CN112135631A - 用于癌症治疗的选择性bcl-2抑制剂与抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合 - Google Patents
用于癌症治疗的选择性bcl-2抑制剂与抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112135631A CN112135631A CN201980013610.6A CN201980013610A CN112135631A CN 112135631 A CN112135631 A CN 112135631A CN 201980013610 A CN201980013610 A CN 201980013610A CN 112135631 A CN112135631 A CN 112135631A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- compound
- cancer
- subject
- chain sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 205
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 172
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 268
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 98
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 78
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 73
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 68
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 68
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 53
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 30
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 27
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 19
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 16
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 11
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 97
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 54
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 43
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 43
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 42
- 101000883798 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Proteins 0.000 description 34
- 102100038236 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Human genes 0.000 description 34
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 30
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 28
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 27
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 25
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 17
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 14
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 12
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 8
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 8
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 7
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 6
- 101000654734 Homo sapiens Septin-4 Proteins 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 5
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 108091008048 CMVpp65 Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 3
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 102100032743 Septin-4 Human genes 0.000 description 3
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 238000011748 CB6F1 mouse Methods 0.000 description 2
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 2
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000455 protein structure prediction Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FHHPEPGEFKOMOF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,3,2lambda5-dioxaphosphetane 2-oxide Chemical compound OP1(=O)OCO1 FHHPEPGEFKOMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthyloxyacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000392139 Astarte Species 0.000 description 1
- 102100023932 Bcl-2-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 101100218425 Gallus gallus BCL2L1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000904691 Homo sapiens Bcl-2-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000011815 naïve C57Bl6 mouse Methods 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- -1 phosphoryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000023895 stem cell maintenance Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000013169 thromboelastometry Methods 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选择性BCL‑2抑制剂或其前药或药学上可接受的盐与有效量的抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体的组合。
Description
相关申请
本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请第62/763,106号和于2018年8月15日提交的美国临时申请第62/764,850号的优先权。前述申请的全部内容通过引用明确地并入。
技术领域
本发明涉及选择性BCL-2抑制剂或其前药与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组合在血液癌症或实体瘤癌症治疗中的用途。
背景技术
BCL-2蛋白家族是有核细胞中的线粒体依赖性细胞凋亡的关键调节因子，并且由抗凋亡(BCL-XL、BCL-2、BCL-W、A1、MCL-1)和促凋亡(BAK、BAX、BID、BIM、BAD、BIK、BMF、NOXA、PUMA)成员两者组成。抗凋亡BCL-2蛋白的细胞表达与细胞凋亡的抑制相关，并且在过度表达的情况下，可能导致异常增殖。在PCT专利申请公开WO 2005/049593和PCT专利申请公开WO 2005/024636中描述了在多种癌症中涉及BCL-2蛋白。BCL-2长期以来已知为癌症靶标，并且其主要涉及血液肿瘤的存活率。
能够抑制抗凋亡BCL-2蛋白的分子可能增加细胞凋亡并且引起细胞增殖减少，从而引起与癌症的治疗和预防相关的结果改进。维奈托克(Venetoclax)(VenclextaTM、VenclyxtoTM、ABT-199)是一种选择性BCL-2抑制剂，所述抑制剂最近由FDA批准用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者(具有或不具有17p缺失)，所述患者已经接受至少一种先前的疗法。除CLL之外，已经观察到维奈托克在急性骨髓性白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的临床活性的早期迹象，所述维奈托克作为单一药剂或与许多其它治疗剂组合(参见Ashkenazi，A.，Fairbrother，W，Leverson，J.D.，和Souers，A.J.，“从基础细胞凋亡发现到先进的选择性BCL-2家族抑制剂(From basicapoptosis discoveries to advanced selective BCL-2 family inhibitors)”，《自然评论·药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》16，273-284(2017)；以及Leverson，J.D.，Sampath，D.，Souers，A.J.，Rosenberg，S.H.，Fairbrother，WJ.，Amiot，M.，Konopleva，M.，和Letai，A.，“在翻译中发现：临床前研究如何指导BCL-2-选择性抑制剂维奈托克的临床开发(Found in translation.：how preclinical research is guidingthe clinical development of the BCL-2-selective inhibitor venetoclax)”，《癌症发现(Cancer Discovery)》7，1376-1393(2017))。
利用人体的免疫系统来检测和破坏肿瘤细胞表示用于癌症的另一种治疗策略，并且近年来已经看到了所谓的“检查点抑制剂”-靶向肿瘤和/或免疫细胞的表面上的蛋白质的分子的进展，所述免疫细胞使肿瘤能够逃避免疫系统的检测和消除。通过抑制这些靶标，由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤免疫应答可以被“复苏”，从而导致强大的疗效和持久的应答。一些检查点靶标包含CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4)、PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)和PD-L1(程序性死亡配体1)，其已经使用单克隆抗体成功地靶向，如易普利姆玛(ipilimumab)(CTLA4靶向的)；纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)和派姆单抗(pembrolizumab)(PD-1靶向的)；以及阿特朱单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab)(PD-L1靶向的)(Topalian，S.L.，Drake，C.G.，和Pardoll，D.M.，“免疫检查点阻断：癌症疗法的共同特征方法(Immune CheckpointBlockade.：A Common Denominator Approach to Cancer Therapy)”，《癌细胞(CancerCell)》27，450-461(2015))。这些药剂现在由监管机构批准用于治疗各种肿瘤类型，包含黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌和具有微卫星不稳定性或错配修复缺陷的不可切除的转移性实体瘤。
临床上和在实验研究中，已经显示维奈托克诱导B淋巴细胞显著减少(例如，参见Lu，P.，Fleischmann，R.，Curtis，C.，Ignatenko，S.，Clarke，S.H.，Desai，M.，Wong，S.L.，Grebe，K.M.，Black，K.，Zeng，J.，Stolzenbach，J.，和Medema，J.K.，“在患有系统性红斑狼疮的女性中，在随机化的单次和多次递增剂量研究中维奈托克(ABT-199)的安全性和药效学(Safety and pharmacodynamics of venetoclax(ABT-199)in a randomized singleand multiple ascending dose study in women with systemic lupuserythematosus)”，《狼疮(Lupus)》27，290-302(2017)；Khaw，S.L.，Mérino，D.，Anderson，M.A.，Glaser，S.P.，Bouillet，P.，Roberts，A.W，和Huang，D.C.，“白血病和正常外周B淋巴样细胞两者对用ABT-199对促存活Bcl-2的选择性药理学抑制是高度敏感的(Bothleukaemic and normal peripheral Blymphoid cells are highly sensitive to theselective pharmacological inhibition of prosurvival Bcl-2 with ABT-199)”，《白血病(Leukemia)》28，1207-1215(2014))并且还已经观察到引起T细胞群体中高达30％的减少(Lu等人，2017；Khaw等人，2014)。
