CN112094267A - 1-苯基-吡咯并异喹啉-3-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
1-苯基-吡咯并异喹啉-3-酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种1‑苯基‑1,2,10,10a‑四氢吡咯[1,2‑b]异喹啉‑3(5H)‑酮类化合物及制备方法和应用，所述1‑苯基‑1,2,10,10a‑四氢吡咯[1,2‑b]异喹啉‑3(5H)‑酮类化合物结构式如通式Ⅰ所示，其中R1、R2选自氢、甲氧基、氟、溴、羟基，R1与R2相同或不同；R1位于苯环邻、间、对位中任意一个或两个，R2位于苯环7位和/或8位；包括形成的顺反异构体。经NMDA诱导PC12细胞损伤保护活性和小鼠体内抗抑郁活性筛选研究表明，本发明化合物可用于神经退行性疾病、尤其是抑郁症药物的制备。
Description
技术领域
本发明属于化合物及其合成与应用技术领域，具体涉及1-苯基-吡咯并异喹啉-3-酮类化合物、即1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是一类心境障碍的精神疾病，由外在环境和心理素质导致的持久性的情绪低落，并伴有兴趣丧失、精力减退、动作迟滞、食欲或体重下降等临床症状。临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用，如阿米替平、氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦，但其存在副作用并使人身体感觉难受，从而限制了它们的长期使用。为消除或降低毒副作用，改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。
已有研究结果表明增强神经可塑性是抗抑郁药物发挥作用的重要治疗途径。通过调控谷氨酸NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体，可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)通路和AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)受体，增强神经突触可塑性和环磷腺苷酸反应元件结合蛋白磷酸化，可产生快速抗抑郁的效果。作用于谷氨酸NMDA受体上的谷氨酸结合位点、甘氨酸结合位点以及离子通道位点而对NMDA受体具有拮抗作用的化合物具有快速抗抑郁作用。由此可见，通过调控NMDA受体，激活AMPA受体，增强神经可塑性，是快速长效抗抑郁作用途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物及制备方法，以及在制备治疗神经退行性疾病、尤其是抑郁症的药物中的应用，有望提供一种新的抗抑郁药物。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，其结构式如通式Ⅰ所示：
其中R1、R2选自氢、甲氧基、氟、溴、羟基，R1与R2相同或不同；R1位于苯环邻、间、对位中任意一个或两个，R2位于7位和/或8位；包括形成的顺反异构体。
前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，所述通式Ⅰ中，R1选自氢、甲氧基、氟、溴，R2选自氢、甲氧基、羟基，R1位于苯环邻、间、对位中任意一个，R2位于7位和/或8位。
前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，所述化合物为下述W1-W18：
以上任一项所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，步骤如下：(1)通式Ⅱ所示化合物用甲醛溶解，加入碳酸钾室温下搅拌反应，得到通式Ш所示中间体；(2)依次加入PPA(多聚磷酸)、36.5％浓盐酸、无水乙醇和通式Ш所示中间体，氮气保护下回流反应，得到1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物Ⅰ；反应路线如下：
前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，步骤(1)中，通式Ⅱ所示化合物用甲醛溶解，室温搅拌条件下缓慢加入碳酸钾，加入完毕后继续室温搅拌反应过夜，反应结束所得反应液加水分散，乙酸乙酯萃取2次，有机层减压浓缩后分离纯化得到通式Ш所示中间体。
前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，步骤(1)中，通式Ⅱ所示化合物、甲醛和碳酸钾加入比例为0.1mmol：3mL：0.5mmol。
前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，步骤(2)中，依次加入PPA、36.5％浓盐酸、无水乙醇和通式Ш所示中间体，氮气保护下回流反应3h，反应结束所得反应液加水分散，乙酸乙酯萃取2次，饱和碳酸氢钠溶液调节有机层pH至7.0，减压浓缩后分离纯化，得到1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物Ⅰ。
前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，步骤(2)中，PPA、36.5％浓盐酸、无水乙醇和通式Ш所示中间体加入比例为0.01mmol：2mL：0.4mL：0.1mmol。
上面任一项所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
