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CN112028892A - 4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用 - Google Patents

4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用 Download PDF

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CN112028892A
CN112028892A CN202010745883.4A CN202010745883A CN112028892A CN 112028892 A CN112028892 A CN 112028892A CN 202010745883 A CN202010745883 A CN 202010745883A CN 112028892 A CN112028892 A CN 112028892A
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amino
methyl
pulmonary fibrosis
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pyrrolotriazine
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杨廷全
李子凯
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Tianjin Quanhecheng Technology Co ltd
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Tianjin Quanhecheng Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及抗肺纤维化制剂技术领域，特别是关于一种4‑氨基‑吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用，所述4‑氨基‑吡咯并三嗪衍生物具有如说明书所示结构式，能够预防和/或治疗由常见慢性炎症、感染、环境剂、辐射、慢性病状、药物、化学毒物等诱导产生的肺纤维化疾病，有效抑制肺组织中的神经氨酸酶活性，降低肺组织胶原纤维含量，减缓肺纤维化病变发展程度，因此可用于作为或者制备能够预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物。

Description

4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用
技术领域
本发明涉及抗肺纤维化制剂技术领域，特别是关于一种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是以炎症和细胞外基质沉积为特征，呈进展性和致死性的弥漫性肺间质疾病。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎(IIP)，而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病，是间质性肺病中一大类，其发病率最高，且预后极差。特发性间质性肺炎(IIP)分为以下几类：(1)常见的间质性肺炎：特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性支气管间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎；(2)罕见的特发性间质性肺炎：特发性淋巴性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症；(3)无法分类的间质性肺炎。
临床上肺纤维化表现为进行性呼吸困难和肺功能异常，严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，确诊后其5年病死率可达50～70％，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。肺纤维化多在40～50岁发病，男性多发于女性。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难常在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，严重的肺纤维化患者可出现进行性呼吸困难。其他症状有干咳、乏力。部分患者有杵状指和发绀。肺组织纤维化的严重后果，导致正常肺组织结构改变，功能丧失。当大量没有气体交换功能的纤维化组织代替肺泡，导致氧不能进入血液。患者呼吸不畅，缺氧、酸中毒、丧失劳动力，严重者最后可致死亡。
长期以来糖皮质激素作为特发性肺纤维化的首选治疗方法，尤其适用于急性期肺纤维化的治疗，但对慢性期肺纤维化的疗效较弱。此外，糖皮质激素抗炎作用维持时间短暂，远期疗效欠佳，临床上一直在寻找治疗特发性肺纤维化的新途径。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的旨在提供一种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用，所述衍生物可有效抑制肺组织中的神经氨酸酶活性，降低肺组织胶原纤维含量，预防和/或治疗肺纤维化疾病，减缓其发展程度。
为了实现上述目的，本发明提供如下[1]～[5]项所列之技术方案。
[1]4-氨基-吡咯并三嗪衍生物，所述衍生物的结构式如式(1)所示：
Figure BDA0002608349460000021
式(1)中，R是C7～C8烷基或C7～C8芳香基，优选苯甲基或苯乙基。
在一些优选实施方案中，所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物包括但不限于：
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯；
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯；
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯；
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯。
在进行本申请所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的制备及活性研究过程中，意外地发现前述所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物能够预防和/或治疗由常见慢性炎症、感染、环境剂、辐射、慢性病状、药物、化学毒物等诱导产生的肺纤维化疾病，有效抑制肺组织中的神经氨酸酶活性，降低肺组织胶原纤维含量，减缓肺纤维化病变发展程度，因此可用于作为或者制备能够预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物。
[2]项[1]所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物经由包括下述步骤的方法制备得到：
