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CN111936905B - 流式细胞仪的激光光学组件 - Google Patents

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CN111936905B CN201980023244.2A CN201980023244A CN111936905B CN 111936905 B CN111936905 B CN 111936905B CN 201980023244 A CN201980023244 A CN 201980023244A CN 111936905 B CN111936905 B CN 111936905B
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Abstract

提供了一种流式细胞仪、流式细胞仪的激光光学组件及组装流式细胞仪的激光光学组件的方法。尽管流式细胞仪暴露于不利的环境条件下，诸如，例如在相对宽的温度范围内的温度变化和/或相对大量的随机轴线式机械振动，流式细胞仪仍然能够产生一致且准确的结果。另外或替代地，本公开的流式细胞仪对核心流的实际或表观的偏移是相对不敏感的，本公开的流式细胞仪采用沿垂直于核心流的流动的轴线缓慢会聚的束，并且提供精确测量渡越时间的能力。

Description

流式细胞仪的激光光学组件
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月30日提交的标题为“流式细胞仪、流式细胞仪的激光光学组件以及组装流式细胞仪的激光光学组件的方法”的美国临时专利申请第62/650,783号的权益，该临时专利申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及流式细胞术，并且更具体地，涉及流式细胞仪、用于流式细胞仪的激光光学组件以及组装流式细胞仪的激光光学组件的方法。
背景技术
流式细胞仪通常需要激光束穿过相对窄的样品核心流，使得流过样品核心流的颗粒被激光束照射，根据颗粒的折射率、大小、形状和其他属性来吸收和散射激光。对于每个粒子，测量吸收和散射的光强度。吸收和散射测量用于识别和量化颗粒类型和颗粒特性。最近，渡越时间测量已经被额外地或替代地用于确定颗粒类型和/或特性。
可以理解，为了保持准确的性能，流式细胞仪必须在从一个测试到另一测试之间一致地执行。确保一致性的一种方法是消除尽可能多的环境因素，例如温度变化、机械振动等，和/或连续校准流式细胞仪以确保环境因素和/或其他变量不影响性能。然而，尽管这在精密实验室中可能是一种可行的解决方案，但在许多其他场合，例如，在从业人员的办公室或在野外中却不可行。
因此，期望提供一种能够经受不利环境条件并且对其他变量相对不敏感的流式细胞仪以及流式细胞仪的激光光学组件，使得在不需要重复对准和/或校准的情况下，流式细胞仪和激光光学组件产生一致且准确的结果。组装流式细胞仪的激光光学组件的方法也是期望的。
发明内容
本公开提供一种流式细胞仪以及流式细胞仪的激光光学组件，尽管暴露于不利的环境条件下，不利的环境条件诸如为例如在相对宽的温度范围内的温度变化和/或相对大量的随机轴线式机械振动，流式细胞仪以及流式细胞仪的激光光学组件仍然能够产生一致且准确的结果。本公开的流式细胞仪还对核心流的实际或表观的偏移是相对不敏感的，在不需要束止动件的情况下就可以操作，采用沿垂直于核心流的流动的轴线缓慢会聚的束，并提供精确测量渡越时间的能力。还提供了组装流式细胞仪和激光光学组件的方法。下面详细描述本公开的这些以及其他方面和特征。在一致的程度上，本文所详述的任何方面和特征可以与或不与本文所详述的任何其他方面和特征一起使用，而不管这些方面和特征是在下面一起描述还是单独描述。
根据本公开的方面提供的是一种流式细胞仪的激光光学组件，激光光学组件包括限定筒的基板、至少部分地设置在筒内的准直组件、至少部分地设置在筒内的第一透镜、至少部分地设置在筒内的第二透镜、和至少部分地设置在筒内的第三透镜。所述准直组件、所述第一透镜、所述第二透镜、和所述第三透镜相对于所述基板被固定，以在不影响激光光学组件、第一透镜、第二透镜、或第三透镜相对于基板的运动的情况下，承受至少30秒的10G的随机轴线式机械振动。
在本公开的一个方面中，至少一个盖板相对于所述基板固定所述准直组件、所述第一透镜、所述第二透镜、和所述第三透镜。至少一个盖板可以用螺栓连接到基板上。
在本公开的另一方面在，单独的盖板相对于所述基板固定所述准直组件、所述第一透镜、所述第二透镜、和所述第三透镜中的每一个。每个盖板可以用螺栓连接到基板上。
在本公开的又一方面中，准直组件包括激光二极管和与激光二极管对准设置的准直透镜。
在本公开的又一方面中，基板的筒限定第一腔室、第二腔室、第三腔室、和第四腔室，所述第一腔室被构造为至少部分地容纳所述准直组件，所述第二腔室被构造为至少部分地容纳所述第一透镜，所述第三腔室被构造为至少部分地容纳所述第二透镜，所述第四腔室被构造为至少部分地容纳所述第三透镜。