上面任一项所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明首次公开了1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物及其制备方法和应用。通过对NMDA诱导的PC12细胞损伤保护活性筛选试验，证明其可用于神经退行性相关疾病的治疗；通过对1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物W1体外小鼠抗抑郁活性研究发现其具有抗抑郁作用，尼氏染色发现W1对小鼠海马神经元具有保护作用，提示1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物可用于抗抑郁药物的制备，有望提供一种新的抗抑郁药物。
附图说明
图1为1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物对NMDA诱导的PC12细胞损伤MTT检测细胞活性结果；
图2为小鼠体内抗抑郁活性筛选方案W1强迫游泳实验结果；
图3为小鼠体内抗抑郁活性筛选方案W1尾部悬吊试验结果；
图4为小鼠体内抗抑郁活性筛选方案W1旷场实验结果；
图5为小鼠体内抗抑郁活性筛选方案W1对慢性应激诱导的焦虑小鼠海马神经元的影响(尼氏染色)结果；图中K：空白组；M：模型组；A：阿米替林组；D：W1低剂量组：Z：W1中剂量组；G：W1高剂量组。
具体实施方式
本发明所用通式Ⅱ化合物可根据CN1120036A或CN1040747C中的方法制备。
实施例1：1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法如下：
(1)在烧瓶中加入通式Ⅱ化合物0.2mmol，加入甲醛6mL溶解通式Ⅱ化合物，室温搅拌条件下缓慢加入碳酸钾1mmol，加入完毕后继续室温搅拌，反应过夜；反应结束后所得反应液加水分散，乙酸乙酯萃取2次，有机层减压浓缩后分离纯化得到通式Ш所示中间体；(2)在另一烧瓶中加入PPA 0.025mmol，然后加入36.5％浓盐酸5mL，再加入无水乙醇1mL，然后再加入通式Ш所示中间体0.25mmol，氮气保护下回流反应3h；反应结束后所得反应液加水分散，乙酸乙酯萃取2次，饱和碳酸氢钠溶液调节有机层pH至中性，减压浓缩后分离纯化得到1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物。
实施例2：1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法如下：
(1)在容器中加入通式Ⅱ化合物0.1mmol，加入甲醛3mL溶解通式Ⅱ化合物，室温搅拌条件下缓慢加入碳酸钾0.5mmol，加入完毕后继续室温搅拌，反应过夜；反应结束后所得反应液进一步分离纯化得到通式Ш所示中间体；(2)在另一容器中加入PPA 0.025mmol，然后加入36.5％浓盐酸5mL，再加入无水乙醇1mL，然后再加入通式Ш所示中间体0.25mmol，氮气保护下回流反应3h；反应结束后所得反应液进一步分离纯化得到1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物。
上述实施例1-2中：当R1为氢、R2为氢时，所得产物为W1(反式)；
R1为邻甲氧基(o-OCH3)，R2为7,8-二甲氧基(7,8-(OCH3)2)时，所得产物为W2(顺式)；
R1为对溴(p-Br)，R2为氢，所得产物为W3(顺式)和W4(反式)；
R1为对甲氧基(p-OCH3)，R2为7-羟基(7-OH)，所得产物为W5(顺式)和W6(反式)；
R1为间甲氧基(m-OCH3)，R2为7-羟基(7-OH)，所得产物为W7(顺式)和W8(反式)；
R1为间二甲氧基(m,m-(OCH3)2)，R2为7-羟基(7-OH)，所得产物为W9(顺式)和W10(反式)；
R1为对氟(p-F)，R2为氢，所得产物为W11(顺式)和W12(反式)；
R1为间甲氧基(m-OCH3)，R2为7,8-二甲氧基(7,8-(OCH3)2)，所得产物为W13(顺式)；
R1为间二甲氧基(m,m-(OCH3)2)，R2为7,8-二甲氧基(7,8-(OCH3)2)，所得产物为W14(反式)；
R1为对溴(p-Br)，R2为7-羟基(7-OH)，所得产物为W15(反式)；
R1为邻溴(o-Br)，R2为氢，所得产物为W16(反式)；
R1为邻甲氧基(o-OCH3)，R2为7-羟基(7-OH)，所得产物为W17(反式)；
R1为邻氟(o-F)，R2为氢，所得产物为W18(顺式)。
在本发明制备方法中，通式Ⅱ化合物投料时包括顺反结构，反应后得到顺反异构的混合物，二者极性略有不同，采用硅胶柱层析分离纯化即可分别得到二者。
为了进一步确认本发明制备方法的合理性以及合成的化合物结构的准确性，采用核磁共振对实施例1-2制得的1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物W1-W18进行核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测，结果如下：
W1的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.38(1H,d,J＝7.6Hz,H-6),7.32(1H,t,J＝7.2Hz,H-7),7.27(1H,s,H-3′),7.27(1H,s,H-5′),7.25～7.21(1H,s,H-2′),7.27(1H,s,H-6′),7.17(1H,t,J＝6.4Hz,H-4′),7.11(1H,t,J＝5.6Hz,H-8),6.96(1H,d,J＝7.6Hz,H-9),5.04(2H,d,J＝17.6Hz,H-5),4.34(2H,d,J＝17.6Hz,H-5),4.11～4.06(1H,m,H-10a),3.94～3.90(1H,m,H-1),2.84(2H,dd,J＝8.4Hz,10.0Hz,H-2),2.36(2H,t,J＝15.6Hz,H-10),2.25(2H,dd,J＝4.0,16.0Hz,H-10)；EI-MS m/z:263[M]+.