鉴于由BCL-2抑制剂的施用引起的B细胞和T细胞群体两者的显著减少，普遍认为与维奈托克的组合疗法将拮抗检查点抑制剂的疗效。然而，本发明人首次发现，将治疗有效量的BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)与治疗有效量的抗PD-1或抗PD-L1抗体一起施用，会导致血液癌症以及实体瘤两者的协同消退，从而建立这种组合作为癌症患者的潜在治疗选项。
发明内容
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的选择性BCL-2抑制剂或其前药或药学上可接受的盐的组合。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)或其药学上可接受的盐的组合。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述血液癌症是急性成淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocyticlymphoma，SLL)、急性单核细胞白血病(acute monocytic leukemia，AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas，NHL)、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：7，所述轻链序列包括SEQ ID NO：8。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：9，所述轻链序列包括SEQ ID NO：10。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：1，所述轻链序列包括SEQ ID NO：2。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：54，所述轻链序列包括SEQ ID NO：55。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述血液癌症是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性单核细胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体是阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：11，所述轻链序列包括SEQ ID NO：12。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：13，所述轻链序列包括SEQ ID NO：14。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：15，所述轻链序列包括SEQ ID NO：16。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的选择性BCL-2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的有效量的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)或其药学上可接受的盐的组合。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌、胃癌、黑素瘤、高微卫星不稳定性癌症(microsatellite instability-high cancer)、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、局部晚期皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮膀胱癌(urothelial bladder cancer)、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、宫颈癌或梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：7，所述轻链序列包括SEQ ID NO：8。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：9，所述轻链序列包括SEQ ID NO：10。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：1，所述轻链序列包括SEQ ID NO：2。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：54，所述轻链序列包括SEQ ID NO：55。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌、胃癌、黑素瘤、高微卫星不稳定性癌症、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、局部晚期皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮膀胱癌、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、宫颈癌或梅克尔细胞癌。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体是阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：11，所述轻链序列包括SEQ ID NO：12。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：13，所述轻链序列包括SEQ ID NO：14。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：15，所述轻链序列包括SEQ ID NO：16。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法由以下组成：向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。本发明还涉及用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法由以下组成：向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
附图说明
图1：CT26、EMT6和MC38细胞对化合物(I)的体外敏感性。图1显示，来自实体瘤的小鼠同基因模型CT26、MC38(两者是结直肠癌)和EMT6(乳腺癌)的细胞系在体外对化合物(I)具有抗性。将CT26、MC38和EMT6细胞与增加剂量的化合物(I)一起温育，并且在72小时后使用
-Glo(普洛麦格公司(Promega))测量活力，如实例1所述。
图2：淋巴细胞对化合物(I)的体内敏感性。图2显示，淋巴结、脾脏和血液中的小鼠淋巴细胞(包含B细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞)对用化合物(I)进行的体内处理敏感，如实例1所述。通过流式细胞术对T细胞亚群进行的表征表明，用化合物(I)体内处理后，CD4+和CD8+效应记忆T细胞(TEM)的分数增加。每个子部分的描述如下：(A)用化合物(I)处理一周后淋巴细胞的体内敏感性。每天用化合物(I)(50/mg/kg)处理原初CB6F1小鼠一周。收集淋巴结，并且通过流式细胞术定量免疫细胞；(B)用化合物(I)处理一周后脾细胞的体内敏感性。每天用化合物(I)(50/mg/kg)处理原初C57BL/6小鼠一周。收集脾脏，并且通过流式细胞术定量免疫细胞。如实例1所描述的，小鼠脾细胞(包含B细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞)对用化合物(I)进行的体内处理敏感；(C)用化合物(I)处理一周后脾细胞中的T细胞亚群的体内敏感性。来自C57BL/6小鼠的脾脏中的CD4+原初T细胞(TN)和CD8+中央记忆T细胞对体内化合物(I)处理轻微敏感，而CD4+和CD8+效应记忆T细胞(TEM)的比例增加；并且(D)用化合物(I)处理一周后血液中的T细胞亚群的体内敏感性。在体内化合物(I)处理后，来自C57BL/6小鼠的血液中的CD4+和CD8+效应记忆T细胞(TEM)的比例增加。
图3：化合物(I)、抗PD-1和化合物(I)-抗PD-1组合在CT26小鼠结肠癌同基因模型中的抗肿瘤作用。图3示出了用化合物(I)、抗PD-1抗体以及化合物(I)、维奈托克和抗PD-1抗体的组合处理的CT26小鼠结肠癌同基因模型中的肿瘤生长速率，如实例1和实例1A所述。示出了接种了CT26肿瘤并用先前所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线。每个子部分的描述如下：(A)用维奈托克、抗PD-1和维奈托克-抗PD-1组合处理后的肿瘤生长速率。曲线的每个点表示10个肿瘤的平均值。误差条描绘了平均值的标准误差；并且(B)接种了CT26肿瘤并用所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线。
图4：对来自已经用化合物(I)-抗PD-1组合处理或尚未用其处理并用肿瘤细胞再攻击的CT26小鼠的脾脏的T细胞进行的表征。图4示出了再接种了如实例1A中所描述的CT26细胞(组3)的完全应答者小鼠的脾脏中的具有效应记忆表型的CD8+T细胞(CD8+CD62L-CD44+)的数量的增加。与非携带肿瘤的小鼠(组1)和原发性CT26攻击的小鼠(组2)相比，用CT26肿瘤细胞再攻击的小鼠(组3)产生效应记忆应答。组1：原初小鼠，未携带肿瘤。组2：携带CT26肿瘤的小鼠。组3：具有CT26肿瘤并且已经对抗PD-1+维奈托克进行应答并且排斥CT26肿瘤的小鼠。每个子部分的描述如下：(A)总CD8+T细胞；(B)活化的CD8+T细胞(CD8+CD69+)；(C)原初CD8+T细胞(CD8+CD62L+CD44-)；并且(D)效应记忆CD8+T细胞(CD8+CD62L-CD44+)。
图5：使用来自用化合物(I)-抗PD-1组合处理或未用其处理的CT26小鼠的脾细胞进行的在肿瘤再攻击后的体外T细胞活化。图5显示，来自先前用化合物(I)和抗PD-1抗体的组合处理的完全应答者小鼠的脾细胞在肿瘤再攻击后保留T细胞活化的能力，如通过实例1A中所描述的IFNγ分泌所测量的(图5A)。特异性抗CT26记忆的维持是通过对经过辐射的CT26细胞(原始肿瘤)而不是经过辐射的EMT6细胞的回忆应答来证明的(图5B)。组1：原初小鼠，未携带肿瘤。组2：携带CT26肿瘤的小鼠。组3：具有CT26肿瘤并且已经对抗PD-1+维奈托克进行应答并且排斥CT26肿瘤的小鼠。
图6：化合物(I)、抗PD-L1和化合物(I)-抗PD-L1组合在EMT6小鼠乳腺癌同基因模型中的抗肿瘤作用。图6示出了如实例1B所述的在用化合物(I)、抗PD-L1抗体以及化合物(I)和抗PD-L1抗体的组合处理的EMT6小鼠乳腺癌同基因模型中的肿瘤生长速率。示出了接种了EMT6肿瘤并用先前所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线。每个子部分的描述如下：(A)用维奈托克、抗PD-L1和维奈托克-抗PD-L1组合处理后的肿瘤生长率。曲线的每个点表示10个肿瘤的平均值。误差条描绘了平均值的标准误差；并且(B)接种了EMT6肿瘤并用所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线。
图7：人PBMC对化合物(I)(维奈托克)的体外敏感性。图7示出了如实例2中所描述的用化合物(I)体外处理时，未刺激的人PBMC中的B细胞和T细胞数量的剂量依赖性降低。然而，刺激的PBMC中的T细胞对用化合物(I)处理不敏感。将未刺激的(A)和CD3/CD28刺激的(B)PBMC培养持续72小时，随后用化合物(I)处理24小时，并且通过流式细胞术定量免疫细胞。在单独的实验(C)中，在化合物(I)不存在/存在的情况下将PBMC培养持续24小时。每个子部分的描述如下：(A)在3个供体中，在未刺激条件下以剂量依赖性方式在化合物(I)处理后，B细胞和T细胞的数量减少；(B)在刺激条件下维奈托克不影响T细胞的数量；并且(C)在9个供体中，在非刺激条件下以剂量依赖性方式在化合物(I)处理后，B细胞和T细胞的数量减少。
图8：人原初T细胞对化合物(I)敏感，而记忆T细胞对其不敏感。图8示出了如实例2中所描述的未刺激的(原初)CD4+T细胞和CD8+T细胞对化合物(I)的体外敏感性，而CD4+记忆T细胞较不敏感。在CD3/CD28刺激的条件下，化合物(I)不影响T细胞亚群的比例。进一步分析来自图7的CD8+和CD4+T细胞的原初(TN)、中央(TCM)、效应(TEM)和终末分化(TEMRA)记忆T细胞亚群。每个子部分的描述如下：(A)未刺激条件-相对于存活T细胞的总数，维奈托克诱导了原初CD4+T细胞比例的剂量依赖性减少以及CD4+TCM细胞比例的增加(来自图7A和7B的3个供体)；(C)未刺激条件-相对于存活T细胞的总数，维奈托克诱导了原初CD8+T细胞的比例的剂量依赖性减少以及CD8+TEM和TEMRA细胞的比例的增加(来自图7A和7B的3个供体)；(B和D)刺激条件-在体外活化T细胞之后，相对于存活T细胞的总数，维奈托克不影响CD4+或CD8+T细胞亚群体的比例(来自图7A和7B的3个供体)；(E)未刺激条件-1μM的化合物(I)诱导了原初CD8+和CD4+T细胞(TN)的减少以及效应记忆T细胞(TEM)和终末分化的效应记忆细胞(TEMRA)(来自图7C的9个供体的平均值)的增加；(F和G)未刺激条件-CD4+和CD8+TN以及TEMT细胞的化合物(I)针对所有9个供体的剂量应答。
图9：来自小鼠脾细胞的T细胞亚群对化合物(I)的体外敏感性。原初T细胞对化合物(I)敏感，而记忆T细胞对其不敏感。图9显示，在小鼠脾细胞中，CD4+和CD8+原初T细胞两者对体外化合物(I)处理敏感，而记忆T细胞较不敏感，如实例2所述。将BALB/c和C57BL/6脾细胞在体外用维奈托克处理24小时。每个子部分的描述如下：(A)相对于存活T细胞的总数，维奈托克诱导了原初CD4+T细胞比例的剂量依赖性减少以及CD4+TCM细胞比例的增加；并且(B)相对于存活T细胞的总数，维奈托克诱导了原初CD8+T细胞比例的剂量依赖性减少以及CD8+效应记忆(TEM)细胞比例的增加。
图10：化合物(I)(维奈托克)在CMV回忆测定中限制人巨细胞病毒阳性(CMV+)供体中活淋巴细胞的数量，但保留CD8 T细胞中的IFNγ和IL2产生性细胞。图10显示，在来自如实例3所述的CMV+供体的PBMC中，在化合物(I)(维奈托克)存在的情况下，巨细胞病毒(CMV)回忆测定中活细胞百分比降低。还示出了在化合物(I)存在或在化合物(I)和抗PD-1抗体(纳武单抗)存在的情况下，由CD8+T细胞产生的IFNγ和IL2。此外，维奈托克不损害抗原特异性CMV+CD8 T细胞的活性。每个子部分的描述如下：(A)在化合物(I)存在的情况下，在CMV回忆测定中观察到活细胞的百分比降低；(B)在维奈托克处理后，来自用CMV抗原刺激的并且用PMA/离子霉素再攻击的存活CD8+T细胞的IFNγ产生产生更高水平的IFNγ；(C)在维奈托克处理后，来自用CMV抗原刺激的并且用PMA/离子霉素再攻击的存活CD8+T细胞的IL2产生产生更高水平的IL-2。(MFI，平均荧光强度；US，未刺激的；DMSO，无药对照)；(D)在化合物(I)或化合物(I)和抗PD-1抗体存在的情况下，在CMV回忆测定中观察到活细胞的百分比降低；(E)在单独的维奈托克或维奈托克和抗PD-1处理之后，用CMV抗原刺激的存活CD8+T细胞生成等效的IFNγ。US，未刺激的；DMSO，无药对照；(F和G)活CD8+T细胞的百分比是在其与单独的T2细胞或负载有MART对照肽或CMV肽(具有或不具有维奈托克)的T2细胞过夜温育之后测量的。对CMV+CD8+T细胞进行门控，并且通过流式细胞术测量IFNγ分泌以评估抗原特异性T细胞(活CD3+CD8+IFNγ+T细胞)的功能。结果指示，CD8+T2细胞的应答是CMV特异性的并且未被维奈托克损害。CD8+T2表示与单独的T2细胞一起温育的CD8+T细胞；CD8+T2MART或CD8+T2CMV分别表示与对照肽MART或CMV肽一起温育的CD8+T细胞；(H)维奈托克不损害存活CD8+T2CMV细胞中的IFNγ分泌。T2表示单独的T2细胞；CD8+表示单独的CMV特异性CD8+T细胞。
