.69g，27.3mmol)和DMAP(50mg，催化量)的溶液中并搅拌18小时。加入水并将所得混合物用乙醚(3X)萃取。将合并的有机萃取液用NaCl(饱和)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析(SiO2，二氯甲烷/丙酮)纯化得到白色泡沫状的化合物8(8.4g，62％)：
                                  [α]25 D+14.8°(c＝1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(dd，J＝7.5，2Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.22(dd，J＝4.7，2Hz，1H)，7.43(brt，J＝7.7Hz，2H)，7.14-7.30(m，4H)，6.87(m，4H)，4.58(m，1H)，3.97(m，1H)，3.75(m，1H)，3.51(m，1H)，3.06(m，4H)，2.80(m，2H)，2.49(m，4H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：491(MH+).
                        实施例9
Figure C9980302700222
                        化合物9
将化合物2(900mg，3.07mmol)，2-氯烟酸(485mg，3.07mmol)，EDCI(589mg，3.07mmol)，HOBT(414mg，3.07mmol)，DMAP(催化量)和N，N-二异丙基乙基胺(2mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在20℃搅拌20小时。将混合物浓缩，用水稀释并用乙醚萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析纯化(硅胶)得到580mg(44％)白色泡沫状的化合物9：MS(ES)m/z：433(MH+)。
                       实施例10
Figure C9980302700231
                       化合物10
将化合物9(43mg，0.1mmol)，4-甲氧基苯酚(124mg，1mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)在NMP(1mL)中的混合物在110℃搅拌20小时。将所得混合物冷却，加入水并将该混合物用乙醚萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析纯化(硅胶)得到白色泡沫状的化合物10(36mg，69％)：MS(ES)m/z：521(MH+)。
                           实施例11
                           化合物11
将化合物2(100mg，0.341mmol)、氮氟灭酸(96mg，0.341mmol)、EDCI(65mg，0.341mmol)、HOBT(46mg，0.341mmol)、DMAP(催化量)和N，N-二异丙基乙胺(0.23mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃搅拌20小时。将混合物浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到泡沫状的化合物11(101mg，53％)：MS(ES)m/z：558(MH+)。
                         实施例12
Figure C9980302700241
                         化合物12
将化合物12(100mg，0.341mmol)，2-(4-氯苯硫基)吡啶-3-羧酸(91mg，0.341mmol)、EDCI(65mg，0.341mmol)    、HOBT(46mg，0.341mmol)、DMAP(催化量)和N，N-二异丙基乙基胺(0.23mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃搅拌20小时。将混合物浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到为泡沫的化合物12(128mg，70％)：MS(ES)m/z：541(MH+)。
                        实施例13
                        化合物13
将化合物2(100mg，0.341mmol)、2-甲氧基烟酸(52mg，0.341mmol)、EDCI(65mg，0.341mmol)、HOBT(46mg，0.34mmol)、DMAP(催化量)和N，N-二异丙基乙基胺(0.23mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃搅拌20小时。将混合物浓缩。加入3％K2CO3(aq)并用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到泡沫状的化合物13(32mg，22％)：MS(ES)m/z：429(MH+)。
                          实施例14
                        实施例14
                        化合物14
将化合物1(0.8g，2.5mmol)溶解在50mL无水THF中。将溶液冷却至0℃并加入2当量60％NaH(0.2g，5.0mmol)。将溶液搅拌10分钟并加入1.5当量CH3I(0.53g，3.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。加入NaH(0.1g，2.5mmol)和1当量CH3I(0.15mL)并将混合物再搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭。蒸发溶剂。将水层用二氯甲烷(3X)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到化合物A(0.69g，83％)：MS(ES)m/z：334(MH+)。
                       实施例15
                       化合物15
将10％HCl(0.3mL)加入化合物14(0.64g，1.9mmol)和10％Pd/C(0.13g)的MeOH(5mL)的混合物中并将混合物在H2(50psi)下在帕尔振动器中氢化过夜。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将残余物用20％NaOH碱化并二氯甲烷萃取(3X)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，定量地得到黄色油状物。MS(ES)m/z：308(MH+)。
                        实施例16
                            化合物16
将化合物15(0.15g，0.49mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入二异丙基乙胺(0.25g，1.95mmol)。在该溶液中加入HATU(0.185g，0.49mmol)和2-苯氧基烟酸(0.11g，0.49mmol)的混合物。将反应混合物在N2中在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中。将溶液用3％K2CO3洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过闪蒸色谱(SiO2，二氯甲烷/丙酮＝10∶1，8∶1，6∶1，4∶1)纯化，得到油状的化合物16(0.16g，64％)：
                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝7.4Hz，1H)，8.27(brs，1H)，8.23(m，1H)，7.44(m，2H)，7.26(m，1H)，7.17(m，3H)，6.87(m，4H)，4.58(m，1H)，3.92(m，1H)，3.55(m，2H)，3.42(s，3H)，3.03(brs，4H)，2.54(m，6H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：308(MH+).