在本公开的又一个方面中，第一透镜、第二透镜和第三透镜被固定在相应的第一透镜支架、第二透镜支架、和第三透镜支架内，第一透镜支架、第二透镜支架、和第三透镜支架分别至少部分地设置在所述基板的筒的第二腔室、第三腔室和第四腔室内。
在本公开的另一方面中，第一透镜支架、第二透镜支架、或第三透镜支架中的至少一个透镜支架包括从该至少一个透镜支架延伸的指部，所述指部被构造为允许在组装期间在相应的腔室内对所述至少一个透镜支架进行转动调节。第一透镜支架、第二透镜支架、或第三透镜支架中的至少一个透镜支架可以包括从陔至少一个透镜支架延伸的指部，所述指部被构造为允许在组装期间在相应的腔室内对所述至少一个透镜支架进行轴向调节。另外地或可替代地，第一透镜支架、第二透镜支架、或第三透镜支架中的至少一个透镜支架可以包括从该至少一个透镜支架延伸的指部，所述指部被构造为允许在组装期间在相应的腔室内对该至少一个透镜支架进行转动调节和轴向调节二者。
在本公开的又一个方面中，第一透镜是圆柱形正透镜，第二透镜是圆柱形负透镜，并且第三透镜是圆柱形物镜。在这样的方面中，第一透镜、第二透镜和第三透镜可以沿着从准直组件延伸的筒按顺序布置。
根据本公开的方面提供的流式细胞仪包括透镜子组件，该透镜子组件包括沿轴线布置的多个透镜、位于该透镜子组件的轴向下游的流动单元、以及位于该透镜子组件的轴向上游的准直子组件。准直子组件包括被构造为发射束的激光二极管、被构造为使束准直的准直透镜、以及被构造为保持激光二极管和准直透镜之间的规定的轴向距离的至少两个支撑件。至少两个支撑件由具有彼此平衡的热膨胀系数的材料形成，从而在高达30℃的温度变化的情况下保持规定的轴向距离。
在本公开的一方面中，温度变化是从10℃到40℃。
在本公开的另一方面中，第一支撑件由PEEK形成，并且第二支撑件由黄铜形成。
在本公开的又一方面中，被构造为保持所述规定的轴向距离的三个支撑件由具有彼此平衡的热膨胀系数的材料形成。在这样的方面中，第一支撑件可以由PEEK形成，第二支撑件可以由黄铜形成，并且第三支撑件可以由铝形成。
在本公开的又一个方面中，流式细胞仪还包括安装平台，所述安装平台具有所述透镜子组件、所述准直子组件、和壳体，该壳体支撑安装在所述壳体上的所述流动单元，以保持所述流动单元和所述透镜子组件之间的规定的轴向距离。在这些方面中，壳体和安装平台由具有彼此平衡的热膨胀系数的材料形成，从而在高达30℃的温度变化的情况下保持所述流动单元和透镜子组件之间的所述规定的轴向距离。
在本公开的又一个方面中，壳体由共聚酯形成，并且安装平台由铝形成。
根据本公开的方面提供的一种组装流式细胞仪的激光光学组件的方法包括将准直组件至少部分地固定在基板的筒内。准直组件包括激光二极管和被构造为产生沿轴线的激光束的准直透镜，其中激光束具有在第一方向上的第一束腰直径，和在第二方向上的第二束腰直径。该方法还包括：在轴线上将第三透镜至少部分地定位在基板的筒内；围绕轴线转动地调节第三透镜，以便第一束腰直径被最小化；相对于基板固定第三透镜；在轴线上将第一透镜至少部分地定位在基板的筒内，围绕该轴线转动地调节第一透镜，使得第一束腰直径被保持，相对于基板固定第一透镜，在轴线上将第二透镜至少部分地放置在基板的筒内，围绕轴线转动地调节第二透镜，以便第一束腰直径被保持，沿着轴线轴向地调节第二透镜，以便将第二束直径设定为所需的值，并相对于基板固定第二透镜。
在本公开的一个方面中，所述第三透镜定位成距离所述准直组件最远，所述第一透镜定位成最接近所述准直组件，并且所述第二透镜定位在所述第一透镜和所述第三透镜之间。
在本公开的另一方面中，所述第三透镜是圆柱形物镜，所述第一透镜是圆柱形正透镜，并且所述第二透镜是圆柱形负透镜。
在本公开的又一个方面中，第三透镜位于筒的第三腔室内，该第三腔室被构造为在固定第三透镜之前轴向地约束第三透镜并允许第三透镜转动，第一透镜位于筒的第一腔室内，该第一腔室被构造为在固定第一透镜之前轴向地约束第一透镜并允许第一透镜转动，以及第二透镜位于筒的第二腔室内，该第二腔室被构造为在固定第二透镜之前允许所述第二透镜的转动和平移。
在本公开的又一方面中，第一束腰具有6.7μm至9μm的1/e2直径。
在本公开的还一方面中，第二光束具有190μm至210μm的1/e2直径。更具体地，第二光束可以具有200μm的1/e2直径。
根据本公开的方面提供的另一种流式细胞仪包括限定流动方向的流动单元；准直组件，该准直组件包括激光二极管和被构造为产生沿轴线的激光束的准直透镜；圆柱形正透镜，该圆柱形正透镜设置在轴线上并且构造为接收来自准直组件的激光束；圆柱形负透镜，该圆柱形负透镜设置在轴线上并且构造为接收来自圆柱形正透镜的激光束；圆柱形物镜，该圆柱形物镜设置在轴线上并且构造为接收来自圆柱形负透镜的激光束以及将该激光束投射到流动单元上，使得入射到所述流动单元上的激光束在平行于流动单元的流动方向的方向上限定6.7μm至9μm的第一束腰1/e2直径，并且在与流动单元的流动方向垂直的方向上限定190μm至210μm的第二束1/e2直径。
在本公开的一个方面中，所述第一束腰1/e2直径和第二束1/e2直径被选择成使得尽管核心流在流动单元内的实际的径向偏移高达15μm，性能也不降低。
在本公开的另一方面中，所述第一束腰1/e2直径和第二束1/e2直径被选择成使得尽管由激光束的焦点的偏移导致的核心流的表观的径向偏移高达15μm，性能也不降低。