图11：BCL-2抑制剂限制MLR中的T细胞的数量，但不拮抗IFNγ产生和抗PD-1应答。图11示出了混合淋巴细胞反应(MLR)，其中抗PD-1抗体增加了产生如实例4中所描述的IFNγ的CD4+T细胞的细胞数量和比例两者。化合物(I)、维奈托克减少了CD4+T细胞的数量。然而，当化合物(I)与同种型对照或抗PD-1抗体一起添加时，产生IFNγ的CD4+T细胞的比例显著增加。还示出了代表性流式细胞术数据。每种混合淋巴细胞反应显示了维奈托克与抗PD-1或同种型对照抗体的组合处理。每个子部分的描述如下：(A和B)T细胞编号；(C和D)产生IFNγ的CD3+T细胞的比例(与A和B相关)；(E和F)示出IFNγ+CD3+T细胞的代表性流式细胞术图；(G)用单独的或与抗PD-1抗体组合的各种BCL-2抑制剂处理后，T细胞数量减少；(H)产生IFNγ的CD3+T细胞的比例(与G相关)；以及(I)所分泌IFNγ的量(与G相关)。
图12.化合物(I)-抗PD-1组合或化合物(I)-抗PD-L1组合在有免疫能力的小鼠和免疫缺陷小鼠中的MC38结肠癌同基因模型中的抗肿瘤作用。图12示出了如实例1C所述的在有免疫能力(C57BL/6)和免疫缺陷(SCID)小鼠中的用化合物(I)、抗PD-1或抗PD-L1抗体以及化合物(I)与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合处理的MC38小鼠结肠癌同基因模型中的肿瘤生长速率。示出了接种了MC38肿瘤并用先前所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线。每个子部分的描述如下：(A)在有免疫能力C57BL/6小鼠中，用维奈托克、抗PD-1和维奈托克-抗PD-1组合处理后的肿瘤生长速率。曲线的每个点表示10个肿瘤的平均值。误差条描绘了平均值的标准误差；(B)接种了MC38肿瘤并用所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线(与图A相关)；(C)在有免疫能力C57BL/6小鼠中，用维奈托克、抗PD-L1和维奈托克-抗PD-L1组合处理后的肿瘤生长速率。曲线的每个点表示10个肿瘤的平均值。误差条描绘了平均值的标准误差；(D)接种了MC38肿瘤并用所指示的药剂处理的小鼠的存活率曲线(与图C相关)；(E)在有免疫缺陷SCID小鼠中，用维奈托克、抗PD-1和维奈托克-抗PD-1组合处理后的肿瘤生长速率。曲线的每个点表示10个肿瘤的平均值。误差条描绘了平均值的标准误差；(F)在免疫缺陷SCID小鼠中，用维奈托克、抗PD-L1和维奈托克-抗PD-L1组合处理后的肿瘤生长速率。曲线的每个点表示10个肿瘤的平均值。误差条描绘了平均值的标准误差。
图13.化合物(I)(维奈托克)和化合物(IV)对人类健康受试者中的T细胞亚群的作用。图13示出了在一个剂量的化合物(I)或一个剂量的化合物(IV)后在健康的人类受试者中的T细胞亚群的免疫表型分析。向受试者施用一个剂量的100mg的化合物(I)或化合物(IV)，并且分别在给药前一天和给药后七天通过流式细胞术对血液中的T细胞亚群进行表征。在大多数受试者中，化合物(I)或(IV)诱导原初CD8+T细胞(TN)以及CD4+和CD8+中央记忆T细胞(TCM)的减少，以及CD4+和CD8+效应记忆T细胞(TEM)和终末分化的效应记忆细胞(TEMRA)的增加。
具体实施方式
尽管预期将维奈托克与检查点抑制剂组合将导致疗效降低，但令人惊讶地发现，维奈托克不拮抗抗PD-1或抗PD-L1抗体的免疫介导的抗肿瘤活性，并且相反可以增强组合疗法的疗效。在CT26模型中，与仅用抗PD-1抗体处理相比，维奈托克与抗PD-1抗体的组合疗法导致肿瘤生长抑制(TGI)从32％增加到49％。与仅用抗PD-1抗体处理的受试者相比，维奈托克与抗PD-1抗体的组合疗法还导致完全应答者的数量从0/10增加到3/10。在EMT6模型中，对于维奈托克与抗PD-L1抗体的组合疗法，观察到类似的作用(TGI从89％增加到94％，完全应答者从3/10增加到9/10)。在MC38模型中，对于维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合，观察到另外类似的作用(TGI分别从32％增加到73％以及45％增加到80％；完全应答者分别从1/10增加到2/10以及0增加到6/10)。
此外，肿瘤再攻击实验显示，令人惊讶地，维奈托克处理不干扰抗肿瘤记忆的建立，因为对维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合处理进行应答的小鼠实际上已经产生了抗肿瘤记忆。当再接种CT26肿瘤细胞时，对维奈托克与抗PD-1抗体的组合疗法的所有完全应答者产生免疫介导的抗肿瘤应答，并且不发生肿瘤移植。同样地，当用MC38肿瘤细胞再攻击时，对于用维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合处理的小鼠，在完全应答者中未观察到肿瘤移植。用维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合处理MC38，表明所述应答是免疫介导的，因为在SCID小鼠中未观察到TGI。
此外，维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合疗法出乎意料地表明在实体、非血液肿瘤中的疗效。尽管BCL-2主要涉及血液肿瘤的存活率，但本文所描述的实验显示维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合在结肠癌和乳腺癌模型中表现出疗效。
在一个实施例中，本发明涉及化合物(I)，BCL-2蛋白的抑制剂。其在PCT专利申请公开WO 2010/138588中公开，所述专利申请公开通过引用整体并且出于所有目的并入本文。
维奈托克
在一个实施例中，本发明涉及化合物(II)，即BCL-2蛋白的抑制剂。其在PCT专利申请公开WO 2013/110890中公开，所述专利申请公开通过引用整体并且出于所有目的并入本文。
在一个实施例中，本发明涉及化合物(III)，BCL-2蛋白的抑制剂。其在PCT专利申请公开WO 2013/110890以及Casara，P.，Davidson，J.等人，“S55746是一种损害血液肿瘤生长的新型口服活性BCL-2选择性和有效的抑制剂(S55746 is a novel orally activeBCL-2 selective and potent inhibitor that impairs haematologicaltumorgrowth)”，《肿瘤靶标(Oncotarget)》9(28)，20075-20088(2018)中公开，所述文献通过引用整体并且出于所有目的并入本文。
在一个实施例中，本发明涉及化合物(IV)，化合物(I)的水溶性亚甲基磷酸酯前药。已经显示，在口服给药之后，通过肠道中的碱性磷酸酶在临床前快速转化为母体活性药物成分(API)，以提供将在治疗全范围的当前维奈托克适应症中有效的维奈托克暴露。其在PCT专利申请公开WO 2011/150016中公开，所述专利申请公开通过引用整体并且出于所有目的并入本文。
在一个实施例中，本发明涉及派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181，即对PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)具有特异性的抗体。派姆单抗包含SEQ ID NO：7的重链序列和SEQ ID NO：8的轻链序列。纳武单抗包含SEQ ID NO：9的重链序列和SEQ ID NO：10的轻链序列。西米普利单抗包含SEQ ID NO：54的重链序列和SEQ ID NO：55的轻链序列。ABBV-181包含SEQ ID NO：1的重链序列和SEQ ID NO：2的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗，即对PD-L1(程序性死亡配体1)具有特异性的抗体。阿特朱单抗包含SEQ ID NO：11的重链序列和SEQID NO：12的轻链序列。阿维鲁单抗包含SEQ ID NO：13的重链序列和SEQ ID NO：14的轻链序列。度伐鲁单抗包含SEQ ID NO：15的重链序列和SEQ ID NO：16的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与选择性BCL-2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且所述血液癌症是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性单核细胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：7的重链序列和SEQ ID NO：8的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：9的重链序列和SEQ ID NO：10的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：54的重链序列和SEQ ID NO：55的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：1的重链序列和SEQ ID NO：2的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述血液癌症是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性单核细胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)或转移性皮肤鳞状细胞癌或局部晚期皮肤鳞状细胞癌。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体是阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ IDNO：11的重链序列和SEQ ID NO：12的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ IDNO：13的重链序列和SEQ ID NO：14的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ IDNO：15的重链序列和SEQ ID NO：16的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与选择性BCL-2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的有效量的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌、胃癌、黑素瘤、高微卫星不稳定性癌症、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、局部晚期皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮膀胱癌、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、宫颈癌或梅克尔细胞癌。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：7的重链序列和SEQ ID NO：8的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：9的重链序列和SEQ ID NO：10的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：54的2条重链序列和SEQ ID NO：55的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：1的2条重链序列和SEQ ID NO：2的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌、胃癌、黑素瘤、高微卫星不稳定性癌症、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、局部晚期皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮膀胱癌、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、宫颈癌或梅克尔细胞癌。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与维奈托克的组合，其中所述抗PD-L1抗体是阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO：11的重链序列和SEQ ID NO：12的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO：13的重链序列和SEQ ID NO：14的轻链序列。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO：15的重链序列和SEQ ID NO：16的轻链序列。
抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体通常包括重链和轻链，所述重链包括具有三个互补性决定区(“CDR”)的可变区(VH)，所述三个互补性决定区在本文中被称为(按N→C顺序)VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述轻链包括具有三个互补性决定区的可变区(VL)，所述三个互补性决定区在本文中被称为(按N→C顺序)VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。本文提供了示例性抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的示例性CDR的氨基酸序列。
本文描述了具有上述CDR的抗PD-1抗体的具体示例性实施例。在一些实施例中，抗PD-1抗体具有SEQ ID NO：17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33和34的CDR。在一些实施例中，抗PD-L1抗体具有SEQ ID NO：35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、56、57、58、59、60和61的CDR。
