CN112040940A - 有机化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯形式的特定氘取代的杂环稠合γ‑咔啉类化合物、其药物组合物，以及在治疗涉及5‑HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D₁和D₂受体信号传导系统的途径的疾病中和/或μ‑阿片受体的疾病中的使用方法。

Description

有机化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求了2018年3月23日提交的美国临时申请No.62/647,488的优先权，通过引用将该文献中的内容完整地合并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及如本文所述的游离形式的、固体、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的氘代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)、涉及多巴胺D₁/D₂受体信号传导系统的途径和/或μ-阿片受体，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与疼痛相关的病症(包括头部疼痛、神经性疼痛和作为紧急止痛药)、纤维肌痛、慢性疲劳、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和例如与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；药物依赖例如阿片依赖和酒精依赖、药物戒断症状、强迫性人格障碍(OCD)和相关障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本发明还涉及与其它活性剂的组合。在一些实施方案中，所述疾病或障碍可以包括治疗抗性抑郁症、可卡因依赖和/或苯丙胺依赖。

发明背景

已知取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT₂受体特别是5-HT_2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已在美国专利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中，作为可用于治疗与5-HT_2A受体调节相关的疾病的新型化合物，例如肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头疼相关的病症、社交恐惧症、胃肠道疾病，例如胃肠道运动功能障碍和肥胖症。美国专利公开2010/113781和2004/209864也公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法，以及这些γ-咔啉作为血清素激动剂和拮抗剂的用途，可用于控制和预防中枢神经系统障碍，例如成瘾行为和睡眠障碍。

此外，US 2011/071080公开了特定取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗精神病和抑郁症以及患有精神病帕金森病患者中的睡眠、抑郁和/或情绪障碍的组合中的用途。除了与精神病和/或抑郁症有关的疾病外，该专利申请还公开并要求保护这些化合物以低剂量选择性拮抗5-HT_2A受体的用途，但不影响或最小化影响多巴胺D₂，由此用于治疗睡眠障碍，没有与多巴胺D₂途径的高占用率相关的副作用或与常规镇静-催眠药(例如苯二氮卓类药物)相关的其他途径(例如GABA_A受体)的副作用，包括但不限于发生药物依赖性、肌肉张力低下、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹不适、腹泻、关节痛和胸痛。US 2011/112105还公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。

相关出版物WO 2017/132408和US 2017/319586公开了上述出版物中公开的化合物的新颖的氧代-代谢物。这些新的氧代-代谢物保留了母体化合物的许多独特药理活性，包括血清素受体抑制、SERT抑制和多巴胺受体调节。然而，发现这些氧代-代谢物也意外地对μ-阿片受体具有明显的活性。

强迫性障碍(OCD)和相关障碍已经变得非常普遍并且难以治疗。强迫症估计在某时影响大约2.3％的人，并且在给定的一年中，估计全世界有1.2％的人患有这种疾病。一半的强迫症患者在20岁之前开始出现症状，这可能严重影响他们获得适当和有效的教育的能力。但是，如果没有有效的治疗方法，该病将持续数十年。用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)治疗OCD是主要方法。用抗精神病药(如氯米帕明、利培酮、喹硫平和奥氮平)进行第二线治疗。大量患者对这些药物没有反应或无法应对由这些药物引起的副作用。最近，有报道称阿片类镇痛曲马多可能有效治疗强迫症。阿片类药物的运作方式与传统的OCD治疗剂完全不同，因此它们为无法服用传统血清素能药物或无效的人提供了治疗的可能性。但是，强力的阿片制剂可能会上瘾，某些患者可能禁忌使用。因此，迫切需要针对OCD和相关疾病的新疗法。

发明概述

如下所示的式A和B的化合物为强效的血清素5-HT_2A受体拮抗剂和μ-阿片受体部分激动剂。这些化合物还与多巴胺受体、特别是多巴胺D1受体发生相互作用。

式A和B的化合物及其类似物用于治疗或预防中枢神经系统疾病，但本领域中对于式A和B的化合物的类似物、例如同位素类似物存在需求，当施用于患者时，它们可以提供这些化合物的改善的治疗浓度或改善的药代动力学分布或动力学。本公开通过提供式I和II等的化合物满足了该需求，其为式A和B的化合物的氘代类似物。由于其有用的代谢和药代动力学特性，所以本公开的化合物特别适合于作为长效或延长释放组合物的制剂，当施用于患者时，可以提供化合物A和B及其类似物在延长时间期限内改善的治疗用量浓度。

在第一个方面，本公开涉及式I的化合物(化合物I)：

其中：

R¹为C_1-4烷基(例如甲基)；

Z为O或-C(O)-；

R²和R³各自独立地为H和D(氘)；且

R⁴-R¹⁴各自独立地为H和D；

该化合物为游离形式或盐形式，例如分离的或纯化的游离或盐形式，

条件是R²-R¹⁴的至少一个为D。

本公开提供了游离形式或盐形式、例如分离的或纯化的游离或盐形式的式I的化合物的另外的示例性实施方案，包括：

1.1化合物I，其中Z为O；

1.2化合物I，其中Z为-C(O)；

1.3化合物I、1.1或1.2，其中R¹为甲基；

1.4 1.1-1.3的任意一个化合物，其中R²为H，且R³为D；

1.5 1.1-1.3的任意一个化合物，其中R²为D，且R³为D；

1.6 1.1-1.3的任意一个化合物，其中R²为H，且R³为H；

1.7 1.1-1.6的任意一个化合物，其中R⁴-R⁷的任意一个为D；

1.8 1.1-1.6的任意一个化合物，其中R⁴-R⁷的任意两个为D；

1.9 1.1-1.6的任意一个化合物，其中R⁴-R⁷的任意三个为D；

1.10 1.1-1.6的任意一个化合物，其中R⁴-R⁷的全部四个为D；

1.11 1.1-1.10的任意一个化合物，其中R⁸-R¹⁴的全部六个为H；

1.12 1.1-1.10的任意一个化合物，其中R⁸-R¹⁴的任意一个或两个为D；

1.13 1.1-1.10的任意一个化合物，其中R⁸-R¹⁴的任意三个或四个为D；

1.14 1.1-1.10的任意一个化合物，其中R⁸-R¹⁴的任意五个或六个为D；

1.15 1.1-1.10的任意一个化合物，其中R⁸-R¹⁴的全部六个为D；

1.16化合物I或1.1-1.15的任意一个，为游离形式；

1.17化合物I或1.1-1.15的任意一个，为盐形式，例如药学上可接受的盐形式；

1.18化合物I或1.1-1.15的任意一个，为固体形式；

1.19化合物I或1.1-1.18的任意一个，为基本上纯的非对映异构体形式(即基本上不含另外的对映异构体)；

1.20化合物I或1.1-1.18的任意一个，具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％的非对映体过量。

1.21化合物I或1.1-1.20的任意一个，在结构的标示位置的一个或多个处具有大于50％(即，大于50％原子D)，例如大于60％、或大于70％、或大于80％、或大于90％、或大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％的氘掺入。

1.22化合物I或1.1-1.21的任意一个，为分离的或纯化的形式。

1.23化合物I或1.1-1.22的任意一个，其中该化合物选自：

1.24化合物I或1.1-1.22的任意一个，其中该化合物选自：

1.25化合物I或1.1-1.22的任意一个，其中该化合物选自：

在第二个方面，本公开提供了上述化合物I或1.1-1.25(下文统称为“式I等的化合物”或“本公开的化合物”)的每一个，其为药学上可接受的盐形式。本公开提供了式I等的化合物的另外的示例性实施方案：

2.1式I-II等的化合物，其中所述盐为选自如下酸的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羟乙磺酸等；

2.2式I-II等的化合物，其中所述盐为富马酸加成盐；

2.3式I-II等的化合物，其中所述盐为磷酸加成盐；

2.4式I-II等的化合物，其中所述盐为甲苯磺酸加成盐；

2.5 2.1-2.4的任意一个，其中所述盐为固体形式。

在第三个方面，本公开提供了药物组合物(药物组合物3)，其包含例如化合物I或1.1-1.25任意一项的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。本公开提供了药物组合物1的另外的示例性实施方案，包括：

3.1药物组合物3，其中式I等的化合物，为固体形式；

3.2药物组合物3或3.1，其中式I等的化合物为如化合物2.1-2.5中所述的药学上可接受的盐形式；

3.3药物组合物3或3.1-3.3的任意一个，其中该组合物为如本文所述的储库制剂(例如，其中将该组合物配制成长效可注射剂，例如，用于肌内或皮下注射)。

3.4药物组合物3或3.1-3.4的任意一个，其中式I等的化合物在聚合物基质中。

在另一个实施方案中，本公开的药物组合物用于持续或延迟释放，例如储库制剂。在一个实施方案中，储库制剂(储库制剂3.3)为3.1-3.3任意一个的优选游离形式或药学上可接受的盐形式的药物组合物，且优选其与药学上可接受的稀释剂或载体混合，例如提供作为可注射储库的持续或延迟释放。

在一个特定的实施方案中，储库制剂3.3包含化合物I或1.1-1.25任意一个的化合物，其为游离碱或药学上可接受的盐形式，任选地为晶型形式，其中将该化合物研磨至或使该化合物结晶至微粒或纳米粒尺寸，例如具有0.5-100微米的基于体积的粒径(例如直径或Dv50)的颗粒或结晶，例如5-30微米、10-20微米、20-100微米、20-50微米或30-50微米。可以将这类颗粒或结晶与适合的药学上可接受的稀释剂或载体例如水合并，形成注射用储库制剂。例如，可以将该储库制剂配制成用于肌内或皮下注射，具有的药物剂量适合于4-6周治疗。在一些实施方案中，所述颗粒或结晶具有0.1-5m²/g、例如0.5-3.3m²/g或0.8-1.2m²/g的表面积。

在另一个实施方案中，本公开提供了药物组合物3.4，其药物组合物3或3.1-3.3的任意一个，其中式I等的化合物在聚合物基质中。在一个实施方案中，本公开的化合物被分散在或溶解在聚合物基质内。在另一个实施方案中，所述聚合物基质包含用于贮库制剂的标准聚合物，例如选自以下的聚合物：羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基二醇酯(polyalkylene oxalate)、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyortho-carbonate)、聚氨基酸、透明质酸酯、及其混合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚丙交酯、聚d，l-丙交酯、聚乙交酯、PLGA 50∶50、PLGA 75∶25、PLGA 85∶15和PLGA 90∶10聚合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯(copolyoxalate)、聚己内酯、聚二噁烷酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白、和蜡例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。在一个优选的实施方案中，聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。