W2的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：淡绿色固体；名称:顺-1-(2′-甲氧基)-7,8-二甲氧基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.32(1H,t,J＝7.6Hz,H-4′),7.21(1H,d,J＝7.2Hz,H-3′),6.99(1H,t,J＝7.6Hz,H-5′),6.93(1H,d,J＝8.0Hz,H-6′),6.60(1H,s,H-6),6.43(1H,s,H-9),5.01(1H,d,J＝16.8Hz,H-5),4.19～4.15(1H,d,J＝10.4Hz,H-5),4.26～4.25(1H,m,H-1),4.23～4.19(1H,m,H-10a),2.87(1H,dd,J＝9.6,16.4Hz,H-2),2.69(1H,dd,J＝8.8,16.8Hz,H-2),2.27(1H,t,J＝15.2Hz,H-10),2.04(1H,dd,J＝3.6,15.2Hz,H-10),3.85(3H,s,2′-OCH3),3.84(3H,s,8-OCH3),3.76(3H,s,7-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δc:35.1(C-1),33.6(C-2),173.2(C-3),42.2(C-5),126.2(C-5a),108.8(C-6),147.5(C-7),147.8(C-8),111.9(C-9),123.9(C-9a),30.1(C-10),56.6(C-10a),125.5(C-1′),157.7(C-2′),127.5(C-3′),128.3(C-4′),120.5(C-5′),110.1(C-6′),55.9(2′-OCH3),55.8(7-OCH3),55.3(8-OCH3)；EI-MS m/z(％):353[M]+.
W3的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:顺-1-(4′-溴)-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.53(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),7.53(1H,d,J＝8.4Hz,H-5′),7.05(1H,d,J＝2.4Hz,H-2′),7.05(1H,d,J＝2.4Hz,H-6′),7.34(1H,d,J＝6.4Hz,H-6),7.20(1H,d,J＝4.4Hz,H-7),7.19～7.18(1H,m,H-8),7.17(1H,d,J＝12.4Hz,H-9),4.24(1H,d,J＝4.0Hz,H-5),4.21(1H,d,J＝4.0Hz,H-5),3.90～3.84(1H,m,H-10a),3.49(1H,s,H-1),2.73(2H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-2),2.60(1H,dd,J＝3.2,13.6Hz,H-10),2.22～2.17(1H,m,H-10)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δc:36.2(C-1),43.3(C-2),176.4(C-3),43.3(C-5),133.9(C-5a),128.7(C-6),128.5(C-7),129.9(C-8),131.2(C-9),135.3(C-9a),35.0(C-10),56.8(C-10a),137.5(C-1′),131.8(C-2′),129.6(C-3′),127.9(C-4′),129.6(C-5′),131.8(C-6′)；EI-MS m/z:341[M]+.
W4的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(4′-溴)-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:7.44(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),7.15～7.06(1H,m,H-5′),7.35(1H,d,J＝6.7Hz,H-6),7.23～7.21(1H,m,H-7),7.22～7.21(1H,m,H-8),7.20(1H,d,J＝1.1Hz,H-9),7.08(1H,d,J＝6.1Hz,H-2′),7.08(1H,d,J＝6.1Hz,H-6′),4.03(1H,d,J＝4.9Hz,H-5),4.00(1H,d,J＝4.9Hz,H-5),3.30～3.29(1H,m,H-10a),3.17～3.16(1H,m,H-1),3.10～3.09(1H,m,H-2),2.89(1H,dd,J＝8.8,18.6Hz,H-2),2.81(1H,dd,J＝9.2,17.4Hz,H-10),2.46(1H,dd,J＝8.1,17.3Hz,H-10)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)δc:39.0(C-1),45.7(C-2),176.5(C-3),45.7(C-5),133.9(C-5a),128.5(C-6),127.0(C-7),129.7(C-8),131.1(C-9),134.6(C-9a),38.8(C-10),61.2(C-10a),140.3(C-1′),131.8(C-2′),128.6(C-3′),120.8(C-4′),128.6(C-5′),131.8(C-6′)；EI-MS m/z:281[M]+.
W5的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:顺-1-(4′-甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.35(1H,s,H-5′),7.16(1H,d,J＝8.8Hz,H-2′),6.91(1H,s,H-6),6.93(1H,s,H-9),6.93(1H,s,H-9a),6.63(1H,s,H-4′),6.62(1H,d,J＝8.8Hz,H-6′),6.61(1H,s,H-8),4.90(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),4.25(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),4.06～4.00(1H,m,H-10a),3.70～3.61(1H,m,H-1),2.84(1H,dd,J＝8.2,13.2Hz,H-2),2.76(1H,dd,J＝8.2,13.2Hz,H-2),2.26(1H,t,J＝12.0Hz,H-10),2.16(1H,dd,J＝4.0,16.0Hz,H-10),3.83(1H,s,3′-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δc:35.5(C-1),39.7(C-2),174.3(C-3),42.5(C-5),130.0(C-5a),113.8(C-6),155.3(C-7),114.0(C-8),128.6(C-9),128.6(C-9a),30.3(C-10),58.5(C-10a),132.0(C-1′),113.8(C-2′),158.5(C-3′),112.2(C-4′),129.9(C-5′),123.9(C-6′),54.9(3′-OCH3)；EI-MS m/z(％):309[M]+.