在一个实施例中，本发明涉及派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181，即对PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)具有特异性的抗体。派姆单抗包含SEQ ID NO：23、24和25的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：26、27和28的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。纳武单抗包含SEQ ID NO：29、30和31的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：32、33和34的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。ABBV-181包含SEQ ID NO：17、18和19的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3以及SEQ ID NO：20、21和22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。西米普利单抗包含SEQ IDNO：56、57和58的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：59、60和61的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。
在一个实施例中，本发明涉及阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗，即对PD-L1(程序性死亡配体1)具有特异性的抗体。阿特朱单抗包含SEQ ID NO：35、36和37的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：38、39和40的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。阿维鲁单抗包含SEQ ID NO：41、42和43的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：44、45和46的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。度伐鲁单抗包含SEQ ID NO：47、48和49的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3以及SEQ ID NO：50、51和52的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：23、24和25的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：26、27和28的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：29、30和31的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：32、33和34的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：17、18和19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：20、21和22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ IDNO：56、57和58的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：59、60和61的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ IDNO：35、36和37的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：38、39和40的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ IDNO：41、42和43的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：44、45和46的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ IDNO：47、48和49的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：50、51和52的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：23、24和25的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：26、27和28的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：29、30和31的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：32、33和34的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：17、18和19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：20、21和22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：56、57和58的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：59、60和61的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO：35、36和37的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：38、39和40的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO：41、42和43的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：44、45和46的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克，并且其中所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO：47、48和49的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3以及SEQ ID NO：50、51和52的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。
为了可以更容易地理解本公开，下面对选择的术语进行定义。
定义
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“受试者(subject)”在本文中被定义为包含动物，如哺乳动物，包含但不限于灵长类动物。在优选实施例中，受试者是人。
术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“有效量”是指足以在受试者中诱导期望的生物学、药理学或治疗结果的量。治疗有效量意指足够量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)或抗PD-L1(程序性死亡配体1)与选择性BCL-2抑制剂(例如，化合物(I))的组合，从而以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比治疗或预防血液癌症或实体瘤癌症。
术语“抗体”是指通常包含四个多肽链、两个重(H)链和两个轻(L)链的免疫球蛋白(Ig)分子或其保留Ig分子的表位结合特征的衍生物。在全长抗体的实施例中，每个重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)。CH包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)。CL包含单个CL结构域。VH和VL可以进一步细分为被称作互补性决定区(CDR)的超变区，所述超变区散布有更保守的被称作构架区(FR)的区域。通常，每个VH和VL由按照以下顺序从氨基末端到羧基末端布置的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。
术语“人源化抗体”是指来自非人类物种的抗体，所述抗体已经被改变成更“像人类的”，即更类似于人类种系序列。一种类型的人源化抗体是CDR移植抗体，其中将非人CDR序列引入到人VH和VL序列中以替代对应的人CDR序列。“人源化抗体”还是包括框架区(FR)序列和至少一个CDR的抗体或其变体、衍生物、类似物或片段，所述框架区序列与人抗体FR序列的氨基酸序列具有基本上同一性(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性)，所述至少一个CDR与非人CDR的氨基酸序列具有基本上同一性(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性)。人源化抗体可以包括基本上全部的至少一个并且通常两个可变结构域(Fab、Fab′、F(ab′)2、FabC、Fv)，其中全部或基本上全部的CDR区的序列与非人免疫球蛋白(即，供体抗体)的序列相对应，并且全部或基本上全部的FR区的序列是人免疫球蛋白的序列。人源化抗体还可以包含来自人抗体的重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。在一个实施例中，人源化抗体还包括人免疫球蛋白Fc区的至少一部分。在一些实施例中，人源化抗体仅含有人源化轻链。在一些实施例中，人源化抗体仅含有人源化重链。在一些实施例中，人源化抗体仅含有轻链的人源化可变结构域和/或重链的人源化可变结构域。在一些实施例中，人源化抗体含有轻链以及重链的至少可变结构域。在一些实施例中，人源化抗体含有重链以及轻链的至少可变结构域。
术语“生物学活性”是指分子的任何一种或多种生物学性质(无论是如在体内发现天然存在，还是通过重组方式提供或实现)。生物学性质包含但不限于抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤起始/癌症干细胞维持和抑制肿瘤细胞化学抗性。
术语“中和性(neutralizing)”是指当结合蛋白与抗原特异性结合时抵消抗原的生物学活性。在一个实施例中，中和性结合蛋白与抗原(例如，细胞因子)结合，并且将其生物学活性降低至少约20％、40％、60％、80％、85％或更多。
“特异性”是指结合蛋白选择性结合抗原的能力。
术语“效力”是指结合蛋白实现期望效果的能力，并且是其治疗疗效的测量。
术语“生物学功能”是指结合蛋白的特异性体外或体内作用。结合蛋白可以靶向若干类别的抗原，并且通过多种作用机制实现期望的治疗结果。结合蛋白可以靶向可溶性蛋白、细胞表面抗原和/或细胞外蛋白沉积物。结合蛋白可以激动、拮抗或中和其靶标的活性。结合蛋白可以帮助清除其结合的靶标，或可以在与细胞结合时引起细胞毒性。可以将两种或更多种抗体的部分并入多价形式，以在单个结合蛋白分子中实现多于一种的不同功能。
“稳定的”结合蛋白是其中结合蛋白在储存时基本上保持其物理稳定性、化学稳定性和/或生物学活性的结合蛋白。期望在各种温度下在体外稳定持续延长的时间段的多价结合蛋白。
术语“溶解性”是指蛋白质保持分散在水溶液内的能力。蛋白质在水性调配物中的溶解度取决于疏水和亲水氨基酸残基的适当分布，并且因此，溶解度可以与正确折叠的蛋白质的产生相关。本领域技术人员可以使用本领域技术人员已知的常规HPLC技术和方法来检测结合蛋白溶解度的增加或降低。
术语“细胞因子”是指由一种细胞群体释放的、作为细胞间介质作用于另一种细胞群体的蛋白质。术语“细胞因子”包含来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质以及天然序列细胞因子的生物活性等效物。
“对照物”是指不包括分析物(“阴性对照”)或包括分析物(“阳性对照”)的组合物。阳性对照可以包括已知浓度的分析物。“对照物”、“阳性对照”和“校准物”在本文中可互换使用以指代包括已知浓度的分析物的组合物。“阳性对照”可以用于确立测定性能特性，并且是试剂(例如，分析物)的完整性的有用指标。
术语“Fc区”定义了免疫球蛋白重链的C端区，其可以通过完整抗体的木瓜蛋白酶消化产生。Fc区可以是天然序列Fc区或变体Fc区。免疫球蛋白的Fc区通常包括两个恒定结构域，CH2结构域和CH3结构域，并且任选地包括CH4结构域。替代Fc部分中的氨基酸残基以改变抗体效应功能是本领域已知的(例如，美国专利第5,648,260号和第5,624,821号)。Fc区介导若干种重要的效应功能，例如细胞因子诱导、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、吞噬作用、补体依赖性细胞毒性(CDC)以及抗体和抗原-抗体复合物的半衰期/清除率。在一些情况下，这些效应功能对于治疗性免疫球蛋白是令人期望的，但在其它情况下，根据治疗目的，可能是不必要或甚至是有害的。
术语结合蛋白的“抗原结合部分”意指保留与抗原特异性结合的能力的结合蛋白(例如，抗体)的一个或多个片段。结合蛋白的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段以及双特异性、双重特异性或多特异性形式来执行。涵盖在术语结合蛋白的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包含：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，包括在铰链区处通过二硫桥键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；(v)dAb片段，其包括单个可变结构域；以及(vi)分离的互补性决定区(CDR)。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但是这两个结构域可以使用重组方法通过使这两个结构域能够成为单个蛋白链的合成连接子来连接，在所述单个蛋白链中，VL区和VH区对用于形成单价分子(被称为单链Fv(scFv))。这种单链抗体还旨在涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”内。还涵盖了其它形式的单链抗体，如双抗体。另外，单链抗体还包含“线性抗体”，所述线性抗体包括与互补轻链多肽一起形成抗原结合区对的串联的Fv片段对(VH-CH1-VH-CH1)。
术语“连接子”意指氨基酸残基或包括通过用于连接两个多肽(例如，两个VH或两个VL结构域)的肽键连接的两个或更多个氨基酸残基的多肽。此类连接子多肽的实例是本领域众所周知的(参见例如，Holliger，P.，Prospero，T.，Winter，G..《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》90：6444-6448(1993)；Poljak，R.J.，《结构(Structure)》2：1121-1123(1994))。
术语“Kabat编号(Kabat numbering)”、“Kabat定义(Kabat definition)”和“Kabat标记(Kabat labeling)”在本文中可互换使用。本领域中是公认的这些术语是指对氨基酸残基进行编号的系统，所述氨基酸残基比抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中的其它氨基酸残基更可变(即，超变的)(Kabat，E.A.，Wu，T.T.《纽约科学院年鉴(Ann.NY Acad.Sci.)》190：382-391(1971)以及Kabat，E.A.，Wu，T.T.，Perry，H.M.《有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》，第五版，美国卫生与公共服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，NIH公开号91-3242(1991))。