在本公开的另一方面中，所述第一束腰1/e2直径被选择成使得在通过所述流动单元的流速的变化小于或等于2％的情况下，渡越时间测量能够在1μm以内区分颗粒或细胞的尺寸。
附图说明
本文参照附图描述了当前公开的流式细胞仪以及流式细胞仪的激光光学组件的各个方面和特征，其中相似的附图标记表示相似或相同的元件，并且：
图1是根据本公开提供的流式细胞仪的激光光学元件、流动单元和传感器模块的透视图；
图2是图1的模块的纵向横截面图；
图3和图4分别是图1的模块的激光光学组件的前透视图和后透视图；
图5是图3和图4的激光光学组件的透视局部横截面图；
图6和图7分别是图3和图4的激光光学组件的准直子组件的前透视图和后透视图；
图8是图6和图7的准直子组件的纵向横截面图；
图9是图6和图7的准直子组件的局部透视横截面图；
图10是图3和图4的激光光学组件的透镜子组件的透视图；
图11是图3和图4的激光光学组件的横向横截面图，图3和图4示出了图10的透镜子组件；
图12至图14是图1的模块的侧视示意图，示出了激光光学组件的圆柱形负透镜的轴向调节；以及
图15至图17是图1的模块的俯视图示意图，示出了激光光学组件的圆柱形负透镜的轴向调节。
具体实施方式
转向图1和图2，本公开提供了一种流式细胞仪，该流式细胞仪包括激光光学元件、流动单元和传感器模块，该流式细胞仪总体上由附图标记10标识。尽管未示出，但是该流式细胞仪还可以包括例如围封流式细胞仪的内部可操作部件的外壳、被构造为控制模块10并处理从模块10中接收的测试结果的电子模块、被构造为接收待测试的样品的样品接收模块、被构造为将样品和鞘液泵入流动单元组件300中的泵模块，以及被构造为在测试后能够安全收集样品和鞘液的废物模块。替代地或另外地，还设想了与本公开的流式细胞仪的模块10一起使用的任何其他合适的模块、部件和/或特征。
继续参照图1和图2，模块10包括安装平台100、固定到安装平台100的激光光学组件200、固定到安装平台100并且相对于激光光学组件200可操作地定位的流动单元组件300、以及相对于激光光学元件200和流动单元组件300可操作地定位的传感器组件400，传感器组件400用于前向散射检测和侧向散射检测二者。将激光光学组件200、流动单元组件300和传感器组件400分别使用螺栓110和/或任何其他合适的紧固结构独立地紧固到安装平台100上，以保持这些组件200至400的相对位置。
如下所述，模块10被构造为使得流式细胞仪能够在诸如例如10℃至40℃的宽温度范围内操作，并且能够在性能不降低的情况下承受30秒的10G的随机轴线式振动。性能的降低在本文中限定为强度和/或灵敏度的损失大于5％。
另外，如下文所详述，模块10被构造为使得流式细胞仪对核心流的实际或表观的偏移是相对不敏感的，核心流的实际或表观的偏移是例如相对于核心流的先前对准的流动轴线高达15μm的径向偏移；模块10被构造为使得流式细胞仪在不需要束止动件来阻止未散射的激光到达传感器组件400的前向散射传感器的情况下操作；模块10被构造为使得流式细胞仪采用沿垂直于核心流的流动的轴线缓慢会聚的束，这在实施例中允许在核心流处将束设定为1/e2宽度。
此外，如下所述，当核心流的流速稳定在2％以内时，模块10还为流式细胞仪提供了对直径为4微米至16微米范围内的颗粒以1μm的精度测量渡越时间的能力。
参照图2至图5，激光光学组件200包括夹具子组件210、准直子组件230和多个透镜子组件270、280、290。夹具子组件210包括基板212，基板212沿基板212的相反侧限定至少一对(例如，两对)脚部214，脚部214包括限定穿过脚部214的孔216，以使激光光学组件200能够使用螺栓110固定地安装在安装平台100上。基板212还限定了大致圆柱形的筒218，筒218沿着底板212在脚部214之间延伸。筒218限定了沿着筒218的长度对准的第一腔室219、第二腔室221、第三腔室223和第四腔室225。腔室219、221、223和225被构造为容纳准直子组件230和分别位于其中的透镜子组件270、280、290。夹具子组件210还包括盖板220、222、224、226，盖板220、222、224、226被构造为使用螺栓228固定地安装到基板212上，以将准直子组件230和透镜子组件270、280、290相对于彼此分别围封并固定在腔室219、221、223和225内。下面详细描述准直子组件230和透镜子组件270、280、290在夹具子组件210内的组装及对准。
参照图6至图9，准直子组件230包括支撑盘232、支撑毂234、插入件236和弹簧垫圈237，支撑盘232、支撑毂234、插入件236和弹簧垫圈237被构造为可操作地接合彼此并且将准直子组件230的准直透镜238相对于准直子组件230的激光二极管240保持就置。
更具体地，支撑盘232限定了外表面242a和内表面242b，并且包括中心孔244和多个径向孔246(图2)，多个径向孔246限定为分别在支撑盘232的外表面242a和内表面242b之间穿过支撑盘232。中心孔244在支撑盘232的外表面侧上限定了外部开口，该外部开口大于在支撑盘232的内表面侧上限定的中心孔244的内部开口，使得激光二极管240可以通过该外部开口插入到中心孔244中，但被阻止穿过内部开口。这样，可以将激光二极管240插入中心孔244的内部开口中并且位于该内部开口中，以相对于支撑盘232固定激光二极管240。激光二极管240包括合适的电连接器241，该电连接器241使激光二极管240能够连接至电源和控制电子装置(未示出)。激光二极管240可以被构造为发射具有在630nm至665nm的范围内的波长的红光，或者在实施例中，可以被构造为发射具有在635nm至650nm的范围内的波长的红光。
