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CN112010841A - 一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法 Download PDF

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Publication number
CN112010841A
CN112010841A CN202010841524.9A CN202010841524A CN112010841A CN 112010841 A CN112010841 A CN 112010841A CN 202010841524 A CN202010841524 A CN 202010841524A CN 112010841 A CN112010841 A CN 112010841A
Authority
CN
China
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pyrrolidine derivative
group
indole skeleton
formula
nmr
Prior art date
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Pending
Application number
CN202010841524.9A
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English (en)
Inventor
刘冰
刘家旺
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Shanghai University of Sport
Original Assignee
Shanghai University of Sport
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Publication date
Application filed by Shanghai University of Sport filed Critical Shanghai University of Sport
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及有机化学领域，更具体地，本发明涉及一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法，所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其包含如式(1)所述结构；式(1)如下：

Description

一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，更具体地，本发明涉及一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法。
背景技术
吲哚类衍生物是一类比较重要的杂环化合物，其广泛存在于天然产物及药物分子当中，其也可以作为重要的有机合成砌块参与到化学反应当中，一些活性分子列举如下：
Figure RE-GDA0002705864450000011
文献调研发现，吲哚烯烃可以作为一类重要的合成子，可以发生一系列的 [2+2]、[3+2]、[3+3]、以及[4+2]等环加成反应。其中可以发现，当其与甲亚胺叶立德发生环加成反应时，虽然能够得到[3+2]环加成的产物，但是在非对映选择性或是对映选择性上还存在着一定的提升空间。
发明内容
针对现有技术中存在的一些问题，本发明第一个方面提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其包含如式(1)所述结构；式(1)如下：
Figure RE-GDA0002705864450000012
式(1)中，R1、R2可以相同，也可以不同，分别独立选自取代或未取代的C1～ C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基、 C1～C10的磺酸酯基、
Figure RE-GDA0002705864450000021
中任一种；R3选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～ C10的硅氧基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
Figure RE-GDA0002705864450000022
Figure RE-GDA0002705864450000023
中任一种；其中，Rx和Rx′可以相同，也可以不同，分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、硫烷基中任一种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述R1选自
Figure RE-GDA0002705864450000024
Figure RE-GDA0002705864450000025
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基中任一种；R3选自
Figure RE-GDA0002705864450000026
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure RE-GDA0002705864450000027
中任一种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述R2选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure RE-GDA0002705864450000031
中任一种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述吡咯烷衍生物选自
Figure RE-GDA0002705864450000032
Figure RE-GDA0002705864450000041
Figure RE-GDA0002705864450000042
中一种或多种。
本发明第二个方面提供了一种所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其包括：将过渡金属盐、手性配体和溶剂置于反应器中；将式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物置于反应器中反应；加入碱反应即得；
式(2)、式(3)分别如下：
Figure RE-GDA0002705864450000043
作为本发明的一种优选地技术方案，所述式(2)表示的化合物、式(3)表示的化合物、过渡金属盐、手性配体和碱的摩尔比为(20～100)∶(20～200)∶(1～10)∶(1～10)∶(10～50)。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述过渡金属盐选自铜盐、钯盐、金盐、银盐中一种或多种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述过渡金属盐为铜盐，所述铜盐选自CuF2，CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，CuBr2，CuTc，Cu(acac)，Cu(OAc)2、CuOAc、CuOTf、Cu(OTf)2、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4NTf2、 Cu(CH3CN)4ClO4中一种或多种，优选为CuOAc。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中一种或多种；优选为甲基叔丁基醚。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述手性配体选自
Figure RE-GDA0002705864450000051
