CN112079819B - 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改进的伏立康唑消旋体制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮与4‑(1‑溴代乙基)‑5‑氟‑6‑氯嘧啶在锌粉、铅粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R‑1；(2)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R‑1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7‑9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得；(3)伏立康唑消旋体用1R‑(‑)‑樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。本发明制备方法避免碱降解发生、减少杂质；同时该制备方法不用处理R,S/S,R‑1盐酸盐，可直接反应，同时后处理无需进行萃取等操作，具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

Description

一种改进的伏立康唑消旋体制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种改进的伏立康唑消旋体 制备方法。

背景技术

伏立康唑为氟康唑衍生物，由美国辉瑞公司研发并于2002年在 美国首先上市的第二代三唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性 或慢性深部真菌感染，是治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，并具有抗 菌谱广、抗菌效力强、安全性好、高效低毒等优点。随着国内医院、 ICU对抗真菌药临床需求的迅速增长，伏立康唑及其制剂仍具有巨大 的市场潜力，优化其制备工艺提高药品质量并降低生产成本具备产业 价值。

伏立康唑为手性药物，分子中含有两个手性中心，四个光学异构 体，其中，2R,3S/2S,3R消旋体的抗菌活性为2S,3S/2R,3R消旋体的 200倍以上。单一光学纯异构体2R,3S构型(伏立康唑药用构型)与 2S,3R构型相比，对曲霉菌的抑制活性更高，抗菌谱更宽。临床上使 用的活性成分(API)为2R,3S构型异构体，即伏立康唑。

伏立康唑的合成方法均以2R,3S/2S,3R消旋体为关键中间体，以 1R-(-)-10-樟脑磺酸为手性拆分试剂，成盐拆分得到伏立康唑。伏 立康唑消旋体的制备工艺改进成为伏立康唑工艺改进的关键。

文献1(Organic Process Research&Development.2001,5: 28-36)公开了一种伏立康唑消旋体的制备方法，该方法以R,S/S,R- 1游离态为底物，以钯碳作为催化剂，用氢气为氢源进行氯原子脱除， 制得伏立康唑消旋体。

该方法以化合物R,S/SR-1盐酸盐为底物，先进行游离、脱盐、 萃取、浓缩后，制得游离态R,S/SR-1，再用甲醇或乙醇溶解，加入钯 碳催化剂和一定量的醋酸钠，通入氢气进行反应，制得伏立康唑消旋 体。该方法所用底物R,S/S,R-1盐酸盐为上一步骤Reformatsky偶联 的反应产物，Reformatsky反应体系非常复杂，反应液中除了残余的 中间体、还有大量非对映体产生，成盐可以去除绝大部分杂质和非对 映异构体，产物R,S/S,R-1盐酸盐成为脱氯工艺必须采用的底物。为 增加底物的溶解性和钯催化剂的催化活性，在脱氯之前，先将盐酸态 制成游离态，再催化氢化，该方法包括溶解、游离、萃取、浓缩等步 骤，且大量使用二氯甲烷或乙酸乙酯等溶剂和干燥剂，增加了能耗和 无效消耗，存在收率低和脱氯过程中使用氢气而增加的工艺危险性的 缺陷。

WO2012114273A1公开了以R,S/S,R-1盐酸盐为底物，进行强碱中 和制得游离态后未经萃取操作，以钯碳为催化剂，甲酸铵为氢源脱除 氯原子制得伏立康唑消旋体的方法。该方法存在下述缺陷：一是脱氯 反应前，采用强碱中和R,S/S,R-1盐酸盐制得游离态R,S/S,R-1，易降 解产生副产物；二是制得游离态后未经萃取等后处理操作，反应体系 中的氯化钠、氢氧化钠吸附于钯碳催化剂表面，造成催化剂活力降低， 导致反应慢、反应不完全；三是脱氯反应完成后的萃取操作，增加了 溶剂使用量，增加了能耗成本、人力成本、时间成本，另外需进行成 盐提纯操作，延长周期并增加了成本，减压浓缩，蒸除水难度大，长 时间蒸除水尤其是酸水会增加副产物，增加时间成本，且对设备要求 严格，增加生产成本；四是该方法制备的伏立康唑消旋体盐酸盐在后 一步拆分过程中存在重结晶困难，需加入晶种引晶。

