CN111909177B

CN111909177B - 他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法

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Publication number: CN111909177B
Application number: CN202010832032.3A
Authority: CN
Inventors: 税波; 杨鹏
Original assignee: Chongqing Simirui Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Chongqing Huaguan Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2020-08-18
Filing date: 2020-08-18
Publication date: 2021-09-24
Anticipated expiration: 2040-08-18
Also published as: CN111909177A

Abstract

本发明涉及医药化工领域，公开了多个他唑巴坦中间体及其制备方法，具体地：由乙二醛和肼经乙二醛双腙制备1‑氨基‑1H‑1,2,3三氮唑，再与(2S,3S)‑3‑甲基‑3‑氯甲基‑7‑氧代‑4‑硫代‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸某酯反应制得中间体V；中间体V经氧化反应制得中间体VI，中间体VI经重氮化反应制得中间体VII，中间体VII经脱保护反应制得他唑巴坦。本发明所得中间体均纯度好，收率高；最终制得的他唑巴坦成品收率高达90％以上，纯度高达99.0％以上；且中间体的制备方法操作简便，成熟可靠，反应路线短，原料易得，适合于大规模工业化生产；他唑巴坦成品的制备方法反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高，对环境友好，具有较好的经济效益，适用于工业化生产。

Description

他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法

技术领域

本发明涉及医药化工生产领域，具体而言，涉及一种他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法。

背景技术

他唑巴坦(Tazobactam)是由日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，主要用于和哌拉西林制成复方制剂，治疗多种细菌感染。其化学名称为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。结构式如下：

现阶段他唑巴坦的合成路线主要分为两类，一类是经过叠氮化物后成环，另一类是直接接侧链三氮唑环。详细介绍如下：

第一类经过叠氮化物后成环：

(1)现有技术中合成路线为经开环、氯甲基化、叠氮化、氧化等步骤合成他唑巴坦。反应路线如下：

该合成路线对设备要求较高，需用到危险性大的乙炔为原料，叠氮化中间稳定性较差，有安全隐患。

(2)中国专利公开号CN103044448A公开了利用叠氮化物与丙炔酸反应制备他唑巴坦的方法，其反路线如下：

该合成路线虽未使用危险性大的乙炔为原料，但仍需要经过叠氮化中间体。

(3)US4898939公开了直接加侧链三氮唑环的方法，其反应路线如下：

该合成路线要用到三氮唑的重金属盐，对环境污染较大。

发明内容

针对现有技术中上述的不足，本发明的第一个目的在于提供他唑巴坦中间体及其制备方法，所得中间体均纯度好，收率高；制备方法操作简便，成熟可靠，反应路线短，原料易得，适合于大规模工业化生产；

本发明的第二个目的在于提供一种利用上述中间体制备得到的他唑巴坦及其制备方法，所得他唑巴坦成品收率高达90％以上，纯度高达99.0％以上；制备方法反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高，对环境友好，具有较好的经济效益，适用于工业化生产。

为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

一种合成他唑巴坦的方法，由中间体VII制得成品他唑巴坦；具体地，可由中间体VI制得中间体VII；可由中间体V制得中间体VI；可由乙二醛和肼为起始原料经中间体II制得中间体III，再制得中间体IV，再制得中间体V。

或直接由乙二醛和肼为起始原料经中间体II制得中间体III，再制得中间体IV，再制得中间体V；由中间体V制得中间体VI，再由中间体VI制得中间体VII，再由中间体VII制得成品他唑巴坦。

他唑巴坦的制备方法，包括以下步骤：

由(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VII)进行脱保护反应，制得他唑巴坦(I)；反应式如下：

具体操作步骤为：将(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VII)在反应溶剂中溶解，控温反应一定时间；反应结束后，加入碳酸钠水溶液提取水层，将水层析出，过滤，烘干，得他唑巴坦产品。

其中，脱保护反应时间为：1-6小时；优选为2-4小时。

其中，脱保护反应温度为20℃至80℃；优选为40℃至60℃。

其中，脱保护反应制备他唑巴坦时所用反应溶剂为间甲基苯酚、对甲基苯酚、甲氧基苯中的一种；优选地为间甲基苯酚。

其中，脱保护反应制备他唑巴坦时，中间体七(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VII)与反应溶剂的体积比为1:(3-30)；优选地为1:(5-15)。

进一步地，中间体七(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VII)通过以下方法制备得到的：

(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VI)经重氮化反应脱去氨基从而得到所述的(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VII)；反应式如下：