Figure RE-GDA0002705864450000052
Figure RE-GDA0002705864450000053
中一种或多种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述碱选自Et3N、DBU、DABCO、K2CO3、 Li2CO3、Cs2CO3、KOtBu，NaOtBu，LiOtBu，KOMe，NaOMe，LiOMe，NaOAc，KOEt，NaOEt、苯酚钠、醋酸钠中一种或多种；优选为Cs2CO3。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明提供了一种新型基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，同时本发明提供的基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，具有良好的反应活性和立体选择性，同时得到的基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物产率高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式说明本发明，但不局限于以下给出的具体实施例。
本发明第一个方面提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其包含如式(1) 所述结构；式(1)如下：
Figure RE-GDA0002705864450000061
式(1)中，R1、R2可以相同，也可以不同，分别独立选自取代或未取代的C1～ C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基、 C1～C10的磺酸酯基、
Figure RE-GDA0002705864450000062
中任一种；R3选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～ C10的硅氧基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
Figure RE-GDA0002705864450000063
Figure RE-GDA0002705864450000064
中任一种；其中，Rx和Rx′可以相同，也可以不同，分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、硫烷基中任一种。
在一种实施方式中，所述R1选自
Figure RE-GDA0002705864450000065
Figure RE-GDA0002705864450000071
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基中任一种。
优选地，所述R1选自
Figure RE-GDA0002705864450000072
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基中任一种。
在一种实施方式中，R3选自
Figure RE-GDA0002705864450000073
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure RE-GDA0002705864450000074
中任一种。
优选地，R3选自
Figure RE-GDA0002705864450000075
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure RE-GDA0002705864450000076
中任一种。
在一种实施方式中，所述R2选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure RE-GDA0002705864450000077
中任一种。
优选地，所述R2选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure RE-GDA0002705864450000078
中任一种。
本发明所述取代的C1～C12的烷烃基为卤素取代的C1～C12的烷烃基。在一种实施方式中，所述吡咯烷衍生物选自
Figure RE-GDA0002705864450000081
Figure RE-GDA0002705864450000082
Figure RE-GDA0002705864450000091
Figure RE-GDA0002705864450000092
中一种或多种。
在一种实施方式中，所述Rx和Rx′可以相同，也可以不同，分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、硫烷基中任一种。
本发明第二个方面提供了一种所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其包括：将过渡金属盐、手性配体和溶剂置于反应器中；将式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物置于反应器中反应；加入碱反应即得；
式(2)、式(3)分别如下：
Figure RE-GDA0002705864450000093
在一种实施方式中，所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其包括下面步骤：
(1)将过渡金属盐、手性配体和溶剂加入反应器中；
(2)将式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物置于反应器中反应；
(3)加入碱反应，即得。
步骤(1)
在一种实施方式中，所述过渡金属盐选自铜盐、钯盐、金盐、银盐中一种或多种。
在一种实施方式中，所述铜盐选自CuF2，CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，CuBr2，CuTc，Cu(acac)，Cu(OAc)2、CuOAc、CuOTf、Cu(OTf)2、Cu(CH3CN)4PF6、 Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4NTf2、Cu(CH3CN)4ClO4中一种或多种。
优选地，所述铜盐为CuOAc。
在一种实施方式中，所述钯盐选自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(TFA)2、[Pd(ally)Cl]2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PhCN)2Cl2、 Pd(OTf)2、Pd(OTs)2、Pd(MeCN)2(BF4)2中一种或多种。
在一种实施方式中，所述金盐选自AuCl、Au2O3、NaAuCl4、AuCl3、K[Au(CN)4] 或Au(OH)3、AuOTf、AuSbF6、AuBF4、AuNTf2、AuOTs、AuOPNB、AuCl(SMe2)、 Au(OTf)3、Au(SbF6)3、Au(BF4)3、Au(NTf2)3中一种或多种。
在一种优选地实施方式中，所述过渡金属盐为铜盐，优选为CuOAc。
在一种实施方式中，所述手性配体选自
Figure RE-GDA0002705864450000101
Figure RE-GDA0002705864450000102
Figure RE-GDA0002705864450000103
中一种或多种。
优选地，所述手性配体为
Figure RE-GDA0002705864450000111
在一种实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中一种或多种。
优选地，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
在一种实施方式中，所述步骤(1)包括：在一定的气氛氛围下，将过渡金属盐、手性配体和2mL溶剂加入反应器中，-30～50℃搅拌0.1～20h。
在一种优选地实施方式中，所述步骤(1)包括：在一定的气氛氛围下，将过渡金属盐、手性配体和2mL溶剂加入反应器中，25℃搅拌1h。
