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CN112047841B - 一种连续生产还原型辅酶q10乙酸酯的方法 - Google Patents

一种连续生产还原型辅酶q10乙酸酯的方法 Download PDF

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CN112047841B CN202010965250.4A CN202010965250A CN112047841B CN 112047841 B CN112047841 B CN 112047841B CN 202010965250 A CN202010965250 A CN 202010965250A CN 112047841 B CN112047841 B CN 112047841B
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Abstract

本发明属于还原型辅酶Q10乙酸酯生产领域，涉及一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，包括：将熔融的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂进行酯化反应，同时分离出乙酸，之后将所得酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤后纯化得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；残余催化剂直接回用或者再生后回用于酯化反应中。采用本发明提供的方法将还原型辅酶Q10制成还原型辅酶Q10乙酸酯，产物转化率和纯度均非常高，反应速率快，催化剂循环利用，大大降低了催化剂的使用量，能够避免杂质特别是还原型辅酶Q10产生的不利影响，稳定性非常高。

Description

一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法
技术领域
本发明属于还原型辅酶Q10乙酸酯生产领域，具体涉及一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法。
背景技术
辅酶Q10是一种脂溶性物质，在自然界中普遍存在于动物、植物和微生物中。辅酶Q10包括两种化学状态：氧化态形式、还原态形式。辅酶Q10是一种良好的生物药物，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力。临床研究发现辅酶Q10在治疗心律衰竭，预防和治疗心绞痛、心律失常以及缓解高血压方面功效卓越。同时，辅酶Q10还被广泛地用于食品、保健品和化妆品(抗皮肤皱纹和延缓皮肤衰老)等行业[Langsjoen,P.H.,&Langsjoen,A.M.Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthysubjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone.Clinical pharmacologyin drug development,3(1),13-17.]。临床研究发现，还原型辅酶Q10比氧化型辅酶Q10的吸收率和生物利用率更高。通常，活体内约40～90％的辅酶Q10以还原型形式存在。然而，还原态形式很不稳定，在空气中容易发生氧化反应，这使得其应用受到了很大的限制。
还原型辅酶Q10乙酸酯为还原型辅酶Q10的酯化形式。与现有的还原型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10乙酸酯的稳定性能够得以显著提高。基于亚慢性和遗传毒性研究表明，还原型辅酶Q10乙酸酯作为人类膳食补充剂的用途预计是安全的[Safety Assessment ofUbiquinol Acetate:Subchronic Toxicity and Genotoxicity Studies.[J].Journal oftoxicology,2019.]。
GB925581A公开了一种还原型辅酶Q10乙酸酯的制备方法，包括：从牛心线粒体得到的400mg辅酶Q10、400mg锌粉、10mL乙酸酐和2mL缚酸剂三乙胺混合保温5-10min，混合物用玻璃棉过滤后加50mL环己烷转移至分液漏斗中，环己烷相用25mL 0.3mol/L HCl洗涤2次、用50mL水洗涤3次，所得溶液真空蒸馏，所得半固体产品用20mL热无水乙醇溶解然后保温在5℃；2天后得到白色沉淀，过滤，再用10mL无水乙醇重新溶解，室温下放置过夜使析出沉淀，然后在5℃下再保温2天；离心分离母液后，真空干燥沉淀物，得到39℃软化、40℃融化的白色辅酶Q10双乙酸酯。