支撑毂234限定大体上T形的构造，大体上T形的构造包括定位成抵接支撑盘232的内表面242b的盘部分247以及从盘部分247沿与支撑盘232相反的方向延伸的主体部分248。中心内腔250延伸通过盘部分247和主体部分248，并且多个径向孔252(图2)被限定在盘部分247内。螺纹254被设置在支撑毂234的限定管腔250的内表面的至少一部分上。
插入件236限定大致圆柱形的构造，该圆柱形的构造限定了穿过其中的内部通道256。插入件236还包括设置在其外表面的至少一部分上的螺纹258，螺纹258构造为与支撑毂234的螺纹254接合。更具体地，插入件236被构造为(例如，使用粘合剂)将准直透镜238保持在插入件236的通道256内，并且插入件236被构造为以与其螺纹接合的方式定位在支撑毂234的中心内腔250内。弹簧垫圈237被构造为用于在插入件236与支撑盘232之间定位中心内腔250内，以保持插入件236与支撑盘232之间的张力。
继续参照图6至图9，为了组装准直子组件230，激光二极管240被固定在支撑盘232内，并且准直透镜238被固定在插入件236内。然后，将插入件236螺纹接合在支撑毂234的中心内腔250内。在将激光二极管240固定在支撑盘232内和将插入件236接合在支撑毂234内(在插入件236中固定准直透镜238)的情况下，支撑盘232和支撑毂234相对于彼此定位，使得支撑盘232的内表面242b抵接支撑毂234，支撑盘232的中心孔244与支撑毂234的中心内腔250对准，并且支撑盘232的径向孔246与支撑毂234的相应径向孔252(见图2)对准。固定装置(未示出)可用于将支撑盘232和支撑毂234保持在该位置处，并有利于将支撑盘232和支撑毂234对准，如下文详述。
在支撑盘232和支撑毂234如上所述定位的情况下，螺栓260通过径向孔246插入并且例如经由螺纹接合而接合在径向孔252内，以将支撑盘232和支撑毂234相对于彼此固定(见图2)。支撑盘232和支撑毂234之间的(如竖直调节和/或水平调节)的位置调节可以在每个螺栓260接合之前或之后经由例如与固定装置相关联的调节旋钮(未示出)进行，以便相对于准直透镜238对准激光二极管240，使得从激光二极管240发射的束被良好地准直并且指向与准直透镜238的光学轴线同轴的方向。与固定装置相关联的反向扩束器(未示出)也可以用来验证这种对准。
为了调节准直透镜238和激光二极管240之间的轴向距离，将插入件236拧入(螺纹接合)或拧出(螺纹脱离)支撑毂234的中心内腔250，从而使准直透镜238朝向或远离激光二极管移动。反向扩束器(未示出)可以再次用于确保实现准直透镜238和激光二极管240之间的规定的轴向距离。通过对应于准直透镜238和激光二极管240之间的规定的轴向距离而将插入件236螺纹接合到适当的位置，弹簧垫圈237保持插入件236与支撑盘232之间的张力，从而消除了插入件236与支撑盘232之间的间隙并且尽管例如在对准直子组件230上施加了机械振动，但仍确保了保持准直透镜238和激光二极管240之间的规定的轴向距离。
一旦准直透镜238和激光二极管240的束和光学轴线分别是彼此同轴的，并且束被准直，就可以适当地拧紧螺栓260以将支撑盘232和支撑毂234相对于彼此锁定，从而尽管例如机械振动被施加在准直子组件230上，但是仍然保持了支撑盘232和支撑毂234之间的接合和定位。
以上详细描述的支撑盘232和支撑毂234相对于彼此的锁定固定了准直透镜238和激光二极管240相对于彼此的水平对准、竖直对准和轴向对准，以确保上述对准。
仍然参照图6至图9，准直子组件230被构造为尽管环境温度变化仍保持准直透镜238和激光二极管240之间的规定的轴向距离。更具体地，准直子组件230被构造为在性能不降低的情况下，在诸如例如从10℃到40℃的范围内的30℃处充分保持准直透镜238和激光二极管240之间的规定的轴向距离。在实施例中，这是通过由具有不同热膨胀系数的材料形成支撑毂234和插入件236，或者，由具有不同热膨胀系数的材料形成支撑盘232、支撑毂234和插入件236来实现的，这些材料保持用于在10℃至40℃的范围内操作的流式细胞仪的激光二极管240和准直透镜238之间的规定的轴向距离，因此不降低性能。虽然也可以考虑使用具有线性热膨胀系数的其他的合适材料，这些材料可以相反地平衡流式细胞仪对10℃至40℃的范围内的温度波动的响应，但是在实施例中，这是通过由(具有1.8x10-5的线性热膨胀系数的)黄铜形成支撑毂234和由(具有4.5x10-5的线性热膨胀系数的)PEEK(聚醚醚酮)形成的插入件236来实现的。这种平衡不仅包括补偿流式细胞仪某些部件的线性热膨胀系数，而且还考虑了流式细胞仪的光学部件的折射率的依赖于温度的变化。本文所使用的“规定的轴向距离”应理解为包括一定范围的距离，以便例如考虑到准直透镜238和激光二极管240之间的目标轴向距离的依赖于温度的变化。该范围可以包括准直透镜238和激光二极管240之间的规定的轴向距离的不大于0.025％的变化，或者在实施例中，不大于0.012％的变化。