Kabat定义是用于对抗体中的残基进行编号的标准，并且通常用于鉴定CDR区。参见例如，Johnson，G.，Wu，T.T.，《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》，28：214-8(2000)。Chothia定义类似于Kabat定义，但Chothia定义考虑了某些结构环区的位置。参见例如，Chothia，C.，Lesk，A.M.《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》，196：901-17(1987)；Chothia，C.等人，《自然(Nature)》，342：877-83(1989)。AbM定义使用由牛津分子集团(OxfordMolecular Group)生产的对抗体结构进行建模的计算机程序的集成套件(integratedsuite)。参见例如，Martin，A.C.R.，Cheetham，J.C.，Rees，A.R.，《美国国家科学院院刊》，86：9268-9272(1989)；“AbM.TM.，用于对抗体可变区进行建模的计算机程序(AbM.TM.，AComputer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies)”，英国牛津牛津分子有限公司(Oxford Molecular，Ltd.)。AbM定义使用知识数据库和从头算方法的组合，对来自一级序列的抗体的三级结构进行建模，如以下文献所描述的那些：Samudrala，R.，Xia，Y.，Huang，E.，Levitt，M.，“使用组合分层方法的从头算蛋白质结构预测(Ab InitioProtein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach)”，《蛋白质：结构、功能、和基因学(Proteins：Structure，Function and Genetics)(增刊3)194-198(1999)。接触定义是基于对可用的复杂晶体结构的分析。参见例如，MacCallum，R.M.，Martin，A.C.R.，Thornton，J.M.，《分子生物学杂志》，5：732-45(1996)。在本文中被称为CDR的“构象定义”的另一种方法中，CDR的位置可以被鉴定为对抗原结合做出焓贡献(enthalpic contribution)的残基。参见例如，Makabe，K.等人，《生物化学杂志(Journalof Biological Chemistry)》，283：1156-1166(2008)。仍其它CDR边界定义可能不严格遵循上述方法之一，但尽管如此将与Kabat CDR的至少一部分重叠，但是鉴于特定残基或残基组不显著影响抗原结合的预测或实验发现，所述边界定义可以被缩短或加长。如本文所使用的，CDR可以指通过本领域已知的任何方法定义的CDR，包含方法的组合。本文所使用的方法可以利用根据这些方法中的任何一种定义的CDR。对于含有多于一个CDR的任何给定实施例，可以根据Kabat、Chothia、延伸、AbM、接触和/或构象定义中的任何一个来定义CDR。
术语“CDR”意指免疫球蛋白可变区序列内的互补性决定区。对于重链和轻链的可变区中的每一个中的每个表位存在三个CDR，对于重链和轻链可变区中的每一个将其指定为CDR1、CDR2和CDR3。术语“CDR组”是指存在于能够结合抗原的单个可变区中的一组三个CDR。已经根据不同的系统对这些CDR的确切边界进行了不同的定义。Kabat所描述的系统(Kabat等人(1987)和(1991))不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，而且提供了定义三个CDR的精确残基边界。这些CDR可以被称为Kabat CDR。Chothia及同事(Chothia，C.，Lesk，A.M.《分子生物学杂志》，196：901-17(1987)；Chothia，C.等人，《自然》，342：877-883(1989))发现尽管在氨基酸序列水平上具有很大差异，但Kabat CDR内的某些子部分采用几乎相同的肽主链构象。这些子部分被指定为L1、L2和L3或H1、H2和H3，其中“L”和“H”分别指定轻链区和重链区。这些区域可以被称为Chothia CDR，其边界与Kabat CDR重叠。定义与Kabat CDR重叠的CDR的其它边界已经由以下进行了描述：Padlan，E.A.，Abergel，C.，Tipper，J.P.《美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB J.)》9：133-139(1995)以及MacCallum，R.M.，Martin，A.C.R.，Thornton，J.M.，《分子生物学杂志》，5：732-45(1996)。仍其它CDR边界定义可能不严格遵循本文系统之一，但尽管如此将与Kabat CDR重叠，但是鉴于特定残基或残基组或甚至整个CDR不显著影响抗原结合的预测或实验发现，所述边界定义可以被缩短或加长。本文所使用的方法可以利用根据这些系统中的任何一个定义的CDR，但是某些实施例使用Kabat或Chothia定义的CDR。
术语“表位”意指由结合蛋白结合的抗原的区域，例如能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合的区域。在某些实施例中，表位决定簇包含分子的化学活性表面基团，如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且在某些实施例中，可以具有特定三维结构特性和/或特定电荷特性。在一个实施例中，表位包括已知与特异性结合配偶体上的互补位点结合的抗原(或其片段)的区域的氨基酸残基。抗原片段可以含有多于一个的表位。在某些实施例中，当结合蛋白在蛋白质和/或大分子的复合混合物中识别其靶抗原时，所述结合蛋白特异性结合抗原。如果抗体交叉竞争，则结合蛋白“与同一表位结合”(例如，一个抗体阻止另一个抗体与结合蛋白结合，或抑制另一个抗体与结合蛋白结合的调节作用)。可视化和建模表位识别的方法是本领域技术人员已知的(US 20090311253)。
术语“变体”意指通过氨基酸的添加(例如，插入)、缺失或保守取代而不同于氨基酸序列中的给定多肽，但保留给定多肽的生物学活性(例如，变体PD-1抗体可以与抗PD-1抗体竞争结合到PD-1)的多肽。氨基酸的保守取代，即用具有类似性质(例如，亲水性和/或带电区域的程度或分布)的不同氨基酸替代氨基酸在本领域中被认为典型地涉及微小变化。可以部分地通过考虑氨基酸的亲水指数来鉴定这些微小变化，如本领域所理解的(参见例如，Kyte，J.，Doolittle，R.F.，《分子生物学杂志》157：105-132(1982))。在一方面，亲水指数为±2的氨基酸被取代。氨基酸的亲水性还可以用于揭示取代基，所述取代基将导致保留生物学功能的蛋白质。在肽的上下文中对氨基酸亲水性的考虑允许计算所述肽的最大局部平均亲水性，这是已经报道与抗原性和免疫原性良好相关的有用测量(参见例如，美国专利第4,554,101号)。如本领域所理解的，具有类似亲水性值的氨基酸的取代可以导致保留生物学活性(例如，免疫原性)的肽。在一方面，用亲水性值处于彼此±2内的氨基酸进行取代。氨基酸的疏水性指数和亲水性值两者均受到所述氨基酸的特定侧链影响。与所述观察一致，与生物学功能相容的氨基酸取代应理解为取决于氨基酸的相对类似性，尤其是那些氨基酸的侧链，如通过疏水性、亲水性、电荷、大小和其它性质所揭示的。术语“变体”还包含已经如通过蛋白水解、磷酸化或其它翻译后修饰被区别地加工，但仍保留生物学活性和/或抗原反应性(例如，与PD-1和/或PD-L1结合的能力)的多肽或其片段。除非另有定义，否则术语“变体”涵盖变体的片段。变体可以与野生型序列99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％或75％同一性。
如本文所使用的，术语“组合(combination)”和“组合(combinations)”是指抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)的组合；同时施用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与BCL-2抑制剂，例如维奈托克；顺序施用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与BCL-2抑制剂，例如维奈托克；或顺序施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
指示将派姆单抗用于治疗患有黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典型霍奇氏金淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌症、胃癌和宫颈癌的患者。对于黑素瘤，每3周以静脉输注的方式以200mg的剂量经30分钟施用派姆单抗，直到疾病进展或不可接受的毒性。对于非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典型霍奇金氏淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌症、胃癌和宫颈癌，每3周以静脉输注的方式以200mg的剂量经30分钟施用派姆单抗，直到疾病进展、不可接受的毒性或在无疾病进展的患者中至多24个月。
指示将纳武单抗用于治疗患有不可切除或转移性黑素瘤的患者，辅助治疗黑素瘤、转移性非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金氏淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷型转移性结直肠癌和肝细胞癌。对于不可切除或转移性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌或尿路上皮癌，每2周以静脉输注的方式以240mg的剂量经30分钟施用作为单一药剂的纳武单抗，直到疾病进展或不可接受的毒性。对于黑素瘤的辅助治疗，每2周以静脉输注的方式以240mg的剂量经60分钟施用作为单一药剂的纳武单抗，直到疾病复发或不可接受的毒性持续至多1年。对于经典型霍奇金氏淋巴瘤或头颈部鳞状细胞癌，每2周以静脉输注的方式以3mg/kg的剂量经30分钟施用纳武单抗，直到疾病进展或不可接受的毒性。对于结肠直肠癌或肝细胞癌，每2周以静脉输注的方式以240mg的剂量经60分钟施用纳武单抗，直到疾病复发或不可接受的毒性。对于不可切除或转移性黑素瘤，每3周以静脉输注的方式还以1mg/kg的剂量经30分钟施用纳武单抗持续4个剂量，随后在同一天施用伊匹单抗(ipilimumab)。随后，如先前所描述的施用作为单一药剂的纳武单抗。
指示将阿特朱单抗用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌的患者。每3周以静脉输注的方式以1200mg的剂量经60分钟施用阿特朱单抗，直到疾病进展或不可接受的毒性。如果第一次输注是耐受的，则可以经30分钟递送随后的剂量。
指示将阿维鲁单抗用于治疗患有转移性梅克尔细胞癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。每2周以静脉输注的方式以10mg/kg的剂量经60分钟施用阿维鲁单抗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
指示将度伐鲁单抗用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。每2周以静脉输注的方式以10mg/kg的剂量经60分钟施用度伐鲁单抗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
指示将维奈托克用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)(具有或不具有17p缺失)的患者，所述患者已经接受至少一种先前的疗法。在CLL的治疗中，遵循5周缓升时间表(ramp-up schedule)，每天以400mg的建议剂量施用维奈托克。
本文引用的所有参考文献，包含出版物、专利申请和专利特此通过引用并入，其程度与每篇参考文献被单独并且具体地指明通过引用并入并且在本文中整体阐述一样。
除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及类似的指代词应被解释为涵盖单数和复数两者。术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”以及“含有(containing)”应被解释为开放式术语(即，意指“包含但不限于”)，除非另外指明。除非本文中另外指明，否则本文中对值范围的叙述仅旨在充当单独地提及落入所述范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同在本文中单独叙述一样。除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以以任何合适的顺序执行。本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明的范围构成限制，除非另外指示。本说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的元件指示为实践本发明所必须的。
本文描述了本发明的优选实施例，包含诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读前文描述后，对本领域普通技术人员而言，那些优选的实施例的变化可能变得显而易见。诸位发明人预期技术人员在适当时采用这些变化，并且诸位发明人意图使本发明以与本文具体描述的方式不同的方式来进行实践。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包含对所附权利要求中所叙述的主题的所有修改和等效物。此外，本发明涵盖上述元件在其所有可能的变化的情况下的任何组合，除非本文另有说明或以其它方式与上下文明显矛盾。
除非在本文另外定义，否则本文使用的科学和技术术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。万一存在任何潜在歧义，则本文所提供的定义优先于任何字典或外部定义。除非上下文另外要求，否则单数术语应该包含复数含义，并且复数术语应该包含单数含义。使用“或”意指“和/或”，除非另外说明。术语“包含(including)”以及如“包含(includes)”和“包含(included)”等其它形式的使用不是限制性的。在此所描述的任何范围将被理解为包含端点以及介于所述端点之间的所有值。
本文中使用的章节标题仅出于组织目的，而不应被解释为对所描述的主题进行限制。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包含但不局限于专利、专利申请、论文、书籍和专著，均特此出于任何目的通过引用整体明确地并入。在通过引用并入的文件与包含在本说明书中的公开相矛盾的程度上，本说明书将取代任何矛盾的材料。
通常，与本文所描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、基因学和蛋白质以及核酸化学以及杂交结合使用的术语表是本领域众所周知和常用的术语表。除非另外说明，否则通常根据本领域众所周知的常规方法以及如在本说明书通篇引用和讨论的各个一般和更具体的参考文献中所描述的方法执行本文提供的方法和技术。除非另外说明，否则如本领域通常实现的或如本文所描述的来根据制造商的说明书进行酶促反应和纯化技术。除非另外说明，否则与本文所描述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学结合使用的术语表和实验室程序和技术是本领域众所周知和常用的那些。