WO9804512A1公开了一种还原型辅酶Q10二乙酸酯的生产方法，包括：在装有蛇形冷凝器和混合器的500mL烧瓶中，将10g氧化的泛醌悬浮在30mL己烷中；加入30毫升超纯乙酸酐、10g锌粉和2g缚酸剂无水乙酸钠粉，在搅拌下将混合物略微加热，直到己烷相泛醌的橙黄色完全消失；将其完全蒸发，然后将混合物升至沸点2～3分钟，加入25mL冰乙酸，并使混合物达到沸点以溶解产物和部分沉淀的乙酸锌；趁热倒出溶液，将其用乙酸(10mL)和己烷(50mL)洗涤；将乙酸己酸溶液收集在另一个烧瓶中，并逐渐添加蒸馏水(约100mL)以水解剩余的乙酸酐；当鼓泡停止时，使用分液漏斗分离出己烷相，并用20mL蒸馏水洗涤3次；蒸出己烷，并在残余物中获得还原型辅酶Q10二乙酸酯。
CN104903289A参考例1中公开了一种还原型辅酶Q10双乙酰基衍生物的制备方法，包括：在烧瓶中量取还原型辅酶Q10结晶10g进行氮取代，之后加入50mL缚酸剂吡啶并溶解，再次进行氮取代，然后在室温下滴加醋酸酐3mL；搅拌3小时之后，向反应液中加入己烷100mL进行稀释，加入到100mL的冰水中使反应停止；分离有机层之后，利用100mL的己烷再次对分离的水层进行萃取；利用100mL的纯净水对合并的有机层进行两次清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到双乙酰基衍生物的粗制物；向双乙酰基衍生物的粗制物中加入乙醇400mL，在55℃下溶解后进行缓冷，之后将所得乳白色固体进行过滤、真空干燥，得到双乙酰基衍生物(7.3g)。
以上方法采用还原型辅酶Q10在缚酸剂存在下滴加乙酸酐进行酯化反应，不仅存在原料用量大、缚酸剂难分离、污染严重等问题，而且还原型辅酶Q10乙酸酯的反应速率低，转化率和纯度不高，不能连续生产。
发明内容
本发明的目的是为了克服采用现有的方法生产还原型辅酶Q10乙酸酯时存在需要使用缚酸剂且产品转化率和纯度均不高的缺陷，而提供一种在无需使用缚酸剂的基础上也能够获得较高转化率和纯度的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法。
具体地，本发明提供了一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其中，该方法包括以下步骤：
S1、在惰性气氛下，将熔融后的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂在酯化反应条件下连续接触，酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸，得到酯化反应产物；所述负载型催化剂按照以下方法制备得到：将载体和偶联剂进行偶联化反应制备偶联化载体，之后将所得偶联化载体和活性组分进行烷基化反应即得负载型催化剂，所述活性组分选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和苄基三乙基氯化铵(TEBAC)中的至少一种；
S2、将所述酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤，得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂；
S3、将所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进行纯化，得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中，所述负载化再生的方法为将残余催化剂作为载体并按照制备负载型催化剂的方式进行再生。
进一步的，所述偶联化反应的过程中，所述载体和偶联剂的质量比为(1～3):1。
进一步的，所述载体选自介孔硅胶、聚酰胺树脂和分子筛中的至少一种。
进一步的，所述偶联剂为γ-氯丙基三乙氧基硅烷。
进一步的，所述偶联化反应以甲苯作为溶剂，回流状态下反应8～15h。
进一步的，所述烷基化反应的过程中，所述偶联化载体中的偶联剂与活性组分的摩尔比为1:(1～3)。
进一步的，所述烷基化反应在促进剂和溶剂的存在下进行，所述促进剂选自NaOH、K2CO3、KI、Ca(OH)2、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、MgO、三乙胺、吡啶和乙醇钠中的至少一种，所述溶剂选自甲苯、邻二甲苯、二氧六环、吡啶和二甲基亚砜中的至少一种。
进一步的，所述烷基化反应的条件包括反应温度为100～150℃，搅拌速率为500～800rpm，反应时间为8～15h。
进一步的，所述促进剂为K2CO3和KI的混合物，且K2CO3和KI的用量分别为活性组分摩尔量的1～3倍和0.3～1倍。
进一步的，步骤S1中，所述还原型辅酶Q10与乙酸酐的投料摩尔比为1:(2.2～5)。
进一步的，步骤S1中，所述负载型催化剂中的活性组分与乙酸酐的投料摩尔比为(0.0001～0.01):1。
进一步的，步骤S1中，所述还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂连续接触的方式为将还原型辅酶Q10与混合有负载型催化剂的乙酸酐同时连续滴加到酯化反应釜中。
进一步的，步骤S1中，所述酯化反应的条件包括温度为60～100℃，搅拌速率为50～500r/min，真空度为-0.06～-0.09MPa，停留时间为1～6小时。