(药物)组合物3和3.1-3.4特别可用于持续释放或延迟释放，其中本公开的化合物在聚合物基质降解时被释放。这些组合物可以被配制用于历经至多180天、例如约14天至约30天至约180天的一段时间控制释放和/或持续释放本公开的化合物(例如，配制成贮库组合物)。例如，聚合物基质可以历经约30天、约60天或约90天的一段时间降解并释放本公开的化合物。在另一个实例中，聚合物基质可以历经约120天或约180天的一段时间降解并释放本公开的化合物。

在仍然另一个实施方案中，将本公开的药物组合物、例如本公开的储库组合物、例如药物组合物3.3或3.4配制为用于通过注射施用。

在第四个方面，本公开提供了在渗透控制释放口服递送系统(OROS)中的上文所述的式I等的化合物，所述渗透控制释放口服递送系统描述在WO 2000/35419(US 2001/0036472)和EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)中，所述申请各自的内容通过引用完整地并入参考。因此，在第七个方面的一个实施方案中，本公开提供了药物组合物或装置，其包含：(a)明胶胶囊，该明胶胶囊包含如上文所述游离形式或药学上可接受的盐形式的式I等的化合物或本发明的药物组合物；(b)在明胶胶囊上叠置的多层壁，按照从胶囊向外的顺序包含：(i)屏障层，(ii)可膨胀层，和(iii)半透层；和(c)以及通过壁形成或可形成的孔。(药物组合物P.1)

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含含有液体的、游离形式或药学上可接受的盐形式的式I等的化合物或本发明的药物组合物、例如药物组合物3或3.1-3.4的任意一个的明胶胶囊，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔。(药物组合物P.2)

在第四个方面的仍然另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、游离形式或药学上可接受的盐形式的式I等的化合物或本发明的药物组合物、例如药物组合物3或3.1-3.4的任意一个，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔，其中所述屏障层在可膨胀层与出口孔处的环境之间形成密封物。(药物组合物P.3)

在第四个方面的仍然另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、游离形式或药学上可接受的盐形式的式I等的化合物或本发明的药物组合物、例如药物组合物3或3.1-3.4的任意一个，所述明胶胶囊被以下层包围：与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与一部分屏障层接触的可膨胀层、至少围绕可膨胀层的半渗透层、和在剂型中形成的或可在剂型中形成的出口孔，所述出口孔从明胶胶囊的外表面延伸至使用环境。(药物组合物P.4)。可膨胀层可以在一个或多个离散的部分、例如位于明胶胶囊相对侧或相对端的两个部分中形成。

在第四个方面的一个特定的实施方案中，渗透-控制释放口服递送系统中(即，药物组合物P.1-P.4中)的本公开的化合物是液体配制物，该配制物可以是纯粹的液体活性剂，在溶液、混悬液、乳剂或自乳化组合物等中的液体活性剂。

关于包括明胶胶囊、屏障层、可膨胀层、半渗透层和孔特征的渗透-控制释放口服递送系统组合物的更多的信息可以在WO 2000/35419(和同族专利US 2001/0036472)中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。

本公开式I等的化合物或药物组合物的其他渗透-控制释放口服递送系统组合物可以在EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。因此，在第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了组合物或装置，其包含：(a)两层或多层，所述两层或多层包含第一层和第二层，所述第一层包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I等的化合物或上文所述的药物组合物，所述第二层包含聚合物；(b)包围所述两层或多层的外壁；和(c)所述外壁上的孔。(药物组合物P.5)

药物组合物P.5优选利用包围三层芯的半渗透膜：在这些实施方案中，第一层被称作第一药物层并且含有少量的药物(例如式I等的化合物)和渗透剂(osmotic agent)例如盐，被称作第二药物层的中间层含有更高量的药物、赋形剂并且不含有盐；被称作推进层的第三层含有渗透剂并且不合有药物。通过胶囊形片剂的第一药物层末端上的膜钻至少一个孔。(药物组合物P.6)

药物组合物P.5或P.6可以包含：确定隔室的膜，所述膜包围着内保护性底衣，在其中形成或可在其中形成至少一个出口孔，且该膜的至少一部分是半渗透性的；与所述膜的所述半渗透部分进行流体沟通的远离出口孔的隔室内的可膨胀层；与出口孔相邻的第一药物层；和位于第一药物层与可膨胀层之间的隔室内的第二药物层，所述的药物层包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物。根据第一药物层和第二药物层的相对粘度，得到不同的释放特性。必须鉴定每层的最佳粘度。在本发明中，通过添加盐氯化钠调节粘度。从芯中的递送特性取决于药物层各自的重量、制剂和厚度。(药物组合物P.7)

在一个特定的实施方案中，本发明提供了药物组合物P.7，其中第一药物层包含盐且第二药物层不含有盐。药物组合物P.5-P.7可以任选包含在膜与药物层之间的流动促进层。

药物组合物P.1-P.7被统称为渗透-控制释放口服递送系统组合物。

在第五个方面，本发明提供了治疗或预防中枢神经系统障碍的方法(方法I)，其包括给需要其的患者施用式I等的化合物或药物组合物3或3.1-3.4或P.1-P.7，例如方法1，其中所施用的化合物或组合物为：

1.1游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物I或1.1-1.25的任意一个；

1.2式2.1-2.5的任意一个的化合物；

1.3如药物组合物3或3.1-3.4的任意一个所述的药物组合物；

1.4药物组合物P.1-P.7；

1.5如上所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物；

在第五个方面的另一个实施方案中，本公开提供了方法1或方法1.1-1.5的任意一项，其中该方法进一步如下所述：

1.6方法1或方法1.1-1.5的任意一项，其中中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：肥胖症、焦虑症(包括一般性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、抑郁(例如难治性抑郁和MDD)、精神病(包括与痴呆相关的精神病，例如晚期帕金森病或偏执妄想症中的幻觉)、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其他精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、疼痛和与疼痛相关的病症、特发性疼痛、慢性痛(例如中度至中度严重的慢性痛，例如在需要24小时延长治疗其他疾病的患者中)、神经性疼痛、牙痛、纤维肌痛、慢性疲劳、广场恐怖症、社交恐惧症、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、胃肠道病症例如胃肠道动力功能障碍和痴呆，例如阿尔茨海默病或帕金森病中的痴呆；情绪障碍；药物依赖，例如阿片依赖和/或酒精依赖和从药物或酒精依赖的戒断(例如阿片依赖)；与药物依赖相关的共存病，例如抑郁、焦虑和精神病；暴食症；和强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)和相关障碍；

1.7方法1或方法1.1-1.6的任意一项，其中中枢神经系统障碍为类似地如US2011/071080中所述牵涉血清素5-HT₂A、多巴胺D1和/或D2受体系统和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考；

1.8方法1或方法1.1-1.7的任意一项，其中中枢神经系统障碍为牵涉μ-阿片受体的障碍；

1.9方法1或方法1.1-1.8的任意一项，其中中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：(i)精神病，例如精神分裂症，在患有抑郁的患者中；(2)患有精神病的患者中的抑郁，例如精神分裂症；(3)与精神病相关的情绪障碍和/或药物依赖，例如精神分裂症或帕金森病；(4)与精神病相关的睡眠障碍，例如精神分裂症或帕金森病；和(5)物质成瘾，物质使用障碍和/或物质诱导的障碍，任选地其中患者患有焦虑或焦虑症的残留症状；且任选地其中所述抑郁为抗治疗抑郁；

1.10方法1或方法1.1-1.9的任意一项，其中中枢神经系统障碍为精神病，例如精神分裂症，且所述患者为患有抑郁的患者；

1.11方法1或方法1.1-1.10的任意一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物的副作用，所述常规抗精神病药物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；

1.12方法1或方法1.1-1.11的任意一项，其中所述患者不能耐受非麻醉镇痛药和/或阿片剂和阿片类药物和/或阿片剂和阿片类药物的副作用，或其中由于先前的药物滥用或药物滥用的可能性高，在所述患者中禁止使用阿片类药物，例如阿片剂和阿片类药物，包括，例如吗啡、可待因、蒂巴因、C3-去甲蒂巴因、吗啡二丙酸盐、吗啡二烟酸盐、双氢可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟可酮、羟吗啡酮、芬太尼、α-甲基芬太尼、四唑芬太尼、trefantinil、布芬太尼、瑞芬太尼、octfentanil、舒芬太尼、卡吩坦尼、哌替啶、安那度、三甲利定、丙氧芬、右丙氧芬、美沙酮、地芬诺酯、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、曲马多、他喷他多和阿尼利定或其任意的组合。

1.13方法1或方法1.1-1.12的任意一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物例如氟哌啶醇、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的副作用；

1.14方法1或方法1.1-1.13的任意一项，其中所述障碍为抑郁且所述患者为患有精神病例如精神分裂症或帕金森病的患者；

1.15方法1或方法1.1-1.13的任意一项，其中所述障碍为睡眠障碍且所述患者患有抑郁；

1.16方法1或方法1.1-1.13的任意一项，其中所述的一种或多种障碍为睡眠障碍且所述患者患有精神病例如精神分裂症；

1.17方法1或方法1.1-1.13的任意一项，其中所述的一种或多种障碍为睡眠障碍且所述患者患有帕金森病；

1.18方法1或方法1.1-1.13的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁症和精神病例如精神分裂症或帕金森病。

1.19方法1或1.1-1.18的任意一项，其中所述患者患有药物依赖症，任选地结合任意上述障碍，例如，其中所述患者患有阿片依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖或从药物或酒精依赖(例如阿片剂、可卡因或苯丙胺依赖)的戒断，并且任选地其中患者患有共存病，例如焦虑、抑郁或焦虑或抑郁的残留症状和/或情绪改变(例如抑郁)；

1.20上述方法的任意一项，其中有效量为1mg-1000mg，例如2.5mg-50mg，或对于长效制剂，为25mg-1500mg，例如50mg-500mg或250mg-1000mg或250mg-750mg或75mg-300mg；

1.21上述方法的任意一项，其中有效量为1mg-100mg/天，例如2.5mg-50mg/天；

1.22上述方法的任意一项，其中所治疗的病症为运动障碍，例如在接受多巴胺能药物的患者中的运动障碍，所述的多巴胺能药物例如是选自以下的药物：左旋多巴和左旋多巴辅助物(levodopa adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药、例如左旋多巴；