W6的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：淡黄色固体；名称:反-1-(4′-甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.25(1H,t,J＝4.8Hz,H-5′),7.20(1H,s,H-2′),7.14(1H,d,J＝8.8Hz,H-9),6.91(1H,s,H-6),6.80(1H,d,J＝9.2Hz,H-6′),6.69(1H,d,J＝6.4Hz,H-4′),6.64(1H,d,J＝6.4Hz,H-8),4.82(1H,d,J＝17.6Hz,H-5),4.32(1H,d,J＝17.6Hz,H-5),3.71～3.67(1H,m,H-10a),3.23～3.17(1H,m,H-1),2.76(1H,dd,J＝8.8,17.2Hz,H-2),2.84(1H,dd,J＝8.8,17.2Hz,H-2),2.26(1H,t,J＝12.0Hz,H-10),2.16(1H,dd,J＝4.0,15.2Hz,H-10),3.81(3H,s,3′-OCH3)；EI-MS m/z:309[M]+.
W7的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:顺-1-(3′-甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.31(1H,t,J＝8.0Hz,H-5′),6.87(1H,s,H-2′),6.85(1H,s,H-9),6.83(1H,s,H-6),6.81(1H,s,H-6′),6.78(1H,s,H-4′),6.62(1H,d,J＝7.6Hz,H-8),4.91(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),4.26(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),3.92～3.88(1H,m,H-10a),3.40～3.37(1H,m,H-1),2.83(1H,d,J＝4.0Hz,H-2),2.81(1H,d,J＝4.0Hz,H-2),2.34～2.27(1H,m,H-10),2.22～2.18(1H,m,H-10),3.84(3H,s,3′-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δc:35.2(C-1),40.5(C-2),174.1(C-3),42.6(C-5),132.0(C-5a),112.2(C-6),155.3(C-7),113.9(C-8),129.5(C-9),123.9(C-9a),30.2(C-10),58.3(C-10a),139.5(C-1′),114.1(C-2′),159.5(C-3′),111.9(C-4′),130.1(C-5′),119.9(C-6′),54.9(3′-OCH3)；EI-MS m/z:309[M]+.
W8的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(3′-甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:7.27(1H,t,J＝8.9Hz,H-5′),6.92(1H,s,H-2′),6.87(1H,d,J＝7.6Hz,H-9),6.83(1H,s,H-6),6.82(1H,s,H-6′),6.69(1H,s,H-4′),6.66(1H,s,H-8),4.84(1H,d,J＝17.7Hz,H-5),4.33(1H,d,J＝17.7Hz,H-5),3.76～3.72(1H,m,H-10a),3.25～3.19(1H,m,H-1),2.97～2.93(1H,m,H-2),2.91～2.88(1H,m,H-2),2.73～2.69(1H,m,H-10),2.67～2.64(1H,m,H-10),3.81(3H,s,3′-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)δc:39.1(C-1),43.0(C-2),173.6(C-3),46.4(C-5),132.2(C-5a),113.1(C-6),155.3(C-7),113.4(C-8),129.9(C-9),124.0(C-9a),35.1(C-10),61.9(C-10a),142.4(C-1′),114.5(C-2′),159.9(C-3′),112.3(C-4′),130.0(C-5′),119.5(C-6′),55.3(3′-OCH3)；EI-MS m/z:309[M]+.
W9的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：淡黄色固体；名称:顺-1-(3′,5′-二甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:6.97(1H,d,J＝6.6Hz,H-9),6.69(1H,s,H-6),6.67(1H,d,J＝5.3Hz,H-8),6.43(1H,s,H-2′),6.43(1H,s,H-6′),6.39(1H,s,H-4′),4.81(1H,d,J＝14.0Hz,H-5),4.32(1H,d,J＝13.9Hz,H-5),3.77～3.72(1H,m,H-10a),3.18(1H,d,J＝9.4Hz,H-1),2.98(1H,dd,J＝3.7,15.2Hz,H-2),2.88(1H,dd,J＝9.2,36.8Hz,H-2),2.72～2.68(1H,m,H-10),2.66～2.63(1H,m,H-10),3.81～3.78(3H,m,3′-OCH3),3.81～3.78(3H,s,5′-OCH3)；EI-MS m/z:339[M]+.