另外参照图2至图5，为了将准直子组件230与夹具子组件210组装在一起，准直子组件230的支撑毂234的主体部分248位于夹具子组件210的基板212的筒218的第一腔室219内，并且然后将盖板220定位在支撑毂234的主体部分248周围，并在支撑毂234两侧经由螺栓228与基板212接合，以将支撑毂234的主体部分248围封在第一腔室219内并在压迫下相对于基板212将准直子组件230固定就位。在实施例中，在组装透镜子组件270、280、290之前，将准直子组件230与夹具子组件210组装在一起。在拧紧螺栓218之前，根据需要转动准直子组件230，以确保激光束的快轴线垂直于基板212的底面对准。
转向图10和图11，结合图2至图5，如上所述，激光光学组件200包括三个透镜子组件270、280、290。每个透镜子组件270、280、290分别包括分别限定透镜容纳部274、284、294的透镜支架272、282、292，透镜容纳部274、284、294被构造为将相应的透镜276、286、296固定地保持在其中。透镜276被构造为圆柱形正透镜，并且被构造为透镜子组件270的一部分，透镜276被构造为定位在基板212的筒218的第二腔室221内，并且经由第二盖板222固定在第二腔室221中，从而使圆柱形正透镜276定位成最接近准直透镜238。透镜286被构造为圆柱形负透镜，并且被构造为透镜子组件280的一部分，透镜286被构造为定位在基板212的筒218的第三腔室223内，并且经由第三盖板224固定在第三腔室223中，从而使圆柱形负透镜286在圆柱形正透镜276的相对于准直子组件230的相反侧位于圆柱形正透镜276的旁边。透镜296被构造为圆柱形物镜，并且被构造为透镜子组件290的一部分，透镜296被构造为定位在基板212的筒218的第四腔室225内，并且经由第四盖板226固定在第四腔室225中，从而使圆柱形物镜296在圆柱形负透镜286的相对于圆柱形正透镜276的相反侧位于圆柱形负透镜286的旁边。
每个透镜支架272、282、292都包括从其径向向外延伸的指部278、288、298。指部278、288、298被构造为延伸穿过分别限定在邻近腔室221、223、225的基板212内的槽(未明确示出)，使得指部278、288、298在基板212的下侧从基板212延伸。
为了将透镜子组件270、280、290组装在夹具子组件210内，将透镜276、286、296分别接合在透镜支架272、282、292的容纳部274、284、294内，并且透镜支架272、282、292分别定位在腔室221、223、225内。支架272和292限定通常分别近似于腔室221和225的宽度的厚度，和/或支架272和292包括互补特征，以在将支架272和292以及，因此，透镜276和296定位在相应腔室221和225内的固定的轴向位置处时，分别将支架272和292以及，因此，透镜276和296保持在该固定的轴向位置处。然而，可以操纵透镜支架272、292的指部278和298，以相对于基板212分别转动透镜支架272、292，从而使透镜276和296转动。另一方面，透镜支架282限定了相对于腔室223的宽度减小的厚度，使得在透镜托架282的指部288的相应操纵时，支架282可以沿着筒218轴向平移，以及因此透镜286可以沿着筒218轴向平移。也可以，操纵指部288以相对于基板212转动透镜支架282，并且因此转动透镜286。因为已经发现透镜276、286、296的转动对准和透镜286的轴向定位是确保流式细胞仪的准确性能的重要对准，所以能够进行透镜276、286、296的转动对准和透镜286的轴向定位的上述详细构造是有利的。
在组装期间，一旦安装了准直子组件230，就将透镜子组件290插入腔室225中，使用指部298转动调节透镜子组件290，并使用盖板226和螺栓228固定透镜子组件290以将透镜子组件290在压迫下相对于基板212固定就位。基板212被构造为使得透镜子组件290被安装在距准直透镜238的一定距离处，该距离大致等于透镜296和准直透镜238的焦距之和。一旦安装透镜子组件290，如上所述，则进行验证，以确保在平行于核心流流动通过流动单元340(见图2)所沿的方向的方向上实现了6.7μm至9μm的束腰1/e2直径。
在组装和验证透镜子组件290之后，将透镜子组件270插入腔室221中，使用指部278转动调节透镜子组件270，并且使用盖板222和螺栓228固定透镜子组件270以在压迫下将透镜子组件270相对于基板212固定就位。透镜子组件270的圆柱形正透镜276被转动地对准，使得圆柱形正透镜276的焦度轴线垂直于圆柱形物镜296的焦度轴线，并且这通过再次确认在与核心流的流动方向平行的方向上保持了6.7μm至9μm的束腰1/e2直径而被验证。