1.23上述方法的任意一项，其中所述患者患有帕金森病。

物质使用障碍和物质诱导的障碍为DSM第五版(《精神障碍诊断和统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders))所定义的两类物质相关障碍。物质使用障碍为来自物质的使用的症状模式，所述物质个体持续摄入，不过，作为结果，仍然遇到问题。物质诱发的障碍为由于使用该物质而诱导的障碍。物质诱导的障碍包括中毒，戒断，物质诱发的精神障碍，包括物质诱发的精神病，物质诱发的双相情感和相关障碍，物质诱发的抑郁症，物质诱发的焦虑症，物质诱发的强迫症和相关障碍，物质诱发的睡眠障碍，物质诱发的性功能障碍，物质诱发的谵妄和物质诱发的神经认知障碍。

DSM-V包括将物质使用障碍分类为轻度、中度或重度的标准。在本文公开的方法的一些实施方案中，物质使用障碍选自轻度物质使用障碍，中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍为轻度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍为中度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍是重度物质使用障碍。

焦虑和抑郁为进行药物使用或药物滥用治疗的患者中的高度普遍的共存病。药物滥用障碍的常见治疗方法为部分阿片样物质激动剂丁丙诺啡与阿片样物质拮抗剂纳洛酮的组合，但这些药物的任一种均对焦虑或抑郁没有任何显著作用，因此导致常见结果是第三种药物，例如还必须开具苯二氮杂卓类抗焦虑药或SSRI抗抑郁药。这使得治疗方案和患者依从性更加困难。相反，本公开的化合物与血清素拮抗作用和多巴胺调节作用一起提供阿片拮抗作用。这可能导致对同时患有焦虑和/或抑郁的药物使用或滥用症患者的治疗显著增强。

本公开的化合物可以具有抗焦虑特性，由此改善对于使用抗焦虑药治疗患者的需求，其中所述患者患有共存焦虑。因此，在一些实施方案中，本公开提供根据方法1或1.1-1.23的任意一个方法的方法，其中所述中枢神经系统障碍为物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱导的障碍或物质滥用障碍，例如在患有焦虑症状或被诊断为焦虑作为共存障碍或作为残留障碍的患者中，其中该方法不包含进一步施用抗焦虑药，例如苯二氮杂卓。苯二氮杂卓为调节GABA的化合物，包括参照如下方法3.1和3.2讨论的那些。

在第五个方面的另一个实施方案中，本公开提供了方法1或方法1.1-1.7的任意一项，其中该方法进一步如下所述：

1.24方法1或方法1.1-1.23的任意一项，其中所述中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、一般性焦虑、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、强迫性赌博障碍、强迫性进食障碍、躯体变形障碍、臆想症、病理性修饰障碍、盗窃癖、纵火狂、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、冲动控制障碍、和相关障碍及其组合。

1.25方法1或方法1.1-1.23的任意一项，其中所述中枢神经系统障碍选自强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、强迫性赌博障碍、强迫性进食障碍、躯体变形障碍和冲动控制障碍。

1.26方法1或方法1.1-1.23的任意一项，其中所述中枢神经系统障碍为强迫性障碍(OCD)或强迫性人格障碍(OCPD)。

1.27任一上述方法，其中所述患者对选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林的治疗无应答或不能耐受其副作用。

1.28任一上述方法，其中所述患者对血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的治疗无应答或不能耐受其副作用，所述血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)例如文拉法辛、西布曲明、度洛西汀、托莫西汀、去甲文拉法辛、米那普仑和左米那普仑。

1.29任一上述方法，其中所述患者对用抗精神病药例如氯米帕明、利培酮、喹硫平和奥氮平的治疗无应答或不能耐受其副作用。

1.30上述方法的任意一项，其中有效量为1mg-1000mg，优选2.5mg-50mg，或对于长效制剂，为25mg-1500mg，例如50mg-500mg或250mg-1000mg或250mg-750mg或75mg-300mg；

1.31上述方法的任意一项，其中有效量1mg-100mg/天，优选2.5mg-50mg/天。

在仍然另一个实施方案中，本公开提供如上所述的方法1或1.1-1.31的任一项，其中所述障碍为精神分裂症或睡眠障碍。在一些实施方案中，所述精神分裂症与抑郁相关。

在仍然另一个实施方案中，本公开提供方法1.1-1.31的任一项，其中施用药物组合物3或3.1-3.4或药物组合物P.1-P.7用于本发明化合物在约14天、约30-约180天、优选约30天、约60天或约90天期限内控制-和/或持续释放。控制-和/或持续释放特别适用于避免过早终止疗法，尤其是对于抗精神病药物，其中无依从性或不遵守用药方案为经常发生的。

在仍然另一个实施方案中，本发明提供如上所述的任一方法1或1.1-1.31，其中施用本公开的储库组合物，用于在一定时间期限内控制-和/或持续释放本发明的化合物。

在第六个方面，本发明提供用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍的方法(方法2)，包含对有此需要的患者施用式I等的化合物或药物组合物3或3.1-3.4或P.1-P.7(方法2)，例如方法2，其中所施用的化合物或组合物为：

2.1游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物I或1.1-1.25；

2.2化合物5.1-5.5；

2.3如药物组合物3或3.1-3.4任意一个所述的药物组合物；

2.4药物组合物P.1-P.7；

2.5上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物；

在第六个方面的开一个实施方案中，本发明提供方法2或2.1-2.5，其中所述睡眠障碍包括睡眠维持性失眠(sleep maintenance insomnia)、频繁醒来(frequentawakening)和感觉未恢复精神的醒来(waking up feeling unrefreshed)；例如：

2.6上述方法的任意一项，其中所述睡眠障碍为睡眠维持性失眠；

2.7上述方法的任意一项，其中有效量为1mg-5mg/天，优选2.5-5mg/天；

2.8上述方法的任意一项，其中有效量为2.5mg或5mg/天；

2.9上述方法的任意一项，其中所述睡眠障碍是患有运动障碍或处于运动障碍风险中的患者、例如接受选自左旋多巴和左旋多巴辅助物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药例如接受左旋多巴的患者中的睡眠障碍；

2.10上述方法的任意一项，其中所述患者患有帕金森病。

在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供方法2或2.1-2.10的任意一个，其中所述睡眠障碍包括睡眠维持性失眠、频繁醒来和感觉未恢复精神的醒来。

本公开的化合物、本公开的药物组合物或本公开的储库组合物可以与第二种治疗剂联用，特别是以低于单个药物用作单一疗法时的剂量，以便增强联合用药的治疗活性，而不会导致在常规单一疗法中通常发生的不期望的副作用。因此，本公开的化合物可以与另外的抗抑郁药、抗精神病药、其他安眠药和/或用于治疗帕金森病或情绪障碍的药物同时、依次或共同施用。在另一个实例中，可以通过施用本公开的化合物与游离形式或盐形式的一种或多种第二种治疗剂减少副作用或将其减少到最低限度，或(ii)本公开的化合物与第二种治疗剂的组合的副作用低于所述药物/化合物作为单一疗法施用时的副作用。在一个特定的实施方案中，本公开的化合物可用于治疗接受例如选自左旋多巴和左旋多巴辅助物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药的多巴胺能药物的患者中的运动障碍，例如用于治疗帕金森病，且抗胆碱能药用于治疗帕金森病用药的副作用。

因此，在第七个方面，本公开提供方法I或方法1.1-1.31或方法2的任一项或2.1-2.10的任一项，还包括给患者施用一种或多种治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂选自：调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT_1A激动剂、5-HT_2A拮抗剂、5-HT_2A反激动剂等)、褪黑素受体激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(具有5-HT₂拮抗作用和血清素再摄取抑制作用的化合物，即SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和阿片激动剂和/或部分阿片激动剂(例如μ-、κ-或δ-阿片受体激动剂或部分激动剂)、痛敏肽激动剂和抗精神病药，例如非典型的抗精神病药，所述治疗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的(分别是方法I-A和II-A；统称为“方法3”)。

在第七个方面的一个实施方案中，本公开提供方法I或方法1.1-1.31或方法2的任一项或2.1-2.10的任一项，还包含向患者施用一种或多种治疗剂，其选自上述那些并且进一步选自μ-阿片、κ-阿片或δ-阿片和/或痛敏肽/孤啡肽受体的激动剂或部分激动剂。在第十个方面的另外的实施方案中，本公开还提供方法I或方法1.1-31或方法2的任一项或2.1-2.10的任一项，还包含一种或多种治疗剂，其选自血清素HT6受体拮抗剂剂和mGluR-2、-3或-5受体激动剂或拮抗剂(包括正和负调节剂和部分激动剂)。

在第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供方法3(即方法I-A或II-A)，其中该方法还包含向患者施用一种或多种如下的游离形式或药学上可接受的盐形式的治疗剂：

3.1方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物；

3.2方法I-A或II-A或3.1，其中GABA化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪迭唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙多、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑仑的一种或多种；

3.3方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为另外的5HT2a受体拮抗剂；

3.4方法I-A或II-A或3.3，其中所述另外的5HT2a受体拮抗剂选自哌马色林、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis，France)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，France)、HY 10275(Eli Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，SanDiego，CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis，France)的一种或多种；

3.5方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为褪黑激素受体激动剂；

3.6方法I-A或II-A或3.5，其中所述褪黑激素受体激动剂选自褪黑激素、雷美替安(

Takeda Pharmaceuticals，Japan)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(II期发现)和阿戈美拉汀的一种或多种；

3.7方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为离子通道阻滞剂；

3.8方法I-A或II-A或3.7，其中所述离子通道阻滞剂为拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林的一种或多种。

3.9方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为食欲肽受体拮抗剂；

3.10方法I-A或II-A或3.9，其中所述食欲肽受体拮抗剂选自食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍生物；

3.11方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)；

3.12方法I-A或II-A或3.11，其中所述血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)选自一种或多种Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮和曲唑酮；

3.13方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为5HTIa激动剂；

3.14方法I-A或II-A或3.13，其中所述5HTIa激动剂选自瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺酮和MN-305(MediciNova，San Diego，CA)的一种或多种；

3.15方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为神经激肽-1药物；

3.16方法I-A或II-A或3.15，其中神经激肽-1药物为卡索匹坦(GlaxoSmithKline)；

3.17方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为抗精神病药物；

3.18方法I-A或II-A或3.17，其中所述抗精神病药物选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利哌酮；

3.19方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为抗抑郁药；

3.20方法I-A或II-A或3.19，其中所述抗抑郁药选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙铵、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛；

3.21方法I-A或II-A、3.17或3.18，其中所述抗精神病药物为非典型抗精神病药物；

3.22方法I-A或II-A或3.17-3.21的任意一项，其中所述非典型抗精神病药物选自依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利哌酮；