W10的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：淡黄色固体；名称:反-1-(3′,5′-二甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:6.81(1H,d,J＝6.5Hz,H-9),6.41(1H,d,J＝1.6Hz,H-8),6.41(1H,s,H-6),6.63(1H,s,H-2′),6.63(1H,s,H-6′),6.37(1H,s,H-4′),4.91(1H,d,J＝13.9Hz,H-5),4.23(1H,d,J＝13.6Hz,H-5),4.06～4.01(1H,m,H-10a),2.99(1H,m,H-1),2.80～2.79(1H,m,H-2),2.79～2.78(1H,m,H-2),2.35～2.29(1H,m,H-10),2.25～2.21(1H,m,H-10),3.80(3H,s,3′-OCH3),3.80(3H,s,5′-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δc:35.1(C-1),40.8(C-2),174.0(C-3),42.7(C-5),132.3(C-5a),112.4(C-6),155.4(C-7),114.2(C-8),130.3(C-9),124.1(C-9a),30.2(C-10),58.3(C-10a),140.4(C-1′),106.2(C-2′),160.8(C-3′),98.5(C-4′),160.8(C-5′),106.2(C-6′),55.2(5′-OCH3),55.2(3′-OCH3)；EI-MS m/z:339[M]+.
W11的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:顺-1-(4′-氟)-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:7.37(1H,d,J＝7.7Hz,H-6),7.31(1H,d,J＝7.7Hz,H-7),7.23～7.21(1H,m,H-2′),7.23～7.21(1H,m,H-6′),7.21(1H,t,J＝8.8Hz,H-8),7.20(1H,d,J＝8.3Hz,H-9),7.15～7.06(1H,m,H-3′),7.15～7.06(1H,m,H-5′),5.02(1H,d,J＝17.3Hz,H-5),4.32(1H,d,J＝17.5Hz,H-5),4.04～4.02(1H,m,H-10a),3.99～3.88(1H,m,H-1),2.87(1H,dd,J＝8.8,16.7Hz,H-2),2.75(1H,dd,J＝7.9,16.8Hz,H-2),2.63～2.54(1H,m,H-10),2.13(1H,t,J＝12.2Hz,H-10)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)δc:35.5(C-1),40.4(C-2),173.3(C-3),42.5(C-5),133.3(C-5a),129.0(C-6),124.9(C-7),128.9(C-8),131.3(C-9),133.9(C-9a),28.5(C-10),56.9(C-10a),134.7(C-1′),129.2(C-2′),127.5(C-3′),136.6(C-4′),127.5(C-5′),129.2(C-6′)；EI-MS m/z:281[M]+.
W12的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(4′-氟)-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:7.33～7.32(1H,m,H-6),7.29(1H,t,J＝2.5Hz,H-7),7.28～7.27(1H,m,H-2′),7.28～7.27(1H,m,H-6′),7.20～7.19(1H,m,H-8),7.19～7.18(1H,m,H-9),7.15(1H,d,J＝1.9Hz,H-3′),7.15(1H,d,J＝1.9Hz,H-5′),6.18(1H,s,H-5),3.99～3.97(1H,m,H-10a),3.46(1H,s,J＝17.5Hz,H-5),3.31～3.28(1H,m,H-1),2.87～2.82(1H,m,H-2),2.77～2.61(1H,m,H-2),2.48～2.43(1H,m,H-10),2.22～2.20(1H,m,H-10)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)δc:45.9(C-1),39.1(C-2),175.9(C-3),39.1(C-5),132.8(C-5a),128.9(C-6),127.1(C-7),128.5(C-8),131.1(C-9),134.0(C-9a),38.9(C-10),61.1(C-10a),134.7(C-1′),129.8(C-2′),129.8(C-6′),128.4(C-3′),139.9(C-4′),128.4(C-5′)；EI-MS m/z:281[M]+.
W13的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：淡绿色固体；名称:顺-1-(3′-甲氧基)-7,8-二甲氧基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:7.29(1H,t,J＝7.5Hz,H-5′),6.89(1H,d,J＝7.5Hz,H-2′),6.84(1H,s,H-4′),6.84(1H,s,H-6′),6.63(1H,s,H-6),6.56(1H,s,H-7),4.85(1H,d,J＝17.1Hz,H-5),4.32(1H,d,J＝17.1Hz,H-5),3.93～3.87(1H,m,H-10a),3.23(1H,dd,J＝9.3,16.4Hz,H-1),2.99～2.94(1H,m,H-2),2.92～2.87(1H,m,H-2),2.75～2.72(1H,m,H-10),2.70～2.67(1H,m,H-10),3.86(3H,s,9-OCH3),3.82(3H,s,3′-OCH3),3.82(3H,s,8-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)δc:39.1(C-1),42.6(C-2),173.1(C-3),46.4(C-5),124.6(C-5a),113.4(C-6),109.1(C-7),147.7(C-8),148.0(C-9),123.1(C-9a),35.0(C-10),61.5(C-10a),142.6(C-1′),112.3(C-2′),159.9(C-3′),111.4(C-4′),130.2(C-5′),119.6(C-6′),56.3(9-OCH3),56.2(8-OCH3),56.1(3′-OCH3)；EI-MS m/z:353[M]+.