本发明所述气氛氛围为氮气、氦气或者氩气。
本申请人意外地发现，当反应底物为
Figure RE-GDA0002705864450000112
且R1选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
Figure RE-GDA0002705864450000113
中任一种时，其与甲亚胺叶立德反应，且在碱金属盐，尤其是Cs2CO3，手性配体，特别是
Figure RE-GDA0002705864450000114
存在条件下得到的基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的产率和对映选择性都较高，本申请人认为可能的原因是
Figure RE-GDA0002705864450000115
和手性配体
Figure RE-GDA0002705864450000121
结构相似，反应活性较高，同时
Figure RE-GDA0002705864450000122
能够最大可能的与体系中其他物质发生接触，在Cs2CO3存在的条件下，促进环加成反应的进行，同时
Figure RE-GDA0002705864450000123
作为轴手性双膦配体，与过渡金属铜盐形成配合物，促进催化进行分子间不对称环加成反应。
步骤(2)
在一种实施方式中，所述步骤(2)包括：在-50～50℃，将式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物置于反应器中，搅拌0.1～1h。
在一种优选地实施方式中，所述步骤(2)包括：在-40℃，将式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物置于反应器中，搅拌0.5h。
步骤(3)
在一种实施方式中，所述碱选自Et3N、DBU、DABCO、K2CO3、Li2CO3、 Cs2CO3、KOtBu，NaOtBu，LiOtBu，KOMe，NaOMe，LiOMe，NaOAc，KOEt，NaOEt、苯酚钠、醋酸钠中一种或多种。
优选地，所述碱为Cs2CO3。
在一种实施方式中，所述步骤(3)包括：加入碱，在-30～50℃反应0.5～ 48h。
在一种优选地实施方式中，所述步骤(3)包括：加入碱，在-40℃反应12h。
在一种实施方式中，所述式(2)表示的化合物、式(3)表示的化合物、过渡金属盐、手性配体和碱的摩尔比为(1～100)∶(2～200)∶(0.5～5)∶(0.6～ 6)∶(0.5～25)。
优选地，所述式(2)表示的化合物、式(3)表示的化合物、过渡金属盐、手性配体和碱的摩尔比为1:2:1:1.2:0.5。
实施例
在下文中，通过实施例对本发明进行更详细地描述，但应理解，这些实施例仅仅是示例的而非限制性的。如果没有其它说明，下面实施例所用原料都是市售的。
实施例1
本发明的实施例1提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000131
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法为：
(1)在氮气的氛围下，将过渡金属盐、手性配体和2mL溶剂加入反应器中， -25℃反应1h；
(2)在-40℃，将
Figure RE-GDA0002705864450000132
和
Figure RE-GDA0002705864450000133
置于反应器中，搅拌0.5h；
(3)加入碱，在-40℃反应12h；
所述过渡金属盐为CuOAc；所述手性配体为
Figure RE-GDA0002705864450000134
所述溶剂为甲基叔丁基醚；所述碱为Cs2CO3；所述
Figure RE-GDA0002705864450000135
Figure RE-GDA0002705864450000136
过渡金属盐、手性配体和碱的摩尔比为1:2:1:1.2:0.5。
得到的产品为粘稠状液体，熔点为130～131℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝15.5,8.1Hz,3H),7.32-7.26(m,3H), 7.23-7.11(m,6H),6.99(s,1H),5.04(d,J＝12.6Hz,1H),4.70(d,J＝11.3Hz,1H), 4.60(d,J＝7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.45(s,3H),3.15(t,J＝12.3Hz,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-65.25.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.23, 168.75,140.03,138.86,137.47,135.06,132.39,130.76,130.00(q,JC-F＝281.4Hz), 129.10,128.81,128.45,126.67,122.70,122.67,121.04,120.06,109.20,106.92, 68.49,68.13,63.45(q,J＝23.2Hz),59.72,52.93,34.37。
ESI-MS：C29H24BrClF3N2O3:m/z(％):619.0605(M+H+),found:619.0601。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝70:30,0.8mL/min,230nm)；次要对映体＝7.7min,主要对映体＝16.3min.[α]D 20＝-138.3(c＝0.17,CHCl3)。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000141
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000142
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000143
得到的产品为粘稠状液体，熔点为165～166℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(dd,J＝17.0,8.4 Hz,6H),7.15-6.99(m,5H),6.90(s,1H),4.95(d,J＝12.0Hz,1H),4.64-4.60(m,1H), 4.51(d,J＝7.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.36(s,3H),3.06(t,J＝12.2Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.21.13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.20, 168.74,140.00,138.84,136.93,135.04,134.56,130.78,129.41,129.09,128.79, 128.62(q,JC-F＝282.7Hz),128.14,126.65,122.64,121.01,120.04,109.18,106.90, 68.49,68.12,63.42(q,J＝23.5Hz),59.74,52.89,34.37。
ESI:C29H24Cl2F3N2O3:m/z(％):575.1111(M+H+),found:575.1108。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝85:15,0.5mL/min,230nm)；次要对映体＝10.0min,主要对映体＝26.8min.[α]D 20＝-186.9(c＝0.17,CHCl3)。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000151
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000152
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000153