3.23方法I-A或II-A，其中所述治疗剂选自方法3.1-3.22的任意一项，例如选自莫达非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙多、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑、哌马色林、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis，France)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，France)、HY 10275(EliLilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，San Diego，CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis，France)、瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺酮、MN-305(MediciNova，San Diego，CA)、褪黑激素、雷美替安(

Takeda Pharmaceuticals，Japan)、VEC-162(VandaPharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(II期发现)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙铵、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利哌酮；

3.24方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为H3激动剂；

3.25方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为H3拮抗剂；

3.26方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂；

3.27方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为加兰肽激动剂；

3.28方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为CRH拮抗剂；

3.29方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为人生长激素；

3.30方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为生长激素激动剂；

3.31方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为雌激素；

3.32方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为雌激素激动剂；

3.33方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为神经激肽-1药物；

3.34方法I-A或II-A，其中治疗剂与式(I)的化合物合并，并且所述治疗剂为抗帕金森病药，例如L-多巴、co-careldopa、duodopa、stalevo、Symmetrel、苯扎托品、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、培高莱、普拉克索、丙环定、罗匹尼罗、司来吉兰和托卡朋；

3.35方法I-A或II-A，其中所述治疗剂为阿片激动剂或部分阿片激动剂，例如μ-激动剂或部分激动剂或κ-激动剂或部分激动剂，包括混合激动剂/拮抗剂(例如具有部分μ-激动剂活性和κ-拮抗剂活性的药物)；

3.36方法3.35，其中所述治疗剂为丁丙诺啡，任选地，其中所述方法不包括与抗焦虑药共治疗，例如GABA化合物或苯二氮杂卓；

3.37方法I-A或II-A，其中式(I)的化合物可以用于治疗睡眠障碍、抑郁、精神病或其任意的组合，在患有列出的疾病和/或帕金森病的患者中；

3.38方法I-A或II-A，其中所述障碍选自精神病例如精神分裂症、抑郁、情绪障碍、睡眠障碍(例如睡眠维持和/或睡眠发作)或其障碍的任意组合的至少一种或多种；

3.39上述方法的任意一项，其中所述障碍为睡眠障碍；

3.40上述方法的任意一项，其中所述障碍为与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍。

在本发明的第八个方面中，本公开化合物与一种或多种如方法I-A、II-A或方法3或3.1-3.40的任一项中所述的第二种治疗剂的组合可以作为药物组合物或如上文所述的储库组合施用于患者。该组合组合物可以包括合并的药物的混合物以及药物的两种或多种单独的组合物，每种组合物可以例如彼此共同施用于患者。

在一个特定的实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包含对有此需要的患者施用本发明的化合物与非典型抗精神病药，例如选自如下的化合物：依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕利哌酮，其为游离形式或药学上可接受的盐形式，例如其中非典型抗精神病药的剂量降低和/或副作用减少。

在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包含对有此需要的患者施用本发明的化合物与抗抑郁药，例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明或文拉法辛，其为游离形式或药学上可接受的盐形式。或者，所述抗抑郁药可以作为除本发明化合物外的辅助药物使用。

在仍然另一个实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包含对有此需要的患者施用本发明的化合物与调节GABA活性的化合物，例如选自如下的化合物：多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙多、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)、艾司唑仑或其任意的组合，其为游离形式或药学上可接受的盐形式。在另外的实施方案中，本文公开的方法不进一步包含施用GABA化合物、苯二氮杂卓或任意其他抗焦虑药。

在另一个优选的实施方案，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包含对有此需要的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的多塞平。多塞平的剂量可以在本领域技术人员已知的任意范围内改变。在一个实例中，10mg剂量的多塞平可以与任意剂量的本发明化合物合并。

在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包含对有此需要的患者施用本发明的化合物与(包括作为每日剂量方案的组成部分)非典型刺激剂，例如莫达非尼、阿屈非尼或阿莫达非尼。并入本发明化合物与这类药物的方案促进更规律的睡眠，并避免副作用，例如，与这类较高药物水平相关的精神病或躁狂症，例如用于治疗双相抑郁症、与精神分裂症相关的认知以及在例如帕金森病和癌症这样的病症中的过度嗜睡和疲劳。

在上述实施方案，式I等的化合物的每一种；药物组合物3和3.1-3.4；组合P.1-P.7；方法1和1.1-1.31；和方法2和2.1-2.10和3和3.1-3.40的一些中；本公开的化合物基本上不含式A和/或式B的化合物。

在第九个方面，本发明提供如下实施的化合物：

9.1游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物I或1.1-1.25；

9.2化合物5或5.1-5.5；

9.3药物组合物3或3.1-3.4；

9.4药物组合物P.1-P.7；

9.5上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物；

(在制备药物中)的用途，(所述药物)用于治疗或预防上文所公开的一种或多种障碍，例如方法1或1.1-1.31的任意一项、方法2和2.1-2.10的任意一项和方法3或3.3-3.40或本发明第十个方面中所述的任意一项方法中所述的一种或多种障碍。

在第十个方面，本发明提供如上所述的药物组合物，例如：

10.1药物组合物3或3.1-3.4；

10.2药物组合物P.1-P.7；

10.3上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物，

其用于治疗或预防如上文所公开的一种或多种障碍，例如在方法1和1.1-1.31、方法2和2.1-2.10、方法I-A、II-A、3或3.1-3.40的任意一项中或本发明第八个方面或第九个方面中所述的任意一种方法中。

发明详述

如果在上下文中没有另外具体规定或未清楚地规定，则本文所用的下列术语具有以下含义：

不受理论的束缚，本发明提供了特异性限制、减缓、改变和/或预防新陈代谢的化合物，已发现该新陈代谢在用化合物A和化合物B治疗的动物中发生：

由于与正常氢原子(¹H)相比氘(²H)的极为类似的化学和物理特性，例如原子电荷、原子体积、极性、化合价等，认为其中用氘取代了氢的药物化合物通常与非氘代类似物具有类似的生物学活性，但是潜在地具有改进的药动学性质。尤其重要的是，尽管氘原子的原子质量几乎是氕原子的原子量的两倍，但它们的空间体积和电荷分布却是相似的，后面这些因素对于与生物分子的结合至关重要。与H-D键相比，C-D键的键强度明显更高，因此，在酶促(代谢)反应过程中D/H提取的能量屏障更高(动力学同位素效应)，从而改善了药代动力学特性。这种取代将得到改进的药动学性质而未过度失去药理活性的程度是可变的。因此，在一些情况下，得到的氘代化合物仅中等程度增加了药动学稳定性，同时在其他情况下，得到的氘代化合物可能具有显著改进的稳定性。再者，可能难于有把握地预测同时氘代的效应。这些变化可能会或可能不会带来代谢稳定性相加(协同)的改善。

尽管迄今为止已经提出和探索了许多氘化的药物化合物，但是仅一种氘代药物化合物氘代丁苯那嗪(Teva Pharmaceuticals，2017年4月)被美国食品和药物管理局批准，这是亨廷顿病药物丁苯那嗪的氘代形式，与其非氘代对应物相比，其具有治疗上有用的更长的半衰期。

本公开提供了在式A和/或式B的结构的特定选择的位置处包含氘原子的化合物。由于本发明人确定的这些特定的氘代物与酶促途径的关系，因此预期这些特定的氘代会影响所述化合物的代谢降解和清除，可能会影响这些化合物。因此，预期这些新型化合物以与其天然氢类似物类似的方式拮抗5-HT_2A受体，抑制血清素再摄取转运蛋白，调节多巴胺能蛋白的磷酸化，并且调节μ-阿片受体活性，同时具有出乎意料的改善的代谢稳定性和药代动力学特性。

如本文所用，“烷基”为饱和或不饱和烃部分，例如1-12个碳原子长度，另有指示的除外；任何这类烷基可以为直链或支链的(例如正丁基或叔丁基)，优选直链的，另有指定的除外。例如，″C_1-21烷基″表示具有1-21个碳原子的烷基。在一个实施方案中，烷基任选地被一个或多个羟基或C_1-22烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一个实施方案中，烷基包含1-21个碳原子，优选直链并且任选为饱和或不饱和的，例如，在一些实施方案中，其中R₁为包含1-21个碳原子的烷基链，优选6-15个碳原子，16-21个碳原子，例如，使得在从式I的化合物上裂解时，与所连接的-C(O)-一起形成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸的残基。

术语“D”或“氘”是指原子氢的²H-同位素。氢的两种丰度的同位素的天然丰度约为99.98％氕(¹H)和0.02％氘(²H)。因此，使用常规试剂合成的分子上的任意氢原子在每个氢原子位置上平均具有约0.02％的氘。因此，本领域技术人员可以理解，当如本文所述涉及具有C-D键或“D”原子的化学结构时，这意味着分子的所述位置富集具有超过0.02％的氘天然丰度。因此，分子上的标记“D”指示，例如至少0.1％的氘或至少1％的氘或至少10％的氘。优选地，本公开的任意化合物在该化合物结构的每个指定“D”原子位置上具有大于50％的氘并入(即大于50原子％D)，例如大于60％或大于70％或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。

术语“药学上可接受的稀释剂或载体”预期是指用于药物制剂的稀释剂和载体并且不含为过敏性、致热原或致病性且已知可能导致或促进疾病的物质。因此，药学上可接受的稀释剂或载体排除体液，例如血液、尿液、脊髓液、唾液等，及其组成成分，例如血细胞和循环蛋白质。适合的药学上可接受的稀释剂和载体可以在有关药物制剂的几种众所周知的著作中找到，例如Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill，2002；Pratt 和Taylor，eds.，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung，ed.，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman，eds.，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill，2001；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；和Martindale，The Extra Pharmacoooeia，第32版(The Pharmaceutical Press，London，1999)；将全部文献作为引用整体并入本文。

术语化合物的″纯化的″、″纯化形式″或″分离的和纯化的形式″是指从合成方法中分离(例如从反应混合物)或天然来源或其组合后该化合物的物理状态。因此，术语化合物的″纯化的″、″纯化形式″或″分离的和纯化的形式″是指从纯化方法或本文所述或本领域技术人员众所周知的方法得到后该化合物的物理状态(例如色谱法、重结晶、LC-MS和LC-MS/MS技术等)，其足够纯，可通过本文所述或本领域技术人员众所周知的标准分析技术表征。

除非另有说明，否则本公开的化合物、例如化合物I或1.1-1.25可以以游离形式或盐形式存在，例如以酸加成盐的形式存在。具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐是例如与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基酸苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。此外，具有足够酸性的本发明化合物的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)-胺的盐。在特定实施方案中，本发明的化合物的盐是甲苯磺酸的酸加成盐。