                         实施例17
Figure C9980302700262
                         化合物17
将草酰氯(0.03g，0.22mmol)溶解在0.3mL的二氯甲烷中。在-78℃下将DMSO(0.035mL，0.49mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的混合物滴加至该溶液中。将混合物在-78℃搅拌1小时。缓慢加入化合物3(68414，0.1g，0.2mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟并缓慢加入TEA(0.14mL，1.02mmol)。将混合物温热至室温，加入水并将所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到化合物17(13.2mg，13％)：
                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(brs，1H)，8.61(dd，J＝7.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.6Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.28(m，3H)，7.15(m，1H)，6.89(m，4H)，4.57(m，3H)，3.35(s，2H)，3.15(brs，4H)，2.70(brs，4H)，1.33(d，J＝5.97Hz，6H)；MS(ES)m/z：489(MH+).
                         实施例18
Figure C9980302700271
                         化合物18
将哌嗪7(150mg，0.51mmol)溶解在二异丙基乙胺(0.35mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物中。将2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-碳酰氯(126mg，0.51mmol)和DMAP(催化量)加入上述二氯甲烷溶液中。将混合物在20℃搅拌16小时并浓缩。将产物通过柱层析(硅胶)纯化得到泡沫状的化合物18(146mg，57％)：MS(ES)m/z：505(MH+)。
                          实施例19
Figure C9980302700281
                           化合物19
将(S)-(+)-表氯醇(10g，108.1mmol，Aldrich，97％对映异构体纯)和苄胺(11.57g，108.1mmol)在己烷(40mL)中的混合物在20℃搅拌62小时。析出白色固体沉淀。再加入己烷(-350mL)，搅拌20分钟。将大块的白色固体用超声波打碎。过滤收集白色固体并用己烷洗涤，真空干燥得到19.8g(92％)白色固体。将白色固体用EtOAc/己烷重结晶得到17.76g(82％)的白色结晶固体；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，5H)，3.88(m，1H)，3.79(m，2H)，3.53(d，J＝5.3Hz，2H)，2.89(m，2H)，2.81(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，2.69(dd，J＝12.2，7.9Hz，1H)；MS(ES)：200(MH+)；计算：C10H14NOCl：C，60.15；H，7.07；N，7.01.实测：C，60.10；H，7.02；N.6.92.