得到的产品为粘稠状液体，熔点为149～150℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.30(m,7H),7.22 (d,J＝7.2Hz,1H),7.17-7.08(m,5H),5.06(d,J＝11.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.83(s, 3H),3.44(s,3H),3.26(t,J＝15.1Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.36.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.38, 168.87,139.91,138.94,138.32,135.22,131.23,129.30,129.25,128.85,128.79, 128.74(q,JC-F＝282.9Hz),126.82,126.79,122.61,121.09,120.03,109.24,106.89, 69.59,68.93,63.62(q,J＝23.2Hz),59.92,52.93,34.47。
ESI:C29H25ClF3N2O3:m/z(％):541.1500(M+H+),found:541.1501。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝80:20,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝29.1min,次要对映体＝11.3min.[α]D 20＝-134.3(c＝0.17,CHCl3)。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000154
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000161
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000162
得到的产品为粘稠状液体，熔点为168～169℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H), 7.24-7.19(m,3H),7.17-7.07(m,7H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.66(t,J＝11.2Hz, 2H),3.81(s,3H),3.43(s,3H),3.21(t,J＝12.3Hz,1H),2.35(s,3H).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-65.37。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.43,168.84,139.78,138.85,138.58,135.20 (d,J＝1.8Hz),131.26,129.86,129.80,129.58(q,JC-F＝282.2Hz),129.21,128.71, 126.73,126.64,122.51,121.01,119.94,109.16,106.77,69.34,68.84,63.57(q,J＝ 22.9Hz),59.79,52.83,34.37,21.11。
ESI:C30H27ClF3N2O3:m/z(％):555.1657(M+H+),found:555.1663。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝80:20,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝29.1min,次要对映体＝15.1min.[α]D 20＝-148.9(c＝0.17,CHCl3)。
实施例5
本发明的实施例5提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000163
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000164
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000165
得到的产品为粘稠状液体，熔点为178～179℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.25(m,4H), 7.23-7.09(m,6H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.02(s,1H),4.68(d,J＝7.8Hz,1H), 4.59(d,J＝6.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.41(s,3H),3.21(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.42.13C。
NMR(126MHz,CDCl3)δ196.41,168.86,159.78,139.84,138.85,135.13, 131.32,130.21,129.22,128.93(q,JC-F＝284.3Hz),128.78,128.02,126.73,122.51, 121.03,119.95,114.55,109.17,106.77,69.30,68.85,63.49(q,J＝22.9Hz),59.80, 55.28,52.87,34.36。
ESI-MS:C30H27ClF3N2O4:m/z(％):571.1606(M+H+),found:571.1608。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝65:35,0.8mL/min,230nm)；主要对映体＝23.6min,次要对映体＝13.9min.[α]D 20＝-171.5(c＝0.17,CHCl3)。
实施例6
本发明的实施例6提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000171
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000172
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000173
得到的产品为粘稠状液体，熔点为184～195℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.25(m,7H),7.17 (dt,J＝14.8,4.7Hz,4H),7.06(s,1H),5.07(s,1H),4.68(s,2H),3.84(s,3H),3.47(s, 3H),3.23(s,1H),2.51(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.27。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.36,168.81,139.91,139.48,138.86,135.13,134.86,129.18,128.79,127.22,127.04(q,JC-F＝183.9Hz),126.89,126.71,122.58,121.03,120.00,109.18,106.83,68.84,68.70,63.49(q,J＝21.3Hz),59.72,52.89,34.37,15.52。
ESI:C30H27ClF3N2O3S:m/z(％):587.1378(M+H+),found:587.1379。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝80:20,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝35.8min,次要对映体＝17.0min.[α]D 20＝-212.1(c＝0.17,CHCl3)。
实施例7
本发明的实施例7提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000181
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000182