1)1重量份3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯完全溶解于5-6体积份的DMF中，冷却至-25～-22，搅拌下，加入0.6～0.65重量份NaH，持续搅拌至少45min；向反应液中缓慢滴加150体积份含0.15～0.18mol/LNH2Cl的乙醚溶液，恒温继续搅拌至少2h，升温至室温搅拌反应至少1h；饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应后获得有机相，硅胶柱层析分离得中间产物1；
2)中间产物1溶解于5～10重量倍的甲酰胺中，升温至165～170℃回流至少5h，TLC跟踪至反应完全，反应体系中添加甲酰胺2～3重量倍的纯化水，抽滤得中间产物2；
3)依次将3.8～4.0重量份1-溴-2-氯乙烷、1重量份碳酸钾加入至14～20体积份DMF中，升温至60～65℃，搅拌下加入1重量份中间产物2，以TLC跟踪至反应完全后趁热滤除碳酸钾，浓缩滤液，加入冰水快速搅拌至少30min，抽滤后滤饼真空干燥，然后以硅胶柱层析分离得4-氨基-吡咯并三嗪衍生物。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤1)中，3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯是3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸与C7～C8烷基醇或C7～C8芳香醇，优选苯甲醇或苯乙醇所成酯。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤1)中，搅拌的转速不低于300r/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤1)中，缓慢滴加的滴加速度是5～20mL/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤1)中，升温速率不高于5℃/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤1)中，有机相包括初步分离所得的有机相及水相经乙醚萃取至少3次后所得的有机相；且有机相在硅胶柱层析分离前还经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥与浓缩。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤1)中，硅胶柱层析分离时的流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:4(V:V)。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤2)中，升温速率控制在5～10℃/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤3)中，升温速度控制在3～5℃/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤3)中，搅拌速率不低于150r/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤3)中，快速搅拌的速率不低于900r/min。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤3)中，真空干燥意指在50～60℃温度下真空干燥至少5h。
在一些优选实施方案中，制备4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的步骤3)中，硅胶柱层析分离时的流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V)。
本申请采用合理可行的合成路线制备得到多种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物，合成路线所需原材料廉价易得，反应时间短，反应条件易控，后处理简单，通过三步反应即可以超过50％的总收率获得目标产物，为丰富4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的种类开辟了新的路径，而且所得衍生物具有优异的生物学活性。
[3]含项[1]或[2]所述至少一种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物与药学上可接受的载体的组合物。
在一些优选实施方案中，所述组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述式(1)化合物和至少一种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。
在另一些优选实施方案中，所述药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括(但不限于)糖类(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉或土豆淀粉)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或甲基纤维素)、麦芽、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油或可可油)、多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇或聚乙二醇)、海藻酸、乳化剂、润湿剂(如月桂基硫酸钠)、着色剂、调味剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水、等渗盐溶液和磷酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活性及生物有效性等，或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
在另一些优选实施方案中，所述组合物可以按照药剂学上的通用方法制成任何常规的形式，包括口服制剂和注射制剂。所述口服制剂优选的是片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、糖浆剂、汤剂和胶囊剂；更优选为片剂、颗粒剂、丸剂和胶囊剂。
[4]项[1]或[2]所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抑制肺组织神经氨酸酶活性制剂中的应用。
[5]项[1]或[2]所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化疾病制剂中的应用。
在一些优选实施方案中，所述肺纤维化疾病包括由常见慢性炎症、感染、环境剂、辐射、慢性病状、药物或化学毒物诱导产生的肺纤维化疾病。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。
本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
本发明的有益效果为：
1)本申请所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物能够有效抑制肺组织中的神经氨酸酶活性，降低肺组织胶原纤维含量，预防和/或治疗由常见慢性炎症、感染、环境剂、辐射、慢性病状、药物、化学毒物等诱导产生的肺纤维化疾病，减缓肺纤维化病变发展程度；
2)采用合理可行的合成路线制备得到多种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物，合成路线所需原材料廉价易得，反应时间短，反应条件易控，后处理简单，通过三步反应即可以超过50％的总收率获得目标产物，为丰富4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的种类开辟了新的路径，而且所得衍生物具有优异的生物学活性。