进一步的，步骤S1中，所述减压精馏的方式为在酯化反应釜顶部设置高径比为(20～40):1的精馏柱，并控制酯化反应釜的真空度为-0.06～-0.09MPa，回流比为(3～8):1。
进一步的，步骤S2中，所述减压蒸馏在乙酸酐回收塔中进行，所述乙酸酐回收塔的精馏柱高径比为(20～40):1，塔板数为10～40块，进料位置为第5～20块，温度为70～110℃，真空度为-0.06～-0.09MPa，回流比为(2～8):1。
进一步的，步骤S3中，所述纯化的方式为往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入其重量5～20倍体积的乙醇，加热至50～60℃溶解后，降温至0～10℃使其结晶，之后将所得结晶产物过滤，滤饼干燥后得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品。
进一步的，本发明提供的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法还包括将步骤S2分离出的乙酸酐作为原料回用至酯化反应过程中。
本发明有益效果如下：
(1)采用本发明提供的方法将还原型辅酶Q10制成还原型辅酶Q10乙酸酯，在反应过程中引入特定的负载型催化剂，该负载型催化剂具有稳定的结构以及对还原型辅酶Q10酯化体系极强的适应性，非常有利于还原型辅酶Q10乙酸酯转化率和纯度的提高，同时在酯化过程中巧妙地采用减压精馏分离出乙酸，反应速率大大增加，实现了在无需使用缚酸剂的前提下获得97％以上的转化率以及99％以上的纯度，能够避免杂质特别是还原型辅酶Q10的影响，所得酯化产物的稳定性好。
(2)本发明将失活催化剂通过特定方式重复负载化再生之后，其结构及适应性依然稳定如初，将其回用至酯化反应中基本不会降低还原型辅酶Q10乙酸酯的转化率和纯度，从而大大降低了催化剂的使用量，提高了酯化速率及转化率，确保了产品的质量。
(3)本发明的制备工艺简单，可大规模生产，生产效率高，且无需用到缚酸剂，没有废水产生，精馏回收的乙酸可外售，回收的乙酸酐可套用，催化剂可再生循环利用，生产工艺清洁环保。
附图说明
图1为本发明提供的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的流程示意图。
具体实施方式
本发明采用还原型辅酶Q10(式Ⅰ)与乙酸酐(式Ⅱ)通过酯化反应来制备还原型辅酶Q10乙酸酯(式Ⅲ)，具体反应过程如下所示：
Figure BDA0002682056740000051
在本发明中，所述负载型催化剂选自负载型DMAP、负载型DCC、负载型DIC、负载型EDC、负载型TEBAC中的至少一种，优选为负载型DMAP。所述负载化催化剂的负载量优选为0.5～1.5mmol/g。采用以上负载型催化剂，能够提高还原型辅酶Q10的酯化反应速率，配以酯化过程中乙酸的分离，实现了无需使用缚酸剂的基础上获得高的转化率和纯度。酯化反应完成之后，当还原型辅酶Q10乙酸酯的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变(转化率的下降幅度为2％以内，纯度的下降幅度为1％以内)时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中；当还原型辅酶Q10乙酸酯的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势(转化率的下降幅度大于2％，纯度的下降幅度大于1％)时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中。本发明提供的方法可实现连续化生产，并能够显著降低催化剂的使用量，提高酯化速率及酯化率，确保了产品的质量和产量。
在本发明中，所述负载型催化剂按照以下方法制备得到：将载体和偶联剂进行偶联化反应制备偶联化载体，之后将所得偶联化载体和活性组分进行烷基化反应即得负载型催化剂，所述活性组分选自DMAP、DCC、DIC、EDC和TEBAC中的至少一种。所述负载化再生的方法为将残余催化剂作为载体并按照制备负载型催化剂的方式进行再生。其中，所述偶联化反应过程中，所述载体和偶联剂的质量比优选为(1～3):1。所述载体优选选自介孔硅胶、聚酰胺树脂和分子筛中的至少一种。所述偶联剂优选为γ-氯丙基三乙氧基硅烷。所述偶联化反应优选以甲苯作为溶剂，回流状态下反应8～15h。所述烷基化反应的过程中，所述偶联化载体中的偶联剂与活性组分的摩尔比优选为1:(1～3)。在一种优选实施方式中，所述烷基化反应在促进剂和溶剂的存在下进行，所述促进剂选自NaOH、K2CO3、KI、Ca(OH)2、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、MgO、三乙胺、吡啶和乙醇钠中的至少一种，所述溶剂选自甲苯、邻二甲苯、二氧六环、吡啶和二甲基亚砜中的至少一种，此时具有反应速率快、烷基化率高的优势。在另一种优选实施方式中，所述促进剂为K2CO3和KI的混合物，且K2CO3和KI的用量分别为活性组分摩尔量的1～3倍和0.3～1倍，此时具有反应速率更快、烷基化率更高的优势。此外，所述烷基化反应的条件优选包括反应温度为100～150℃，搅拌速率为500～800rpm，反应时间为8～15h。