为避免使用氢气、且解决甲酸铵不反应或收率不高的问题， CN106632267A公开了以游离态R,S/SR-1为底物，以钯碳为催化剂， 甲酸钾为氢源脱除氯原子制得伏立康唑消旋体的方法。该方法避免使 用氢气，但存在以下缺陷：一是仍以游离态R,S/S，R-1为底物，脱氯之前，需使用强碱中和R,S/S,R-1盐酸盐制得游离态，但该底物在 碱中不稳定，极易降解，制得游离态需进行萃取操作，增加能耗；二 是脱氯过程中，甲酸钾活性强，对反应底物、条件等要求严格，易产 生副产物；三是催化剂钯碳用量大(10％)，增大后处理难度；四是脱氯反应完成后，产物需要进行萃取分离，增加溶剂和干燥剂的用量， 增加能耗和成本；五是该方法制备的伏立康唑消旋体为浅黄色油状物， 需进行重结晶纯化。

为此，亟需一种操作简便、工艺可控、收率高、纯度高、适宜工 业化生产的伏立康唑消旋体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伏立康唑消旋体的制备方法，包括下 述步骤：1)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R-1或其盐为反应 底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液； 2)反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7-9，搅拌，过 滤，收集滤饼，干燥，即得。

本发明的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸 盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊 酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐 的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，甲酸铵：反应底物的摩尔比为1:2-1:6， 优选为1:3-1:5。

本发明的优选技术方案中，钯碳:反应底物的质量比为1％-10％， 优选4％-8％，更优选为5％-6％。

本发明的优选技术方案中，钯碳中钯的载量质量分数为5％或10％。

本发明的优选技术方案中，所述加热温度为40-65℃，优选为55- 60℃。

本发明的优选技术方案中，所述反应溶剂为醇和水的混合溶剂， 其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，反应溶剂中的醇：水的体积比为5:1- 15:1，优选为10:1。

本发明的优选技术方案中，反应溶剂：反应底物的体积质量比为 8:1-15:1，优选为10:1-13:1，更优选为11:1。

本发明的优选技术方案中，调节溶液pH7-8。

本发明的优选技术方案中，步骤1)制得的反应液进行后处理， 包括下述步骤：反应液过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩至干，向浓 缩残余物中加入水，调节溶液pH7-8后，搅拌0.5-8h，过滤，用水洗涤 滤饼，在60-70℃条件下干燥，制得伏立康唑消旋体。

本发明的优选技术方案中，调节溶液pH所用的碱选自碳酸钾、碳 酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述干燥选自减压干燥、常压干燥的 任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤2)中的加水量：反应底物体积 质量比为5:1-30:1，优先为10:1-20:1，更优选为10:1-15:1。

本发明的另一目的在于提供一种伏立康唑的制备方法，该方法包 括下述步骤：

本发明的优选技术方案中，步骤1中，2'4'-二氟-2-[1-(1H- 1,2,4-三唑基)]苯乙酮与4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在锌粉、铅 粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R-1。

本发明的优选技术方案中，步骤1中，锌粉、铅粉先反应，然后 与碘反应，接着与2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮和4- (1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶反应制得R,S/S,R-1。

本发明的优选技术方案中，步骤2包括下述步骤：1)在钯碳催化 剂和加热条件下，以R,S/S,R-1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶 剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；2)反应液过滤，收集 滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7-9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得。

本发明的优选技术方案中，步骤3中，伏立康唑消旋体用1R-(-)- 樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。

本发明的另一目的在于提供伏立康唑消旋体用于制备伏立康唑 中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含 有本发明的伏立康唑或其消旋体或其药学上可接受的盐以及药学上 可接受的赋形剂。

本发明的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸 盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊 酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐 的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含 有第一抗菌剂本发明的伏立康唑或其消旋体或其药学上可接受的盐， 以及第二抗菌剂。