W14的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(3′,5′-二甲氧基)-7,8-二甲氧基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:6.66(1H,s,H-9),6.63(1H,s,H-6),6.64(1H,s,H-2′),6.64(1H,s,H-6′),6.27(1H,s,H-4′),4.84(1H,d,J＝13.7Hz,H-5),4.82(1H,d,J＝13.7Hz,H-5),4.14～4.10(1H,m,H-10a),3.77～3.73(1H,m,H-1),2.99～2.97(1H,m,H-2),2.90～2.88(1H,m,H-2),2.87～2.84(1H,m,H-10),2.70～2.68(1H,m,H-10),3.80(3H,s,3′-OCH3),3.80(3H,s,5′-OCH3),3.80(3H,s,8-OCH3),3.80(3H,s,7-OCH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δc:39.0(C-1),42.6(C-2),173.5(C-3),46.6(C-5),131.8(C-5a),105.6(C-6),145.8(C-7),148.0(C-8),111.4(C-9),127.0(C-9a),35.5(C-10),61.3(C-10a),140.4(C-1′),105.4(C-2′),161.1(C-3′),98.6(C-4′),161.1(C-5′),105.4(C-6′),55.0(3′-OCH3),55.0(5′-OCH3),55.3(7-OCH3),55.3(8-OCH3)；EI-MS m/z:383[M]+.
W15的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(4′-溴)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.50(1H,d,J＝1.6Hz,H-3′),7.47(1H,d,J＝7.5Hz,H-5′),7.19(1H,d,J＝1.5Hz,H-2′),7.17(1H,d,J＝1.4Hz,H-6′),6.92(1H,d,J＝6.72Hz,H-9),6.67(1H,d,J＝6.7Hz,H-6),6.64(1H,d,J＝1.9Hz,H-8),4.80(1H,d,J＝14.0Hz,H-5),4.34(1H,d,J＝14.0Hz,H-5),3.73～3.69(1H,m,H-10a),3.26～3.21(1H,m,H-1),2.95～2.87(2H,m,H-2),2.72～2.62(2H,m,H-10)；EI-MS m/z:357[M]+.
W16的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(2′-溴)-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,500MHz)δH:7.59(1H,d,J＝8.1Hz,H-3′),7.36～7.35(1H,m,H-6),7.34～7.33(1H,m,H-7),7.33～7.31(1H,m,H-5′),7.31～7.30(1H,m,H-8),7.20(1H,d,J＝1.9Hz,H-6′),7.19～7.18(1H,m,H-9),7.13(1H,d,J＝0.9Hz,H-4′),4.06～4.01(1H,m,H-5),3.93～3.89(1H,m,H-5),3.35～3.30(1H,m,H-10a),3.25～3.24(1H,m,H-1),2.96(1H,dd,J＝3.8,9.0Hz,H-2),2.89(1H,d,J＝9.2Hz,H-2),2.84～2.78(1H,m,H-10),2.42(1H,dd,J＝6.7,17.3Hz,H-10)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)δc:29.7(C-1),39.6(C-2),176.0(C-3),44.8(C-5),131.1(C-5a),128.0(C-6),127.4(C-7),128.5(C-8),128.9(C-9),133.2(C-9a),37.3(C-10),60.3(C-10a),135.0(C-1′),127.1(C-2′),134.2(C-3′),129.9(C-4′),128.6(C-5′),131.3(C-6′)；EI-MSm/z:341[M]+.
W17的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:反-1-(2′-甲氧基)-7-羟基-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.39(1H,d,J＝7.6Hz,H-6′),7.18(1H,t,J＝7.2Hz,H-5′),7.02(1H,d,J＝13.2Hz,H-9),6.91(1H,s,H-6),6.79(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),6.69(1H,t,J＝7.2Hz,H-4′),6.65(1H,d,J＝8.4Hz,H-8),4.80(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),4.32(1H,d,J＝17.6Hz,,H-5),4.27～4.16(1H,m,H-10a),3.55～3.49(1H,m,H-1),2.97～2.85(1H,m,H-2),2.74～2.56(1H,m,H-2),2.23(1H,t,J＝11.6Hz,H-10),2.09～2.039(1H,m,H-10),5.68(1H,s,7-OH),3.83(3H,s,2′-OCH3)；EI-MS m/z:309[M]+.