在本发明中，步骤S1中，所述连续接触酯化反应的方式例如可以为将熔融的还原型辅酶Q10、乙酸酐以及负载型催化剂分别连续加入酯化反应釜中进行酯化反应，也可以将以上三种原料按照任意顺序混合后再加入酯化反应釜中进行酯化反应，优选为将还原型辅酶Q10与混合有负载型催化剂的乙酸酐同时连续滴加到酯化反应釜中进行酯化反应。所述乙酸酐与还原型辅酶Q10的投料摩尔比优选为(2.2～5)：1，负载型催化剂中的活性组分与乙酸酐的投料摩尔比优选为(0.0001～0.01):1。所述酯化反应的条件优选包括温度为60～100℃，搅拌速率为50～500r/min，真空度为-0.06～-0.09MPa，停留时间为1～6小时。当将乙酸酐、还原型辅酶Q10和乙酸酐的投料比以及酯化反应条件控制在上述优选范围内时，均能够使得还原型辅酶Q10最大限度转化为还原型辅酶Q10乙酸酯，提高转化率，并避免还原型辅酶Q10对稳定性造成的不利影响。
在本发明中，步骤S1中，所述酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸。其中，所述减压精馏的方式优选为在酯化反应釜顶部设置高径比为(20～40):1的精馏柱，并控制酯化反应釜的真空度为-0.06～-0.09MPa，回流比为(3～8):1，通过控制精馏柱的高径比、真空度以及回流比以使得还原型辅酶Q10乙酸酯保留在反应釜中，而乙酸从精馏塔顶逸出。
在本发明中，步骤S2中，所述减压蒸馏在乙酸酐回收塔中进行，所述乙酸酐回收塔的精馏柱高径比优选为(20～40):1，塔板数优选为10～40块，进料位置优选为第5～20块，温度优选为70～110℃，真空度优选为-0.06～-0.09MPa，回流比优选为(2～8):1。乙酸酐经减压蒸馏从乙酸酐回收塔塔顶蒸出，循环使用，塔底得到混有负载型催化剂的还原型辅酶Q10乙酸酯粗品，经过滤之后，得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂。
在本发明中，步骤S3中，所述纯化的方式优选为往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入其重量5～20倍体积的乙醇，加热至50～60℃溶解后，降温至0～10℃使其结晶，之后将所得结晶产物过滤，滤饼干燥后得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品。按照这种方式采用乙醇对反应产物进行结晶处理，极其有利于还原型辅酶Q10乙酸酯纯度的提高，能够将还原型辅酶Q10以及其他杂质对稳定性的不利影响降至最低水平。其中，乙醇的浓度优选为90％以上。此外，所述加热的速率优选为0.5～1℃/min。所述降温的速率优选为0.05～0.15℃/min。采用以上优选速率进行加热和降温，能够使得还原型辅酶Q10乙酸酯充分结晶，更有利于还原型辅酶Q10乙酸酯收率的提高。此外，所述过滤的方式可以为压滤、抽滤等。
在一种具体实施方式中，如图1所示，所述连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法在还原型辅酶Q10乙酸酯生产装置中进行，该装置包括酯化反应釜R1、精馏柱T1、真空泵P1、乙酸酐回收塔T2、冷凝器C1、回流罐V1、乙酸罐V2、冷凝器C2、回流罐V4、催化剂乙酸酐混合罐V3、出料泵P2、过滤器F1、结晶锅R2，精馏柱T1设置在酯化反应釜R1的顶部，酯化反应釜R1和结晶锅R2均设置有搅拌器且均采用夹套加热方式加热，具体步骤包括：
S1、在惰性气氛下，将熔融的还原型辅酶Q10连续滴加到酯化反应釜R1的釜底，同时向釜底连续滴加混有负载型催化剂的乙酸酐，滴加的同时，控制酯化反应釜R1的温度、搅拌速率和真空度进行酯化反应，酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸，该乙酸依次流经冷凝器C1和回流罐V1后进入乙酸罐V2，当酯化反应釜R1中液位到达一定高度时自动开启调节阀，将酯化反应釜R1上部的酯化反应产物通过出料泵P2输送至乙酸酐回收塔T2中；
S2、将所述酯化反应产物在乙酸酐回收塔T2中进行减压蒸馏，塔顶蒸出的乙酸酐依次流经冷凝器C2和回流罐V4后进入催化剂乙酸酐混合罐V3，按比例补加乙酸酐或负载型催化剂后循环使用，塔底所得混有负载型催化剂的还原型辅酶Q10乙酸酯粗品经过滤器F1过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂；
S3、所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进入结晶锅R2中，在结晶锅R2中，往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入其重量5～20倍体积的乙醇，加热至50～60℃溶解后，降温至0～10℃使其结晶，得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中；当还原型辅酶Q10乙酸酯的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例和对比例中，所用原料还原型辅酶Q10采用CN103601622B实施例1的方法制备得到，纯度为99.5％。