                             实施例20
                             化合物20
将Boc2O(11g，50.1mmol)和三乙胺(10.12g，100mmol)溶解在THF(25mL)中并冷却至0℃。分批加入胺19(10g，50.1mmol)并搅拌20小时同时将温度升至20℃过夜。真空浓缩溶液并加入水。将混合物用乙醚萃取(3X)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗残余物用EtOAc/己烷重结晶得到9.9g(66％)为白色结晶固体的化合物20。将滤液浓缩(3.1g油状物)并将更多的产物通过柱层析(短柱，SiO2为8cm高，EtOAc/己烷为溶剂)纯化。将油状物用EtOAc/己烷重结晶又得到2.78g(18％)为白色结晶固体的化合物20；
                              [α]D 25＝-10.20(c＝1，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.36(m，5H)，4.52(m，2H)，4.30(brs，0.5H)，3.96(m，1H)，3.36-3.97(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ES)：322(M+Na)；计算：C15H22NO3Cl：C，60.10；H，7.40；N，4.67.实测：C，60.26，H，7.42；N，4.63
                       实施例21
Figure C9980302700291
                       化合物21
将KOH(11.23g，200.5mmol)溶解在甲醇(280mL)中，加入1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪(10.9g，33.4mmol)的富马酸盐并在20℃搅拌20分钟然后冷却至0℃。在0℃将Boc-保护的胺20(10g，33.4mmol)加入甲醇溶液中并搅拌20小时同时将温度温热至20℃过夜。除去溶剂，加入水并将混合物用乙醚(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物通过柱层析(短柱，SiO2为8cm高，EtOAc/己烷为溶剂)得到10.22g(63％)为黄色油状物的3(～100％对映异构体纯，ChiralpakOD4.6X250mm，1mL/min，254nm，流动相：90/10/1己烷/IPA/0.1％二乙胺)；
                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.35(m，5H)，6.91(m，4H)，4.68(d，J＝15.6Hz，1H)，4.59(m，3H)，3.95(m，1H)，3.35(m，2H)，3.11(m，4H)，2.75(m，2H)，2.54(m，2H)，2.38(m，2H)，1.45(m，9H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)：484(MH+).
                        实施例22
                        化合物22
将化合物21(233mg，0.48mmol)和25％TFA/二氯甲烷(3mL)的混合物在20℃搅拌18小时。将溶液真空浓缩并将残余物用20％NaOH(aq)碱化，用二氯甲烷萃取(3X)，干燥(Na2SO4)并浓缩得到174mg(～95％)油状的22。无需纯化直接使用；MS(ES)：384(MH+)。
                      实施例23
Figure C9980302700302
                      化合物23
在22(-154mg，0.4mmol)和10％Pd/C(154mg)在EtOH(3mL)中的混合物中加入甲酸铵(151mg，2.4mmol)并在55-60℃搅拌20小时。将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩。将产物通过短柱(SiO2为5cm高)纯化，得到63mg(54％)油状的23；
[α]D 25+23.6°(c＝1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(m，4H)，4.59(m，1H)，3.76(m，1H)，3.12(m，4H)，2.83(dd，J＝12.7，3.7Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.25-2.68(m，8H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)：294(MH+).
生物活性实施例
本发明化合物的生物活性和选择性可以通过下列试验证明。第一个试验是测定式I化合物与膜附着受体α1a-AR，α1b-Arh和α1d-AR的结合力。
                           实施例24
已经公开了三种克隆的人α1-AR亚型的DNA序列。而且，克隆的cDNAs已经可以在COS细胞中瞬时表达或在各种哺乳动物细胞系(HeLa，LM(tk-)、CHO、大鼠-1纤维胚细胞)中稳定表达并显示有保留放射性配体结合活性和与磷酸肌醇水解物偶合的能力。我们使用公开的DNA序列信息来设计用于扩增每个亚型的RT-PCR以得到克隆cDNAs的引物。人类聚A+RNA可以商购，包括海马和前列腺样品，其商业来源已经引用在文献中。对于初步筛选，可以使用放射性配体结合试验，该试验可以使用从表达单克隆受体cDNAs的细胞得到的膜制剂。对所有三种亚型(非选择性)均有结合活性的放射性配体可以商购([125I]-HEAT，[3H]-哌唑嗪)。