表1提供了针对ABBV-181中的细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)的结合蛋白的全长重链、全长轻链和CDR序列。
表2提供了针对抗mu PD1(17D2鼠源化，VH2xVL1x)[mu IgG2a/k]DANA中的鼠细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)的结合蛋白的全长重链序列和全长轻链序列。
表3提供了针对抗hu PD-L1 YW243.55.S70[mu IgG2 a/k]中的鼠程序性死亡配体1(PD-L1)的结合蛋白的全长重链序列和全长轻链序列。
表4提供了针对派姆单抗、纳武单抗或西米普利单抗中的细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)的结合蛋白的以及针对阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗中的程序性死亡配体1(PD-L1)的结合蛋白的全长重链序列和全长轻链序列。
序列表简要说明
通过引用整体并入本文的是包括SEQ ID NO：1到SEQ ID NO：61的以“12428USL2Sequence Listing_ST25”命名的序列表，所述序列表包含本文公开的氨基酸序列。序列表已经通过EFS以ASCII文本格式与本申请一起提交。序列表首次创建于2018年8月7日，并且大小为60KB。
实例
实体瘤细胞系的化合物(I)处理
从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(弗吉尼亚州马纳萨斯的ATCC)或美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)(NCI)获得实体瘤细胞系，并且在37℃(5％CO2)下在补充有10％胎牛血清(FBS)或10％人血清(HS)的适当培养基(由供应商指定)中在湿润的培养箱中培养。在接种到96孔或384孔组织培养板中之后24小时，将维奈托克以各种浓度(通常0.010μM到10μM，以半对数增量)添加到细胞中，以执行细胞杀伤的浓度反应评估。在维奈托克存在的情况下培养1到5天之后，使用
试剂(普洛麦格公司)评估细胞活力。通过浓度反应数据的非线性回归分析确定IC50值(表5和表6)。在表5和表6中，仅一种实体瘤细胞系NCI-H211显示对用临床相关浓度的维奈托克处理的敏感性。
表5示出了化合物(I)针对人实体瘤细胞的细胞杀伤效力。
表6示出了化合物(I)对鼠实体瘤细胞的细胞杀伤效力。
实例1：同基因肿瘤模型中的BH3模拟物和检查点抑制剂抗体
所有实验均在由实验动物护理的评估和认证协会(Association for theAssessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)认证的设施中，按照美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)实验动物护理和使用准则指南(Guide for Care and Use of Laboratory Animals guidelines)进行。从查士利华(Charles River)(威明顿市，马萨诸塞州)获得BALB/c、C57BL/6、CB6F1(C57BL/6与BALB/c一起繁殖)和SCID小鼠。SCID小鼠患有严重联合免疫缺陷(SCID)，并且其特征在于不存在功能性T细胞和B细胞。
从ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州)获得EMT6小鼠乳腺癌和CT26小鼠结肠癌细胞系。从美国国家癌症研究所(NCI)获得MC38小鼠结肠癌细胞系。
在10％乙醇+30％PEG 400+60％
50PG中调配化合物(I)，维奈托克。以50mg/kg/天的剂量口服施用维奈托克，一天一次，持续14天。在1X磷酸盐缓冲盐水中调配小鼠抗PD-1抗体(抗mu PD1(17D2鼠源化，VH2xVL1x)[mu IgG2a/k]DANA)和小鼠抗PD-L1抗体(抗hu PD-L1 YW243.55.S70[mu IgG2 a/k])。通过腹膜内(IP)注射每4天以10mg/kg/天的剂量总共3次施用小鼠抗PD-1抗体(抗mu PD1(17D2鼠源化，VH2xVL1x)[mu IgG2a/k]DANA)或小鼠抗PD-L1抗体(抗hu PD-L1 YW243.55.S70[mu IgG2 a/k])。
用基质胶将1×105CT26、EMT6或MC38细胞分别皮下注射到BALB/c、CB6F1或C57BL/6小鼠的腹侧中。七天后，将小鼠随机分到媒剂、维奈托克、抗PD-1/PD-L1或维奈托克与抗PD-1/PD-L1的组合的处理组中。通过使用电子卡尺测量肿瘤长度(L)和宽度(W)来确定肿瘤体积，并且使用Study Director版本2.1.11(Studylog Systems公司，南旧金山)根据以下等式计算体积：V＝L×W2/2。完全应答(CR)被定义为在至少3次连续测量上肿瘤体积减小到≤25mm3。
在体外T细胞回忆测定中，淋巴细胞与经过辐射的肿瘤细胞的共培养物用于获得抗原特异性记忆应答的功能。以2000rad辐射CT26(抗原特异性应答)或EMT6(阴性对照细胞系)细胞，并与红细胞裂解的脾细胞以1：10的比率混合。将细胞在96孔板(圆底)中温育持续48小时。按照制造商建议(马里兰州罗克维尔市的玫索尺度诊断有限公司(Meso ScaleDiagnostics))通过ELISA测定测量所分泌的IFNγ。
为了确定化合物(I)是否将拮抗免疫检查点抑制剂的疗效，将维奈托克与抗PD-1或抗PD-L1抗体在许多有免疫功能的小鼠模型中组合，对于这些小鼠模型，已经证明了对这些检查点抑制剂的清晰且可重复的应答(Mosely，S.I.，Prime，J.E.，Sainson，R.C.，Koopmann，J.-O.，Wang，D.Y.Q.，Greenawalt，D.M.，Ahdesmaki，M.J.，Leyland，R.，Mullins，S.，Pacelli，L.，Marcus，D.，Anderton，J.，Watkins，A.，Coates Ulrichsen，J.，Brohawn，P.，Higgs，B.W，McCourt，M.，Jones，H.，Harper，J.A.，Morrow，M.，Valge-Archer，V.，Stewart，R.，Dovedi，S.J.，Wilkinson，R.W“合理选择用于免疫治疗药物发现的同基因临床前肿瘤模型(Rational Selection of Syngeneic Preclinical Tumor Models forImmunotherapeutic Drug Discovery)”，《癌症免疫学研究(Cancer Immunol Res.)》，5；29-41(2017))。通过添加维奈托克引起的检查点抑制剂介导的肿瘤生长抑制或应答率的任何降低将指示潜在的拮抗作用。所述组由实体瘤的同基因模型构成：CT26、MC38(两者是结直肠癌)和EMT6(乳腺癌)。在临床相关浓度下，在组织培养物中，这些肿瘤细胞系都未展现出对维奈托克介导的细胞凋亡的敏感性(图1)。同样地，在这些模型中，用单独的维奈托克，每天以50mg/kg的剂量给药持续14天，仅可以观察到适度的抗肿瘤活性(图3，图6，图12A，12B，12C和12D)。尽管维奈托克在体内引起鼠T细胞群体明显减少(图2A，2B)，但其诱导了记忆细胞(特别是效应记忆细胞)的比例增加(图2C，2D)，并且维奈托克不拮抗抗PD-1或抗PD-L1抗体在任何所测试模型中的疗效。相反，在某些情况下维奈托克增强了其疗效。
实例1A：用化合物(I)-抗PD-1抗体组合处理的CT26模型
在CT26模型中，用抗PD-1抗体、抗mu PD1(17D2鼠源化，VH2xVL1x)[mu IgG2a/k]DANA单独处理导致32％肿瘤生长抑制(TGI)，并且单独的维奈托克导致16％TGI，而抗PD-1-维奈托克组合产生49％的TGI(p＜0.05相对于在第18天用抗PD-1同种型抗体进行的对照处理)(图3A)。单独的抗PD-1抗体不会导致任何完全应答(CR)，而在用维奈托克-抗PD-1组合处理时，10只小鼠中的3只证明CR。(图3B)在抗PD-1-维奈托克组合上实现CR的所有小鼠均保持无肿瘤。在没有肿瘤再生长的迹象的三个月之后，完全应答者小鼠再接种了CT26肿瘤细胞以再攻击免疫细胞并评估抗肿瘤免疫记忆应答。再攻击后，小鼠都未显示出任何肿瘤移植的迹象，这表明这些小鼠已经产生免疫介导的肿瘤应答，并证明其已经获得抗肿瘤免疫记忆。作为对照，另一组五只原初小鼠还同时接种了CT26细胞，并且这些小鼠，在接种之后10天测量的，发展出大小范围为137-298mm3的肿瘤。为了评估这些小鼠的免疫应答，在接种之后10天从三组小鼠收集脾脏：(1)原初(未携带肿瘤)BALB/c，其用作对照队列；(2)上文提到的原发性CT26肿瘤携带小鼠；以及(3)对抗PD-1-维奈托克组合具有完全应答并在再接种上文提到的CT26细胞时保持无肿瘤的小鼠。脾细胞的流式细胞术分析示出了在已经再接种了CT26的完全应答者小鼠中具有效应记忆表型(CD8+CD62L-CD44+)的CD8+T细胞的数量的增加(组3)(图4)。
为了测量这些脾细胞被活化的能力，在不存在或存在CD3/CD28刺激的情况下对所述脾细胞进行培养，并且如实例1A所述通过IFNγ分泌水平(图5A)来测量T细胞活化。从组3中的脾细胞分泌的IFNγ水平与对照组(1和2)是相当的，这指示维奈托克与抗PD-1的组合不会损害T细胞被活化的长期能力。为了证明存在抗原特异性回忆应答，将来自所有组的小鼠的脾细胞与经过辐射的CT26或EMT6细胞进行共培养。仅来自组3的脾细胞与经过辐射的CT26而不是EMT6肿瘤细胞系共培养产生IFNγ(图5B)，这表明了免疫应答的特异性。
在对CT26的体外再攻击应答中，CD8+效应记忆细胞数量的增加和CD8+T细胞产生的IFNγ与针对肿瘤的回忆免疫应答一致。重要的是，这些数据表明维奈托克出人意料地增强了抗PD-1抗体的免疫介导的抗肿瘤活性，并且维奈托克对负责抗肿瘤免疫应答的记忆T细胞群体没有产生负面影响。
实例1B：用化合物(I)-抗PD-L1抗体组合处理的EMT6模型
在乳腺癌的EMT6模型中，维奈托克本身具有适度活性，但在与抗PD-L1抗体、抗huPD-L1 YW243.55.S70[mu IgG2 a/k]组合时，其再次导致增加数量的完全应答(抗PD-L1-维奈托克的9个CR对比单独的抗PD-L1的3个CR)(图6)。单独的抗PD-L1抗体导致89％TGI，并且抗PD-L1-维奈托克组合产生94％的TGI(两者均p＜0.05相对于在第25天的媒剂)。
实例1C：用化合物(I)-抗PD-1或抗PD-L1抗体组合处理的MC38模型
在结肠癌的MC38模型中，用维奈托克、抗PD-1抗体、抗mu PD1(17D2鼠源化，VH2xVL1x)[mu IgG2a/k]DANA或抗PD-L1抗体、抗hu PD-L1 YW243.55.S70[mu IgG2 a/k]单独处理分别导致41％、32％和45％的TGI，而抗PD-1-维奈托克或抗PD-L1-维奈托克组合分别产生73％或80％的TGI(与媒剂对照相比，抗PD-1-维奈托克组合p＜0.01；与对照物相比，与抗PD-L1的组合p＜0.0001，并且与在第25天的抗PD-L1单一疗法相比，p＜0.01)(图12A和C)。
单独的抗PD-1或抗PD-L1抗体分别导致10只小鼠中的1只或无小鼠具有任何完全应答，而当用维奈托克-抗PD-1或抗PD-L1组合处理时，10只小鼠中的2只以及10只小鼠中的6只证明CR。(图12B和12D)。实现CR的所有小鼠保持无肿瘤。在没有肿瘤再生长的迹象的多于三个月之后，完全应答者小鼠再接种了MC38肿瘤细胞以再攻击免疫细胞并评估抗肿瘤免疫记忆应答。再攻击后，小鼠都未显示出任何肿瘤移植的迹象，这表明这些小鼠已经产生免疫介导的肿瘤应答，并证明其已经获得抗肿瘤免疫记忆。
为了进一步测试维奈托克对免疫细胞的直接作用，将SCID小鼠移植有MC38细胞，并用媒剂或抗PD-1/PD-L1/维奈托克作为单一药剂或组合进行处理(图12E和12F)。如所预期的，用抗PD-1和抗PD-L1处理的SCID小鼠中的肿瘤生长与媒剂对照类似。与抗PD-1/PD-L1类似，在免疫缺陷小鼠中的维奈托克处理未显示出抗肿瘤疗效，作为单一药剂或与这些药剂组合处理，这表明对肿瘤细胞本身没有影响并强调维奈托克在MC38模型中调节免疫应答中的作用。
实例2：人外周血单核细胞(PBMC)或小鼠脾细胞对维奈托克的体外敏感性
将人PBMC解冻并在30U/mL的白介素-2(IL-2)中培养过夜。收获细胞，用完全培养基洗涤一次并计数。将PBMC以每孔5×105个细胞的密度铺板在具有30U/mL IL-2的48孔板中。为了刺激T细胞，将细胞铺板在抗CD3涂布的孔中(2.5μg/mL；赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher)，目录号16-0037-85，克隆OKT3)并且添加可溶性抗CD28(1μg/mL；赛默飞世尔科技公司，目录号16-0289-85，克隆CD28.2)。将细胞用渐增浓度的维奈托克处理24小时(二甲亚砜(DMSO)用作对照物)。收获细胞、染色并用BD LSRII仪器(BD生物科学公司(BDBiosciences))进行流式细胞术分析。
将小鼠脾细胞以每孔5×105个细胞的密度铺板在具有30U/mL IL-2的48孔板中。将细胞培养持续24小时，并且然后添加渐增浓度的维奈托克持续另外24小时(DMSO用作对照物)。收获细胞、染色并用LSRFortessaTM X-20仪器(BD生物科学公司)进行流式细胞术分析。
同基因肿瘤研究表明，尽管在这些模型中化合物(I)(维奈托克)不太可能介导显著量的直接肿瘤细胞杀伤，但在检查点抑制剂存在的情况下，所述化合物有助于增强的疗效。为了探索用于增强的疗效的潜在机制，进行体外研究以进一步表征T细胞，其中集中于T细胞亚群、T细胞活化和T细胞功能(实例2、3和4)。
当将人PBMC培养持续72小时并且然后用维奈托克(在未刺激条件下)处理时，观察到B细胞和T细胞(CD4+和CD8+T细胞)的数量呈剂量依赖性减少(图7A)。然而，当在用维奈托克处理之前用抗CD3和抗CD28刺激PBMC持续72小时时，T细胞对维奈托克不敏感。(图7B)。尽管原初T细胞(CD4+CD62L+CD45RO-和CD8+CD62L+CD45RO-)的比例随维奈托克浓度增加而降低，但CD4+中央记忆(TCM；CD62L+CD45RO+)和CD8+终末分化效应记忆(TEMRA；CD8+CD62L-CD45RO-)和效应记忆细胞(TEM；CD8+CD62L-CD45RO+)的比例相对于存活T细胞的数量而增加(图8A和8C)。在CD3/CD28刺激的条件下，维奈托克不影响T细胞亚群的比例(图8B和8D)。在单独的实验中，将人PBMC解冻、静置过夜并且然后用维奈托克处理持续24小时。当增加所测试样品的数量(n＝9个供体)并细化不同T细胞亚群的标志物时，观察到类似的结果：原初T细胞(TN；CD62L+CD45RA+)、中央记忆(TCM；CD62L+CD45RA-)、效应记忆细胞(TEM；CD62L-CD45RA-)和终末分化效应记忆(TEMRA；CD62L-CD45RA+)(图8E、8F、8G)。维奈托克降低了原初T细胞而不是记忆细胞的比例，并且特异性地诱导效应记忆T细胞的增加。因此可以看出，尽管原初T细胞和B细胞对维奈托克敏感，但记忆T细胞对维奈托克较不敏感。尽管TCM细胞归巢到淋巴结并有效刺激树突细胞，但TEM和TEMRA细胞归巢到包含抗原经历的细胞的组织中并准备好介导杀死肿瘤所必需的快速效应和细胞毒性功能。
为了进一步探索小鼠中的免疫调节的机制，将来自BALB/c和C57BL/6小鼠的脾细胞在体外用维奈托克处理持续24小时。小鼠中的这两种类型的记忆T细胞是中央记忆(TCM；CD62L+CD44-)和效应记忆T细胞(TEM；CD62L-CD44-)。尽管原初T细胞(CD62L+CD44-)对维奈托克敏感，但效应记忆T细胞对维奈托克不敏感，并且重要的是，它们的比例相对于存活T细胞随着维奈托克浓度的增加而增加。在这些实验条件下，中央记忆T细胞不受维奈托克影响(图9)。