以下实施例和对比例中，转化率＝(还原型辅酶Q10乙酸酯精品重量×还原型辅酶Q10乙酸酯精品纯度/还原型辅酶Q10乙酸酯分子量)/(还原型辅酶Q10重量×还原型辅酶Q10纯度/还原型辅酶Q10分子量)×100％。
实施例1
将介孔硅胶和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分DMAP按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到负载型DMAP。
如图1所示，取87kg(100mol)还原型辅酶Q10在氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，连续滴加至酯化反应釜(R1)的釜底，同时缓慢滴加30.6kg(300mol)乙酸酐和负载型DMAP(活性组分的含量为1.5mol)的混合物，滴加同时，将酯化反应釜R1内的温度升至90℃，搅拌速率控制在50r/min，真空度控制在-0.07MPa，边搅拌反应边减压精馏蒸出乙酸，控制回流比3:1，真空度-0.07MPa，反应时间2小时，反应产物通过出料泵P2输送至乙酸酐回收塔T2中，乙酸酐回收塔T2的塔板数为10块，进料位置为第5块，在温度90℃、真空度-0.085MPa的条件下减压蒸馏出剩余的乙酸酐，塔顶蒸出的乙酸酐进入催化剂乙酸酐混合罐V3中，按比例补加乙酸酐或负载型催化剂后返回酯化反应釜R1中循环使用，塔底所得混有负载型催化剂的还原型辅酶Q10乙酸酯粗品经过滤器F1进行过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂，残余催化剂作为负载型催化剂回用至酯化反应中，还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进入结晶锅R2中，在结晶锅R2中，往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入1000L 99％乙醇，加热至50℃溶解后，降温至0℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到93.5kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为97.8％，纯度为99.3％，连续生产13批后，转化率和纯度开始有下降趋势，转化率为94.9％，纯度为97.5％，判断为部分催化剂失活，开始对残余催化剂采用如下方式重新负载化再生后循环使用。
将残余催化剂和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分DMAP按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到再生催化剂。将该再生催化剂继续投入生产，产品转化率及纯度恢复至较高水平，转化率为97.5％，纯度为99.1％。
实施例2
将聚酰胺树脂和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分DIC按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到负载型DIC。
如图1所示，取87kg(100mol)还原型辅酶Q10在氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，连续滴加至酯化反应釜(R1)的釜底，同时缓慢滴加40.8kg(400mol)乙酸酐和负载型DIC(活性组分的含量为1mol)的混合物，滴加同时，将酯化反应釜R1内的温度升至100℃，搅拌速率控制在100r/min，真空度控制在-0.06MPa，边搅拌反应边减压精馏蒸出乙酸，控制回流比4:1，真空度-0.06MPa，反应时间5小时，反应产物通过出料泵P2输送至乙酸酐回收塔T2中，乙酸酐回收塔T2的塔板数为20块，进料位置为第10块，在温度110℃、真空度-0.06MPa的条件下减压蒸馏出剩余的乙酸酐，塔顶蒸出的乙酸酐进入催化剂乙酸酐混合罐V3中，按比例补加乙酸酐或负载型催化剂后返回酯化反应釜R1中循环使用，塔底所得混有负载型催化剂的还原型辅酶Q10乙酸酯粗品经过滤器F1进行过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂，残余催化剂作为负载型催化剂回用至酯化反应中，还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进入结晶锅R2中，在结晶锅R2中，往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入1000L 95％乙醇，加热至55℃溶解后，降温至5℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到93.0kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为97.5％，纯度为99.5％，连续生产10批后，转化率和纯度开始有下降趋势，转化率为94.1％，纯度为96.3％，判断为部分催化剂失活，开始对残余催化剂采用如下方式重新负载化再生后循环使用。