本公开的化合物旨在用作药物，因此优选药学上可接受的盐。不适合于药物应用的盐可以用于例如分离或纯化游离的本发明的化合物，因此也包括在本公开化合物的范围内。

本公开的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此所述化合物以各异构体形式、例如对映体或非对映体形式或者以各形式的混合物、例如外消旋/非对映体混合物的形式存在。可以存在其中不对称中心是(R)-、(S)-或(R，S)-构型的任意异构体。应理解本发明包括各旋光异构体以及其混合物(例如外消旋/非对映体混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物，或者它可以主要例如以纯的或基本上纯的异构体形式存在，例如大于70％对映体/非对映体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)进行。

作为关于双键或环的取代基的几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在，并且两种异构体形式均包括在本发明的范围内。

还预期使本公开的化合物包含其稳定和不稳定的同位素。稳定同位素为非放射性同位素，与相同物种(即元素)的丰富核素相比，它包含一个额外的中子。预期将保留包含此类同位素的化合物的活性，并且此类化合物也可用于测量非同位素类似物的药代动力学。例如，在本公开的化合物上的某个位置上的氢原子可以被氘(一种稳定的同位素，它是非放射性的)替代。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘、¹³C、¹⁵N、¹⁸O。或者，与相同物种(即元素)的丰富核素相比包含额外的中子的不稳定同位素，例如例如¹²³I、¹³¹I、¹²⁵I、¹¹C、¹⁸F可以替代I、C和F的相应丰富物种。本发明化合物的有用同位素的另一个实例为¹¹C同位素。这些放射性同位素可用于本发明化合物的放射成像和/或药代动力学研究。

因此，除式I化合物范围内特别提供的氘代物外，本公开还关注式I的化合物，其中一个或多碳原子、氮原子或氧原子被稳定或不稳定的同位素变体替代(例如¹¹C、¹³C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁸F)，且另外，其中一个或多个氢原子被氚(³H)替代。这些化合物是有用的，例如有用结构测定(例如通过核磁共振或质谱分析)，并且目的在于放射性成像研究以阐明代谢和排泄途径，并且确定潜在药物候选物的清除率。

本公开的化合物可以以贮库制剂的形式被包括，例如通过将本发明的化合物分散在、溶解在或包封在组合物3和3.1-3.4中的任一项中所述的聚合物基质中，从而使得所述化合物随着聚合物随时间降解而被持续地释放。本发明的化合物从聚合物基质中的释放提供了化合物的控制释放和/或延迟释放和成持续释放，例如从药物贮库组合物中释放入被施用的个体、例如温血动物、例如人中。因此，药物贮库历经持续的一段时间、例如14-180天、优选约30天、约60天或约90天将本发明的化合物以治疗特定疾病或医学病症有效的浓度递送至个体。

用于本发明的组合物(例如本发明的贮库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物或其它试剂例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚草酸亚烷基二醇酯(例如聚草酸丙二醇酯(polytrimethylene oxalate)或聚草酸丁二醇酯(polytetramethylene oxalate))、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸乙二醇酯或聚碳酸乙二醇丙二醇酯(polyethylenepropylenecarbonate))、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等，可以使用这些聚合物中的一种或多种。

如果聚合物是共聚物，则它们可以是无规、嵌段和/或接枝共聚物中的任意一种。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在它们的分子中具有旋光性时，可以使用D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体中的任意一种。其中，可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯等，优选乳酸-乙醇酸共聚物(也称为聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)，且下文称作PLGA)。因此，在一个方面，用于所述聚合物基质的聚合物是PLGA。本文所用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最优选地，聚合物是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。术语“生物相容性”被定义为无毒的、无致癌性的并且在身体组织中不显著诱导炎症的聚合物材料。基质材料应当是生物可降解的，其中聚合物材料应当通过身体过程降解成易于被身体处置的产物并且不应在体内蓄积。既然聚合物基质与身体是生物相容性的，生物降解的产物也应当与身体是生物相容性的。特别有用的聚合物基质材料的实例包括聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。用于实施本发明的优选的聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯)。优选的是在这类共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比是约75∶25-50∶50。

有用的PLGA聚合物可以具有约5,000-500,000道尔顿、优选约150,000道尔顿的重均分子量。根据要达到的降解速度的不同，可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应当保持完整至所有药物从聚合物基质中被释放，然后降解。药物也可以随着聚合物赋形剂生物侵蚀而从聚合物基质中被释放。

PLGA可以通过任意常规方法制备或者可以是可商购获得的。例如，PLGA可以使用适合的催化剂通过开环聚合由环状丙交酯、乙交酯等生产(参见EP-0058481B2；聚合变量对PLGA性质的影响：分子量、组成和链结构(Effects of polymerization variables onPLGA properties：molecular weight，composition and chain structure))。

认为PLGA是藉由降解整个固体聚合物组合物而生物可降解的，这是由于可水解和酶可裂解的酯键在生物条件下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)分解、从而形成乳酸和乙醇酸所导致的。乳酸和乙醇酸均是水溶性的、无毒的正常代谢产物，其可以进一步生物降解成二氧化碳和水。换言之，认为PLGA通过在水存在下、例如在温血动物例如人体内在水存在下其酯基团的水解而降解，从而产生乳酸和乙醇酸，并且生成酸性微环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人体内正常生理条件下不同代谢途径的副产物，因此是良好耐受的，并且产生最小的全身毒性。

在另一个实施方案中，用于本发明的聚合物基质可以包含星形聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单一多元醇残基，其作为中心部分，被酸残基链围绕。所述多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。这些酯是已知的，描述在GB 2,145,422和美国专利No.5,538,739中，通过引用将这些文献的内容合并入本文作为参考。

星形聚合物可以使用多羟基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作为起始物来制备。所述多元醇含有至少3个羟基并且具有至多约20,000道尔顿的分子量，其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基的形式，其含有聚丙交酯或共-聚丙交酯链。支链聚酯例如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，其具有射线状的线型聚丙交酯链。

上文所述的本发明的贮库组合物(例如组合物6和6.1-6.10，在聚合物基质中)可以包含微粒或纳米粒形式或液体形式的聚合物，本发明的化合物分散或包封在其中。“微粒”意指含有在溶液中的或固体形式的本发明的化合物，其中这类化合物分散在或溶解在用作颗粒基质的聚合物内。通过适当选择聚合物材料，可以制备微粒制剂，其中所得的微粒既显示出扩散释放(diffusional release)，又显示出生物降解释放性质。

当聚合物是微粒形式时，可以使用任意适宜的方法、例如通过溶剂蒸发或溶剂提取方法制备微粒。例如，在溶剂蒸发方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮、卤代烃例如氯仿或二氯甲烷、卤代芳族烃、环状醚例如二噁烷、酯例如乙酸乙酯、腈例如乙腈、或醇例如乙醇)中并分散在含有适合的乳剂稳定剂(例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后蒸发有机溶剂，得到其中包封了本发明的化合物的微粒。在溶剂提取方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。生成乳剂，从而得到其中包封了本发明的化合物的微粒。喷雾干燥是用于制备微粒的供替代选择的生产技术。

用于制备本发明的微粒的另一种方法还描述在美国专利No.4,389,330和美国专利No.4,530,840中。

本发明的微粒可以通过能产生具有用在可注射组合物中可接受的大小范围的微粒的任意方法来制备。一种优选的制备方法是美国专利No.4,389,330中描述的方法。在该方法中，将活性剂溶解在或分散在适宜的溶剂中。向含有活性剂的介质中以相对于活性成分而言提供具有期望的活性剂载量的产品的量加入聚合物基质材料。任选地，可以将微粒产品的所有成分混合在溶剂介质中。

能实施本发明的用于本发明的化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳族烃化合物；卤代芳族烃化合物；环状醚；醇，例如苄醇；乙酸乙酯等。在一个实施方案中，用于实施本发明的溶剂可以是苄醇和乙酸乙酯的混合物。用于制备可用于本发明的微粒的另外的信息可以在美国专利公开号2008/0069885中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。

微粒中掺入的本发明的化合物的量通常在约1重量％-约90重量％、优选30-50重量％、更优选35-40重量％范围内。重量％是指本公开的化合物的份数/微粒总重量。

药物贮库可以包含药学上可接受的稀释剂或载体，例如与水混溶的稀释剂或载体。

渗透-控制释放口服递送系统组合物的详细描述可以在EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)和WO 2000/35419(US 2001/0036472)中找到，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。

“治疗有效量”是当施用于患有疾病或障碍的个体时历经旨在治疗的时间有效地导致疾病或障碍减轻、缓解或消退的本发明化合物(例如药物贮库中含有的本发明化合物)的任意的量。

用于实施本发明的剂量当然会根据例如待治疗的特定疾病或病症、使用的本发明的特定化合物、施用方式和期望的治疗的不同而改变。除非另有说明，否则本发明化合物的施用量(无论是以游离碱还是以盐形式施用)是指或基于游离碱形式的本发明化合物的量(即，为基于游离碱的量计算的量)。

可以通过任何令人满意的途径施用本发明的化合物，包括口服施用、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)施用或透皮施用，但优选口服施用。在一些实施方案中，本发明的化合物、例如在贮库制剂中的本发明的化合物优选肠胃外施用、例如通过注射肠胃外施用。

一般而言，对于方法1和1.1-1.31、方法2和2.1-2.10和方法3和3.1-3.40或如上所述的本公开的化合物的用途，例如用于治疗疾病组合的用途而言显示口服施用时在约1mg-100mg(每日一次)、优选约2.5mg-50mg、例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg(每日一次)级别的剂量(优选口服施用)下获得了令人满意的结果，所述的疾病组合例如是上文列举的至少抑郁、精神病、例如(1)患有抑郁的患者中的精神病、例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的心境障碍；(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱导的障碍的组合。

指示以约2.5mg-5mg例如2.5mg、3mg、4mg或5mg次序的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物的剂量口服施用得到方法2或2.1-2.10的满意结果，或如上所述本公开的化合物的用途，例如单独用于治疗睡眠障碍的药物，每日1次，优选通过口服施用。

对于方法I-A或方法II-A或3.1-3.40的任意一项而言，显示在低于100mg、优选低于50mg、例如低于40mg、低于30mg、低于20mg、低于10mg、低于5mg、低于2.5mg(每日一次)获得了令人满意的结果。对于方法II-A或3.1-3.40中的任意一项而言，显示在低于5mg、优选低于2.5mg获得了令人满意的结果。