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000183
得到的产品为粘稠状液体。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H), 7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.24-7.19(m,5H),7.15-7.09(m,3H),5.01(d,J＝10.0Hz, 1H),4.63(s,2H),4.30(q,J＝6.9,3.7Hz,2),3.41(s,3H),3.16(s,1H),1.27(t,J＝ 7.0Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.96.13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.20, 168.19,140.12,138.87,137.47,135.01,132.41,131.07,129.17,129.02(q,JC-F＝ 283.1Hz),128.91,128.50,126.74,122.73,122.61,121.04,120.00,109.19,107.09, 68.87,68.64,63.43(q,J＝46.8,24.5Hz),62.23,59.55,34.35,13.84。
ESI-MS：C30H26BrClF3N2O3:m/z(％):633.0762(M+H+),found:633.0776。
HPLC：Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝70:30,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝15.6min,次要对映体＝7.5min。
实施例8
本发明的实施例8提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000191
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000192
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000193
得到的产品为粘稠状液体。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(m,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H), 7.28-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,4H),7.15-7.09(m,1H),7.05(s,1H),5.23(q,J＝ 12.4Hz,1H),5.08(d,J＝12.5Hz,1H),4.71-4.61(m,1H),3.44(s,1H),3.17(t,J＝ 12.3Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.13.13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.20, 168.10,140.10,138.87,137.42,135.01,134.53,132.38,130.68,129.15,128.87, 128.45,128.45,128.33,128.08,127.04(q,JC-F＝286.3Hz),126.68,122.70,122.64, 120.97,120.03,109.18,107.20,68.59,67.94,63.49(q,J＝23.2Hz),65.82,59.52, 34.37。
ESI-MS：C35H28BrClF3N2O3:m/z(％):695.0918(M+H+),found:695.0924。
HPLC：Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝70:30,0.8mL/min,230nm)；主要对映体＝13.0min,次要对映体＝7.6min。
实施例9
本发明的实施例9提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000194
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000201
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000202
得到的产品为粘稠状液体，熔点为168～169℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H), 7.41(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.26–7.10(m,5H),6.99(s,1H),6.88(t,J＝8.6Hz, 2H),5.05(s,1H),4.71(s,1H),4.60(d,J＝7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.46(s,3H), 3.19(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.20,103.84。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.78,168.79,165.79(d,J＝255.2Hz),138.89,137.53,133.17,132.37,130.86,130.52,130.45,128.47,127.07(q,JC-F＝283.1Hz),126.69,122.65,121.04,120.03,119.04,115.79,115.62,109.20,106.87,68.50,68.17,63.42(q,J＝22.9Hz),59.66,52.92,34.38。
ESI-MS:C29H24BrF4N2O3:m/z(％):603.0901(M+H+),found:603.0896。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝80:20,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝23.9min,次要对映体＝10.3min.[α]D 20＝-36.2(c＝0.17,CHCl3)。
实施例10
本发明的实施例10提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000203
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000204
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000205
得到的产品为粘稠状液体，熔点为140～141℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝10.2,8.2Hz,3H),7.39(d,J＝8.4 Hz,2H),7.32-7.31(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.43(d, J＝2.4Hz,1H),5.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(s,1H),4.90(s,1H),4.75(d,J＝9.2 Hz,1H),3.85(s,3H),3.66(s,3H),3.02(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.67.13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.52, 168.48,138.71,137.50,137.41,136.06,132.16,131.19,129.74,129.60,129.41, 128.76,126.63,126.52,123.08,122.53,120.94,120.45,109.41,106.52,67.11,64.34, 63.20,52.64,34.35.127.20(q,JC-F＝572.6,286.4Hz),63.05(q,J＝24.0Hz)。