各α1受体亚型可以通过标准的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)从聚A+RNA克隆。下列来源的聚A+RNA可以用于α1受体亚型的克隆：α1a-AR的人海马和前列腺、α1b-AR的人海马、α1d-AR人海马。可以将所得cDNAs克隆到pcDNA3哺乳动物表达载体(InvitrogenCorp.，San Diego CA)中。对每个DNA测序以证实和检测在扩增过程中产生的任何变异。每个受体亚型序列与公开的序列的任何偏差可以通过定位诱变而更正。
可以用标准DEAE-葡聚糖方法与氯喹一起振荡，将三种α1-AR亚型(a，b，d)转染至COS细胞中。在该方法中，给各组织培养盘(100mm)接种3.5×106个细胞并用10μgDNA转染。转染约72小时后，收集细胞并制备COS膜。从25板(100mm)上刮下转染的COS细胞并悬浮在15mLTE缓冲液(50mM Tris-HCl EDTA，PH7.4)中。将悬浮液用匀浆器破碎。然后在40℃在1000xg下离心10分钟。将上清液在4℃在34,500xg离心20分钟。将颗粒再悬浮在5mLTNE缓冲液(50mMTris-HCl，5mMEDTA，150mMNaCl，PH7.4)中。将所得膜制剂等分并在-70℃储存。测定蛋白质浓度然后将膜用TritonX-100溶解。
通过受体结合试验测定各化合物对每个α1-AR亚型的结合力。将[125I]-HEAT，非选择性α1-AR配体用作放射性配体。向96-孔盘的每孔中加入：140μLTNE，25μL稀释在TNE(50,000cpm；最终浓度50pM)中的[125I]-HEAT，10μL稀释在DMSO(最终浓度1pM-10μM)中的试验化合物、25mL表达了三种α1-AR亚型的一种COS细胞膜制剂(0.05-0.2mg膜蛋白)。在室温下温育盘1小时，并将反应混合物通过Packard GF/Cunidilter过滤盘过滤。将过滤盘在真空炉中干燥1小时。向每个孔中加入闪烁液(25mL)，过滤盘在Packard Topcount闪烁计数器上计数。用GraphPad Prism软件分析数据。
表A列出本发明的选择化合物在所有受体亚型中的IC50值，用纳摩尔浓度下表示。
Figure C9980302700331
                              表1化合物 X     R2      R3   R5             α1a    α1b       α1d3      O  i-异丙基    OH    Ph               1.5     909        2115      O  i-异丙基    H     Ph               0.64    151        408      O  i-异丙基*   OH    Ph               0.76    668        8135     O  i-异丙基**  OH    Ph               10.2    889        31410     O  i-异丙基    OH    4-OCH3-Ph       2.4    1910       13136     O  i-异丙基    OH    4-F-Ph           1.5    1182       14837     O  i-异丙基    OH    3-Cl-Ph          0.91   952        18038     O  i-异丙基    OH    3-N(CH3)2-Ph   2      972        5639     O  i-异丙基    OH    2-CH3-Ph        1.1    730        1.740     O  i-异丙基    OH    2-OCH3-Ph       1.7    580        2.211     NH i-异丙基    OH    3-CF3-Ph        25     1020       7912     S  i-异丙基    OH    4-Cl-Ph          2.6    806        29941     O  i-异丙基    OH    4-CH3-Ph        0.52   928        2142     O  i-异丙基    OH    4-Cl-Ph          1      838        7443     S  i-异丙基    OH    Ph               2      1220       7018     O  i-异丙基*   OH    4-CH3-Ph        0.51   290        5027     O  i-异丙基*   OH    4-Cl-Ph          0.86   791        5728     O  i-异丙基**  OH    4-CH3-Ph        25     361        96929     O  i-异丙基    H    4-CH3-Ph         0.27   ＞2000     4330     O  i-异丙基    OH    3，4-di-Cl-Ph    2      2251       5631     