CN111925381A

CN111925381A - 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法

Info

Publication number: CN111925381A
Application number: CN202010958584.9A
Authority: CN
Inventors: 俞传明; 金李成; 郑祥云; 姜昕鹏; 毛斌
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2020-09-14
Publication date: 2020-11-13
Anticipated expiration: 2040-09-14
Also published as: CN111057070A; CN111925381B

Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，即7‑（羟基取代基）‑四氢‑1H‑恶嗪并吡啶并‑三嗪‑6,8‑二酮的合成方法，它将3‑甲氧基吗啉经脱水缩合反应合成得到2‑（3‑甲氧基‑4‑羰基吗啉）‑3‑羟基取代吡喃酮，2‑（3‑甲氧基‑4‑羰基吗啉）‑3‑羟基取代吡喃酮经亲核取代反应合成得到7‑（羟基取代基）‑四氢‑1H‑恶嗪并吡啶并‑三嗪‑6,8‑二酮，即制得所述巴洛沙韦关键中间体；本发明以3‑甲氧基吗啉为起始原料，经脱水缩合及亲核取代，合成抗流感药物巴洛沙韦关键中间体，本发明的反应中间产物均无需精制，除去溶剂后即可直接用于下一步反应，后处理简单方便；其合成路线短、原创性高且成本低廉，适宜工业化生产。

Description

一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法。

背景技术

流感，全称流行性感冒，是呼吸道受传染性极高的流感病毒的急性感染后而致的一种疾病，其症状包括发烧、肌痛、精神萎靡与上呼吸道症状等。

抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗，但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药，而不能替代疫苗接种。目前包括M2抑制剂（金刚胺与金刚乙胺）与神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦与扎那米韦）等药物用于流感的化学预防，有效率为70~90%。

巴洛沙韦是一款创新的帽子依赖型核酸内切酶抑制剂，它是由日本盐野义制药株式会社研发，用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。这项疗法的优势在于服用次数少，疗效时间长。其化学结构式如下：

如下式所示化合物为巴洛沙韦的关键中间体（Ⅲ）：

目前，针对该化合物的合成方法报道较少，其中WO2016175224报道了该中间体的合成方法，但该路线总体收率较低，原料利用率不高，工艺成本较高，具体路线如下所示：

其中有WO2017221869报道了该中间体的合成方法，该路线氨酯交换反应需要使用过量的2-（2,2-二甲氧基乙氧基）乙胺，物料成本较高，具体路线如下所示：

又有WO2019070059报道了该中间体的合成方法，该路线采用的脱羧工艺成本较高，不适宜工业化生产，具体路线如下所示：

鉴于近些年来流感发病率在逐年上升，抗流感药物也越来越受到科学家的关注，因此研发一条更为工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的合成路线是十分必要的。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于如式（I）所示的3-甲氧基吗啉经脱水缩合反应得到式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮；式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮经亲核取代反应得到如式（Ⅲ）所示7-（羟基取代基）-四氢-1H-恶嗪并吡啶并三嗪-6,8-二酮，即为巴洛沙韦关键中间体；

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R为低级烷基，优选为甲基。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将3-羟基取代-2-羧基吡喃酮置于溶剂A中，加入缩合剂B或酰化试剂C，0-40℃下反应1-2h后，将式（I）所示的3-甲氧基吗啉加入反应液，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经水洗、干燥、浓缩，得到式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮；