其中，该结构式中所示的R基团可以为二苯甲基、苄基、对硝基苄基；优选为二苯甲基。

其中，中间体七制备的具体操作步骤为：由中间体VI在反应溶剂中溶解，搅拌均匀，控温反应一定时间，然后缓慢加入重氮化试剂，搅拌反应，有气体放出，反应结束后直接过滤，即得中间体VII。

其中，制备中间体VII的反应溶剂为混合溶剂，可以为水/甲醇、水/乙醇、水/甲醇/二氯甲烷、水/乙醇/二氯甲烷体系中的任一种；优选地反应溶剂为水/甲醇。

其中，制备中间体VII的反应溶剂为水/甲醇混合溶剂，水与甲醇体积比为1:(1-5)；优选地为1:(1-2)。

其中，制备中间体VII的反应温度为：-20℃到20℃；优选地为-10℃到10℃。

其中，制备中间体VII的反应时间为1-5小时；优选地为2-3小时。

其中，制备中间体VII的重氮化试剂可以为亚硝酸钠、亚硝酸钾；优选地为亚硝酸钠。

其中，制备中间体VII时，中间体VI与重氮化试剂的摩尔比1:(1-3)；更优先为1:(1-1.5)。

进一步地，中间体VI：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VI)是通过以下方法制备得到的：

由中间体五：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(V)经氧化反应制得(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(VI)；反应式如下：

其中，中间体六制备的具体操作步骤为：由中间体V在反应溶剂中溶解，搅拌均匀，控温反应一定时间，然后分多批次缓慢加入氧化剂，搅拌反应，过滤，然后减压脱除溶剂，即得中间体VI。

其中，制备中间体VI的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；优选为二氯甲烷。

其中，制备中间体VI的反应时间为：1-5小时；优选为2-4小时。

其中，制备中间体VI的反应温度为：0℃到40℃；优选为10℃到20℃。

其中，制备中间体VI所用的氧化剂为高锰酸钾、高锰酸钠；优选为高锰酸钾。

其中，制备中间体VI时，中间体V与氧化剂的摩尔比为1:(1.0-8.0)，优选为：1:(2.0-4.0)。

进一步地，中间体五：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(V)是通过以下方法制备得到的：

以乙二醛和肼为起始原料经乙二醛双腙(II)制备1-氨基-1H-1,2,3三氮唑(III)，所得化合物III在反应溶剂中搅拌均匀，控温一段时间，然后再加入(2S,3S)-3-甲基-3-氯甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(IV)搅拌反应，HPLC中控直至原料(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(V)消失，反应完全后降温至0℃左右，搅拌，析晶一段时间，过滤，减压干燥，即得中间体五(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(V)；反应式如下：

其中，该结构式中所示的R可以为二苯甲基、苄基、对硝基苄基；优选为二苯甲基。

其中，制备中间体V时，化合物III与化合物IV的反应时间为：3-8小时；优选为4-6小时。

其中，制备中间体V时，化合物III与化合物IV的反应温度为：20℃到70℃；优选为30℃到50℃。

其中，制备中间体V时，化合物IV与化合物III的摩尔比为1:(1.0-2.0)，优选为：1:(1.0-1.1)。

其中，制备中间体V时，化合物III与化合物IV的反应溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯中的一种；优选为甲苯。

其中，制备中间体V时，化合物III与化合物IV的析晶时间为：4-10小时；优选为5-7小时。

本发明的有益效果是：

1.本发明提供了多个制备他唑巴坦的中间体及其制备方法，具体地包括：中间体五((2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯)、中间体六((2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯)及中间体七((2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯)，本发明中间体的制备方法操作简便，成熟可靠，反应路线短，原料易得，适合于大规模工业化生产；且所得中间体均纯度好，收率高。

2.本发明提供了一种新的他唑巴坦的制备方法，利用上述新制得的中间体反应制备而得，整个反应路线短，原料成本较低，操作简单，适合于大规模工业化生产；最终制得的他唑巴坦成品收率高达90％以上，纯度高达99.0％以上。

3.本发明在由中间体七制备他唑巴坦成品的过程中，避免了使用污染严重的重金属三氮唑盐，又避免了叠氮化后再环合时易出现六元环副产物的情况。有效降低了排污压力和生产成本，对环境友好，具有较好的经济效益。

4.本发明制备他唑巴坦的反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高，适用于工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。

需要说明的是：在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是(例如)日本岛津公司生产的Shimadzu LC-20A。化学纯度的计算方法采用的是面积归一法；摩尔收率的计算公式为：(产物摩尔数/主原料摩尔数)×100％。质谱检测所用仪器为可得自美国AB SCIES公司的API 5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器为可得自BRUKER公司的AM 400MHZ型核磁共振仪。本发明所用试剂均市售可得。