总之，在人PBMC和小鼠脾细胞中，记忆T细胞比原初T细胞对体外维奈托克处理更具抗性。通过维奈托克对免疫系统的调节证明了其用于基于免疫的癌症疗法，因为记忆T细胞可以快速获得效应和细胞毒性功能以消除癌细胞。
实例3：巨细胞病毒(CMV)回忆测定
使用两种方法评估化合物(I)对T细胞活化的功能性作用：1)巨细胞病毒(CMV)回忆测定(实例3)，其中用CMV抗原再刺激CMV特异性T细胞；以及2)混合淋巴细胞反应(MLR；实例4)，其中来自一个供体的单核细胞来源的树突细胞(MoDC)与来自另一个供体的T细胞一起培养。
实例3A：使用人CMV+PBMC的CMV回忆测定
使用巨细胞病毒(CMV)回忆测定来评估化合物(I)对抗原特异性免疫细胞的功能性作用。此测定使用CMV抗原来刺激CMV阳性人PBMC中预先存在的记忆T细胞。人CMV阳性PBMC和CMV抗原购自阿施塔特生物制品公司(Astarte Biologics)(分别为目录号：1001和目录号1004)。为了测量来自CMV阳性供体的T细胞是否具有功能活性，用0.05μg/mL的CMV抗原刺激2×105CMV-阳性PBMC，并且同时添加维奈托克。将细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)的洛斯维·帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)(RPMI)培养基中进行培养。在第4天，将细胞用佛波醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA，0.08μM)/离子霉素(1.3μM)快速再刺激，并用布雷菲德菌素A(5μg/mL)处理持续4小时。用以下商业抗体对细胞进行染色：CD3、CD4、IFNγ和IL-2(全部来自百进生技公司(Biolegend))，以及Zombie GreenTM可固定活力试剂盒。使用LSRFortessaTM X-20仪器(BD生物科学公司)分析细胞。
化合物(I)(维奈托克)以剂量依赖性方式减少淋巴细胞总数，这与先前的实例一致(图10A)。剩余的活细胞由CD3和CD4表达进行门控，而CD3+CD4+细胞被认为是CD4+T细胞并且CD3+CD4-细胞被认为是CD8+T细胞。通过流式细胞术评估了CD8+T细胞产生的IFNγ和IL-2细胞因子(图10B、10C)。
尽管维奈托克处理引起活T细胞的剂量依赖性减少，但观察到剩余T细胞活化的对应剂量依赖性反比例增加，如通过IFNγ(图10B)和IL-2(图10C)的平均荧光强度(MFI)产生测量的。这些数据表明，维奈托克本身不影响抗原特异性活化T细胞的IFNγ产生。
实例3B：在抗PD-1抗体存在的情况下的CMV回忆测定
使用巨细胞病毒(CMV)回忆测定来评估维奈托克对抗原经历(antigen-experienced)免疫细胞的功能性作用并评估维奈托克对抗PD1免疫应答的作用。此测定使用巨细胞病毒(CMV)抗原来刺激CMV阳性人PBMC中预先存在的记忆T细胞。人CMV阳性PBMC(目录号：1001；批次号3634JY17)和CMV抗原(目录号1004)均购自阿施塔特生物制品公司。在补充有10％胎牛血清(FBS)和1％抗生素的洛斯维·帕克纪念研究所(RPMI)培养基中，用1μg/mL的CMV抗原刺激2×105CMV-阳性PBMC(具有或不具有抑制剂+/-抗PD-1(纳武单抗))。在第4天，使用LSRFortessaTM X-20仪器(BD生物科学公司)，通过ELISA测量所分泌的IFNγ，并且使用活死染色剂Zombie GreenTM 
分析活细胞。与作为单一药剂或与纳武单抗组合的DMSO相比，维奈托克减少了活细胞的百分比(图10D)。然而，来自抗原特异性CMV+T细胞的IFNγ分泌保持与DMSO对照相当，并且将维奈托克与纳武单抗组合不影响抗PD-1应答(图10E)。
实例3C：CMV特异性CD8 T细胞应答
使用巨细胞病毒(CMV)特异性测定来评估维奈托克对抗原经历的CD8 T细胞的作用。此测定使用CMV)肽pp65(NLVPMVATV，SEQ ID NO：53)来刺激CMV阳性CD8 T细胞，并且使用MART(ELAGIGILTV)肽作为阴性对照。人CMV阳性CD8 T细胞和CMV肽pp65购自阿施塔特生物制品公司，并且MART肽购自金斯瑞(Genscript)。在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基中，用具有布雷菲德菌素-A的负载T2细胞(2.5μg/ml的肽)的2×105CMV pp65肽或MART肽刺激2×105CMV阳性CD8 T细胞。为了测量上清液中的IFNγ分泌，用负载T2细胞的CMVpp65肽或MART肽活化CMV+CD8 T细胞，并且在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基中，在不具有布雷菲德菌素-A的情况下与维奈托克一起温育。在用维奈托克过夜(12-14小时)温育时间段之后，将细胞用以下抗体进行染色：CD3、CD8和IFN-γ(全部来自百进生技公司)，以及Zombie GreenTM可固定活力试剂盒。使用LSRFortessaTM X-20仪器(BD生物科学公司)分析细胞。通过ELISA来测量上清液中的所分泌IFNγ。
通过负载在T2细胞上的CMV pp65肽(NLVPMVATV)来活化CMV+CD8 T细胞，并通过测量细胞内和所分泌的IFNγ来评估维奈托克对这些细胞功能的作用(如上文所描述的流式细胞术和ELISA)。作为对照，将CMV特异性CD8 T细胞与不具有的T2细胞或负载有对照肽MART(用作阴性对照)的T2细胞一起温育。如图10F所示，维奈托克处理减少了CD8 T细胞的数量。然而，存活维奈托克处理的细胞产生了与DMSO对照类似量的IFNγ，如通过流式细胞术分析和IFNγ分泌测量的(分别为图10G和10H)。抗原特异性T细胞对于抗肿瘤免疫应答很重要。最近，由Horton等人已经示出，抗原特异性T细胞的凋亡损害了抗肿瘤应答(Horton，B.L.，Williams，J.B.，Cabanov，A.，Spranger，S.以及Gajewski，T.F.“肿瘤内CD8+T细胞凋亡是T细胞功能障碍的主要组分并阻碍抗肿瘤免疫力(Intratumoral CD8+T-cellApoptosis Is a Major Component of T-cell Dysfunction and Impedes AntitumorImmunity)”《癌症免疫学研究》，6(1)，14-24(2018))。结果显示，维奈托克不影响抗原特异性免疫应答的功能，也不影响关于抗原特异性T细胞的抗PD-1活性。
实例4：混合淋巴细胞反应(MLR)测定
使用混合淋巴细胞反应(MLR)测定来检查维奈托克对响应于免疫刺激的T细胞功能的作用。单核细胞来源的树突细胞(MoDC)是从新鲜的人血液产生的。使用菲科(Ficoll)梯度分离PBMC。允许PBMC粘附持续2小时。在2小时之后，去除悬浮液中的细胞。将补充有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，80ng/mL)和IL-4(50ng/mL)的新鲜AIM VTM培养基(赛默飞世尔科技公司，目录号12055091)添加到培养物中。在5天之后，用IL-1α和TNF-α(各自0.2ng/mL)刺激MoDC持续48小时，以增加主要组织相容性复合物II类分子(MHCII)表达。然后将这些活化MoDC与CD4 T细胞(Biospecialty公司)以10∶1(T细胞∶MoDC)的比率在混合淋巴细胞反应(MLR)中进行共培养。用对照IgG(同种型)或抗PD-1抗体(纳武单抗或ABBV-181连同二甲亚砜(DMSO)或BCL-2抑制剂维奈托克(化合物(I))或化合物(II)或(III)处理细胞。以10μg/mL添加抗体，并且维奈托克的化合物浓度如图11所示。将MLR培养持续5天，此后使用LSRFortessaTM X-20仪器(BD生物科学公司)通过流式细胞术分析细胞，以确定细胞数量和功能性细胞因子(IFNγ)应答。
如MLR实验所示，抗PD-1抗体、纳武单抗增加了产生IFNγ的CD4+T细胞的细胞数量和比例两者(图11B与图11A相比，并且图11D与图11C相比)，如先前所证明的(Wang，C.，Thudium，K.B.，Han，M.，Wang，X.T.，Huang，H.，Feingersh，D.，Garcia，C.，Wu，Y.，Kuhne，M.，Srinivasan，M.，Singh，S.，Wong，S.，Garner，N.，Leblanc，H.，Bunch，RT.，Blanset，D.，Selby，M.J.，Korman，A.J.“抗PD-1抗体、纳武单抗BMS-936558的体外表征和非人灵长类动物的体内毒理学(In Vitro Characterization of the Anti-PD-1 Antibody Nivolumab，BMS-936558，and In Vivo Toxicology in Non-Human Primates)”《癌症免疫学研究》2(9)：846-56(2014))。维奈托克以剂量依赖性方式减少了CD4+T细胞的数量(图11A和B)。然而，当将维奈托克与同种型对照或抗PD-1抗体一起添加时，产生IFNγ的CD4+T细胞的比例增加(图11C和D)。还示出了代表性流式细胞术数据(图11E和11F)。此外，在存在较少的CD4+T细胞时，在上清液中检测到相同量的IFNγ(图11H)。
在不用抗PD-1抗体或用抗PD-1抗体、纳武单抗或ABBV-181的情况下，还用化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)(全部以1μM)执行测定。结果显示，在用BCL-2抑制剂或用任何BCL-2抑制剂与抗PD-1抗体的组合处理后，CD3+T细胞数量相对下降(图11G)。观察到当单独地或与抗PD-1抗体组合添加BCL-2抑制剂时产生IFNγ的CD3+T细胞比例的增加(图11H)。再次证明，IFNγ的产生未被任何单独的BCL-2抑制剂或与任何抗PD-1抗体的组合拮抗(图11I)。
实例5：维奈托克对人类受试者的T细胞亚群的作用
在由艾伯维公司(AbbVie Inc.)赞助的临床研究中，向健康志愿者施用固体调配物中的一个剂量的100mg化合物(I)(维奈托克)或剂量当量的化合物(IV)以递送100mg化合物(I)。在处理前一天和处理后七天，通过流式细胞术测量外周血液中的T细胞亚群。在大多数测试的受试者中，CD4+和CD8+T效应记忆和终末分化效应记忆细胞的分数增加，CD8+原初T细胞的比例保持不变或降低，并且在用任一种药剂处理后，CD4+和CD8+中央记忆T细胞的比例降低(表7和图13)。人类受试者中的这一数据强调了在临床前模型中的发现，即维奈托克主要影响原初T细胞并导致效应记忆细胞的增加。
表7.化合物(I)(维奈托克)和化合物(IV)对人类健康受试者中的T细胞亚群的作用
↑增加↓减少≈没有变化
此处呈现的数据证明，维奈托克不仅不拮抗如最初认为的抗PD-1或抗PD-L1抗体的免疫介导的抗肿瘤活性，而且还增强了其在同基因/有免疫能力的小鼠模型中的疗效。此外，如通过肿瘤再攻击实验所证明的，维奈托克处理不仅不干扰抗肿瘤记忆的建立，响应于维奈托克处理的受试者发展了抗肿瘤记忆。在多功能人T细胞活化测定(MLR和CMV回忆)中产生的数据表明，维奈托克的有益作用源于其增强存活T细胞活化的能力。此外，数据显示针对实体瘤的出乎意料的抗肿瘤活性。作为一个整体，这些出乎意料的发现表明，维奈托克在治疗包含实体瘤等癌症方面具有先前未预料到的用途。
Claims (32)
1.一种用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的选择性BCL-2抑制剂或其前药或药学上可接受的盐的组合。
2.根据权利要求1所述的用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)或其药学上可接受的盐的组合。
3.根据权利要求1所述的用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克(venetoclax)。
4.根据权利要求1所述的用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述血液癌症是急性成淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocytic leukemia，CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、急性单核细胞白血病(acute monocytic leukemia，AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas，NHL)、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)或ABBV-181。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：7，所述轻链序列包括SEQ ID NO：8。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：9，所述轻链序列包括SEQ ID NO：10。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：1，所述轻链序列包括SEQ ID NO：2。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：54，所述轻链序列包括SEQ ID NO：55。
11.根据权利要求1所述的用于治疗有需要的受试者的血液癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述血液癌症是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性单核细胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征(MDS)。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或度伐鲁单抗(durvalumab)。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：11，所述轻链序列包括SEQ ID NO：12。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：13，所述轻链序列包括SEQ ID NO：14。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：15，所述轻链序列包括SEQ ID NO：16。
17.一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的选择性BCL-2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
18.根据权利要求17所述的用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的有效量的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)或其药学上可接受的盐的组合。
19.根据权利要求17所述的用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体或抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