本发明为实现上述目的而采用了上述技术方案，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物结构式；
图2为本发明所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的合成路线图；
图3为本发明实施例1中5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯的氢谱；
图4为本发明实施例2中5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯的氢谱：
图5为本发明实施例3中5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯的氢谱：
图6为本发明实施例4中5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯的氢谱：
图7是本发明所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物对博来霉素所致肺纤维化小鼠肺组织中HYP的含量影响示意图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计；另有说明包括但不限于“wt％”意指重量百分比、“mol％”意指摩尔百分比、“vol％”意指体积百分比。
除非另外说明，在同一个反应步骤或同一个配方中，重量份和体积份是相应存在的，即应当理解为，“1重量份的A……2体积份的B”意指包括“1g的A……2mL的B”、“5g的A……10mL的B”、“10mg的A……20μL的B”或“1kg的A……2L的B”等理解，亦即所述的“重量份”与“体积份”可理解为常温常压下等重量的水所对应的体积。
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、浓度或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5(1～5)”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4(1～4)”、“1至3(1～3)”、“1至2(1～2)”、“1至2(1～2)和4至5(4～5)”、“1至3(1～3)和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
当术语“约”用于描述数值或范围的端点值时，所公开的内容应理解为包括所指的具体值或端值。
此外，除非明确表示相反含义，“或者(或)”是指包容性的“或者(或)”，而非排它性的“或者(或)”。例如，以下任一条件都适用条件A“或”B：A是真(或存在)并且B是假(或不存在)，A是假(或不存在)并且B是真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下。由语句“包括一个......限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素”。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
本发明所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的合成路线如下式所示。
Figure BDA0002608349460000071
以下详细描述本发明。
实施例1：5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯：
本实施例提供一种5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯，其合成步骤如下：
1)1g3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸庚酯完全溶解于6mL的DMF中，冷却至-25℃，搅拌下，加入0.6gNaH，300r/min持续搅拌45min；以10mL/min速度向反应液中缓慢滴加150mL含0.15mol/LNH2Cl的乙醚溶液，恒温继续搅拌2h，5℃/min升温至室温搅拌反应1h；饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应后获得有机相，水相经乙醚萃取3次，合并所有有机相，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥与浓缩，硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:4(V:V))得0.992g中间产物1，得率93.8％；
2)2g中间产物1溶解于16g甲酰胺中，10℃/min升温至170℃回流5h，TLC跟踪至反应完全，反应体系中添加甲酰胺40g纯化水，抽滤得1.943g中间产物2，得率88.5％；
3)依次将4.0g1-溴-2-氯乙烷、1g碳酸钾加入至15mLDMF中，4℃/min升温至64℃，180r/min搅拌下加入1g中间产物2，以TLC跟踪至反应完全后趁热滤除碳酸钾，浓缩滤液，加入冰水，以900r/min快速搅拌30min，抽滤后滤饼在60℃温度下真空干燥5h，然后以硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V))得0.664g5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯，得率61.2％；总得率50.8％。
本实施例5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯的氢谱如图3所示。
实施例2：5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯：
本实施例提供一种5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯，其合成步骤同实施例1，具体如下：
1)1.5g3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸辛酯完全溶解于9mL的DMF中，冷却至-22℃，搅拌下，加入0.9gNaH，450r/min持续搅拌50min；以12mL/min速度向反应液中缓慢滴加150mL含0.16mol/LNH2Cl的乙醚溶液，恒温继续搅拌2h，4℃/min升温至室温搅拌反应1h；饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应后获得有机相，水相经乙醚萃取3次，合并所有有机相，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥与浓缩，硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:4(V:V))得1.469g中间产物1，得率92.9％；
2)1g中间产物1溶解于10g甲酰胺中，8℃/min升温至170℃回流5h，TLC跟踪至反应完全，反应体系中添加甲酰胺25g纯化水，抽滤得0.972g中间产物2，得率89.0％；