实施例1：乙二醛双腙(II)的制备：

反应瓶中加入2000ml二氯甲烷和576g(18.000mol)的肼，搅拌均匀，降温至0℃左右，开始滴加溶于500ml二氯甲烷的乙二醛348g(6.000mol)，滴加约耗时1-2小时。滴加完毕缓慢升温至15-20℃继续搅拌反应2小时，所得反应液减压脱溶除去二氯甲烷和过量的肼，得到492.32g(5.718mol)油状物，纯度99.1％，收率为95.3％。

实施例2：1-氨基-1H-1,2,3三氮唑(III)的制备：

反应瓶中加入492.32g(5.718mol)中间体II和4000ml二氯甲烷，搅拌均匀，将温度控制在20-30℃，994.25g(11.436mol)二氧化锰分批次加入，耗时约1小时，加毕继续搅拌反应1小时。过滤，滤液减压脱溶，得到428.39g(5.095mol)高纯度中间体III的油状物，纯度99.3％，收率为89.1％。

需要说明的是：本发明中的中间体四(2S,3S)-3-甲基-3-氯甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯(IV)为他唑巴坦合成中的常用中间体，其合成方法可以参考EP0331146等文献。

实施例3：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(V)的制备：

反应瓶中加入实施例2制备的中间体III 200g(2.379mol)和3500ml甲苯搅拌均匀，控件温度在30-40℃之间，再加入956.14g(2.379mol)式IV所示化合物搅拌反应，HPLC中控直至原料IV消失，约耗时5小时。反应完全后降温至0℃左右搅拌析晶5小时，过滤，50℃下减压干燥，得1046.36g(2.153mol)中间体V，收率90.5％。

通过核磁共振和质谱分析得到的产物的检测数据如下：

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.75(s，2H)，7.36-7.38(m，10H)，6.55(s，1H)，4.38(s，1H)，4.24(s，1H)，4.14(d，1H)，3.89(d，1H)，3.27(m，1H)，3.02(m，1H)，2.01(s，2H)，1.43(s，3H)；

13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.2，164.9，140.2，140.2，128.2，128.2，128.2，128.2，129.2，129.2，129.2，129.2，126.2，126.2，123.4，123.0，77.9，72.9，62.5，58.3，48.2，46.8，19.3ppm。

实施例4：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(V)的制备：

反应瓶中加入实施例2制备的中间体III 219.8g(2.617mol)和3500ml甲苯搅拌均匀，控件温度在30-40℃之间，再加入956.14g(2.379mol)式IV所示化合物搅拌反应，HPLC中控直至原料IV消失，约耗时5小时。反应完全后降温至0℃左右搅拌析晶5小时，过滤，50℃下减压干燥，得1054.62g(2.170mol)中间体V，收率91.2％。

实施例5：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(VI)：

反应瓶中加入实施例3制备的486.00g(1.000mol)中间体V和二氯甲烷3000ml搅拌均匀，控制温度在10-20℃分多批次加入316.00g(2.000mol)高锰酸钾，耗时约1小时，加毕，继续控温在10-20℃下搅拌反应3小时，过滤，除去不溶性固体，减压脱除溶剂，得到油状物中间体VI 459.47g(0.887mol)，收率88.7％。

通过核磁共振和质谱分析得到的产物的检测数据如下：

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.75(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36-7.38(m，10H)，6.53(s，1H)，4.70(t，1H)，4.40(s，1H)，4.09-4.34(d，2H)，3.46(m，1H)，3.21(m，1H)，2.00(s，2H)，1.48(s，3H)；

13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝171.5，168.2，140.2，140.2，129.2，129.2，129.2，129.2，128.2，128.2，128.2，128.2，126.2，126.2，123.4，123.0，80.9，77.9，72.3，66.2，52.1，24.9，10.6ppm。

实施例6：(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(VI)：

反应瓶中加入实施例4制备的486.00g(1.000mol)中间体V和二氯甲烷3000ml搅拌均匀，控制温度在10-20℃分多批次加入474.00g(3.000mol)高锰酸钾，耗时约1小时，加毕，继续控温在10-20℃下搅拌反应3小时，过滤，除去不溶性固体，减压脱除溶剂，得到油状物中间体VI 461.54g(0.891mol)，收率89.1％。