将残余催化剂和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分DIC按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到再生催化剂。将该再生催化剂继续投入生产，产品转化率及纯度恢复至较高水平，转化率为97.4％，纯度为99.2％。
实施例3
将分子筛和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分EDC按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到负载型EDC。
如图1所示，取87kg(100mol)还原型辅酶Q10在氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，连续滴加至酯化反应釜R1的釜底，同时缓慢滴加51.0kg(500mol)乙酸酐和负负载型EDC(活性组分的含量为0.5mol)的混合物，滴加同时，将酯化反应釜R1内的温度升至75℃，搅拌速率控制在150r/min，真空度控制在-0.08MPa，边搅拌反应边减压精馏蒸出乙酸，控制回流比5:1，真空度-0.08MPa，反应时间1小时，反应产物通过出料泵P2输送至乙酸酐回收塔T2中，乙酸酐回收塔T2的塔板数为30块，进料位置为第15块，在温度90℃、真空度-0.08MPa的条件下减压蒸馏出剩余的乙酸酐，塔顶蒸出的乙酸酐进入催化剂乙酸酐混合罐V3中，按比例补加乙酸酐或负载型催化剂后返回酯化反应釜R1中循环使用，塔底所得混有负载型催化剂的还原型辅酶Q10乙酸酯粗品经过滤器F1进行过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂，残余催化剂作为负载型催化剂回用至酯化反应中，还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进入结晶锅R2中，在结晶锅R2中，往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入1000L 90％乙醇，加热至60℃溶解后，降温至10℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到94.1kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为98.8％，纯度为99.6％，连续生产11批后，转化率和纯度开始有下降趋势，转化率为93.9％，纯度为95.5％，判断为部分催化剂失活，开始对残余催化剂采用如下方式重新负载化再生后循环使用。
将残余催化剂和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分EDC按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到再生催化剂。将该再生催化剂继续投入生产，产品转化率及纯度恢复至较高水平，转化率为98.5％，纯度为99.3％。
实施例4
将介孔硅胶和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分DCC按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到负载型DCC。
如图1所示，取87kg(100mol)还原型辅酶Q10在氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，连续滴加至酯化反应釜R1的釜底，同时缓慢滴加22.5kg(220mol)乙酸酐和负负载型DCC(活性组分的含量为0.1mol)的混合物，滴加同时，将酯化反应釜R1内的温度升至60℃，搅拌速率控制在200r/min，真空度控制在-0.09MPa，边搅拌反应边减压精馏蒸出乙酸，控制回流比8:1，真空度-0.09MPa，反应时间6小时，反应产物通过出料泵P2输送至乙酸酐回收塔T2中，乙酸酐回收塔T2的塔板数为35块，进料位置为第20块，在温度75℃、真空度-0.09MPa的条件下减压蒸馏出剩余的乙酸酐，塔顶蒸出的乙酸酐进入催化剂乙酸酐混合罐V3中，按比例补加乙酸酐或负载型催化剂后返回酯化反应釜R1中循环使用，塔底所得混有负载型催化剂的还原型辅酶Q10乙酸酯粗品经过滤器F1进行过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂，残余催化剂作为负载型催化剂回用至酯化反应中，还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进入结晶锅R2中，在结晶锅R2中，往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入1000L 90％乙醇，加热至60℃溶解后，降温至10℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到93.2kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为97.3％，纯度为99.1％，连续生产8批后，纯度和转化率开始有下降趋势，转化率为94.1％，纯度为94.5％，判断为部分催化剂失活，开始对残余催化剂采用如下方式重新负载化再生后循环使用。