接下来，将透镜子组件280插入腔室223中，使用指部288转动地和/或轴向地调节透镜子组件270，并使用盖板224和螺栓228固定透镜子组件270以在压迫下将透镜子组件280相对于基板212固定就位。透镜子组件280的圆柱形负透镜286被转动地对准，以使圆柱形负透镜286的焦度轴线垂直于圆柱形物镜296的焦度轴线，并且这通过再次确认在与核心流的流动方向平行的方向上保持6.7μm至9μm的束腰1/e2直径而被验证。调节圆柱形负透镜286的轴向间距，以便在垂直于核心流流动通过流动单元340(见图2)的方向的方向上实现实施例中的190μm至210μm的束1/e2宽度，或者实现实施例中的200μm的束1/e2宽度。
可以利用适当的固定件(未示出)来用于保持各种部件并且用于便于指部278、288、298的操纵，以能够在组装期间进行调节，如在上述验证期间测量束宽度的任何适当的测试设备可以使用的。一旦如上所述完全组装并验证，激光光学组件200提供沿平行方向的6.7μm至9μm的束腰1/e2直径和沿垂直方向的190μm至210μm(或200μm)的1/e2束宽度。
参照图12至图17，图12至图14示出了相对于激光二极管240的快(较大程度的发散的)轴线的不同激光二极管的发散范围，该快轴线被设置为平行于流动单元340中的核心流并且如前所述垂直于基板212的底表面。图15至图17示出了相对于激光二极管240的慢(较小程度的发散的)轴线的不同激光二极管的发散范围，该慢轴线被设置为垂直于流动单元340中的核心流并且平行于基板212的底表面。在一个实施例中，激光二极管240(例如，Ushio HL6363MG-A型激光二极管)将具有大于其慢轴线发散的快轴线发散，但是这两种发散在其他方面彼此独立。
在良好对准的系统中，激光二极管240的(平行于流动单元340中的核心流的)快轴线发散控制着流动单元的核心流处的束腰。来自激光二极管的(图12中所描绘的)最大程度发散的束在核心流处提供了6.7μm的最小的束腰，并且激光二极管的(图14中所示的)最小程度发散的束在核心流处提供了9.0μm的最大的束腰。此外，在良好对准的系统中，并且无论圆柱形负透镜286在其调节范围内的轴向部置如何，平行于核心流的束腰都被保持。
然而，圆柱形负透镜286的轴向位置的微小变化允许将流动单元340内的激光二极管的(垂直于核心流的流动的)束的1/e2宽度调节到190μm至210μm的范围，或调节到实施例中的200μm。几百微米的这些轴向位置变化在图15至图17中是不可察觉的，但是在所有三个图中，1/e2激光束的宽度在垂直于核心流的中心线的方向上并在核心流的中心线处为200μm。图15描绘了最大程度发散的慢轴线激光束，以及图17描绘了最小程度发散的慢轴线激光束。在图15中，圆柱形负透镜286定位成距激光二极管240最远，而在图17中，圆柱形负透镜286定位成距激光二极管240最近。还要注意，慢轴线的轴向焦点的位置随不同的慢轴线的发散度和圆柱形负透镜286的位置而变化；慢轴线的焦点在图15中定位成距激光二极管240最近，并且在图17中定位成距激光二极管240最远。
如下详述，在垂直于通过流动单元340的核心流的流动的方向上具有这样的束1/e2直径的激光光学组件200对核心流在15μm的半径内的(实际或表观)径向偏移有利地是不敏感的，因此核心流在15μm的半径内的(实际或表观)径向偏移不会导致性能下降。
返回图1至图5，激光光学组件200的以上详述的组件不仅有助于组装和对准，而且提供了其中将准直子组件230和透镜子组件270至290分别且独立地固定至基板212的构造。激光光学组件200的这种构造已显示出，在激光光学组件200的束腰1/e2直径的变化不超过5％的情况下，承受30秒的10G的随机轴线式振动的能力。更具体地，使用可从美国科罗拉多州的丹佛市的北美爱斯佩克有限公司获得的Qualmark OVTTTM18型全轴向振动台式桌面系统进行振动测试。通过将激光光学组件200固定在振动台上并将陔工作台设置为至少30秒的10G的随机轴线式机械振动来进行振动测试。使用OmegaTM HHVB82型加速度计验证加速度，该加速度计可从美国康涅狄格州的诺沃克市的欧米茄工程有限公司获得。
参照图1和图2，如上所述，流动单元组件300安装在安装平台100上。更具体地，流动单元组件300包括输入端310、流动单元340、和输出端350，输入端310联接至喷嘴320，喷嘴320由壳体330限定，输入端310用于将样品和鞘流体输送到喷嘴320，流动单元340连接在喷嘴320的下游以从喷嘴320接收样品和鞘(未示出)流体，并且输出端350设置在流动单元340的下游以在测试后将样品和鞘流体引导至合适的收集容器。流动单元组件300的壳体330位于通过安装平台100限定的孔120内，并且使用多个螺栓110将流动单元组件300的壳体330牢固地固定到安装平台100，以保持流动单元340与圆柱形物镜296之间的规定距离，规定距离是确保流式细胞仪的准确性的重要的控制距离。