对于其中贮库制剂用于实现更长的作用持续时间的本文所公开的障碍的治疗而言，剂量比更短作用的组合物更高，例如高于1-100mg、例如25mg、50mg、100mg、500mg、1,000mg，或高于1000mg。可以通过操控聚合物组成、即聚合物：药物的比例和微粒大小来控制本公开的化合物的作用持续时间。在本发明的组合物是贮库组合物的情况中，优选通过注射施用。

本公开化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可以通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸在水或有机溶剂中或在两种混合物(通常是非水介质，优选如乙醚、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇或乙腈)中反应来制备此类盐。制备这些盐的进一步细节，例如无定形或晶体形式的甲苯磺酸盐，可以在PCT/US08/03340和/或美国临时申请号No.61/036,069(各自相当于US 2011/112105)中找到。

可以使用常规稀释剂或赋形剂(实例包括、但不限于芝麻油)和盖仑领域中已知的技术制备包含本公开的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液、混悬剂等。

本发明化合物的制备方法：

式A和B的化合物包括其中间体的合成方法已经公开在作为WO 2017/132408公布的国际申请PCT/US2017/15178和美国专利公开号US 2017/319580中。

其他本公开的化合物的基本母核可以通过上述参考出版物中公开的和本领域技术人员已知的类似方法制成。当可利用氘代试剂时，通常可以通过类似的方式经用商购的氘代试剂替代非氘代试剂来制备本公开特定的氘代化合物。

本发明化合物的非对映异构体的分离或纯化可以通过本领域已知的常规方法实现，例如柱纯化、制备型薄层色谱法、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。

可以如美国专利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680；U.S.RE39679；和WO 2009/114181(US 2011/112105)中所述类似的方式制备本公开的化合物的盐，这些文献备自的内容作为引用以完整的方式并入。

制备的化合物的非对映异构体可以通过，例如，在室温下使用

AY-H，5μ，30x250mm通过HPLC分离，并用10％乙醇/90％己烷/0.1％二甲基乙胺洗脱。可以在230nm处检测到峰，从而产生98-99.9％ee的非对映异构体。

实施例1：(6bR，10aS)-1，1-d₂-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

步骤1：在室温向脱气的(4aS，9bR)-乙基6-溴-3，4，4a，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸酯(1.60g，8.0mmol)、2-氯-2，2-双-氘代乙酰胺(2.5g，26mmol)和KI(2.68g，16mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(3.0mL，16mmol)。然后将该反应混合物在剧烈搅拌下加热至104℃5天。真空除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离有机相，用无水K₂CO₃干燥，浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法纯化产物，使用在己烷中0-100％乙酸乙酯梯度，得到(4aS，9bR)-乙基5-(2-氨基-1，1-d₂-2-氧代乙基)-6-溴-3，4，4a，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸酯，为棕色油状物(1.26g，收率41％)。MS(ESI)m/z 384.1[M+1]。原料的合成公开在US 2010/113781中。反应方案如下所示：

步骤2：在室温向脱气的来自步骤1的产物(1.26g，3.3mmol)、K₂CO₃(1.0g，6.0mmol)、CuI(132mg，0.69mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物中加入N，N，N，N’-四甲基乙二胺(0.3mL，12.0mmol)。将该反应混合物加热至99℃，在该温度下搅拌20h。冷却至室温后，将该混合物直接上硅胶柱。通过硅胶柱色谱法、使用100％乙酸乙酯纯化产物，得到(6bR，10aS)-乙基1，1-d₂-2-氧代-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸酯，为淡红色固体(680mg，收率68％)。MS(ESI)m/z 318.2[M+1]⁺。反应方案如下所示：

步骤3：在室温将来自步骤2的产物(680mg，2.24mmol)混悬于HBr溶液(在乙酸中33％，10ml)。将该混合物加热至70℃，在70℃再搅拌2h。LC-MS证实反应完成。将该反应混合物冷却至室温，再用冰冷却。加入乙酸乙酯(60mL)以沉淀产物盐。过滤固体，真空干燥。将产物的HBr盐混悬于甲醇(20mL)，用干冰和2-丙醇冷却。缓慢地加入氨(7N的甲醇溶液)，直至pH在或高于14。然后真空除去溶剂，得到粗产物(6bR，10aS)-1，1-d₂-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮，为棕色固体(227mg，收率44％)。将粗产物不经任何进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 232.2[M+1]⁺。反应方案如下所示：

步骤4：用氩气使来自步骤3的粗产物(227mg，0.98mmol)、1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯(320μL，2.0mmol)和KI(330mg，2.0mmol)在DMF(4mL)中的混合物起泡3分钟，加入DIPEA(350μL，2mmol)。将得到的混合物加热至76℃，在该温度下搅拌2h。冷却至室温后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用在乙酸乙酯中0-100％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7NNH₃(10∶1∶0.1 v/v)]，得到标题产物，为棕色固体(110mg，收率28％)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.97-6.89(m，2H)，6.77(d，J＝6.7Hz，1H)，6.64(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30-3.17(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.47-2.28(m，2H)，2.10(t，J＝11.6Hz，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.74-1.61(m，1H)。MS(ESI)m/z 384.2[M+1]⁺。反应方案如下所示：

实施例2：(6bR，10aS)-8-(1，1，2，2，3，3-d₆-3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

步骤1：在搅拌下向脱气的CH₃CN(5mL)中加入对-氟苯；酚(442mg，4.0mmol)、1，3-二溴丙烷-d₆(1.02g，4.9mmol)和K2CO₃(608mg，4.4mmol)。将得到的混合物加热至80℃，在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离水相，再用二氯甲烷(10mL)萃取。用无水Na₂CO₃干燥合并的有机相，浓缩，得到粗产物1-(3-溴-1，1，2，2，3，3-d₆-丙氧基)-4-氟苯，为无色油状物。得到0.98g粗产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。反应方案如下所示：

步骤2：用氩气使(6bR，10aS)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮HBr盐(900mg，2.9mmol)、1-(3-溴-1，1，2，2，3，3-d₆-丙氧基)-4-氟苯(500mg，2.1mmol)和碘化钾(500mg，3.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物起泡3min，加入二-异丙基乙胺(550μL，3.16mmol)。将得到的混合物加热至78℃，在该温度下搅拌2h。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离水相，再用二氯甲烷(10mL)萃取。用无水Na₂CO₃干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化终产物，使用在乙酸乙酯中的0-80％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7N NH₃(10∶1∶0.1 v/v)]，得到标题产物，为浅棕色固体(400mg，收率49％)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.73(s，1H)，7.00-6.90(m，2H)，6.89-6.77(m，3H)，6.77-6.69(m，1H)，6.61(d，J＝7.7Hz，1H)，3.95(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59-3.19(m，3H)，3.10-2.59(m，2H)，2.28(s，1H)，2.01(t，J＝16.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z 388.2[M+1]+。反应方案如下所示：

实施例3：(6bR，10aS)-8-(1，1，3，3-d4-3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

步骤1：在搅拌下向脱气的CH₃CN(5mL)中加入对-氟苯酚(546mg，4.9mmol)、1，3-二溴-1，1，3，3-d₄-丙烷(1.1g，5.4mmol)和K₂CO₃(730mg，5.4mmol)。将得到的混合物加热至80℃，在80℃搅拌21h。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离水相，再用二氯甲烷(10mL)萃取。用无水MgSO₄干燥合并的有机相，浓缩，得到粗产物1-(3-溴-1，1，3，3-d₄-丙氧基)-4-氟苯，为淡黄色油状物(0.82g)。将其不经进一步纯化直接用于下一步。反应方案如下所示：

步骤2：用氩气给(6bR，10aS)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(930mg，4.1mmol)、1-(3-溴-1，1，3，3-d₄-丙氧基)-4-氟苯(500mg，2.1mmol)和碘化钾(560mg，3.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物吹扫3min，加入二丙基乙胺(550μL，3.2mmol)。将得到的混合物加热至78℃，在该温度下搅拌2h。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离水相，再用二氯甲烷(10mLx2)萃取。用无水MgSO₄干燥合并的有机相，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化终产物，使用在乙酸乙酯中0-80％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7N NH₃(10∶1∶0.1 v/v)]，用碱性氧化铝柱色谱法进一步纯化产物，使用在乙酸乙酯中0-100％的混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇(20∶1 v/v)]。得到标题产物，为白色固体(248mg，收率31％)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.01-6.88(m，2H)，6.87-6.77(m，3H)，6.73(t，J＝7.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，3.96(d，J＝14.6Hz，1H)，3.39(d，J＝14.5Hz，1H)，3.37-3.24(m，2H)，2.92(d，J＝9.9Hz，1H)，2.74(s，1H)，2.25(d，J＝14.3Hz，1H)，1.98(dd，J＝37.6，12.2Hz，5H)。MS(ESI)m/z 386.2[M+1]⁺。

反应方案如下所示：

实施例4：(6bR，10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(式A的化合物)和4-((6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮(式B的化合物)的合成

US 2017/319580在其中分别公开了作为实施例3和1的式A和B的化合物的合成：

由(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯制备式A的化合物和式B的化合物。首先使用HBr/乙酸溶液使这种氨基甲酸酯脱保护。然后化使得到的胺与适合的烷基化试剂(对于式A的化合物为1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯；对于式B的化合物为4-氯-4′-氟丁苯酮)反应，得到期望的产物。

实施例5：(6bR，10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(式A的化合物)和4-((6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮(式B的化合物)的实验特性

US 2017/319580公开了几个实验数据，在其中的实施例1-10中评价了式A和B的化合物的药理学特性。此外，美国临时申请号No.62/639,244(和WO 2019/023062)公开了这些化合物的额外的特性。将这些公开内容概述如下。

对式B的化合物进行细胞和核受体功能性测定，以便测定该化合物对人μ-阿片受体的激动剂和拮抗剂作用。发现该化合物具有的拮抗剂作用为IC₅₀1.3x 10^-6M和K_B1.4x 10^-7M。

对式B的化合物进行受体结合特性研究，其中将结果表示为对照特异性结合的百分比，并且通过非线性回归分析确定IC₅₀值和希尔系数(nH)。得到如下受体亲和力结果：

另外，在激动剂和拮抗剂功能性受体活性测定中，使用表达人μ-阿片受体(μ1亚型)的CHO-K1细胞比较式A和B的化合物与丁丙诺啡(μ-阿片部分激动剂)、纳洛酮(μ-阿片拮抗剂)和DAMGO(μ-阿片完全激动剂)。结果如下表中所示。结果表明，式A的化合物为μ受体的弱拮抗剂，这显示比纳洛酮远高的IC₅₀，和中等高的亲和力，而为部分激动剂，这显示相对于DAMGO仅约22％的激动剂活性(与丁丙诺啡相对于DAMGO约79％的活性相比)。还证实式B的化合物具有中等强度的部分激动剂活性。

