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CN112043718A - 异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用 - Google Patents

异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用 Download PDF

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CN112043718A
CN112043718A CN202011020718.9A CN202011020718A CN112043718A CN 112043718 A CN112043718 A CN 112043718A CN 202011020718 A CN202011020718 A CN 202011020718A CN 112043718 A CN112043718 A CN 112043718A
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magnesium isoglycyrrhizinate
colitis
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郭文洁
徐强
崔建
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Nanjing Aote Feiji Biotechnology Co ltd
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Nanjing Aote Feiji Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明属于制药技术领域。异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用：以葡聚糖硫酸钠DSS诱导的小鼠急性以及慢性肠炎的疾病模型中，异甘草酸镁能够有效改善小鼠体重减少、腹泻，便血以及结肠缩短情况，减少炎症细胞浸润以及小鼠结肠中炎症因子的表达水平，维持肠上皮屏障的完整性，增加连接蛋白Zo‑1，occludin，E‑cadherin，减少Claudin‑2的表达水平以及减轻由结肠炎导致的纤维化。本发明首次发现异甘草酸镁可以治疗结肠炎，增加了异甘草酸镁临床应用，具有显著地推广价值。

Description

异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及异甘草酸镁的新用途，具体涉及异甘草酸镁在治疗结肠炎药物中的应用。
背景技术
炎症性肠病是一种慢性的“不治之症”，具有病因复杂，容易复发，难以治愈的特点。炎症性肠病分为溃疡性结肠炎和克隆恩氏病。其中结肠炎的临床特点主要为反复发作腹泻，溃疡，并伴有炎细胞浸润、IL-6、TNF-α等细胞因子的分泌。目前临床上药物治疗方案并不多，而且现有的药物副作用大，在临床治疗中存在很大一部分患者不响应现象。
异甘草酸镁注射液作为保肝药被开发，对该化合物的研究主要集中在慢性病毒性肝炎方面。关于其治疗结肠炎的独特药理作用方面，迄今未见报道。本发明首次发现了异甘草酸镁对小鼠结肠炎模型具有显著的改善作用。异甘草酸镁结构式如下：
Figure BDA0002698150030000011
发明内容
发明目的：
本发明提供异甘草酸镁的新用途。
技术方案：
异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用。
有益效果
本发明首次发现异甘草酸镁可以治疗结肠炎，增加了异甘草酸镁临床应用，具有显著地推广价值。
具体而言：
结肠炎的动物模型有多种，如药物诱导型急性肠炎模型以及慢性肠炎模型、细菌诱导肠炎模型、基因突变及转基因模型等。DSS诱导的小鼠肠炎模型，因其制作方法简单、致病机制与人的结肠炎类似等原因，近年来被广泛用于人的结肠炎研究。
本发明采用葡聚糖硫酸钠DSS诱导形成的小鼠结肠炎模型，实验结果表明皮下注射异甘草酸镁(2.5mg/kg，5mg/kg)能显著抑制小鼠的体重减轻，降低疾病活动指数(DAI)评分，抑制结肠长度的缩短，减少结肠组织中炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17A、IFN-γ、TNF-α的表达水平，降低肠道通透性，升高连接蛋白ZO-1及E-cadherin的表达，维持肠上皮屏障功能。
以上结果提示，异甘草酸镁注射液能改善小鼠结肠炎的相关症状，故其可在结肠炎的治疗药物中得到应用。
附图说明
图1异甘草酸镁注射液对DSS诱导的小鼠急性结肠炎模型的影响。小鼠随机分为5组，正常组(Control组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁低、中、高剂量组(1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg)。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分。在第9天时处死小鼠。(A)体重变化(原始体重的百分比)。(B)小鼠的临床疾病活动指数。(C)2.5％DSS诱导肠炎模型第9天的结肠形态。(D)结肠长度。结果以平均数±标准差表示。数据分析采用Unpaired Student’s t-test方法，*：P<0.05，**：P<0.01vs DSS。
图2异甘草酸镁注射液对DSS诱导的小鼠急性结肠炎的影响。小鼠随机分为5组，正常组(Control组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁低、中、高剂量组(1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg)。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(diseaseactivity index,DAI)评分，在第9天时处死小鼠。DSS诱导的小鼠结肠组织的炎症因子(IL-1β，IL-6，IL-17，TNF-α，IFN-γ)的mRNA表达。数据分析采用Unpaired Student’s t-test方法，*：P<0.05，**：P<0.01vs DSS。
图3异甘草酸镁注射液对DSS诱导的小鼠急性结肠炎的肠道屏障的影响。小鼠随机分为5组，正常组(Control组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁低、中、高剂量组(1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg)。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分，在第9天时处死小鼠。(A)FITC-Dextran肠道通透性检测。(B)组织连接指标(claudin，occludin，E-cadherin，ZO-1)的mRNA表达。结果以平均数±标准差表示；*：P<0.05，**：P<0.01vs DSS(Student’s-t test)。