3)依次将3.9g1-溴-2-氯乙烷、1g碳酸钾加入至15mLDMF中，5℃/min升温至64℃，300r/min搅拌下加入1g中间产物2，以TLC跟踪至反应完全后趁热滤除碳酸钾，浓缩滤液，加入冰水，以1200r/min快速搅拌30min，抽滤后滤饼在55℃温度下真空干燥5h，然后以硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V))得0.671g5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯，得率62.1％；总得率51.3％。
本实施例5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯的氢谱如图4所示。
实施例3：5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯：
本实施例提供一种5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯，其合成步骤同实施例1，具体如下：
1)2g3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸苯甲酯完全溶解于10mL的DMF中，冷却至-24℃，搅拌下，加入1.2gNaH，360r/min持续搅拌60min；以12mL/min速度向反应液中缓慢滴加150mL含0.18mol/LNH2Cl的乙醚溶液，恒温继续搅拌2h，3℃/min升温至室温搅拌反应1h；饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应后获得有机相，水相经乙醚萃取3次，合并所有有机相，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥与浓缩，硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:4(V:V))得1.987g中间产物1，得率93.0％；
2)2g中间产物1溶解于20g甲酰胺中，5℃/min升温至165℃回流5h，TLC跟踪至反应完全，反应体系中添加甲酰胺40g纯化水，抽滤得1.950g中间产物2，得率88.6％；
3)依次将8g1-溴-2-氯乙烷、2g碳酸钾加入至15mLDMF中，4℃/min升温至64℃，300r/min搅拌下加入2g中间产物2，以TLC跟踪至反应完全后趁热滤除碳酸钾，浓缩滤液，加入冰水，以1500r/min快速搅拌30min，抽滤后滤饼在55℃温度下真空干燥8h，然后以硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V))得1.334g5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯，得率61.3％；总得率50.5％。
本实施例5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯的氢谱如图5所示。
实施例4：5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯：
本实施例提供一种5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯，其合成步骤同实施例1，具体如下：
1)2g3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸苯乙酯完全溶解于12mL的DMF中，冷却至-22℃，搅拌下，加入1.3gNaH，600r/min持续搅拌45min；以20mL/min速度向反应液中缓慢滴加150mL含0.15mol/LNH2Cl的乙醚溶液，恒温继续搅拌2h，2℃/min升温至室温搅拌反应1h；饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应后获得有机相，水相经乙醚萃取3次，合并所有有机相，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥与浓缩，硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:4(V:V))得1.989g中间产物1，得率94.2％；
2)2g中间产物1溶解于20g甲酰胺中，8℃/min升温至168℃回流5h，TLC跟踪至反应完全，反应体系中添加甲酰胺50g纯化水，抽滤得1.892g中间产物2，得率86.4％；
3)依次将10g1-溴-2-氯乙烷、2.5g碳酸钾加入至15mLDMF中，3℃/min升温至63℃，450r/min搅拌下加入2.5g中间产物2，以TLC跟踪至反应完全后趁热滤除碳酸钾，浓缩滤液，加入冰水，以1000r/min快速搅拌30min，抽滤后滤饼在50℃温度下真空干燥12h，然后以硅胶柱层析分离(流动相是乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V))得1.701g5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯，得率62.8％；总得率51.1％。
本实施例5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯的氢谱如图6所示。
实验例1：抑制肺组织神经氨酸酶活性体内实验：
取健康、生理、体重均一致的雄性SPF小鼠(20～25g)适应性饲养7d后，分成11组，每组10只，分为1个对照组、1个模型组和9个给药组，对照组经气管注射与其他组等量的灭菌生理盐水，模型组和给药组经气管注射博莱霉素5mg/kg造模。2h后，给药组小鼠分别给予气管注射5mg/kg/d磷酸奥司他韦、高低剂量实施例1～4衍生物(5mg/kg/d和25mg/kg/d)，对照组和模型组灌胃给予等体积溶媒0.5％羧甲基纤维素钠，连续给药3周。末次给药2h后腹主动脉放血处死，取肺组织。
肺组织置于冰上，以冰冷的生理盐水冲洗干净，滤纸吸干表面水分，称重，按照500g/L的比例加入含0.25mmol/L蔗糖和1mmol/LEDTA的匀浆液匀浆，2000g×10min离心后取上清液，再以80000g×100min离心取上清液，使用ELISA法检测肺组织中神经氨酸酶水平。测试结果如表1所示。
表1、肺组织中神经氨酸酶活性
Figure BDA0002608349460000111
实验证实，本申请实施例1～4中的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物能够有效抑制肺组织中的神经氨酸酶活性，特别的实施例3中的5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯和实施例4中的5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯对肺组织中的神经氨酸酶活性的抑制作用更好，且均呈现剂量依赖性。
实验例2：肺纤维化药效实验：
取健康、生理、体重均一致的雄性ICR小鼠(25～30g)适应性饲养7d后，分成11组，每组20只，分为1个对照组、1个模型组、1个阳性药物组和8个实验化合物给药组，对照组经气管注射与其他组等量的灭菌生理盐水，模型组和给药组经气管注射博莱霉素5mg/kg造模。造模后第7d开始，对照组和模型组每天灌胃等量灭菌生理盐水，阳性药物组灌胃10mg/kg/d醋酸泼尼松，实验化合物给药组每天灌胃10mg/kg/d实施例1～4衍生物，连续灌胃4周。分别于第14d、28d麻醉后颈椎脱臼法处死小鼠，称量体重记录，取肺部组织置于冰上，以冰冷的生理盐水冲洗干净，滤纸吸干表面水分称重，计算肺系数，肺系数＝肺重量(mg)/体重(g)。统计结果如表2和表3所示。
表2、对小鼠体重的影响
组别 0d体重(g) 7d体重(g) 14d体重(g) 28d体重(g)
对照组 27.8±1.2 31.5±1.6 35.2±1.4 42.1±2.0