2）将式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮置于溶剂D中，惰性气体保护下加入催化剂E及水合肼，于40℃~80℃下反应12-24h，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经水洗，干燥，浓缩得到式（Ⅲ）所示7-（羟基取代基）-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮，R为低级烷基，优选为甲基。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中，溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种混合物；缩合剂B为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二环己基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、叠氮磷酸二苯酯中的一种或两种混合物；酰化试剂C为氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，草酰氯，双(三氯甲基)碳酸酯中的一种。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中，式（I）所示的3-甲氧基吗啉与缩合剂B或酰化试剂C物质的量的比为1:0.5-2.0；溶剂A的体积与式（I）所示的3-甲氧基吗啉的物质的量的比为1-4：1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤2）中，溶剂D为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种混合物；催化剂E为4-二甲氨基吡啶、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓中的一种。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤2）中，式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮与催化剂E物质的量比为1:0.1-3；2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮与水合肼物质的量比为1:1-3；溶剂D的体积与式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮的物质的量之比为2-5：1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤1）中的溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺；缩合剂B为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶；酰化试剂C为草酰氯、二氯亚砜。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤1）中的反应温度为0-30℃；3-甲氧基吗啉与缩合剂B或酰化试剂C的物质的量比为1.0-1.5。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤2）中的溶剂D为四氢呋喃、乙腈；催化剂E为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤2）中的反应温度为50-60℃；优选的催化剂E为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓；2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮与催化剂E的物质的量比为1:0.1-0.5。

通过采用上述技术，相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：

1）以式（I）所示的3-甲氧基吗啉为起始原料，经过脱水缩合，亲核取代两步，合成抗流感药物巴洛沙韦关键中间体（Ⅲ），本发明制备方法具有合成路线短、原创性等优点；

2）本发明在合成式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮及式（Ⅲ）所示7-（羟基取代基）-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的过程中，反应中间产物均无需精制，除去溶剂后即可直接用于下一步反应，后处理简单方便；

3）本发明工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）的合成

于100 ml三口烧瓶中加入3-甲氧基-2-羧基吡喃酮（0.85 g，5 mmol），四氢呋喃20 ml、4-二甲氨基吡啶（0.06 g，0.5 mmol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.15g，6 mmol），于室温下搅拌反应2小时后，缓慢滴入式（I）所示3-甲氧基吗啉（0.59 g，5mmol）的四氢呋喃（20 ml）溶液，加完后在30℃继续反应，并由TLC跟踪直至反应完毕，反应时间约为6小时，向反应液中加入20-30 ml水，再加入乙酸乙酯（20 ml）萃取，萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得无色透明液体2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）0.67 g，收率49.8%。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 – 3.86 (m, 1H),3.85 (s, 3H), 3.82 – 3.74 (m, 4H), 3.57 – 3.51 (m, 1H), 3.26 (s, 3H).

实施例2：2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）的合成

于100 ml三口烧瓶中加入3-甲氧基-2-羧基吡喃酮（0.85 g，5 mmol），二氯甲烷10 ml、三乙胺（1.01 g，10 mmol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.15g，6 mmol），于室温下搅拌反应2小时后，缓慢滴入式（I）所示3-甲氧基吗啉（0.59g，5 mmol）的二氯甲烷（10 ml）溶液，加完后30℃继续反应，并由TLC跟踪直至反应完毕，反应时间约为6小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入20-30 ml水，再加入二氯甲烷（20 ml）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水（20 ml）洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得无色透明液体2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）0.76 g，收率56.5%。¹H NMR (CDCl₃) δ7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H),3.88 – 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 – 3.74 (m, 4H), 3.57 – 3.51 (m, 1H),3.26 (s, 3H).

实施例3：2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）的合成

于100 ml三口烧瓶中加入3-甲氧基-2-羧基吡喃酮（0.85 g，5 mmol），二氯甲烷（10ml），草酰氯（0.83g，6.5 mmol），二甲基甲酰胺（0.02 ml）于冰浴下搅拌反应20分钟后，缓慢滴入式（I）所示3-甲氧基吗啉（0.59g，5 mmol）的二氯甲烷（10 ml）溶液，加完后30℃继续反应，并由TLC跟踪直至反应完毕，反应时间约为6小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入20-30 ml水，再加入二氯甲烷（20 ml）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水（20 ml）洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得无色透明液体2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）0.95 g，收率70.6%。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 – 3.86 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.82 – 3.74 (m, 4H), 3.57 – 3.51 (m, 1H), 3.26 (s, 3H).