ESI-MS:C29H23BrCl2F3N2O3:m/z(％):653.0216(M+H+),found:653.0225。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝80:20,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝6.9min,次要对映体＝6.5min.[α]D 20＝-89.4(c＝0.17,CHCl3)。
实施例11
本发明的实施例11提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000211
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，将
Figure RE-GDA0002705864450000212
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000213
得到的产品为粘稠状液体，熔点为113～114℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.41(m,5H), 7.28-7.21(m,5H),7.17-7.09(m,3H),5.09(d,J＝11.5Hz,1H),4.75-4.69(m,2H), 3.85(s,3H),3.45(s,3H),3.19(s,1H).19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-65.26。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.40,168.93,138.94,137.62,136.76,133.50,132.47,132.33,131.23,131.00,128.60,128.09(q,JC-F＝281.5Hz),127.86,126.78,122.61,122.57,121.08,119.97,109.27,106.90,68.79,68.65,63.4(q,J＝14.7Hz),59.43,52.96,34.37。
ESI-MS:C29H25BrF3N2O3:m/z(％):585.0995(M+H+),found:585.0994。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝80:20,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝29.4min,次要对映体＝11.0min.[α]D 20＝-93.6(c＝0.17,CHCl3)。
实施例12
本发明的实施例12提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000221
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，
将
Figure RE-GDA0002705864450000222
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000223
得到的产品为粘稠状液体，熔点为84～85℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H), 7.34-7.29(m,4H),7.20-7.14(m,1H),6.86-6.84(m,1H),5.12-5.05(m,1H),4.72(d, J＝11.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.55(d,J＝9.3Hz,1H),2.90(t,J＝12.5 Hz,1H),1.58(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.12.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.03, 168.53,138.87,138.22,132.39,132.16,130.92,130.24,129.02(q,JC-F＝282.4Hz), 128.59,126.70,123.01,122.33,121.03,120.53,109.63,106.14,67.26,66.78,63.09, 62.06(q,J＝23.0Hz),52.62,34.17,29.40。
ESI-MS：C24H23BrF3N2O3:m/z(％):523.0839(M+H+),found:523.0834。
HPLC:Chiralpak ODH column(己烷：2-丙醇＝90:10,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝12.8min,次要对映体＝11.4min.[α]D 20＝+43.7(c＝0.17,CHCl3)。
实施例13
本发明的实施例13提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其结构为
Figure RE-GDA0002705864450000231
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，
将
Figure RE-GDA0002705864450000232
替换为
Figure RE-GDA0002705864450000233
得到的产品为粘稠状液体，熔点为98～99℃。
将得到的产品进行溶剂旋干，然后通过1H NMR和19F NMR确定dr值，产物的ee值经HPLC测定得出。粗产品经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(d,J＝5.6Hz,2H), 7.30-7.23(m,5H),7.16(t,J＝9.0Hz,4H),6.97(s,1H),5.08(s,1H),4.80(s,1H), 4.63(d,J＝7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.51(s,3H),3.25(s,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-65.17.13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.33, 168.79,139.96,139.15,138.89,135.12,130.73,129.07,128.77,127.73,126.98(q, JC-F＝283.7Hz),126.68,122.68,121.05,120.08,109.22,106.92,68.46,68.12,63.63 (q,J＝40.8,19.5Hz),59.95,52.93,34.44。
ESI-MS：C52H43Cl2F6N4O6:m/z(％):1003.2458(M+H+),found:1003.2461。
HPLC:Chiralpak IC column(己烷：2-丙醇＝70:30,0.8mL/min,254nm)；主要对映体＝48.8min,次要对映体＝17.9min.[α]D 20＝-262.8(c＝0.17,CHCl3)。
实施例14
本发明的实施例14提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述溶剂为四氢呋喃。
实施例15
本发明的实施例15提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述过渡金属盐为Cu(CH3CN)4PF6。
实施例16
本发明的实施例16提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
实施例17
本发明的实施例17提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述铜盐为Cu(NO3)2·3H2O。