模型组 27.6±1.6 26.1±1.5 23.5±1.9 16.0±1.5
阳性药物组 27.4±1.8 25.0±1.9 27.9±1.8 34.5±1.6
实施例1组 26.5±1.6 24.6±1.5 26.4±1.4 31.9±1.8
实施例2组 27.2±1.9 23.8±1.7 26.0±1.8 30.4±1.4
实施例3组 27.9±1.2 25.4±1.3 27.6±1.5 33.3±1.3
实施例4组 26.7±1.6 24.3±1.8 28.2±1.3 35.8±1.8
由表2可知，与对照组比较，模型组小鼠体重下降明显，表明博来霉素诱导小鼠肺纤维化严重影响小鼠生长，与模型组小鼠相比，阳性药物组和本申请实施例1～4组的小鼠体重增重明显，显示本申请实施例1～4中的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物能够有效改善博来霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓因肺纤维化导致的小鼠体重的下降程度，甚至在后期有所改善，小鼠体重缓慢增加。
表3、对小鼠肺系数的影响
Figure BDA0002608349460000121
Figure BDA0002608349460000131
由上表3可以看出，与正常对照组相比，经博来霉素造模的模型组的肺系数提升明显，表明其肺重/体重比例提升，肺纤维化严重，而相对于模型组而言，阳性药物组和本申请实施例1～4组的小鼠肺系数均有所下降，显示本申请实施例1～4中的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物同养性药物类似可改善药物诱导的小鼠肺纤维化，减慢其病情发展进程。
羟脯氨酸(HYP)是由结缔组织蛋白质水解得到的一种氨基酸，其在胶原蛋白中含量较高(约13％)，对胶原蛋白的稳定性起到关键作用，而且由于胶原蛋白是含HYP较多的蛋白质，因此测定HYP含量能间接反映组织胶原的总量变化，并可了解胶原蛋白分解代谢的情况，因此，在造模之后的第14d、28d用消化法检测肺组织中HYP的含量，统计结果如图7所示。
由图7可知，模型组小鼠肺组织中HYP含量显著增加，而与模型组相比，阳性药物组和本申请实施例1～4组小鼠肺组织中的HYP含量呈现明显的下降趋势，表明本申请所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物干预能减少博来霉素所致肺纤维化小鼠肺组织中HYP的含量，并可进一步改善肺纤维化，因此本申请所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物可以作为预防和/或治疗肺纤维化的药物，或者用来制备抗肺纤维化制剂。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
鉴于本发明方案实施例众多，各实施例实验数据庞大众多，不适合于此处逐一列举说明，但是各实施例所需要验证的内容和得到的最终结论均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明，仅以实施例1～4和实验例1～2作为代表说明本发明申请优异之处。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (10)

1.4-氨基-吡咯并三嗪衍生物，所述衍生物的结构式如式(1)所示：
Figure FDA0002608349450000011
式(1)中，R是C7～C8烷基或C7～C8芳香基，优选苯甲基或苯乙基。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物包括但不限于：
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸庚酯；
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸辛酯；
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯甲酯；
5-甲基-4-(1-氮杂环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸苯乙酯。
3.制备权利要求1或2所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物的方法，其特征在于包括下述步骤：
1)1重量份3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯完全溶解于5-6体积份的DMF中，冷却至-25～-22，搅拌下，加入0.6～0.65重量份NaH，持续搅拌至少45min；向反应液中缓慢滴加150体积份含0.15～0.18mol/LNH2Cl的乙醚溶液，恒温继续搅拌至少2h，升温至室温搅拌反应至少1h；饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应后获得有机相，硅胶柱层析分离得中间产物1；
2)中间产物1溶解于5～10重量倍的甲酰胺中，升温至165～170℃回流至少5h，TLC跟踪至反应完全，反应体系中添加甲酰胺2～3重量倍的纯化水，抽滤得中间产物2；
3)依次将3.8～4.0重量份1-溴-2-氯乙烷、1重量份碳酸钾加入至14～20体积份DMF中，升温至60～65℃，搅拌下加入1重量份中间产物2，以TLC跟踪至反应完全后趁热滤除碳酸钾，浓缩滤液，加入冰水快速搅拌至少30min，抽滤后滤饼真空干燥，然后以硅胶柱层析分离得4-氨基-吡咯并三嗪衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)中，3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯是3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸与C7～C8烷基醇或C7～C8芳香醇，优选苯甲醇或苯乙醇所成酯。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤1)中，有机相包括初步分离所得的有机相及水相经乙醚萃取至少3次后所得的有机相；且有机相在硅胶柱层析分离前还经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥与浓缩。
6.包含权利要求1～5任一项中至少一种4-氨基-吡咯并三嗪衍生物与药学上可接受的载体的组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述组合物可以按照药剂学上的通用方法制成任何常规的形式，包括口服制剂和注射制剂。所述口服制剂优选的是片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、糖浆剂、汤剂和胶囊剂；更优选为片剂、颗粒剂、丸剂和胶囊剂。
8.权利要求1～5任一项所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抑制肺组织神经氨酸酶活性制剂中的应用。
9.权利要求1～5任一项所述4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化疾病制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肺纤维化疾病包括由常见慢性炎症、感染、环境剂、辐射、慢性病状、药物或化学毒物诱导产生的肺纤维化疾病。
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