本发明的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸 盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊 酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐 的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述第二抗菌剂选自喹诺酮类、青霉 素类、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉 素类药物中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述喹诺酮类药物选自诺氟沙星(氟 哌酸)、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、司 帕沙星中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述青霉素类药物选自青霉素G、青 霉素V、甲氧西林(新青I)、氨苄西林(氨苄青霉素)、阿莫西林(羟 氨苄青霉素)、替卡西林(羧噻吩青霉素)、哌拉西林(氧哌嗪青霉素) 中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述头孢菌素类药物选自头孢唑啉、 头孢拉定、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛(头孢呋肟)、 头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢噻肟、 头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢克肟、 头孢泊肟脂、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢吡肟、头抱匹罗中的任 一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述β-内酰胺类药物选自亚胺培南、 西斯他丁、美罗培南中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述氨基糖苷类药物选自庆大霉素、 妥布霉素、奈替米星、阿米卡星(丁胺卡那霉素)、链霉素、大观霉 素中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述大环内酯类药物选自红霉素、甲 红霉素(克拉霉素)、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述林可霉素类药物选自林可霉素和 克林霉素中的任一种或其组合。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的 百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时， 所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分 比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1、本发明的制备方法以R,S/S,R-1盐为反应底物，避免采用碱 中和，避免了氯化钠、氢氧化钠吸附而降低了Pd/C的催化效率和反 应收率；且不需进行繁琐的游离萃取操作，节约了能耗、物料，减少 了目标物损失和三废产生，显著提高了伏立康唑消旋体的制备收率， 该技术应用于伏立康唑原料药的合成，显著提高了总收率。

2、本发明制备方法的后处理为过滤，具有操作简便且无需使用 大量有机溶剂萃取，减少三废产生，绿色环保，成本更优等优点。

3、本发明的制备方法所得产品，无需进一步纯化，即可用于伏 立康唑原料药的制备，缩短了生产周期，节约了物料成本和时间成本； 且所得原料药终产品纯度高，符合药品质量标准要求。

4、本发明的制备方法具有操作简单、收率高、工艺安全性高， 无需引入大量助剂和溶剂，具有节能、环保及成本等优势，适宜工业 化放大生产。

具体实施方式

下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出 的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明 保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整 仍属于本发明的保护范围。

实施例1化合物R,S/SR-1盐酸盐的合成及纯化

向三口反应瓶中加入0.95kg锌粉，43.2g铅粉及5L THF，在氮 气保护下，加热回流3h，冷却至室温。取1.06kg碘单质，溶解于3L THF，滴加到反应体系中，控制温度不超过45℃，滴加完毕后，搅拌 0.5h。

将体系冷却至0-5℃，将0.66kg 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三 唑基)]苯乙酮及1.00kg 4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶溶解于6L THF中，滴加到反应体系中，控制体系温度不超过5℃。

向反应体系中加入醋酸溶液(850mL醋酸溶于7L水中)，搅拌。 过滤，去除固体，收集滤液。

将滤液于60℃下减压蒸除THF，加入8L乙酸乙酯，搅拌，分层， 收集有机相。将有机相用5％EDTA二钠溶液洗涤三次，每次4L。收集 有机层，再用3L饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入335.6g无水硫酸钠 干燥。

过滤，滤液于40℃下减压浓缩至干，向残余物中加入3L乙酸乙 酯，600mL异丙醇及240mL浓盐酸，搅拌析晶。过滤，收集，滤饼减 压干燥，得白色固体776.0g，收率61.9％，纯度99.0％。

实施例2伏立康唑消旋体的合成

向三口反应烧瓶中依次加入100.0g R,S/SR-1盐酸盐、60.0g甲 酸铵，1L甲醇及100mL水，室温搅拌溶清，加入5.0g 10％钯碳催化 剂，加热至60℃，反应4h，至反应完全。将反应液冷却至40℃，减 压蒸除甲醇，再向残余物中加入1L纯化水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8后，继续室温搅拌6h。过滤，用纯化水洗涤滤饼，收集 滤饼，并于60-70℃下，减压烘干至恒重，得到类白色固体82.1g， 即为伏立康唑消旋体，收率：98.8％，纯度98.2％。