将残余催化剂和γ-氯丙基三乙氧基硅烷按照质量比2:1加入甲苯中，回流反应10h，之后将所得偶联化载体(以偶联剂计)和活性组分DCC按照摩尔比1:1混合，加入活性组分摩尔量1倍和0.3倍的K2CO3和KI作为促进剂，通入氮气保护，在温度为120℃、搅拌速率为600rpm条件下反应10h，得到再生催化剂。将该再生催化剂继续投入生产，产品转化率及纯度恢复至较高水平，转化率为97.1％，纯度为98.9％。
对比例1(采用专利CN104903289A的方法)
取87kg(100mol)还原型辅酶Q10加入反应釜内，氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，加入300mol吡啶作为缚酸剂，缓慢滴加30.6kg(300mol)乙酸酐，滴加完毕后，反应2小时后，向反应液中加入己烷1000L进行稀释，加入到1000L的冰水中使反应停止；分离有机层之后，利用1000L的己烷再次对分离的水层进行萃取；利用1000L的纯净水对合并的有机层进行两次清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到粗制物73.2kg；之后往粗制物中加入1000L 99％乙醇，加热至50℃溶解后，降温至0℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到72.5kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为75.3％，纯度为98.6％。
对比例2(反应过程中不蒸出副产物乙酸)
取87kg(100mol)还原型辅酶Q10加入反应釜内，氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，同时缓慢滴加30.6kg(300mol)乙酸酐和实施例1制得的负载型DMAP(活性组分的含量为1.5mol)的混合物，滴加完毕后，升温至90℃，控制反应时间为2小时，反应产物通过出料泵送入乙酸酐回收塔中，乙酸酐回收塔的塔板数为10块，进料位置为第5块，在温度90℃、真空度-0.085MPa的条件下减压蒸馏出乙酸和乙酸酐，塔底物料进行过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂，之后往还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入1000L 99％乙醇，加热至50℃溶解后，降温至0℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到92.8kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为76.8％，纯度为78.5％。
对比例3(不添加催化剂)
取87kg(100mol)还原型辅酶Q10在氮气保护下升温至50℃搅拌使其热溶解，连续滴加至反应釜底，同时缓慢滴加30.6kg(300mol)乙酸酐，滴加同时，将反应釜升温至90℃，搅拌速率为50r/min，边搅拌反应边减压精馏蒸出乙酸，控制回流比3:1，真空度-0.07MPa，控制反应时间为2小时，反应产物通过出料泵送入乙酸酐回收塔，乙酸酐回收塔的塔板数为10块，进料位置为第5块，在温度90℃、真空度-0.085MPa的条件下减压蒸馏出剩余的乙酸酐，塔底物料进行过滤得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂，之后往还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入1000L 99％乙醇，加热至50℃溶解后，降温至0℃使其结晶，晶体过滤、滤饼干燥后得到93.5kg还原型辅酶Q10乙酸酯精品，转化率为70.1％，纯度为71.2％。
实施例5
实施例1～4以及对比例1～3制备的还原型辅酶Q10乙酸酯精品，常温下密闭存放，每隔一周取样检测，对比其稳定性，结果见表1。
表1
Figure BDA0002682056740000121