流动单元组件300的壳体330和安装平台100被构造为在不降低性能的情况下在例如从10℃至40℃的30℃的范围内充分保持流动单元340和圆柱形物镜296之间的规定距离。这是通过用具有不同线性热膨胀系数的材料形成流动单元组件300的壳体330和安装平台100来实现的，所述材料被构造为在10℃至40℃的范围内保持物镜296和流动单元340之间的规定的轴向距离。在实施例中，这是通过由(具有8.0x10-5的热膨胀系数的)伊士曼TritanTM共聚酯MX811形成壳体330和由(具有2.38x10-5的线性热膨胀系数的)铝形成安装平台100来实现的，该壳体330与例如血液的样品和鞘流体直接接触，因此壳体330也必须适合于此目的，伊士曼TritanTM共聚酯MX811可从美国田纳西州的金斯波特市的伊士曼化学公司获得，但是也可以考虑具有线性热膨胀系数的其他合适的材料组合，这些材料组合相反地平衡流式细胞仪对10℃至40℃的范围内的温度波动的响应。这种平衡不仅包括补偿流式细胞仪的某些部件的线性热膨胀系数，而且还考虑了流式细胞仪10的光学部件的折射率的依赖于温度的变化。类似地，如上所述“规定的轴向距离”应理解为包括一定范围的距离，以便考虑到例如物镜296与流动单元340之间的目标轴向距离的依赖于温度的变化。该范围可以包括在物镜296与流动单元340之间的规定的轴向距离的不大于0.01％的变化，或者在实施例中的不大于0.005％的变化。
在流动单元组件300安装在安装平台100上的情况下，不将流动单元340的面定向为平行于圆柱形物镜296的平面，而是相对于圆柱形物镜296的平面偏移5的角度，以便确保来自流动单元340的面的任何镜面反射不会联接回到激光光学元件。出于类似的目的，流动单元340还涂覆有防反射涂层。
继续参考图1和图2，传感器组件400包括前向散射子组件410和侧向散射子组件420。前向散射子组件410包括板412和传感器阵列414，传感器阵列414包括消光传感器、前向散射低角度传感器和前向散射高角度传感器。侧向散射子组件420包括透镜安装件422(图2)、支撑在透镜安装件422(图2)内的透镜424(图2)和侧向散射传感器(未示出)。侧向散射子组件420的中心捕获角度相对于激光束的方向为78°，而不是直角(即90°)，以增加侧向散射信号。
大体上参照图1至图2，下面将更详细地描述模块10对核心流的在上述15μm的半径内的(实际或表观)径向偏移的不敏感性。传统上，限定了笛卡尔坐标系，其中核心流沿y轴的正方向流动，并且激光束通量指向z轴的正方向。通过控制沿y轴的束腰1/e2直径以及沿x轴的束1/e2直径，可以设置椭圆区域，在该区域内激光束的最大强度不减小超过限定的数量。如下所述，模块10被构造为对核心流的在15μm的半径内的(实际或表观)径向偏移保持不敏感，因此尽管存在这样的核心流的径向偏移，仍保持性能(强度的减小等于或小于5％)。
来自激光光学组件200的激光束与流过流动单元组件300的流动单元340的核心流对准，同时监测来自流入流动单元340中的颗粒的散射激光并将该散射激光转换为电信号。激光光学组件200和流动单元340的相对位置在x方向和z方向上被调节，以便使这些信号最大化。在完成该x轴和z轴对准之前，将传感器组件400的传感器与激光束水平对准；不需要在y方向上进一步对准。
本公开的流式细胞仪基于最大散射信号或在散射信号的曲线下的最大面积进行测量，因此，除了y方向的束腰对激光束的强度的影响是沿z轴的距离的函数之外，不需要考虑y方向的束腰。在z方向上，在公式(1)中限定了相对强度：
Figure GDA0002706665610000171
其中I0，z是在z＝0(束腰的与核心流的中心对准的位置)处的强度，并且以微米(μm)为单位限定z位置和瑞利范围zR。然后，根据限定，提供公式(2)：
Figure GDA0002706665610000172
其中，y方向的束腰1/e2直径是ω0，y，并以μm为单位限定，对于标称激光波长，λ＝0.64μm，并且束质量因数是M2＝1.2。
相对较大(例如190μm至210μm)的x方向束1/e2直径根据沿z轴的距离，使对激光束的强度的影响最小化。然而，如果核心流从其对准位置沿x轴偏移，则x方向的束直径的确会影响有多少束强度可以被散射。在x方向上，在公式(3)中限定了相对强度：
Figure GDA0002706665610000181
其中，与等式(1)和(2)相似，I0，x是在x＝0处(再次，束直径的与核心流的中心对准的中心)的强度，并且以μm为单位限定x位置和x方向的束1/e2直径ωx。
对于给定的束腰1/e2直径ω0，y和束1/e2直径ωx，方程(1)和(3)的乘积可以求解x和z位置的组合，该组合描述束强度从考虑值的减小的外部极限，诸如5％。例如，等式(4)：
Figure GDA0002706665610000182
由于束直径是沿着与坐标轴等效的正交轴限定的，因此公式(5)成立：
I0＝I0，z＝I0，x
根据以上情况，选择束直径以确保在相对于y轴在核心流的径向偏移高达15μm时，该偏移中心处的强度保持在与系统对准的原始中心的5％以内。这些核心流的偏移(在核心流从其原始中心径向移动的情况下)可以是真实的，(在激光光学元件的焦点由于一个或多个部件的偏移而变化的情况下)也可以是表观的。
考虑到上述情况，并且还考虑到可以限制束1/e2直径的x方向范围，以减轻流动单元340的内部边缘的反射，选择了190μm至210μm(或200μm)的x方向束1/e2直径。考虑到上述情况，并且还考虑到可以限制束腰1/e2直径的y方向范围，以提高进行相关的渡越时间(TOF)测量的能力，如下所述，选择了6.7μm至9μm的y方向的束腰1/e2直径。