实施例18
本发明的实施例18提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述手性配体为
Figure RE-GDA0002705864450000251
实施例19
本发明的实施例19提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述手性配体为
Figure RE-GDA0002705864450000252
实施例20
本发明的实施例20提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述步骤(2)中温度为25℃。
实施例21
本发明的实施例21提供了一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其具体实施方式同实施例1。
所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
性能评估
1.产率：实施例1～21得到的基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的产率进行测试，其产率的计算公式如下：产率(wt％)＝基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的质量/制备原料的总质量*100％。
2.对映选择性：实施例1～21得到的基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的对映选择性的测试方法如下：使用赛默飞公司的HPLC液相色谱仪，以大赛璐公司的手性柱对所得的基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的一对对映体进行手性分离检测，计算得到对映选择性。
表1
产率(wt％) 对映选择性(％)
实施例1 77 92
实施例2 87 93
实施例3 69 94
实施例4 65 93
实施例5 80 94
实施例6 71 87
实施例7 63 82
实施例8 68 93
实施例9 65 86
实施例10 73 85
实施例11 64 85
实施例12 78 95
实施例13 61 72
实施例14 70 82
实施例15 69 72
实施例16 71 71
实施例17 72 76
实施例18 70 86
实施例19 28 90
实施例20 50 53
实施例21 7 87
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其特征在于，其包含如式(1)所述结构；式(1)如下：
Figure FDA0002641611220000011
式(1)中，R1、R2可以相同，也可以不同，分别独立选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
Figure FDA0002641611220000012
中任一种；R3选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、巯基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
Figure FDA0002641611220000013
Figure FDA0002641611220000014
中任一种；其中，Rx和Rx′可以相同，也可以不同，分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、硫烷基中任一种。
2.根据权利要求1所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其特征在于，所述R1选自
Figure FDA0002641611220000015
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基中任一种；R3选自
Figure FDA0002641611220000016
Figure FDA0002641611220000021
取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure FDA0002641611220000022
中任一种。
3.根据权利要求2所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其特征在于，所述R2选自取代或未取代的C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
Figure FDA0002641611220000023
Figure FDA0002641611220000024
中任一种。
4.根据权利要求1所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物，其特征在于，所述吡咯烷衍生物选自
Figure FDA0002641611220000025
Figure FDA0002641611220000026
Figure FDA0002641611220000031
Figure FDA0002641611220000032
中一种或多种。
5.一种根据权利要求1～4任一项所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，其包括：将过渡金属盐、手性配体和溶剂置于反应器中；将式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物置于反应器中反应；加入碱反应即得；
式(2)、式(3)分别如下：
Figure FDA0002641611220000041
6.根据权利要求5所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(2)表示的化合物、式(3)表示的化合物、过渡金属盐、手性配体和碱的摩尔比为(20～100)∶(20～200)∶(1～10)∶(1～10)∶(10～50)。
7.根据权利要求5所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属盐选自铜盐、钯盐、金盐、银盐中一种或多种。
8.根据权利要求7所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属盐为铜盐，所述铜盐选自CuF2，CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，CuBr2，CuTc，Cu(acac)，Cu(OAc)2、CuOAc、CuOTf、Cu(OTf)2、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4NTf2、Cu(CH3CN)4ClO4中一种或多种，优选为CuOAc。
9.根据权利要求5所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中一种或多种；优选为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求6～9任一项所述基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述手性配体选自
Figure FDA0002641611220000042
Figure FDA0002641611220000043
Figure FDA0002641611220000051
Figure FDA0002641611220000052
中一种或多种。
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WO2003048156A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-12 Grünenthal GmbH Substituierte 2-pyrrolidin-2-yl-1h-indol-derivative für die behandlung von migräne
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