W18的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：白色固体；名称:顺-1-(2′-氟)-吡咯并[1,2-b]异喹啉；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH:7.35(1H,d,J＝1.6Hz,H-3′),7.32(1H,t,J＝7.6Hz,H-4′),7.26(1H,d,J＝4.8Hz,H-6),7.23(1H,d,J＝6.4Hz,H-6′),7.19(1H,t,J＝7.2Hz,H-7),7.14(1H,t,J＝3.6Hz,H-8),7.09(1H,d,J＝5.2Hz,H-9),6.98(1H,t,J＝8.0Hz,H-5′),5.04(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),4.34(1H,d,J＝17.2Hz,H-5),4.24～4.15(1H,m,H-10a),3.49～3.31(1H,m,H-1),2.83(2H,d,J＝8.0Hz,H-2),2.39～2.28(2H,m,H-10)；EI-MS m/z:281[M]+.
1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物W1-W18的结构式按编号对应如下:
实验例：
一、1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物对NMDA诱导的PC12细胞损伤保护活性筛选方案：
取对数生长期的细胞以5×105/mL的密度接种于96孔板中，每孔100μL，于5％CO2培养箱中孵育48h后，分为对照组、模型组、损伤加药处理组，每组5个复孔。对照组和模型组只加DMEM培养基，损伤加药处理组加入浓度为20μM的1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，各组放培养箱继续培养24h。24h后，模型组和损伤加药处理组加入20mM NMDA，放培养箱继续培养6h。6h后，加入MTT孵育4h，MTT法检测细胞存活率。利用酶标仪在490nm出测定各组细胞吸光值。计算公式为：存活率＝处理组/正常细胞组)×100％。
损伤保护结果：如图1所示，1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物W1、W8、W9、W10、W11、W12、W15、W17浓度为20μM时对细胞具有明显损伤保护活性，特别是W12保护活性极其明显，表明其可用于神经退行性相关疾病药物的制备。
二、1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物小鼠体内抗抑郁活性筛选方案：
1、模型与制备
所有小鼠自由饮水与进食，在光暗周期为12h的安静环境适应性饲养一周后，采用Willner P方法改良为慢性轻度不可预见应激动物模型(CUMS)，结合孤养进行实验。接受应激处理的小鼠在21天内随机接受不同刺激，每日1种，同种刺激不能连续出现。应激的应激操作方法如下：倾斜鼠笼(45°，24h)，禁水、禁食(24h)，冰水游泳(4℃，5min)，夹尾(1min)，热应激(45℃，5min)，闪光刺激(频率3次/分)，潮湿垫料(24h)，昼夜颠倒(24h)。
2、分组及给药
实验前2天每只鼠进行1h糖水偏爱度实验，根据糖水偏爱度的结果选取无显著差异的小鼠分别称取体重。实验前1天进行开场实验，剔除中央活动总路程结果差异较大的小鼠，将60只小鼠随机分为空白对照组、模型组和阿米替林组(15mg/kg)；W1低、中、高(0.83mg/kg、4.16mg/kg和8.33mg/kg)给药组，每组10只，空白对照组和模型组灌胃等体积蒸馏水，其他组连续给药21d。除空白对照组外，其余各组每只小鼠均孤养。
3、行为学实验
3.1强迫游泳实验(Forced Swimming Test,FST)
第21天灌胃1h后把小鼠放入强迫游泳装置中(直径30cm，高40cm的玻璃缸，内装23±1℃湿水，水深25cm，强迫游泳装置对面装有摄像头)，随即电脑操作计时4min摄像并记录后3min小鼠累计不动时间。
3.2旷场实验(Open Field Test，OFT)
旷场箱是由4个长、宽、高均为40cm的方形盒子组成，可同时进行4只实验动物的测试，每个箱子底部通过软件设置被划分为中央区域(50％敞箱底面积)和外周区域(50％敞箱底面积)。实验过程中保持环境的相对安静，每次实验开始时用75％乙醇擦拭实验箱消除干扰气味，待乙醇完全挥干后，将小鼠头朝上、身贴箱壁从固定的一角放入，使其自主活动4min并记录后3min的总路程(mm)。
3.3尾部悬吊试验(Tail Suspension Test,TST)
当小鼠的尾巴被吊起而使整个身躯悬于半空中时，随即电脑操作计时4min摄像并记录后3min小鼠的静止时间。
4、尼氏染色(Nissl染色)
尼氏体是神经元的特征性结构之一，存在于神经元胞体和树突中，具有嗜碱性的特点，能被碱性染料如甲苯胺蓝等染成蓝紫色。当神经元受到刺激后，胞体内的尼氏体会明显减少。尼氏体数量、颜色深浅与神经元功能状态呈正相关。其实验步骤如下：将脑组织右半球置入4％多聚甲醛溶液中固定48h后，经梯度酒精脱水，二甲苯透明，包埋制成石蜡块。将含组织的蜡块切成5μm厚的石蜡切片，载玻片捞片，置60℃烘箱烤片50min后，冷却至室温放入切片盒4℃保存，备用。脱蜡：二甲苯Ⅰ10min→二甲苯Ⅱ10min；水化：无水乙醇5min→95％乙醇5min→80％乙醇5min→双蒸水洗1min×2次；轻轻擦干组织周围的液体，将现用现过滤(0.22μm孔径的针头滤器)的甲苯胺蓝染色液用移液枪滴加覆盖在组织上(约200μL/张)，置湿盒中60℃作用45min→双蒸水洗3min×3次→无水乙醇脱水2s，挥干后用含二甲苯的中性塑胶封片及透明。倒置光学显微镜下观察皮层及海马CA2区存活神经元的情况，200×放大倍数下观察海马神经元的情况。