实施例7：(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(VII)的制备：

反应瓶中加入430g(0.830mol)实施例5中制备的中间体VI、500ml水、1000ml甲醇，搅拌均匀，控温在0℃左右，缓慢加入57.27g(0.830mol)亚硝酸钠，加毕，搅拌反应3小时，有气体放出，反应结束后直接过滤，得中间体VII361.07g(0.774mol)，收率93.3％，纯度98.3％。

质谱分析得到的产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₂₃H₂₂N₄O₅S，分子量：466.51，[M+H]⁺测量值：467.38。

实施例8：(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二苯甲酯(VII)的制备：

反应瓶中加入430g(0.830mol)实施例6中制备的中间体VI、500ml水、2000ml甲醇，搅拌均匀，控温在0℃左右，缓慢加入57.27g(0.830mol)亚硝酸钠，加毕，搅拌反应3小时，有气体放出，反应结束后直接过滤，得中间体VII358.92g(0.769mol)，收率92.7％，纯度98.4％。

质谱分析得到的产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₂₃H₂₂N₄O₅S，分子量：466.51，[M+H]⁺测量值：467.62。

实施例9：他唑巴坦的制备：

反应瓶中加入300g(0.643mol)实施例7制备的中间体VII，和2000g的间甲基苯酚，搅拌均匀，温度控制在50℃左右反应2小时，降温至30℃；分3次，每次加入5％碳酸钠水溶液500ml，提取，所得水层合并；分3次，每次加入乙酸乙酯200ml，提取杂质，水层再用1％稀盐酸调至PH约3-5，产品在水层中析出，过滤，烘干，得他唑巴坦产品180.78g(0.602mol)，收率93.6％，纯度99.81％，最大单杂0.058％。

质谱分析得到的产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₂N₄O₅S，分子量：300.29，[M+H]⁺测量值：301.41。

实施例10：他唑巴坦的制备：

反应瓶中加入300g(0.643mol)实施例8制备的中间体VII，和2000g的间甲基苯酚，搅拌均匀，温度控制在50℃左右反应4小时，降温至30℃；分3次，每次加入5％碳酸钠水溶液500ml，提取，所得水层合并；分3次，每次加入乙酸乙酯200ml，提取杂质，水层再用1％稀盐酸调至PH约3-5，产品在水层中析出，过滤，烘干，得他唑巴坦产品181.68g(0.605mol)，收率94.1％，纯度99.79％，最大单杂0.063％。

质谱分析得到的产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₂N₄O₅S，分子量：300.29，[M+H]⁺测量值：301.23。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.式V所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

以乙二醛和肼为起始原料经式II所示乙二醛双腙，制得式III所示化合物1-氨基-1H-1,2,3三氮唑，式III所示化合物在反应溶剂中控温一定时间，再与式IV所示化合物反应，制得式V所示他唑巴坦中间体；反应式如下：

其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。

2.根据权利要求1所述的式V所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯中的一种。

3.根据权利要求1所述的式V所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，式IV所示中间体与III所示化合物的摩尔比为1:(1.0-2.0)。

4.式VI所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：由权利要求1-3任一项所述的制备方法制备得到式V所示中间体；式V所示中间体经氧化反应制得式VI所示他唑巴坦中间体；反应式如下：

其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。

5.根据权利要求4所述的式VI所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于：将式V所示中间体在反应溶剂中溶解，控温反应一定时间；然后加入氧化剂，提纯即得式VI所示他唑巴坦中间体。

6.根据权利要求4所述的式VI所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化反应中氧化剂为高锰酸钾或高锰酸钠。

7.根据权利要求4所述的式VI所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，式V所示中间体与氧化剂的摩尔比为1:(1.0-8.0)。

8.式VII所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

由权利要求4-7任一项所述的制备方法制备得到式VI所示中间体；式VI所示中间体经重氮化反应制得式VII所示他唑巴坦中间体；反应式如下：

其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。

9.根据权利要求8所述的式VII所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于：将式VI所示中间体在反应溶剂中溶解，控温反应一定时间；然后加入重氮化试剂，提纯即得式VII所示他唑巴坦中间体。

10.根据权利要求9所述的式VII所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾。

11.根据权利要求9所述的式VII所示他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，式VI所示化合物与重氮化试剂的摩尔比1:(1-3)。

12.他唑巴坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

由权利要求8-11任一项所述的制备方法制备得到式VII所示中间体；式VII所示中间体在间甲基苯酚中进行脱保护反应，制得式I所示的他唑巴坦；反应式如下：

其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。

13.根据权利要求12所述的他唑巴坦的制备方法，其特征在于：将式VII所示中间体在反应溶剂中溶解，控温反应一定时间；提纯即得他唑巴坦产品。