图4异甘草酸镁注射液对DSS诱导的小鼠慢性结肠炎模型的影响。小鼠随机分为3组，正常组(Control组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁注射液5mg/kg。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分，在第9天时处死小鼠。(A)体重变化(原始体重的百分比)。(B)小鼠的临床疾病活动指数。(C)2.5％DSS诱导肠炎模型第9天的结肠形态。(D)结肠长度。结果以平均数±标准差表示；*：P<0.05，**：P<0.01vs DSS(Student’s-t test)。
图5异甘草酸镁注射液对DSS诱导的小鼠慢性结肠炎模型的影响。小鼠随机分为3组，正常组(Control组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁注射液5mg/kg。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分，在第9天时处死小鼠。DSS诱导的小鼠结肠组织的炎症因子(IL-1β，IL-6，IL-17，TNF-α，IFN-γ)的mRNA表达。结果以平均数±标准差表示；*：P<0.05，**：P<0.01vs DSS(Student’s-ttest)。
图6异甘草酸镁注射液对DSS诱导的小鼠慢性结肠炎的肠道屏障的影响。小鼠随机分为3组，正常组(Control组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁注射液5mg/kg。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分，在第9天时处死小鼠。组织连接指标(claudin，occludin，E-cadherin，ZO-1)的mRNA表达。结果以平均数±标准差表示；*：P<0.05，**：P<0.01vs DSS(Student’s-t test)。
具体实施方式
DSS购自MP公司；异甘草酸镁注射液购自江苏正大天晴药业股份有限公司。
实施例1
1、异甘草酸镁注射液的药理实验：DSS诱导的小鼠结肠炎模型[1]
取C57BL/6雌性小鼠，6-8周龄，22-24g克，饲养于SPF级动物房，21±2℃，自由饮水取食，12h昼夜交替。将小鼠随机分为5组，正常组(Sham组)，模型组(DSS组)，异甘草酸镁(Magnesium Isoglycyrrhizinate，MIG)低、中、高剂量组(1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg)。用2.5％DSS喂食模型组和给药组小鼠7天，随后给2天的水恢复。给药组按剂量每天腹腔给药，每天一次，每次200μl。其后，每天记录小鼠体重并进行疾病活动指数(diseaseactivity index,DAI)评分，在第9天时处死小鼠，随后观察小鼠结肠长度以及其组织病理切片，检测结肠中炎症因子的表达水平。
异甘草酸镁注射液药理实验结果分析
1)异甘草酸镁注射液减轻DSS诱导的小鼠急性结肠炎
如图1所示，与正常组(control组)相比，模型组(DSS组)体重明显降低，DAI评分明显升高；异甘草酸镁(MIG)组(2.5mg/kg，5mg/kg)明显抑制小鼠的体重下降，DAI评分的升高以及结肠的缩短；异甘草酸镁(MIG)5mg/kg组的体重下降趋势以及DAI上升趋势更缓慢，结肠长度更长。
如图2所示，与正常组相比，模型组炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的表达水平明显升高，给予异甘草酸镁组(2.5mg/kg，5mg/kg)均能显著减少炎症因子的表达。
如图3所示，与正常组相比，模型组肠上皮通透性明显升高，连接蛋白(ZO-1，occludin，E-cadherin)表达明显降低，claudin-2表达明显升高；给予异甘草酸镁治疗能显著降低肠道通透性，维持连接蛋白的表达。
2)异甘草酸镁注射液减轻DSS诱导的小鼠慢性结肠炎
如图4所示，与正常组(control组)相比，模型组(DSS组)体重明显降低，DAI评分明显升高；异甘草酸镁(MIG)组(5mg/kg)明显抑制小鼠的体重下降，DAI评分的升高，结肠的缩短；异甘草酸镁(MIG)5mg/kg组的体重下降趋势以及DAI上升趋势更缓慢，结肠长度更长。
如图5所示，与正常组相比，模型组炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的表达水平明显升高，给予异甘草酸镁组(5mg/kg)均能显著减少炎症因子的表达。
如图6所示，与正常组相比，模型组的连接蛋白(ZO-1，occludin，E-cadherin)表达明显降低，claudin-2表达明显升高；给予异甘草酸镁治疗能显著降低肠道通透性，维持连接蛋白的表达。
[1]Guo W,Sun Y,Liu W,Wu X,Guo L,Cai P,et al.Small molecule-drivenmitophagy-mediated NLRP3 inflammasome inhibition is responsible for theprevention of colitis-associated cancer.AUTOPHAGY 2014；10:972-85.

Claims (1)

1.异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用，其中所述的异甘草酸镁的结构式为
Figure FDA0002698150020000011
CN202011020718.9A 2020-09-24 2020-09-24 异甘草酸镁在制备治疗结肠炎药物中的应用 Withdrawn CN112043718A (zh)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116585336A (zh) * 2023-06-14 2023-08-15 江西承葛生物科技有限公司 异甘草酸镁在心肌重构中的应用

Non-Patent Citations (2)

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余水岸等: "异甘草酸镁联合美沙拉嗪治疗轻中度克罗恩病的效果及分泌型磷脂酶A2与克罗恩病活动指数的相关性", 《广东医科大学学报》 *
鲁占彪: "68例异甘草酸镁治疗溃疡性结肠炎效果观察", 《医学信息》 *

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