从表1的数据可以看出，还原型辅酶Q10在常温下存放稳定性差，而采用本发明提供的方法对还原型辅酶Q10处理之后，所得产品的外观、纯度基本没有变化，稳定性很好，也即，本发明提供的方法有利于还原型辅酶Q10稳定性的提高。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、在惰性气氛下，将熔融的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂在酯化反应条件下连续接触，酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸，得到酯化反应产物；所述负载型催化剂按照以下方法制备得到：将载体和偶联剂进行偶联化反应制备偶联化载体，之后将所得偶联化载体和活性组分进行烷基化反应即得负载型催化剂，所述活性组分选自DCC、DIC和EDC中的至少一种；所述烷基化反应在促进剂和溶剂的存在下进行，所述促进剂为K2CO3和KI的混合物；所述载体选自介孔硅胶、聚酰胺树脂和分子筛中的至少一种；所述偶联剂为γ-氯丙基三乙氧基硅烷；
S2、将所述酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤，得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂；
S3、将所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进行纯化，得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中，所述基本不变是指转化率的下降幅度为2％以内，纯度的下降幅度为1％以内；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中，所述出现下降趋势是指转化率的下降幅度大于2％，纯度的下降幅度大于1％，所述负载化再生的方法为将残余催化剂作为载体并按照制备负载型催化剂的方式进行再生。
2.根据权利要求1所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，在所述偶联化反应的过程中，所述载体和偶联剂的质量比为(1～3):1；所述偶联化反应以甲苯作为溶剂，回流状态下反应8～15h。
3.根据权利要求1所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，在所述烷基化反应的过程中，所述偶联化载体中的偶联剂与活性组分的摩尔比为1:(1～3)；所述溶剂选自甲苯、邻二甲苯、二氧六环、吡啶和二甲基亚砜中的至少一种；所述烷基化反应的条件包括反应温度为100～150℃，搅拌速率为500～800rpm，反应时间为8～15h。
4.根据权利要求3所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，所述促进剂中K2CO3和KI的用量分别为活性组分摩尔量的1～3倍和0.3～1倍。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，步骤S1中，所述还原型辅酶Q10与乙酸酐的投料摩尔比为1:(2.2～5)；所述负载型催化剂中的活性组分与乙酸酐的投料摩尔比为(0.0001～0.01):1。
6.根据权利要求1～4中任意一项所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，步骤S1中，所述还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂连续接触的方式为将还原型辅酶Q10与混合有负载型催化剂的乙酸酐同时连续滴加到酯化反应釜中；所述酯化反应的条件包括温度为60～100℃，搅拌速率为50～500r/min，真空度为-0.06～-0.09MPa，停留时间为1～6小时。
7.根据权利要求1～4中任意一项所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，步骤S1中，所述减压精馏的方式为在酯化反应釜顶部设置高径比为(20～40):1的精馏柱，并控制酯化反应釜的真空度为-0.06～-0.09MPa，回流比为(3～8):1。
8.根据权利要求1～4中任意一项所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，步骤S2中，所述减压蒸馏在乙酸酐回收塔中进行，所述乙酸酐回收塔的精馏柱高径比为(20～40):1，塔板数为10～40块，进料位置为第5～20块，温度为70～110℃，真空度为-0.06～-0.09MPa，回流比为(2～8):1。
9.根据权利要求1～4中任意一项所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，步骤S3中，所述纯化的方式为往所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品中加入其重量5～20倍体积的乙醇，加热至50～60℃溶解后，降温至0～10℃使其结晶，之后将所得结晶产物过滤，滤饼干燥后得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品。
10.根据权利要求1～4中任意一项所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，该方法还包括将步骤S2分离出的乙酸酐作为原料回用至酯化反应过程中。
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