化合物	拮抗剂IC50(nM)	激动剂EC50(nM)	KB(nM)
				纳洛酮	5.80	-	0.65
DAMGO	-	1.56	-
				丁丙诺啡	-	0.95	-
式A	641	64.5	71.4
				式B	-	140	-

还在小鼠DOI诱导的头部抽搐模型中研究式A和B的化合物。R-(-)-2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)为血清素5-HT₂受体家族激动剂。当施用于小鼠时，它会产生与频繁的头部抽搐相关的行为特征。在预定时间期限期间这些头部抽搐的频率可以被视为对大脑中5-HT₂受体激动或拮抗的估计值。皮下注射DOI后30分钟对小鼠口服给药时，得到以下结果，其表明这两种化合物均能有效阻断DOI诱导的头部抽搐：

化合物	EC<sub>50</sub>(mg/kg，p.o.)
		式B	0.23
式A	0.44

还在小鼠甩尾试验中研究式A和B的化合物，其为由受约束的小鼠的疼痛反射阈值指示的镇痛量度。将雄性CD-1小鼠尾置于高强度红外热源聚焦光束下，导致尾部变热。记录从打开加热仪器到将小鼠尾脱离热源路径甩尾的时间(潜伏期)。施用吗啡会导致镇痛，且这会延迟小鼠对加热的反应(增加潜伏期)。在先施用吗啡(MOR)拮抗剂，即纳洛酮(NAL)可逆转这种作用，并导致正常的潜伏时间。该试验用作μ-阿片受体的拮抗作用的功能性测定法。第1组小鼠为阴性对照，在测试前60分钟和30分钟接受溶媒。第2组和第3组小鼠为阳性对照，在测试前分别接受溶媒，然后是吗啡，或纳洛酮，然后是吗啡。第4、5和6组小鼠为研究受试者，在试验前60分钟接受三种剂量之一的式A或B的化合物和在试验前30分钟接受吗啡。研究结果显示为如下以秒计的平均甩尾潜伏期：

进行第二项类似的小鼠甩尾研究，以检查在用三种不同剂量的式A的化合物治疗之前对纳洛酮治疗的小鼠的影响。结果在下表中显示为秒计的平均延迟时间：

第一项研究表明，式A和B的化合物均对吗啡诱导的μ-阿片受体的活性具有剂量依赖性的阻断作用。第二项研究表明，较高剂量的式A的化合物发挥剂量依赖性μ-阿片激动剂活性。因此，这些化合物是μ-阿片受体的部分激动剂和部分拮抗剂。

还在小鼠CNS磷蛋白特性试验中评价了式A和B的化合物。测定在小鼠伏隔核中所选关键中枢神经系统蛋白质的蛋白质磷酸化程度。检查的蛋白质包括ERK1、ERK2、Glu1、NR2B和TH(酪氨酸羟化酶)，并且将结果与抗精神病药利培酮和氟哌啶醇比较。结果表明，式A的化合物和式B的化合物对TH磷酸化或NR2B磷酸化均没有显著影响，并且它们对GluR1和ERK2磷酸化没有边际效应。相反，氟哌啶醇会使TH磷酸化增加400-500％，这启示式A和B的化合物不会破坏多巴胺的代谢。

还在OCD的小鼠大理石埋藏模型中研究式A的化合物。大理石掩埋试验用于测量啮齿动物的重复性和焦虑相关行为。基于观察，大鼠和小鼠在其垫草上埋入有害或无害的物体，并且已将其用作动物模型，用于测量药理学干预措施在治疗重复性行为障碍(例如OCD)中的效果。一种选择性的mGluR5谷氨酸受体拮抗剂MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)用作阳性对照。给小鼠施用期望的药物，并将其放置在装有大理石和垫草的笼子中，并在30分钟后测量小鼠掩埋的大理石数量。结果如下表所示，并证明式A化合物的减少在OCD症状中的剂量依赖性。

组	埋葬的大理石
		(1)溶媒	13.2
(2)0.3mg/kg式A	9.3
		(3)1.5mg/kg式A	4.7
(4)MPEP	0.2

对雄性Sprague-Dawley大鼠每天重复(28天)皮下施用期间进一步评价式A的化合物，以监测药物对剂量的影响并确定是否发生药理学耐受性。吗啡用作阳性对照，以确保模型的可验证性，并用作类似药理学类别的参考比较剂。结果表明，以0.3和3mg/kg重复施用实施例3的化合物4次，在皮下给药28天期间没有产生耐受性。此外，停药后，在最高剂量下观察到行为和身体症状的相似但逐渐减少的特性，但这不视为具有临床意义。因此，发现总体上实施例3的化合物在停止给药时不会产生身体依赖性的综合征。相反，在本研究中，反复施用吗啡显示出产生明显的耐受性和依赖性迹象，其中体重、食物和水的摄入量、直肠温度和临床体征的变化与耐受性和戒断诱导的依赖性一致。

还在小鼠中依赖羟考酮的戒断研究中评价式A的化合物。在8天内以递增剂量向小鼠施用羟考酮，以诱导身体依赖性。在夜间，以两种剂量之一向小鼠施用式A的化合物，然后注射溶媒或纳洛酮。然后监测小鼠的阿片戒断症状和体征。结果表明，在阿片依赖性大鼠突然停止施用阿片后，式A的化合物以剂量依赖性方式减轻了阿片戒断的症状和体征。

还在炎性疼痛模型小鼠福尔马林爪试验中评价式A的化合物。向小鼠后爪皮下注射2.5％福尔马林溶液会导致双相反应：急性疼痛反应和延迟的炎症反应。在福尔马林攻击前30分钟，用三种剂量之一皮下注射溶媒、吗啡或式A的化合物对同一爪进行预处理。结果表明，式A的化合物以剂量依赖性方式减弱早期急性疼痛反应和晚期延迟炎症反应，其程度与吗啡阳性对照相差无几。

实施例6：(6bR，10aS)-8-(3-(2，3，5，6-四氘代-4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮

在搅拌下向脱气的DMF(2mL)中加入对-氟苯酚-d5(250mg，2.13mmol)。用并冷却得到的溶液5min。向上述溶液中一次性加入NaH(≈70mg，95％)，将该混合物在室温搅拌10min。滴加1，3-二溴丙烷(650μL)在DMF(2mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌3.5小时，然后在75℃搅拌过夜。冷却该反应混合物，然后过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，使用0-10％在己烷中的乙酸乙酯梯度，得到1-(3-溴丙氧基)-4-氟-2，3，5，6-d₄-苯，为无色油状物(60mg，收率12％)。

用氩气使(6bR，10aS)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(230mg，1.0mmol)、1-(3-溴丙氧基)-4-氟-2，3，5，6-d₄-苯(60mg，0.25mmol)和KI(49mg，0.35mmol)在DMF(4mL)中的混合物起泡3min，然后加入DIPEA(50μL，0.28mmol)。将得到的混合物加热至76℃，在该温度下搅拌2h。冷却至室温后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用在乙酸乙酯中0-100％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7NNH₃(10∶1∶0.1 v/v)]，得到标题产物，为白色固体(35mg，收率9.1％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，6.77(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，6.63(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.80(d，J＝14.6Hz，1H)，3.30-3.14(m，3H)，2.92-2.80(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.46-2.30(m，2H)，2.16-2.04(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.90-1.74(m，3H)，1.68(t，J＝11.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z386.2[M+1]⁺。

实施例7：(6bR，10aS)-8-(3，3-双氘代-3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

步骤1：在0℃在剧烈搅拌下向LiAlD₄(850mg，20.2mmol)在THF(25mL)中的混合物中分批加入3-(苄氧基)丙酸(3.2g，17.7mmol)。在添加过程中将该混合物温度保持在低于5℃。然后将该混合物在室温搅拌过夜，冷却至0℃。缓慢地加入水(0.85mL)和NaOH(15％，0.85mL)以使反应停止。除去溶剂，用二氯甲烷(100mL)稀释残余物，用MgSO₄干燥。过滤MgSO₄，蒸发滤液至干。得到产物3-(苄氧基)-1，1-双氘代丙-1-醇，为浅黄色固体(2.86g，收率96％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：将来自步骤1的粗产物3-(苄氧基)-1，1-双氘代丙-1-醇(2.4g，14.3mmol)溶于THF(30mL)，加入对-氟苯酚(1.6g，14.3mmol)，然后加入PPh₃(3.75g，14.3mmol)。在搅拌下向该混合物中缓慢地滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.3mL，14.6mmol)。在添加过程中将该混合物温度保持在40-50℃内。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用0-15％在己烷中的乙酸乙酯梯度作为洗脱液。得到产物1-(3-(苄氧基)-1，1-双氘代丙氧基)-4-氟苯，为浅黄色固体(1.89g，收率50％)。

步骤3：在室温将披钯活性炭(10％，0.5g)加入到1-(3-(苄氧基)-1，1-双氘代丙氧基)-4-氟苯(1.89g，7.2mmol)在甲醇(45mL)中的溶液中。给该混合物脱气，反充氢气3次，然后在室温在氢气气氛中搅拌12h。反应完成后，过滤固体，蒸发滤液至干。将残余物溶于二氯甲烷(40mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.7mL，11mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，在1分钟内滴加甲磺酰氯(0.65mL，7.9mmol)。然后将该反应混合物在搅拌下逐步温热至室温。在室温搅拌0.5h后，用水(20mL)使反应停止。分离有机相，用MgSO₄干燥，过滤。蒸发滤液至干，得到粗产物甲磺酸3，3-双氘代-3-(4-氟苯氧基)丙酯(1.93g，收率100％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z 251.2[M+H]⁺。