实施例3-5甲酸铵用量对伏立康唑消旋体合成的影响

参照实施例2的合成方法，在其他条件不变的情况下，研究甲酸 铵的加入量对伏立康唑消旋体合成的影响(见表1)。

当甲酸铵与底物的摩尔比为3：1时，反应速度缓慢，反应4h后， 反应液中R,S/SR-1盐酸盐残留量为35.12％；当配比增加至4-5：1 时，反应明显加快，4h内基本反应完全。随着甲酸铵用量增加，反应 速率加快。

R,S/SR-1和R,S/SR-1盐酸盐残留量通过高效液相色谱检测，面 积归一化法计算。

表1

实施例6-8钯碳用量对伏立康唑消旋体合成的影响

参照实施例2的合成方法，选用钯载量为10％的钯碳，在其他条 件不变的情况下，改变钯碳的加入量，研究该参数对反应的影响(见 表2)。

当钯碳用量为4％时，反应速度较慢，反应7h仍不能反应完全； 当钯碳用量为增加到5％至6％时，4h内基本反应完全。随着钯碳用量 增加，反应速率加快。

R,S/S,R-1和R,S/SR-1盐酸盐残留量通过液相检测，面积归一 化法计算。

表2

实施例9伏立康唑的合成

将70.00g伏立康唑消旋体用1200mL丙酮溶解、过滤；将46.55g 1R-(-)-樟脑磺酸用420mL甲醇溶解，过滤；将上述两份滤液混合， 加热至回流，溶清；缓慢降温至0-5℃，控温搅拌析晶4-6h。过滤， 收集滤饼，减压干燥。所得固体分散于300mL乙酸乙酯中，用5％Na₂CO₃溶液调pH值至8-9，静置分层，收取有机层；再用200mL饱和NaCl 溶液洗涤有机层一次，分层，收取有机层；加入30.00g无水硫酸钠 干燥1h。

过滤，滤液于45℃下减压浓缩至干。向残余物中加入50mL异丙 醇，加热至80℃，搅拌、溶清，自然降温至0℃左右，搅拌析晶4- 6h。过滤，减压干燥，得白色固体28.05g，收率：40.1％，纯度：99.9％。

对比例1

重现CN106632267A的实施例6。

将10g中间体A的盐酸盐、100mL二氯甲烷和20mL水混合，用冰水 浴控制反应液温度低于15℃，再滴加体积分数为20％的氢氧化钠调节 反应液pH8-9后，分离有机相，并用水将有机相洗涤两次，每次50mL 水。水洗完毕后，加入1.0g的活性炭搅拌脱色30min,过滤，滤饼用少 量二氯甲烷淋洗后，得到游离的中间体A。

用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氮气保护下，依次加入1.0g的 10％钯炭、10mL浓度为0.24g/ml的甲酸钾水溶液，于30℃下搅拌回流 反应60min。用HPLC检测反应完全后，抽滤，除去反应液中的钯炭催 化剂，浓缩，除去溶剂后，得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品。

用乙酸乙酯溶解伏立康唑粗品，并用水洗涤3次，除去乙酸乙酯； 再用甲醇于50℃下溶解伏立康唑粗品，在低于30℃下冷却析晶，得到7.9g的伏立康唑，纯度为99.9％。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术 人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神， 均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (1)

1.一种伏立康唑消旋体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：向三口反应烧瓶中依次加入100.0g R,S/SR-1盐酸盐、60.0g甲酸铵，1L甲醇及100mL水，室温搅拌溶清，加入5.0g10%钯碳催化剂，加热至60℃，反应4h，至反应完全；将反应液冷却至40℃，减压蒸除甲醇，再向残余物中加入1L纯化水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8后，继续室温搅拌6h；过滤，用纯化水洗涤滤饼，收集滤饼，并于60-70℃下，减压烘干至恒重，得到类白色固体82.1g，即为伏立康唑消旋体，

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