5、统计学处理
用SPSS17.0统计软件处理数据，计量资料以±s表示。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)考察组间差异的显著性。
6、试验结果
小鼠体内抗抑郁活性及尼氏染色结果：
图2为强迫游泳不动时间结果，与空白组相比，模型组在强迫游泳实验不动时间显著增加(P＜0.001)；与模型组相比，W1给药组在强迫游泳中的不动时间都有显著降低(P＜0.001)。
图3为悬尾实验不动实验统计结果，空白组比较，模型组小鼠悬尾实验的不动时间都有显著增加(P＜0.001)；与模型组比较，W1给药组在悬尾实验中的不动时间显著降低(P＜0.001)。
图4为旷场实验结果，与空白组相比，模型组小鼠在旷场实验中总路程降低(P＜0.05)；与模型组相比，W1高剂量给药组的总路程显著增加(P＜0.05)。
图5为W1对慢性应激诱导的焦虑小鼠海马神经元的影响(尼氏染色)结果，空白组小鼠尼氏染色海马神经元呈颗粒状，排列紧密、整齐，凋亡神经元细胞数较少；模型组小鼠尼氏染色海马神经元分散稀疏、排列散乱、凋亡神经元细胞数较多，存活细胞数显著减少；阳性药及W1各剂量给药组小鼠海马神经元排列尚整齐，但细胞间隙增宽，凋亡神经元细胞数较少；提示W1对海马神经元具有保护作用。
三、结论：
NMDA诱导的PC12细胞损伤保护活实验证明：1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物W1、W8、W9、W10、W11、W12、W15、W17浓度为20μM时对细胞具有明显损伤保护活性，特别是W12保护活性极其明显，表明其可用于神经退行性相关疾病药物的制备。
体外小鼠抗抑郁活性研究发现1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物W1具有明显抗抑郁作用。
尼氏染色发现W1对小鼠海马神经元具有保护作用，提示1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物可用于抗抑郁药物的制备。
Claims (10)
1.一种1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，其特征在于：所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物结构式如通式Ⅰ所示：
其中R1、R2选自氢、甲氧基、氟、溴、羟基，R1与R2相同或不同；R1位于苯环邻、间、对位中任意一个或两个，R2位于7位和/或8位；包括形成的顺反异构体。
2.根据权利要求1所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，R1选自氢、甲氧基、氟、溴，R2选自氢、甲氧基、羟基，R1位于苯环邻、间、对位中任意一个，R2位于7位和/或8位。
3.根据权利要求2所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，其特征在于：所述化合物为下述W1-W18：
4.如权利要求1-3任一项所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)通式Ⅱ所示化合物用甲醛溶解，加入碳酸钾室温下搅拌反应，得到通式Ш所示中间体；(2)依次加入PPA、36.5％浓盐酸、无水乙醇和通式Ш所示中间体，氮气保护下回流反应，得到1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物Ⅰ；反应路线如下：
5.根据权利要求4所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，通式Ⅱ所示化合物用甲醛溶解，室温搅拌条件下缓慢加入碳酸钾，加入完毕后继续室温搅拌反应过夜，反应结束所得反应液加水分散，乙酸乙酯萃取2次，有机层减压浓缩后分离纯化得到通式Ш所示中间体。
6.根据权利要求4或5所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，通式Ⅱ所示化合物、甲醛和碳酸钾加入比例为0.1mmol：3mL：0.5mmol。
7.根据权利要求4所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，依次加入PPA、36.5％浓盐酸、无水乙醇和通式Ш所示中间体，氮气保护下回流反应3h，反应结束所得反应液加水分散，乙酸乙酯萃取2次，饱和碳酸氢钠溶液调节有机层pH至7.0，减压浓缩后分离纯化，得到1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物Ⅰ。
8.根据权利要求4或7所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，PPA、36.5％浓盐酸、无水乙醇和通式Ш所示中间体加入比例为0.01mmol：2mL：0.4mL：0.1mmol。
9.如权利要求1-3任一项所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
10.如权利要求1-3任一项所述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
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