20.根据权利要求17所述的用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-1(细胞程序性死亡蛋白1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌、胃癌、黑素瘤、高微卫星不稳定性癌症(microsatellite instability-high cancer)、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、局部晚期皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮膀胱癌(urothelialbladder cancer)、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、宫颈癌或梅克尔细胞癌(Merkelcell carcinoma)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗或ABBV-181。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：7，所述轻链序列包括SEQ ID NO：8。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：9，所述轻链序列包括SEQ ID NO：10。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：1，所述轻链序列包括SEQ ID NO：2。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：54，所述轻链序列包括SEQ ID NO：55。
27.根据权利要求17所述的用于治疗有需要的受试者的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体与有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物(I)是维奈托克。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌、胃癌、黑素瘤、高微卫星不稳定性癌症、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、局部晚期皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮膀胱癌、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、宫颈癌或梅克尔细胞癌。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐鲁单抗。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：11，所述轻链序列包括SEQ ID NO：12。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：13，所述轻链序列包括SEQ ID NO：14。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体具有重链序列和轻链序列，所述重链序列包括SEQ ID NO：15，所述轻链序列包括SEQ ID NO：16。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862763106P | 2018-02-16 | 2018-02-16 | |
| US62/763,106 | 2018-02-16 | ||
| US201862764850P | 2018-08-15 | 2018-08-15 | |
| US62/764,850 | 2018-08-15 | ||
| PCT/US2019/018241 WO2019161221A2 (en) | 2018-02-16 | 2019-02-15 | Selective bcl-2 inhibitors in combination with an anti-pd-1 or an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112135631A true CN112135631A (zh) | 2020-12-25 |
Family
ID=65529918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980013610.6A Pending CN112135631A (zh) | 2018-02-16 | 2019-02-15 | 用于癌症治疗的选择性bcl-2抑制剂与抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190336496A1 (zh) |
| EP (1) | EP3752189A2 (zh) |
| JP (1) | JP2021513978A (zh) |
| CN (1) | CN112135631A (zh) |
| AU (1) | AU2019221672A1 (zh) |
| BR (1) | BR112020016551A2 (zh) |
| CA (1) | CA3090177A1 (zh) |
| MX (1) | MX2020008569A (zh) |
| WO (1) | WO2019161221A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024153223A1 (zh) * | 2023-01-19 | 2024-07-25 | 上海华奥泰生物药业股份有限公司 | 一种治疗系统性红斑狼疮的方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4034098A4 (en) * | 2019-09-27 | 2024-02-28 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | IMPROVING CANCER THERAPY TREATMENT WITH BH3 MIMETICS |
| CN110760517B (zh) * | 2019-10-09 | 2022-04-29 | 天津大学 | 拮抗pd-1骆驼抗体类似物ap基因及蛋白和应用 |
| WO2021155479A1 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | University Health Network | Methods for enhancing t cells using venetoclax |
| US20240041884A1 (en) | 2020-12-07 | 2024-02-08 | Cellestia Biotech Ag | Pharmaceutical Combinations for Treating Cancer |
| EP4008324A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-08 | Cellestia Biotech AG | Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer |
| ES2919898B8 (es) * | 2021-01-27 | 2024-02-02 | Fundacion Univ San Antonio | Nuevo tratamiento del cáncer colorrectal |
| CN114573696B (zh) * | 2022-03-10 | 2023-07-25 | 深圳市元谷生物科技有限公司 | 一种结合程序性死亡受体1(pd-1)的抗体及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
| AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
| JP4336678B2 (ja) | 2003-09-04 | 2009-09-30 | 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ | 半導体装置 |
| WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| CA2726087A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Tariq Ghayur | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| CN104906100A (zh) | 2009-05-26 | 2015-09-16 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
| TWI520960B (zh) * | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
| FR2986002B1 (fr) * | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2018158225A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
-
2019
- 2019-02-15 CN CN201980013610.6A patent/CN112135631A/zh active Pending
- 2019-02-15 US US16/277,091 patent/US20190336496A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-15 CA CA3090177A patent/CA3090177A1/en active Pending
- 2019-02-15 AU AU2019221672A patent/AU2019221672A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-15 MX MX2020008569A patent/MX2020008569A/es unknown
- 2019-02-15 WO PCT/US2019/018241 patent/WO2019161221A2/en unknown
- 2019-02-15 JP JP2020543527A patent/JP2021513978A/ja active Pending
- 2019-02-15 BR BR112020016551-4A patent/BR112020016551A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-02-15 EP EP19707667.2A patent/EP3752189A2/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024153223A1 (zh) * | 2023-01-19 | 2024-07-25 | 上海华奥泰生物药业股份有限公司 | 一种治疗系统性红斑狼疮的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019161221A3 (en) | 2019-11-07 |
| JP2021513978A (ja) | 2021-06-03 |
| EP3752189A2 (en) | 2020-12-23 |
| MX2020008569A (es) | 2020-09-21 |
| BR112020016551A2 (pt) | 2020-12-22 |
| CA3090177A1 (en) | 2019-08-22 |
| AU2019221672A1 (en) | 2020-09-03 |
| WO2019161221A2 (en) | 2019-08-22 |
| US20190336496A1 (en) | 2019-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112135631A (zh) | 用于癌症治疗的选择性bcl-2抑制剂与抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合 | |
| KR102584675B1 (ko) | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 | |
| CN107530423B (zh) | 用抗lap单克隆抗体治疗癌症 | |
| CN107530428B (zh) | Icos的抗体 | |
| TWI595006B (zh) | 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法 | |
| JP5642328B2 (ja) | Ｎｋ細胞増強化合物を使用する治療抗体の有効性を増大させる方法および組成物 | |
| KR102515509B1 (ko) | 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도 | |
| KR102710067B1 (ko) | 림프종 치료에서의 항-cd30 항체와 조합된 항-pd-1 항체의 용도 | |
| US20210301020A1 (en) | Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors | |
| KR20170072343A (ko) | Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법 | |
| JP6879924B2 (ja) | 医薬として使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とｐｄ−１および／またはｐｄ−ｌ１阻害剤との組み合わせ剤 | |
| CN108350505A (zh) | 用于测定icos表达的基因标志 | |
| KR20180128496A (ko) | 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 | |
| US20190170752A1 (en) | Method for predicting efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients | |
| JP2019531268A (ja) | がんの治療及び診断方法 | |
| JP2023513896A (ja) | 療法において使用するための抗体 | |
| CA3180613A1 (en) | Treatment of cd30-positive cancer | |
| WO2020257789A2 (en) | Anti-tim-3 antibodies | |
| CN115023227B (zh) | 用于治疗癌症的PD-1拮抗剂、VEGFR/FGFR/RET酪氨酸激酶抑制剂和CBP/β-联蛋白抑制剂的组合 | |
| CN113316589A (zh) | 抗lag3抗体的给药方案以及与抗pd-1抗体组合用于治疗癌症的组合疗法 | |
| US20240092934A1 (en) | Assessment of ceacam1 expression on tumor infiltrating lymphocytes | |
| JP2024540017A (ja) | 抗ｐｄ－１抗体と、抗ｃｄ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを用いてがんを処置する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201225 |