对于两个光束直径分量(x轴和y轴)的另一个重要考虑是，较宽的束直径将激光功率分布在较大的面积上。实际上，沿给定轴线的束强度与其沿相同轴线的束直径成反比。模块10通过提供190μm至210μm(或200μm)的x方向的束1/e2直径和6.7μm至9μm的y方向的束腰1/e2直径来平衡上述限制。因此，实现了其中核心流实际上或表观地偏移的较大区域，同时减轻了从流动单元340侧壁散射的杂散光的贡献。另外，这些平衡的约束条件允许进行精确的TOF测量，如下所述，并最小化模块10的激光功率要求。
关于TOF测量，当细胞或颗粒流过流动单元340时，细胞或颗粒首先遇到增加的激光强度，直到该细胞或颗粒与最大激光强度一致，然后颗粒遇到减小的激光强度。相应地，作为一般的近似，来自给定颗粒或细胞的散射强度与激光束的增量强度和颗粒的横截面的增量体积之间的重叠体积成比例。因此，通过考虑一定范围的直径的球形颗粒如何与激光束重叠，可以比较不同的颗粒重叠的相对的按比例缩放的宽度。而且，只要细胞流速保持一致，TOF就会相应地按比例缩放。
基于上述情况，并且利用估算的半峰全宽(FWHM)变化作为散射强度曲线宽度的最大比例变化，对于给定的颗粒或细胞，可以确定哪些y轴的束宽度仍将使颗粒或细胞的直径分类在其实际直径的±1μm之内，达到约为95％的置信度。但是，流速可变性限制了准确确定颗粒或细胞的直径的能力，因此必须考虑到这一点。
如当前公开的流式细胞仪所提供的，利用6.7μm至9μm的y方向的束腰1/e2直径并将流速变化控制在平均值的2％以内能够区分(直径在4μm至16μm之间的)颗粒或细胞之间的TOF，该颗粒或细胞具有至少相差±1μm的直径。此外，可以例如使用压力传感器以检测流速变化，以及基于此校正(来自将样本和鞘流体泵送通过流动单元340的泵模块的)脉动流量的变化来补偿周期性的流速变化。
应当理解，对本文中任何具体的数值的指示均包括一系列值，以考虑本领域通常接受的材料和制造公差和/或本领域通常接受的测量设备的误差边际。
根据前述内容并参考多个附图，本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，还可以对本公开进行某些修改。尽管已经在附图中示出了本公开的几个实施例，但是不旨在将本公开限制于此，因为旨在使本公开的范围与本领域所允许的一样宽，并且旨在同样地阅读说明书。因此，以上描述不应被解释为限制性的，而仅仅是特定实施例的示例。本领域技术人员将想到在所附权利要求的范围和精神内的其他修改。

Claims (9)

1.一种流式细胞仪的激光光学组件，包括：
基板；
筒，所述筒被所述基板限定并且沿所述基板延伸；
准直组件，所述准直组件至少部分地设置在所述筒内；
第一透镜，所述第一透镜至少部分地设置在所述筒内；
第二透镜，所述第二透镜至少部分地设置在所述筒内；
第三透镜，所述第三透镜至少部分地设置在所述筒内；以及
单独的盖板，所述单独的盖板相对于所述基板分别地并独立地固定所述准直组件、所述第一透镜、所述第二透镜和所述第三透镜中的每一个，以在未导致激光光学组件的激光束的1/e2腰直径的偏移超过5％的情况下，承受至少30秒的10G的随机轴线式机械振动。
2.根据权利要求1所述的激光光学组件，其中，每个盖板被螺栓连接至所述基板。
3.根据权利要求1所述的激光光学组件，其中，所述准直组件包括激光二极管和与所述激光二极管对准设置的准直透镜。
4.根据权利要求1所述的激光光学组件，其中，所述基板的筒限定第一腔室、第二腔室、第三腔室和第四腔室，所述第一腔室被构造为至少部分地容纳所述准直组件，所述第二腔室被构造为至少部分地容纳所述第一透镜，所述第三腔室被构造为至少部分地容纳所述第二透镜，所述第四腔室被构造为至少部分地容纳所述第三透镜。
5.根据权利要求4所述的激光光学组件，其中，所述第一透镜、所述第二透镜和所述第三透镜被固定在相应的第一透镜支架、第二透镜支架和第三透镜支架内，并且其中，所述第一透镜支架、所述第二透镜支架和所述第三透镜支架分别至少部分地设置在所述基板的筒的所述第二腔室、所述第三腔室和所述第四腔室内。
6.根据权利要求5所述的激光光学组件，其中，所述第一透镜支架、所述第二透镜支架或所述第三透镜支架中的至少一个透镜支架包括从所述至少一个透镜支架延伸的指部，所述指部被构造为允许在组装期间在相应的腔室内对所述透镜支架进行转动调节。
7.根据权利要求5所述的激光光学组件，其中，所述第一透镜支架、第二透镜支架或第三透镜支架中的至少一个透镜支架包括从所述至少一个透镜支架延伸的指部，所述指部被构造为允许在组装期间在相应的腔室内对所述透镜支架进行轴向调节。
8.根据权利要求5所述的激光光学组件，其中，所述第一透镜支架、所述第二透镜支架或所述第三透镜支架中的至少一个透镜支架包括从所述至少一个透镜支架延伸的指部，所述指部被构造为允许在组装期间在相应的腔室内对所述透镜支架进行转动调节和轴向调节二者。
9.根据权利要求1所述的激光光学组件，其中，所述第一透镜是圆柱形正透镜，所述第二透镜是圆柱形负透镜，并且所述第三透镜是圆柱形物镜，并且其中，所述第一透镜、所述第二透镜和所述第三透镜沿着从所述准直组件延伸的筒被按顺序设置。
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