步骤4：用氩气使粗甲磺酸(6bR，10aS)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(520mg，2.3mmol)和3，3-双氘代-3-(4-氟苯氧基)丙酯(530mg，2.1mmol)在DMF(4mL)中的混合物起泡3min，加入DIPEA(500μL，2.6mmol)。将得到的混合物加热至78℃，在该温度下搅拌2h。然后将该混合物冷却至室温，除去DMF。用二氯甲烷(30mL)处理残余物，用水(10mL)萃取。分离有机相，用K₂CO₃干燥，过滤。浓缩滤液，通过半制备型HPLC纯化，使用含有0.1％甲酸的0-20％在水中的乙腈梯度作为洗脱液。得到标题产物，为绿色固体(121mg，收率14％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.35(s，1H)，7.09(dd，J＝9.8，7.9Hz，2H)，6.97-6.88(m，2H)，6.77(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)，6.63(t，J＝7.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，3.80(d，J＝14.6Hz，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.27-3.16(m，2H)，2.86(dd，J＝11.5，6.3Hz，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.45-2.26(m，2H)，2.09(td，J＝11.8，2.5Hz，1H)，1.94(dt，J＝14.2，2.5Hz，1H)，1.89-1.73(m，3H)，1.67(t，J＝11.0Hz，1H).MS(ESI)m/z396.2[M+1]⁺。

实施例8：(6bR，10aS)-1，1-双氘代-8-(1，1，2，2，3，3-六氘代-3-(2，3，5，6-四氘代-4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

在搅拌下向脱气的4-氟苯酚-d₅(500mg，4.3mmol)和K₂CO₃(690mg，4.9mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液中加入1，3-二溴-1，1，2，2，3，3-六氘代丙烷(1.0g，4.8mmol)。将得到的混合物加热至80℃，在该温度下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩该反应混合物，将残余物混悬于水(20mL)，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用Na₂CO₃干燥合并的二氯甲烷相，过滤。浓缩滤液，得到粗产物1-(3-溴-1，1，2，2，3，3-六氘代丙氧基)-2，3，5，6-四氘代-4-氟苯，为无色油状物(1.0g，收率：95％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步。

用氩气使(6bR，10aS)-1，1-双氘代-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮HBr盐(500mg，2.2mmol)、1-(3-溴-1，1，2，2，3，3-六氘代丙氧基)-2，3，5，6-四氘代-4-氟苯(500mg，2.0mmol)和KI(380mg，2.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物起泡3min，加入二异丙基乙胺(400μL，4.8mmol)。将得到的混合物加热至78℃，在该温度下搅拌2h。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取该混合物。分离水相，用二氯甲烷(10mL)萃取。用Na₂CO₃干燥合并的有机相，过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，使用在乙酸乙酯中0-100％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7N NH₃(10∶1∶0.1 v/v)]，得到棕色固体(230mg)。通过半制备型HPLC进一步纯化该棕色产物，使用含有0.1％甲酸的0-20％乙腈水溶液作为洗脱液。得到标题产物，为白色固体(80mg，9％收率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.35(s，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.22(dt，J＝10.7，6.4Hz，1H)，2.86(ddt，J＝11.3，6.2，1.9Hz，1H)，2.64(ddt，J＝11.4，4.7，2.4Hz，1H)，2.17-2.02(m，1H)，1.95(dt，J＝14.3，2.6Hz，1H)，1.80(ddt，J＝14.2，12.1，4.7Hz，1H)，1.68(tdd，J＝10.7，6.0，4.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z 394.2[M+1]⁺。

实施例9：(6bR，10aS)-1，1-双氘代-8-(1，1，2，2，3，3-六氘代-3-(4-氟苯氧基)-丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

步骤1：在搅拌下向脱气的4-氟苯酚(442mg，4.0mmol)和K₂CO₃(608mg，4.4mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液中加入1，3-二溴-1，1，2，2，3，3-六氘代丙烷(1.0g，4.8mmol)。将得到的混合物加热至80℃，在该温度下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩该反应混合物，将残余物混悬于水(20mL)，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用Na₂CO₃干燥合并的二氯甲烷相，过滤。浓缩滤液，得到粗产物1-(3-溴-1，1，2，2，3，3-六氘代丙氧基)-4-氟苯，为无色油状物(0.98g)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：用氩气使(6bR，10aS)-1，1-双氘代-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮HBr盐(900mg，2.9mmol)、1-(3-溴-1，1，2，2，3，3-六氘代丙氧基)-4-氟苯(500mg，2.1mmol)和KI(500mg，3.6mm0l)在DMF(5mL)中的混合物起泡3min，加入二异丙基乙胺(500μL，3.16mmol)。将得到的混合物加热至78℃，在该温度下搅拌2h。冷却至室温后，蒸发该反应混合物至干。将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离水相，用二氯甲烷(10mL)萃取。用Na₂CO₃干燥合并的有机相，过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，使用在乙酸乙酯中的0-100％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7N NH₃(10∶1∶0.1 v/v)]，得到标题化合物，为浅棕色固体(400mg，49％收率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.93(ddd，J＝6.8，5.4，3.3Hz，2H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.63(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.21(dt，J＝12.9，6.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.1，6.4Hz，1H)，2.71-2.58(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.94(d，J＝12.7Hz，1H)，1.87-1.74(m，1H)，1.73-1.62(m，1H).MS(ESI)m/z 390.2[M+1]⁺。

实施例10：氘代化合物的受体结合活性

使用在CHO或HEK-293细胞系中表达的人重组配体受体在放射性配体结合测定中测试实施例1、3、6、7和9的化合物以及式A的化合物。测试受体为多巴胺D₁受体(拮抗剂放射性配体)、多巴胺D_2S受体(激动剂放射性配体)、μ-阿片(MOP)受体(激动剂放射性配体)、血清素5-HT_2A受体(激动剂放射性配体)和血清素转运蛋白(SERT)(拮抗剂放射性配体)。结合测定根据下表中所述的方法进行：

1.Zhou，Q.Y等人，Nature 347：76-80(1990)。

2.Grandy，D.K等人，Proc.Natl.Acad.Scis.U.S.A.，86：9762-66(1989)。

3.Wang，J.B等人，FEBS Lett.，338：217-22(1994)。

4.Bryant，H.U等人，Life Sci.，15：1259-68(1996)。

5.Tatsumi，M等人，Eur.J.Pharmacol.，368：277-83(1999)。

对于进行的所有测定，检测方法为闪烁计数。将结果表示为对照特异性结合的百分比([测定的特异性结合]/[对照特异性结合]＊100)和对照特异性结合的抑制百分比(100-[[([[测定的特异性结合]/[对照特异性结合]＊100])。

结果如下表中所示：

这些结果表明，本公开的氘代化合物相对于其非氘代类似物式A的化合物提供了相当的体外药理学功效。然而，该数据显示，尽管类似，但是氘代类似物的药理学活性与式A的化合物的药理学活性不同。

实施例11：氘代化合物的药代动力学

在第一项研究中，使用标准方法在大鼠中将实施例2和8的化合物与式A的化合物进行比较。将每种测试化合物溶于聚乙二醇400溶媒，并以10mg/kg的剂量口服施用或以3mg/kg的剂量皮下施用。在剂量后0至72小时的时间点测定药物的血浆浓度。将结果概括在下表中。

这些结果表明，与非氘代的式A化合物相比，对实施例2和8的氘代化合物观察到改善的口服药代动力学。对于氘代化合物，获得的总血浆剂量(如AUC所示)更高，并且在给药后2小时至12小时的峰值时间期间，药物的血浆浓度始终显示较高的氘代化合物水平。

这些结果进一步表明，当皮下给药时-一种避免在肝脏中的首过代谢的途径-三种化合物之间的血浆浓度分布的差异得到显著减弱。当皮下施用时，继续显示氘代化合物的AUC轻微增加，但与非未氘代化合物相比，差异不显著。

综合考量口服和皮下结果，数据提示氘代限制了所要求保护的化合物的首过肝脏代谢的程度。

Claims (21)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：

其中：

R¹为C_1-4烷基(例如甲基)；

Z为O或-C(O)-；

R²和R³各自独立地选自H且为D(氘)；且

R⁴-R¹⁴各自独立地为H和D；

条件是R²-R¹⁴的至少一个为D。

2.根据权利要求1的化合物，其中Z为O。

3.根据权利要求1的化合物，其中Z为-C(O)。

4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中R¹为甲基。

5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R²为H，且R³为D。

6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R²为D，且R³为D。

7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R²为H，且R³为H。

8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R⁴-R⁷的任意1个或任意2个或任意3个为D。

9.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R⁸-R¹⁴的任意1个或任意2个、任意3个、任意4个、任意5个或任意6个为D。

10.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R⁴-R⁷的所有4个均为D。

11.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R⁸-R¹⁴的所有6个均为D。

12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其为盐的形式，例如药学上可接受的盐的形式。

13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其在结构的标示氘代位置的一个或多个处具有大于50％(即，大于50％原子D)，例如大于60％、或大于70％、或大于80％、或大于90％、或大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％的氘掺入。

14.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。

15.权利要求14的药物组合物，其中将该组合物配制成长效可注射制剂，例如用于肌内或皮下注射。

16.用于治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包含对有此需要的患者施用根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求14-15任一项的药物组合物。

17.根据权利要求16的方法，其中所述障碍选自肥胖、焦虑(包括一般性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、抑郁(例如难治性抑郁和MDD或抗治疗抑郁)、精神病(包括与痴呆相关的精神病，例如晚期帕金森病或偏执妄想症中的幻觉)、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、疼痛和与疼痛相关的病症，包括头部疼痛、特发性疼痛、神经性疼痛、慢性痛、纤维肌痛、慢性疲劳、广场恐怖症、社交恐惧症、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独症中的激动、胃肠道障碍，例如胃肠道运动功能障碍和痴呆，例如阿尔茨海默病和帕金森病的痴呆；情绪障碍；药物依赖，例如阿片依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖，和从药物或酒精依赖(例如阿片依赖)的戒断；与药物依赖相关的共存病，例如抑郁、焦虑和精神病；暴食症；和强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)和相关障碍，例如强迫性赌博障碍、强迫性进食障碍、躯体变形障碍、臆想症、病理性修饰障碍、盗窃癖、纵火狂、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、冲动控制障碍和相关障碍及其组合。

18.根据权利要求16的方法，其中所述障碍为涉及血清素5-HT_2A、血清素再摄取转运蛋白(SERT)、多巴胺D1和/或D2途径和/或μ-阿片受体的障碍。

19.根据权利要求16的方法，其中所述疾病为选自如下的疾病：(i)精神病，例如精神分裂症，在患有抑郁的患者中；(2)在患有精神病、例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的情绪障碍；(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾障碍、物质使用障碍和/或物质诱导的障碍。

20.根据权利要求16的方法，其中所述中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、一般性焦虑、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、强迫性赌博障碍、强迫性进食障碍、躯体变形障碍、臆想症、病理性修饰障碍、盗窃癖、纵火狂、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、冲动控制障碍和相关障碍及其组合。

21.根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求14-15任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物中的用途。