NH i-异丙基    OH    Ph               25     736        2532     O  CH3        OH    Ph               30     1570       14713     O  i-异丙基    OH    CH3             3.5    ＞2,000    19133     O  i-异丙基    OH    4-(CH3)3C-Ph   3.3    ＞2,000    7834     O  CH3CH2   OH     Ph               9.1    132        20616     O  i-异丙基    OCH3 Ph               2.4    1356       2117     O  i-异丙基    O     4-(CH3)3C-Ph   63     887        546
*为“S”立体异构体
**为“R”立体异构体
                        实施例25
以下证明了本发明化合物相对于对动脉组织而言，对前列腺组织的拮抗活性和选择性以及它们的拮抗剂。可以在存在和不存在拮抗化合物时测定大鼠前列腺组织和大鼠主动脉组织的收缩反应。作为拮抗选择性的指标，把试验化合物对血管平滑肌收缩(α1b-AR和α1d-AR)的作用与对前列腺平滑肌(α1a-AR)的作用进行比较。剥离的前列腺组织和动脉环是从通过引颈处死重275克的雄性大鼠的Long Evans而得到的。在32℃在1克的张力下，将前列腺组织置于10mlPH7.4的含有磷酸缓冲的盐水中，并用力转换器测定等渗张力。在37℃在2克张力下将动脉组织置于10ml PH7.4的含有磷酸缓冲的盐水中。测定试验化合物降低50％的去甲肾上腺素-诱导的收缩反应的能力。化合物3抑制动脉组织中收缩反应的IC50为4.74μM，而抑制前列腺组织中收缩反应的的IC50为0.143μM。化合物35抑制动脉组织中收缩反应的IC50为8.5μM，而抑制在前列腺组织中收缩反应的IC50为0.18μM。
                         实施例26
试验了本发明的选择化合物拮抗苯福林(PE)在狗体内诱导的尿管压力的增加。通过比较它们对PE诱导的狗体内平均动脉压(MAP)增加的影响来证明这些化合物的选择性。
将雄性长耳短腿小猎犬麻醉并插入导管测定前列腺尿道的尿管压(IUP)。使用置于大腿动脉中的导管来测定平均动脉压(MAP)。最初通过静脉给狗六次大剂量注射苯福林(PE)以建立对照的拮抗-反应曲线。记录下每个剂量下的IUP和MAP直至IUP返回基线。然后给狗大剂量地静脉注射拮抗化合物，然后通过静脉注射剂量递增的PE激发，如在对照拮抗剂剂量-反应曲线一样，记录在每个PE应答之后的IPU和MAP测定值。试验拮抗化合物在3-300μg/kg的剂量范围内的半对数增加值。拮抗剂的剂量间隔至少为45分钟并且对每个试验化合物进行三次试验。下列的图说明化合物8对IUP和MAP的平均降低百分数。
                  剂量(μg/kg，i.v)
当狗体内PE为3μg/kg时，化合物8对IUP和MAP的影响
                   ■    IUP
                   ●    MAP
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Claims (11)

1.式I化合物，其药用盐；和立体异构体，外消旋混合物及其对映异构体：
Figure C9980302700021
R1是氢原子；
R2是C1-6烷基；
R3在虚线没有时为氢原子、羟基或C1-5烷氧基，或在虚线存在时为氧原子；
R4是氢原子；
R5是C1-6烷基；
苯基或取代的苯基，其中苯基取代基独立地选自C1-8烷基、氢原子、卤素、羟基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基独立地选自一个或多个卤素；
X是氧、硫或NH。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氧。
3.权利要求1的化合物，其中R3是氢原子或羟基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是C1-5烷基，R3是羟基，R4是氢原子，而R5是取代苯基以及X是氧。
5.权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是异丙基，R3是羟基或氢原子，R4是氢原子，而R5是苯基或取代苯基，其中苯基取代基独立地选自C1-5烷氧基、卤素、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基和卤素取代的C1-5烷基中的一个或多个基团，以及X是氧。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是异丙基，R3是羟基，R4是氢原子，R5是苯基和X是氧并且手性碳的立体化学是S型。
7.式I化合物用于制备治疗良性前列腺增生的药物组合物的用途。
8.式I化合物用于制备治疗与α-1a肾上腺素能受体有关的疾病的药物组合物的用途。
9.含有有效剂量式I化合物的药物组合物。
10.权利要求9的药物组合物，其中式I化合物的有效剂量是0.1至25.0mg/kg。
11.权利要求9的药物组合物，其中式I化合物的有效剂量是0.01至1.0mg/kg。
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