实施例4：7-(甲氧基)-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮（Ⅲ）的合成

于100 ml三口烧瓶中加入2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（Ⅱ）（2.69 g，10 mmol）和四氢呋喃（20 ml），加入对甲苯磺酸一水合物（0.38g，2 mmol），缓慢加入水合肼（0.69 g，11 mmol，80%），搅拌均匀后加热至60℃反应14小时。反应结束缓慢冷却至室温，加入5%碳酸氢钠溶液（30 ml）搅拌，水相用乙酸乙酯（20 ml）萃取3次，合并有机相，饱和食盐水（20 ml）洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥得产品7-(甲氧基)-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮（Ⅲ）2.03 g，收率80.9%。¹H NMR (CDCl₃) δ 10.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 –7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.92 – 1.49 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).

实施例7：7-(甲氧基)-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮（Ⅲ）的合成

于100ml三口烧瓶中加入式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-甲氧基吡喃酮（2.69 g，10 mmol）和乙腈（20 ml），加入对甲苯磺酸一水合物（0.38 g，2 mmol），缓慢加入水合肼（0.69 g，11 mmol，80%），搅拌均匀后加热至45℃反应22小时。反应结束缓慢冷却至室温，加入5%碳酸氢钠溶液（30 ml）搅拌，水相用乙酸乙酯（20 ml）萃取3次，合并有机相，饱和食盐水（20 ml）洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥得产品7-(甲氧基)-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮（Ⅲ）1.67 g，收率66.5%。¹H NMR (CDCl₃) δ 10.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s,1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.92 – 1.49 (m, 4H), 1.25(s, 3H).

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，如取代基R采用碳原子数为1-6的直链或支链的烷基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基代替本发明的甲基，也能取得同样的技术效果。

Claims

1.一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于如式（I）所示的3-甲氧基吗啉经脱水缩合反应得到式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮；式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮经亲核取代反应得到如式（Ⅲ）所示7-（羟基取代基）-四氢-1H-恶嗪并吡啶并三嗪-6,8-二酮，即为巴洛沙韦关键中间体；

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R为低级烷基。

2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

2）将式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮置于溶剂D中，惰性气体保护下加入催化剂E及水合肼，于40℃~80℃下反应12-24h，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经水洗，干燥，浓缩得到式（Ⅲ）所示7-（羟基取代基）-四氢-1H-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮；式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R为低级烷基，优选为甲基。

3.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中，溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种混合物；缩合剂B为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二环己基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、叠氮磷酸二苯酯中的一种或两种混合物；酰化试剂C为氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，草酰氯，双(三氯甲基)碳酸酯中的一种。

4.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中，式（I）所示的3-甲氧基吗啉与缩合剂B或酰化试剂C物质的量的比为1:0.5-2.0；溶剂A的体积与式（I）所示的3-甲氧基吗啉的物质的量的比为1-4：1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

5.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤2）中，溶剂D为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种混合物；催化剂E为4-二甲氨基吡啶、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，其特征在于步骤2）中，式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮与催化剂E物质的量比为1:0.1-3；2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮与水合肼物质的量比为1:1-3；溶剂D的体积与式（Ⅱ）所示的2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮的物质的量之比为2-5：1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

7.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤1）中的溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺；缩合剂B为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶；酰化试剂C为草酰氯、二氯亚砜。

8.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤1）中的反应温度为0-30℃；3-甲氧基吗啉与缩合剂B或酰化试剂C的物质的量比为1.0-1.5。

9.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤2）中的溶剂D为四氢呋喃、乙腈；催化剂E为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓。

10.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法，步骤2）中的反应温度为50-60℃；优选的催化剂E为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓；2-（3-甲氧基-4-羰基吗啉）-3-羟基取代吡喃酮与催化剂E的物质的量比为1:0.1-0.5。